AT248037B - Verfahren zur Herstellung des neuen Lipoylpyridoxamins - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung des neuen Lipoylpyridoxamins 
Es wurde gefunden, dass das bisher unbekannte Lipoylpyridoxamin sowie seine Säureadditionssalze therapeutisch wertvolle Substanzen darstellen. Lipoylpyridoxamin besitzt eine höhere Aktivität als die Liponsäure selbst, die z. B. als Cofaktor der oxydativen Decarboxylierung von    < x-Keionsäuren   von Bedeutung ist. Das neue Amid der Liponsäure besitzt eine sehr hohe Affinität zum Enzymprotein der Liponsäuredehydrogenase, die höher ist als die des natürlichen Substrats (Liponsäure). 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des neuen Lipoylpyridoxamins, das darin besteht, dass man das Chlorid oder Anhydrid der Liponsäure oder ein gemischtes Anhydrid der Liponsäure und eines Kohlensäuremonoalkylesters mit Pyridoxamin umsetzt und gegebenenfalls das so erhaltene Lipoylpyridoxamin in üblicher Weise in ein Säureadditionssalz überführt. 



   Grundsätzlich lässt sich die neue Verbindung nach allen üblichen Verfahren zur Darstellung von Säureamiden herstellen. Besonders vorteilhaft lassen sich die für Peptid-Synthesen gebräuchlichen Verfahren anwenden (vgl. z. B. Organic Reactions Band XII, 157 ff.), insbesondere die Umsetzungen mit gemischten Anhydriden, Imidazoliden und 0-Acyl-Harnstoffen. Ganz besondere Vorteile bietet dabei die Umsetzung mit einem gemischten Anhydrid aus Liponsäure und einem Kohlensäuremonoalkylester. In diesem Fall lässt sich die Herstellung des Anhydrids und die anschliessende Umsetzung mit Pyridoxamin im gleichen Reaktionsgefäss ohne Isolierung des Anhydrids durchführen. Das gemischte Anhydrid aus Liponsäure und einem Kohlensäuremonoalkylester erhält man zweckmässig durch Umsetzung von Liponsäure mit z.

   B. einem   Halogenameisensäureester,   wie Chlorameisensäureäthylester. Die Umsetzung des Pyridoxamins mit dem gemischten Anhydrid findet vorteilhaft bei niederen Temperaturen (unter 0   C) statt. Anschliessend lässt man sich die Lösung langsam erwärmen und isoliert das Lipoylpyridoxamin aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise. 



   Grundsätzlich kann die Umsetzung des Pyridoxamins auch mit dem Anhydrid der Liponsäure erfolgen, jedoch ist diese Verbindung nur schwierig darstellbar, so dass der Weg über die gemischten Anhydride wesentlich vorteilhafter ist. 



   Das Lipoylpyridoxamin kann weiterhin durch Umsetzung von Lipoylchlorid mit Pyridoxamin erhalten werden. Lipoylchlorid ist z. B. zugänglich aus einem Alkalisalz der Liponsäure und Oxalylchlorid. Die Kondensation zum Amid findet zweckmässig in Gegenwart eines basischen Mittels, z. B. Pyridin, und zweckmässig bei Temperaturen unter Raumtemperatur statt. 



   Das erhaltene Lipoylpyridoxamin kann nach allen üblichen Methoden in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze überführt werden. Als Säuren kommen z. B. in   Frage : Halogenwasserstoffsäuren,   wie Chlor- und Bromwasserstoff, ferner Methansulfonsäure,   p-Toluolsulfonsäure.   



   Ein besonderer Vorteil der neuen Verbindung besteht darin, dass in den Säureadditionssalzen des Lipoylpyridoxamins eine gut wirksame wasserlösliche Form der sonst wasserunlöslichen Liponsäure vorliegt. Das Hydrochlorid lässt sich z. B. sehr gut umkristallisieren und ist stabil. Die Verbindung kann somit überall da verwendet werden, wo wasserlösliche Liponsäurederivate gebraucht werden. 



   Das Lipoylpyridoxamin ist ausserdem ein lipoidlösliches, physiologisches Derivat des Pyridoxamins und kann deshalb auch vorteilhaft als Bestandteil von Vitaminkombinationspräparaten verwendet werden. 



   Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale oder enterale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle,   Polyäthylenglykole,   Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen. Für die enterale Applikation kommen vorzugsweise Tabletten oder Dragees in Frage. 

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   Beispiel :   5, 01   g Liponsäure werden in 100 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird   auf -250 C   abgekühlt und langsam mit 3, 5 ml Triäthylamin und anschliessend mit 2, 5 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. 



  Man rührt 30 min   bei-25   C   weiter. 
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 wird mit 150 ml Chloroform übergossen und gründlich durchgemischt. 



   Zu der auf-25   C gekühlten Suspension des freien Pyridoxamins lässt man die Lösung des gemischten Anhydrids der Liponsäure und des Kohlensäurehalbesters eintropfen. Das Reaktionsgemisch wird weiter gerührt, bis es sich auf Zimmertemperatur erwärmt   hat,"und   dann 5 h stehengelassen. Anschliessend wird mit Wasser und wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die   Chlorofbrmlösung   wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 6, 5 g Lipoylpyridoxamin vom F.   117-119  C.   Nach Umkristallisieren aus Aceton steigt der Schmelzpunkt auf   121-123    C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung des neuen Lipoylpyridoxamins, dadurch gekennzeichnet, dass man das Chlorid oder Anhydrid der Liponsäure oder ein gemischtes Anhydrid der Liponsäure und eines Kohlensäuremonoalkylesters mit Pyridoxamin umsetzt und gegebenenfalls das so erhaltene Lipoylpyridoxamin in üblicher Weise in ein Säureadditionssalz überführt.