DE2154162A1

DE2154162A1 - Diacylapomorphine

Info

Publication number: DE2154162A1
Application number: DE19712154162
Authority: DE
Inventors: Reinhard Dr Horowski; Wolfgang Dr Kehr; Dieter Dr Palenschat; Gert Dr Paschelke; Ralph Dr Schiechen; Dieter Dr Seidelmann
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1971-10-26
Filing date: 1971-10-26
Publication date: 1973-05-03
Also published as: GB1411808A; AT324583B; CA954865A; FR2158273A1; DK138538B; NL7214539A; DK138538C; FR2158273B1; HU164152B; CH576966A5; BE790579A; JPS4849770A; CS159710B2; SE385700B

Description

Die Erfindung betrifft Diacylapomorphine, Arzneimittel, enthaltend Diaoylapomorphine und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Es ist bereits bekannt, daß die HauptSymptome des "Morbus Parkinson", \fie Tremor, Rigor und Akinesie durch Apomorphin günstig beeinflußt werden (Ann. Rep. of Med. Chem. 1970, 42).

Nachteilig sind jedoch die zu kurze Wirkungsdauer, die relativ hohe Toxizität und die leichte Oxydierbarkeit des Apomorphins. Es wird vermutet, daß die Oxydationsprodukte nach der Injektion solcher durch Oxydationsprozesse leicht gefärbter Apomorphinlösungen zu Komplikationen, wie zum Beispiel zum Kreislaufkollaps, führen.

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, Verbindungen zu finden, die bei einer dem Apomorphin vergleichbaren Wirkung eine längere Wirkungsdauer und eine wesentlich geringere Toxizität aufweisen.

Es wurde nun gefunden, daß Diacylapomorphinderivate mit 2 bis 17 Kohlenstoffatomen im Acylrest und deren Salze Überraschenderweise die geforderten Eigenschaften besitzen und zur Behandlung des "Morbus Parkinson" eingesetzt werden können. Diacetylapomorphin wurde bereits beschrieben (J. Org. Chem. 5(19^0)^84); auf soine biologischen Eigenschaften Jedoch noch nicht untersucht.

309818/1129 nal "**^ε0Τ£°

SCHERINGAG

*? Λ R / 1 R 9 Patentabteilung

Gegenstand der Erfindung sind demnach Diacylderivate des Apomorphins der allgemeinen Formel

-CH.

(D,

1 2

worin R und R gleich sind und Acylreste mit 2 bi3 17 Kohlenstoffatomen bedeuten und deren Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren.

1 2
Als Acylreate R und R kommen Reste infrage, die sich von Säuren ableiten, die üblicherweise für" Veresterungen angewandt werden. Bevorzugt sind die Reste von organischen Carbonsäuren mit 3 bis I7 Kohlenstoffatomen. Die Säuren können gesättigt, ungesättigt, geradkettig, verzweigt, ein- oder mehrbasisch und auch in üblicher Weise substituiert sein. Als Substituenten kommer. beispielsweise Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Mercapto- und substituierte Mercaptogruppen oder Halogeriatome infrage. Geeignet sind aliphatisch^, cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatlsche und heterocyclische Säuren, die sämtlich in der üblichen Weise substituiert sein können.

309818/1129

Patentabteilung

Als bevorzugte Säuren seien beispielsweise genannt: Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Capronsaure, ünanthsäure, Hexadecansäure, Pivalinsäure, Dichloressigsäure, Cyclopenty!propionsäure, Phenylessigsäure, Diphenylessigsäure, Pheny!propionsäure, Phenoxyessigsäure, Dialkylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, 3,4-Dimethoxybenzoesäure. 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure, 4-Chlorbenzoesäure, Pyridiri-J-carbonsäure, Pyridin-4~carbonsäure, Thiophen-2-carbonsäure, Cyclobutan-, Cyclopentan- und Cyclohexancarbonsäure u.a.

Zur Salzbildung kommen als physiologisch verträgliche Säuren beispielsweise infrage: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Heptagluconsäure usw.

Die neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I können durch Veresterung des Apomorphins und gegebenenfalls anschließende Überführung in ein Säureadditionssalz hergestellt v/erden.

Die Veresterung kann nach den bekannten Methoden durchgeführt werden. Speziell genannt seien der Umsatz mit Säureanhydriden in Gegenwart einer Base die Reaktion nach Schotten-Baumann oder der Umsatz mit der gewünschten Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäur e anhydr i d.

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₂ τ 54 ie? SCHERINGAG

Patentabteilung

Die pharmakologis ehe Testung erfolgt nach einem Screening-Progranm auf ZNS-Wirksamkeit (modifiziert nach Irwin, Science 136 (1962) 123 - 128)) sowie mit einem modifizierten Anti-Reserpin-Test. Im Screening werden die geringsten Dosierungen, bei welchen bestimmte Wirkungen auftreten, die auch Apomorphinhydrochlorid zeigt, sowie die tödliche Dosis ermittelt. Im Anti-Reserpin-Test wird die geringste Dosis bestimmt, welche die durch Reserpinbehandlung verursachte Katalepsie (geprüft nach der Methode von Zetler, Arch. exp.Path.u.Pharmakol. 2^2 (1958) 442-458)) aufhebt (s. Tabelle).

Der Anti-Reserpin-Test wird wie folgt durchgeführt:

Es werden NMRI-Mäuse beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 22 - 25 g verwendet. Die Tiere erhalten Altromin-RlO-Mischfutter und Wasser ad libitum. Zur oralen Applikation von Prüfsubstanzen wird 24 Stunden vor Testung auf eine 20 $ige Rohrzuckerlösung umgestellt.

Die Prüfsubstanzen werden in physiologischer Kochsalzlösung gelöst bzw. in Myrj^ (Myrj^53 (Polyoxyäthylenstearat, Atlas Chemie, Essen) als 0,085 $ige Lösung in physiologischer Kochsalzlösung) suspendiert. Lipophile Substanzen werden in Sesainöl gelöst oder durch Vakuumdestillation aus einem organischen Lösungsmittel in Sesamöl suspendiert.

Die Lösungen und Suspensionen v/erden in absteigender Verdünnungreihe (I6OO, 8OO, 400 etc. riig/kg) den Tieren i.p. oder mit övr ochlundooiide p.o. vorabreicht. Von jeder Dosierung wird JJ Tieren je 0,2 ml/20 g Körporgewicht verabfolgt. In gleicher

309818/1129 '

91RA1R? SCHERINGAG

I. I O 4 ID/ Patentabteilung

Weise erhält eine Kontrollgruppe das entsprechende Trägermedium.

Für den Anti-Reserpin-Test werden die Tiere 24 Stunden vor Applikation der Prüfsubstanzen mit 4 mg/kg Reserpinhydrochlorid i.v. vorbehandelt (Suspension von Reserpinhydrochlorid in MyrJ^ (0,085 #ige Lösung in physiologischer Kochsalzlösung), 0,2 ml/20 g Körpergewicht).

309818/1129

Subs tanz

Lösungs mittel

Apomorphin-HCl Myr;

Di-Acetyl Di-Isobutyryl

Wirkung": Anti-ReserDintest	Katalepsie)	P-	O.	Tod '
(Aufhebung der	p.o.	60	I
Applikation: i.p.	30'	25		i.p.
Messung nach ^O'	I.56	6	.25	bis 24 Std
0.20	3.I3	6	.25	100
' Ο.78	6.25		200
0.20		>800

Apomorphin-HCl Sesamöl 0.78

0.78

12.5

400

Di-?ropionyl Di-Cyclopropanoyl Di-3utyryl

*Jeweils kleinste Dosis mit voller Wirkung in mg/kg (Dosierung erfolgt in absteigender Ver-_ dünnungsreihe 1600, 800, 400/200 usw.) · \

0	.78	1	• 56	25	δοο	cn
0	.05	6	• 25	3-13	800
0	• 78	• 0	•78	0.78	1600	CD
						K)

Patentabteilung — 7 —

Die geprüften Apomorphinester zeigen in unterschiedlicher Ausprägung das Wirkungsbild von Apomorphin. Die Wirkungsdauer ist deutlich verlängert; zudem sind die Substanzen bei ähnlicher Wirksamkeit weniger toxisch als Apomorphin (s. Tabelle). . · ■

Die Wirkung dieser Substanzen im Anti-Reserpin-Test läßt sie als interessante und wertvolle Parkinsonmittel erscheinen. Nach Hornykiewicz (Pharmacological Reviews l8 (1966) 925 964) kann angenommen werden, daß die durch Reserpin am Tier ausgelöste Katalepsie mit dem durch Reserpinbehandlung am Menschen ausgelösten Parkinson-Syndrom sowie mit anderen Formen des Parkinsonismus direkt vergleichbar ist, da sie in allen Fällen Folge des Dopaminmangels in den extrapyramidalen Zentren ist. In der von uns gewählten Versuchsanordnung sind nur Substanzen wie L-DOPA und Apomorphin wirksam, deren Wirkung bei Parkinsonismus am Menschen gesichert ist (G.C.Cotzias, New Engl.J.Med.282 (1970) 31-33), nicht jedoch trizyklische Antidepressiva.

Die Anwendung kann in den pharmazeutisch üblichen Applikationsformen erfolgen. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Lösungen und Suspensionen infrage. Tabletten enthalten beispielsweise 5· bis 500 mg Wirkstoff und ^r>0 bis ]000 rn^-eines pharmakolö- ^j Geh indifferenten Hi If 3 st ο ff 05.· Aiii Iiilf-sstoffe" w-erdun beispieinweise für Tabletten verwendet: Milchzucker, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffel stärke; Mais-309818/1129

Patentabteilung

stärke oder Amylopektin, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln wie Magnesiurnstearat oder Polyäthylenglykolen. Dragee-Kerne überzieht man hierauf beispielsweise mit Zuckerlösungen, welche noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert.

Die Werte der Elementaranalysen liegen innerhalb der zulässigen

Fehlergrenzen.

/309818/ 1 1 29

21541B2 SCHERINGAG

Patentabteilung _ Q _

Beispiel 1 Dipropionyl-apomorphin

Zu einer Suspension von 4,5 g (15 mMol) Apomorphinhydrochlorid in 10 ml über KOH dest. Pyridin werden unter Rühren 4,62 g (50 mMol) Propionsäureanhydrid getropft. Die Reaktionsrnischung wird unter Stickstoff 2,5 Stunden bei 100° C gerührt.

Nach beendeter Umsetzung gießt man das Gemisch auf ca. 100 ml Eiswasser und säuert mit HCl bis pH 3 - 4 ^n. Es wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. Natriumhydrogencarbonat- und ges. Natriumchloridlösung gewaschen, über CaSO^, getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit Benzol/Aceton chromatographiert.
Ausbeute: 96,6 % der Theorie
Schmelzpunkt: 102/104 - IO7⁰ C.

A/²³*⁵ = - 73,2° (CHCl , c = 0,756) D 2

Beispiel 2

Di-n-butyrryl-apomorphin

6,08 g (20 mMol) Apomorphinhydrochlorid werden in 25 ml über KOH dest. Pyridin suspendiert. 6,2 ml (60 mMol) n-Butyrylchlorid werden unter Rühren und Eiskühlung zu der Suspension getropft. Das Hoaktlonsgemisch wird anschließend in einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde auf 100° C erhitzt.

- 10 -

309818/1129 8ADOR₁G₁NAL

- 10 - Patentabteilung

Aufarbeitung erfolgt nach dem Verfahren des Beispiels 1.

Ausbeute: 96 % der Theorie.

Schmelzpunkt: 100 - 102° C.

A-⁷Jp = - 76,6° (CHCl , c = 0,630).

Beispiel 3

Di-iso-butyry1-apomorphin

Nach dem Verfahren von Beispiel 2 erhält man aus 6,08 g (20 mMol Apomorphinhydrochlorid und 6,3 ml (60 mMol) iso-Butyrylchloricl die obengenannte Verbindung.

Ausbeute: 62,3 % der Theorie. Schmelzpunkt: 106 - 107° C.

,,, c = 0,622). D -^

Bei spiel

Di-pivalinoyl-apormorphin

Nach dem Verfahren von Beispiel 2 erhält man aus 3,04 g (10 rr.Mo: Apomorphinhydrochlorid und 3>96 ml (30 mMol) Pivalinoylchlorio die obengenannte Verbindung.
Ausbeute: 51*6 % der Theorie.

/x/25 ₌ . 84,6° (CHCl , c = 0,646). D -5

- 11 -

3 0 9 818/1129

Paleiilabteilung Beispiel.

Di-valerianoyl-apomorphin

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhält man aus 6,08 g (20 mMol) Aporaorphinhydrochlorid und 8,8 ml (44 mMol) Valerian-

säureanhydrid die obengenannte Verbindung.

Ausbeute: 71,2 % der Theorie.

/&7²⁵ = -39,5° (CHCl,, c = 0,666). D <>

Beispiel 6

Di-n-capronyl-apomorphin

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhält man aus 5,04 g (10 mMol) Apomorphinhydroehlorid und 5*78 ml (25 mMol) n-Capron-

säureanhydrid die obengerannte Verbindung.

Ausbeute: 8^,5 % der Theorie.

/ά/²3'5 =_57,8° (CHCl,, c = 0,590).-D -*

Beispiel 7

Di-hexadecanoyl-apomorphin

Nach dem Verfahren von Beispiel 2 erhält man aus 3,0h g (10 mliol Apomorphinhydroehlorid und 2,6 .n3 (25 mMol) Hexadeeanoylehlorid die obengenannte Verbindung.
Ausbeute: Ji6 /j dor Theorie.

"f0 ·- Y2,5° C.

h,-(° (cik:i.., c! - o,:i\2)_s

309818/1129 bad

£. 1 xJ H [ U Δ Patentabteilung

- 12 -

Durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas in die Lösung des Di-hexadecanoyl-apomorphins in Diäthyläther/Ä'thanol wird das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt I56 - 157° C erhalten.

Beispiel 8

Dibenzoyl-apomorphin

Nach dem Verfahren von Beispiel 2 erhält man aus 4,55 β k (15 mMol) Apomorphinhydrochlorid und 5,19 ml (45 mMol) Benzoyl-( chlorid die obengenannte Verbindung.

Ausbeute: 52,6 % der Theorie. Schmelzpunkt: 153 - 154° C.

/α/²³ = +50,3° (CHCl,, c = 0,654) D ^?

Beispiel Q

Di-phenylacetyl-apomorpnin

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhält man aus 4,55 ß Ü5 mMol) Apomorphinhydrochlorid und 5,95 rnl (45 mMol) Phenylacetylchlorici die obengenannte Verbindung. Ausbeute: 50 % der Theorie.

fi/²? = - 47,6° (CHOl,, c = 0,660). D ^

Beispiel 10

JJiG-(^.4-dirriethoxybun7,oyl)-apoinorphin

Nach dom Verfaiu'cn wn BcispJr-1 2 erliiilt man nun ^;!,55 r, (15 ι··;Κο? ) Apomorphinhydroclilorid und 10,0 g (50 mMol) die obongo

3 09818/1129 _ßAD original

SCHERING AG

Verbindung.

Ausbeute: 89,4 % der Theorie. Schmelzpunkt: 99 - 101° C. _D = +60° (CHCl 'c = 0,604).

Beispiel 11 Bis-(3-4.5-trimethoxybenzoyl)-apomorphin

Nach dem Verfahren von Beispiel 2 erhält man aus 4,55 g (15 mMol) Apomorphinhydrochlorid und 10,4 g (45 mMol) 3»4'5"Triinethoxybenzoylchlorid die obengenannte Verbindung.

Ausbeute: 18,1 % der Theorie.

ft/ 24 _{= +} 4i_;5° (CHCl , c = 0,518).

D ->

Schmelzpunkt: 186 - 188,5° C.

Beispiel 12

Di-4-Chlorbenzoyl-apomorphin

Nach dem Verfahren von Beispiel 2 erhält man aus 4,55 g (15 mMol) Apomorphinhydrochlorid und 7,88 g (45 mMol) 4-Chlorbenzoylchlorid die obengenannte Verbindung.

Ausbeute: 99,5 % der Theorie. Schmelzpunkt: l82 - l84° C.

₌ + ₇6,5° (CHCi,, c = 0,670). D ->

- 14 -

3 0 9 8 18/1129

SCHERING AG

. _ . - . . Patentabteilung

Beispiel .15 Di-3-pyridoyl-apomorphin

Nach dem Verfahren von Beispiel 2 erhält man aus 4,55 S

(15 mMol) Apomorphinhydrochlorid und 7*06 g (50 mMol) Nicotin-

säurechlorid die obengenannte Verbindung.

Ausbeute: 46.5 % der Theorie.

. Schmelzpunkt: 131/133 - 135⁰ C. P 24

= + 56,8° (CHCi , c = 0,620),

Beispiel 14 Di-4-pyridoyl-apomorphin

Nach dem Verfahren von Beispiel 2 erhält man aus 4,55 g

(15 mMol) Apomorphinhydrochlorid und 7*06 g (50 mMol) Isonicotin-

säurechlorid die obengenannte Verbindung.

Ausbeute: 25,1 % der Theorie.

Schmelzpunkt: I66 - I67⁰ C.

^/²3 ₌ + 44,4° (CHCl,, c = 0,698). D ->

Beispiel 15

Di-2-thenoyl-apomorphin

Nach dem Verfahren von Beispiel 2 erhält man aus 4,55 g (15 Apomorphinhydrochlorid und 6,6 g (45 mMol) Thiophen-2-oarbon-

säurechlorid die obengenannte Verbindung.

Ausbeute: 49*6 % der Theorie.

.'Jchmclzpurkt: 164 - 166° C.

/ä/²-⁵ = + 55_;2° (end.,, c -= 0,650).

. 3098 18/1129 _ßAD

SCHERINGAG

Patentabteilung

Beispiel 16 Di-cyclopropanoyl-apomorphin·

Nach dem Verfahren von Beispiel 2 erhält man aus 4,55 g (15 mf-iol) Apomorphinhydrochlorid und 6,6 g (45 mMol) Cyclopropanoylchlorid die obengenannte Verbindung.
Ausbeute: 8l,5 # der Theorie.
Schmelzpunkt: 69 - 71° C .
25 o ₌ o_;62O).

Beispiel 17 Di-cyclobutanoyl-apomorphin

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhält man aus 4,55 S

(15 mMol) Apomorphinhydrochlorid und 5*j54 g (45 mMol) Cyclo-

butanoylchlorid die obengenannte Verbindung.

Ausbeute: 66,1 % der Theorie. Schmelzpunkt: 129 - 1?0° C.

jp = - 64,5° (CHCl₃, c = 0,660).

Beispiel 38 Di-cyclopentanoyl-apomorphin

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhält man aus 4,55 S (15 Apornorphinhydrochlorid und 5>96 g (45 mMol) Cyclopentanoylchlorid die obengenannte Verbindung.
Ausbeute: 53-9 % der Theorie.
öehi;it:l;;in:nkt: 10b. \_} - 1.10° C.

° C (CIICl , c = 0,6PU).

- JO -

^?-^b := - 60,4° C (CIICl , c = 0,6P

D ^?

BAD 0Ri6»N#.L.

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Claims

Patentans prüohe

l) Diacylderivate des Apornorphins der allgemeinen Formel

(D,

1 2 worin R und R gleich sind und Acylreste mit J5 bis Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Säureadditionasalze mit physiologisch verträglichen Säuren.

2) Dipropioriyl-apomorphin.

j5) Di-n-butyryl-apomorphin.

4) Di-iso-butyryl-apomorphin.

5) Di-pivallnoyl-apomorphin.

6) Di-valerianoyl-apomorphin.

7) Di-n-capronyl-apomorphiri.

8) Di-hexadecanoy1-apomorphin.

9) DWiexadecanoyl-apomorphin-hydrochlorid·

10) Di-benzoyl-apomorphin.

11) Di~phenylacetyl-apomorphin.

12) DIs-(^. •4-diniethoxybenzoyl)-apomorphin. IJ)) BJ o-(3· h . 5-trJ ir.ethoxybcnzoy J ) -apoinorphiri.

14) Di-4-chlorbeiiüoyl-apojnorphin.

15) Di-jJ-pyridoyl-apomorphin.

309818/1 129

SCHERING AG

- ΐγ _ " '"^ ^ιυί- Patentabteilung

Di-4-pyridoy1-apomorphin.

17) Di-2- th enoy1-apomorphin.

18) Di-cyclopropanoyl-apornorphln.

19) Di-cyclobutanoy1-apomorphin.

20) Di-cyclopentanoy1-apomorphin.

21) Di-eyelohexanoy1-apomorphin.

22) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an

einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R und

R gleich sind und Acylrest mit 2 bis 17 Kohlenstoffatomen

bedeuten, bzv/. einem Salz davon.

23) Mittel gemäß Anspruch 22 zur Behandlung des "Morbus Parkinson".

24) Verfahren zur Herstellung von Diacylapomorphinen

1 2 der allgemeinen Formel I₁ wGrin "R und R gleich sind und Acylreste mit 3 bis 17 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Apomorphin in an sich bekannter Weise aeyliert und die erhaltenen Diacy!derivate gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen Säuren in die Säureadditionssalze überführt.

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