DE2414680C2 - Substituierte 2-Furancarbonsäuren und 2-Furancarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten - Google Patents

Substituierte 2-Furancarbonsäuren und 2-Furancarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten

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DE2414680C2 DE2414680A DE2414680A DE2414680C2 DE 2414680 C2 DE2414680 C2 DE 2414680C2 DE 2414680 A DE2414680 A DE 2414680A DE 2414680 A DE2414680 A DE 2414680A DE 2414680 C2 DE2414680 C2 DE 2414680C2
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Description

—Y-J J-C—O—R1
wonn
ein Sauerstoff- oder ein zweiwertiges Schwefelatom,
eine geradkettige oder verzweigtkettige Qobis CarAlkylgruppe, die gesättigt oder ungesättigt sein und 1 bis 4 Doppelbindungen enthalten kann, und
ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgnippe bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. S-Tetradecyloxy^-furancarbonsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
3. S-Octadecyloxy^-durancarbonsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
4. S-Tetradecyloxy^-furancarbonsäure-methylester.
S.S-Tetradecyloxy^-furancarbonsäure-äthylester. 6.5-Tetradecylthio-2-furancarbonsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Alkohol oder Thioalkohol der allgemeinen Formel R-Y-H, worin R und Y die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer 2-Furancarbonsäure der allgemeinen Formel
L-I^ jl—C —OH
worin L eine abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt, und die erhaltene Säure gegebenenfalls verestert oder in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umwandelt.
8. Arzneimittel zur Verringerung des Fettgehaltes des Blutes, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff.
worin Y ein Sauerstoff- oder ein zweiwertiges Schwefelatom darstellt, R eine geradkettige oder verzweigtkettige Cio- bis GarAlkylgruppe bedeutet, die gesättigt oder ungesättigt sein und 1 bis 4 Doppelbindungen enthalten kann, und R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgnippe darstellt.
Die Erfindung betrifft weiterhin die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel I, worin R1 ein Wasserstoff atom darstellt
Beispiele für geradkettige oder vev^weigtkettige gesättigte Alkylgruppen, die R darstellen kann, sind die Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, 3.7-DimeihyIoctyl-.2.4-Diäthylnonyk 1-Methylundecyk Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyi-, 3-Methyloctadecyl-, Nonadecyl- und die Didecylgruppe. Beispiele für geradkettige oder verzweigtkettiöe ungesättigte Alkylgruppen mit i bis 4 Doppelbindungen, die R darstellen kann, sind die
10-Undecenyl-,
9,12-Octadecadienyl-,
3,7,11 -Trimethyl-2,6,10-octatrienyl-,
3,7-Dimethyt-2,6-octadienyl-,
5^-DimethyI-2,4^-decatrienyl-,
3,7-DimethyIoct-6-enyl-,
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen beschriebenen substituierten 2-Furancarbonsäuren und 2-Furancarbonsäureester und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel zur Verringerung des Fettgehaltes des Blutes, die diese Verbindungen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die zur Verringerung des Lipoidgehaltes im Blut wirksam sind,
und die 11-Didecenylgruppe.
Die Erfindung betrifft sowohl die eis- als auch die trans-Isomeren der ungesättigten Alkylgruppen.
Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, sind solche, die mit jeder geeigneten anorganischen oder organischen Base gebildet werden. Beispiele für derartige geeignete Basen sind die Basen von Alkalimetallen, z. B. von Natrium und Kalium, Basen von Erdalkalimetallen, z.B. von Calcium und Magnesium, Basen von Leichtmetallen der Gruppe III A des Periodischen Systems, z. B. von Aluminium, organische Amine, wie die primären, sekundären oder tertiären Amine, beispielsweise Cyclohexylamin, Äthylamin oder Piperidin. Die Salze können auf übliche Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Zusammenbringen und neutralisation tftier Lösung einer Verbindung der Formel I, die eine Carboxylgruppe enthält, in einem polaren Lösungsmittel mit der stöchiometrisch erforderlichen Menge einer Base, z. B. Natriumhydroxid.
Aus der vorstehenden allgemeinen Formel 1 ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen 5-Alkoxy- oder 5-Alkylthiofurancarbonsäuren oder deren Monoesterderivate darstellen.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind unter anderem
S-Decyloxy^-furancarbonsäure, S-Tetradecyloxy^-furancarbonsäure,
5-(trans-9-Octadecenyloxy)-2-furan-
carbonsäure,
S-Dodecyloxy^-furancarbonsäure, 5-Tetradecyloxy-2-furancarbonsäure-
methylester,
S-Tetradecyloxy^-furancarbonsäureäthylester.
S-Tetradecyithio-^-furancarbonsäüre, '^. -..:·; 5-Hexadecyioxyτ2-fuΓancarbonsäure-methylesteΓ,
S-Undecylo^^-furancarbonsäureäthvlester,
5-{10-UridecenyIoxy)-2-furancarborBäureund 5-(3,7-Dimethyloct-6-enyloxy)-2-furan-
carbbnsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar als hypolipidämische Mittel (lipidsenker), da. sie den Gehalt des Blutes an Lipoiden, insbesondere an Ίο Cholesterin und Triglyceriden, vermindern, ohne daß gleichzeitig eine Anhäufung von Desmosterol erfolgt. Diese Verbindungen können an Tiere, Säugetiere und Menschen verabreicht werden und sind brauchbar zur Behandlung von hyperlipidämjschen Stadien (mit übermäßigem Fettgehalt des Blutes), wie sie bei Patienten mit Kreislaufstörungen auftreten, die zu einem Herzfehler und zum Schlaganfall führen können. Um die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu tsläutern. wurden jungen männlichen Ratten vom Wistar-Stamm mit einem Anfangsgewicht von etwa 175 g freier Zugang zu einer Nahrung
Tabelle I
gegeben, die 0,15 Gewichtsprozent der Testverbindung, cCh. einer.;, Verbindung der allgemeinen Formel I, enthielt Diese Nahrung wurde durch Vermischen der Testverbindung mit einem im Handel erhältlichen Futterpräparal hergestellt Diese Nahrung wurde entWeder.iTage lang oder 10 Tage 1?-·» an Gruppen der Tiere.verfüttert Kontroligruppen von jeweils 6 Ratten wurden mit dem Futterpräparat gefuttert, <iem keine Testverbindung zugesetzt worden war. Am Schluß der Behandlung wurde allen Ratten durch Herzpunktur Blut abgenommen, und das Plasma wurde auf den Gehalt an Cholesterin und Triglyceriden analysiert Die Ergebnisse sied in der folgenden Tabelle I zusammengestellt
Tabelle I enthält auch entsprechende Ergebnisse für den aus Helwig »Moderne Arzneimittel«, 4. Aufl. (i972), Wissenschaft!. Verlagsgesellschaft Stuttgart; S. 1035 bis 1041 als Mittel zur Verringerung des Fettgehaltes des Blutes bekannten Ä-(p-ChIorphenoxy)-a-methyIpropionsäureäthylester. Dieses bekannte Präparat besitzt jedoch — wie andere bekannte Präparate — Nebenwirkungen.
Testverbindung Behand Tägliche Anzahl Prozentuale Prozentuale
lungs- Dosis der . Verminderung Verminderung
dauer mg/kg Ratten des Plasma- der Plasma-
Cholesterin Triglyceride
(Tage) (a) (b) (b)
S-Decyloxy-l-furancarbonsäure 4 145 6 5 46
S-Tetradecyloxy^-furancarbonsäure 4 133 6 40 75
S-Hexadecyloxy^-furancarbonsäüre 4 154 6 24 25
S-Tetradecyloxy-^-furancarbonsäure- 4 150 6 32 67
methylester
S-Tetradecyloxy^-furancarbonsäure- 4 156 6 30 64
äthylester
S-Octadecyloxy-^-furancarbonsäure 4 160 6 18 53
5-Tetradecylthio-2-furancarbonsäure 4 151 6 18 63
S-icis-P-OctadecenyloxyJ-l-furan- 4 150 6 4 26
carbonsäure
ff-(p-ChIorphenoxy)-ar-methylpropion- 4 251 6 28 44
säure-äthylester (Vergleich)
(a) Ermittlung durch Bestimmung des Nahrungsverbrauchs.
(b) Im Vergleich zu unbehandelten Kontrollratten im gleichen Versuch.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral w oder parenteral und entweder allein oder in Form von pharmazeutischen Präparaten verabreicht werden. Pharmazeutische Präparate, die übliche pharmazeutische Trägerstoffe und als wirksame Bestandteile erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, können in Einheitsdosierungsformen, z. B. in fester Form, beispielsweise als Tabletten, Kapseln und Pillen, oder auch als flüssige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen zur oralen und parenteralen Verabreichung angewendet werden. Die Menge der verabreichten Verbindung kann so in einem weiten Bereich von etwa 0,5 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, vorzugsweise von etwa 10 bis 30 mg/kg Körpergewicht des Putienten proTag, schwanken, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Einheitsdosen können etwa 50 mg bis 1 g einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten und können z. B. 1 bis 4mal täglich verabreicht werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt, werden durch aromatische nucleophile Substitution [J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structures, McGraw-Hiü, S. 500 (1968)] nach folgendem Schema hergestellt:
R —Y —H + L
(D
-OH
(Β;· sei R-Y
OH
(2)
(IV)
In der vorstehenden allgemeinen Reaktionsgleichung kann Y ein Säuerstoff- oder ein zweiwertiges Schwefelatom darstellen, ;R bedeutet eine geradkettige oder " verzwelgtkettige; Cur bis CarAlkylgruppe, die gesättigt oder ungesättigt sein und 1 bis 4 Doppelbindungen enthalten kann, und L stellt eine abspaltbare Gruppe, z. B. eine Nitrogruppe, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom daV, wobfei die bevorzugte abspaltbare Gruppe ein Bromatom ist
Die vorstehende Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Zu den geeigneten Lösungsmitteln für diese Umsetzung gehören Benzol, Xylol, Toluol, chlorierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chlorbenzol, Äther, wie z. B. Bis-(2-methoxyäthyl)-äther, 1,2-Dimethoxyäthan oder Anisoli Dimethylformamid, Dimethylacetaijiid, l-Methyl-2-pyrrolidon oder Pyridin. Bevorzugte Lösungsmittel sind Dimethylformamid und Dimethylacetamid. Auch metallisches Kupfer oder ein Salz, wie z, B. Kupfer(I)-chlorid, können dem Reaktionsgemisch wahlweise zugesetzt werden. Zu den Basen, die für die Umsetzung geeignet sind, gehören" Natrium- oder Kaliummetall, Natriumhydrid, Kaliumamid, Kaliumtert-butylat oder andere starke Basen, wie z. B. Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Natriumcarbonat Die Umsetzungstemperatur kann von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels schwanken, und die Umsetzungszeit schwankt zwischen etwa 1 Stunde und etwa 7 Tagen.
Alkohole, die in der vorstehenden allgemeinen Umsetzung eingesetzt werden können und im Reaktionsschema als Verbindung I bezeichnet sind, sind im Handel erhältlich oder können durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäure oder des Aldehyds hergestellt werden. Die als Verbindung 2 bezeichneten 2-Furancarbonsäurederivate können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden, wie sie in The Furans von A. P. Dunlop und F. N. Peters, Reinhold Publishing Corp, Seiten 80-169 (1953), beschrieben sind.
Die Veresterung der durch die vorstehende allgemeine Formel IV dargestellten 2-Furancarbonsäuren zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, kann nach mehreren Methoden erfolgen. Beispielsweise können Verbindungen der Formel IV in ein Metallsalz, z. B. das Natrium- oder Kaliumsalz, oder in ein Aminsalz, z. B. das Ammoniumsalz oder das Triäthylammoniumsaiz, umgewandelt und anschließend mit einem Alkylhalogenid der Formel fblogen-R1 oder mit einem Alkylsulfat dsr Formel R1SCuR1 oder mit einem Sulfonat der Formel R1OSOR7 umgesetzt werden, worin R1 die für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung außer Wasserstoff hat und R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Arylgruppe, z. B. den Tosylrest bedeutet. Die Veresterung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV kann auch durch Alkoholyse des substituierten 2-Furancarbonsäurechlorids, das durch Umsetzung der Säure mit Thionylchlorid gebildet wird, oder des substituierten 2-Furanearbonsäureimidazolides, das durch Umsetzung der Säure mit Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol gebildet wird, mit einem Alkohol der Formel R1 -OH erfolgen, worin R1 die für die allgemeine Formel 1 angegebene Bedeutung außer Wasserstoff hat. Die Veresterung kann auch durch Umsetzung einer substituierten 2-Furancarbonsä'ji'everbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Alkohol der Formel R1 - OH1 worin R1 die für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung
30
35
40
45
50
55
60
65 außer Wasserstoff hat, und einem Dehydratisierangs-. mittel, z. B. N^l'-Dicyclohexylcarbodiimid, erfolgen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
S-Decylpxy^-furancarbonsäure
Ein Gemisch aus 30,0 g (0,157 Mol) 5-Bromfurancarbonsäure, 75,4 g (0,471 Mol) Decanol und 1000 ml getrocknetem Dimethylacetamid wurde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 15,0 g (0,628 Mol) Natritimhydrid versetzt Das Gemisch wurde 42 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt und anschließend in ein Gemisch aus Wasser und Eis gegossen, mit Essigsäure angesäuert und mit Äther extrahiert Die Ätherschicht wurde mehrmals mit Wasser und mit Salzwasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf einem Dampfbad eingedampft, wobei der Äther durch Hexan ersetzt wurde, wonach man e1,* Gemisch kristallisieren HeS. Der erhaltene Feststoff v.-urde aus Methanol umkristallisiert, wobei die S-Decyloxy^-furancarbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 124—126*C erhalten wurde.
Beispiel 2
S-Tetradecyloxy^-furancarbonsäure
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei anstelle von Decanol Tetradecanol eingesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt Die erhaltene 5-Tetradecyloxy-2-furancarbonsäure hatte einen Schmelzpunkt von 112bisll5°C.
Beispiel 3
5-Hexadecyloxy-2-furancarbonsäure
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde unter Ersatz von Decanoi durch Hexadecanol die 5-Hexadecyloxy-2-furancarbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 118-119°C erhalten.
Beispiel 4
5-(cis-9-Octadecenyloxy)-2-furancarbonsäure
Ein Gemisch aus 30,0 g (0,157 Mol) 5-Bromfurancarbonsäure, 43,7 g (0,157 Mol) Oleylalkohol und 500 ml getrocknetem Dimethylformamid wurde mit Stickstoff überdeckt ued bei Raumtemperatur gerührt, wonach 7,55 g (O314 Mol) Natriumhydrid zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde i Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Rückflußtemperatur erhitzt Das Gemisch wurde 92 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, anschließend in ein Gemisch aus Sis und Wasser gegossen, mit Essigsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser und mit Salzwasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet filtriert und eingedampft, wobei der Äther durch Hexan ersetzt wurde. Nach dem Abkühlen bildete sich ein Feststoff, der aus Methanol umkristallisie.-t wurde. Man erhielt die 5-(cis-9-Octadecenyloxy)-2-furancarbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 93 — 96°C.
Beispiel 5
5- Dodecy loxy-2- f urancarbonsäu re
Ein Gemisch aus 30,0 g (0,157 Mol) 5-Bromfurancar-
bonsäure. 29,4 g (0.157 Mol) Dodecanol und 500 ml Pyridin wurde mit Stickstoff überschichtet und bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 7,55 g (0314MoI) Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 20 Stunden lang auf 1000C erhitzt, dann I Stunde > lang am Rückfluß erhitzt und schließlich mit 2.0 g Kupfer(l)chlorid versetzt. Das Gemisch wurde 20 Stunden lang unter Rühren und unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt, anschließend unter Rühren in ein Gemisch aus Eis, Wasser und Salzsäure gegosssen und '" filtriert. Der erhaltene ölige Niederschlag wurde in Äther extrahiert, mit 5%iger Salzsäurelösung, Wasser und Salzwasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf einem Dampfbad eingedampft, wobei der Äther durch Hexan ersetzt wurde. Der ι ϊ erhaltene Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei die 5-Dodecyloxy-2-furancarbonsäure mit einem Schmelzpunkt von J22— i23°C erhallen würde.
B e i s ρ i e I 6 -'«
S-Tetradecyloxy^-furancarbonsäure-methylester
Ein Gemisch aus 10.0 g (0,031 Mol) 5-Tetradecyloxy-2-furancarbonsäure, 200 ml Aceton und 43 g (0,031 Mol) Kaliumcarbona» wurde bei Raumtemperatur gerührt -> und anschließend mit 3,9 g (0,031 Mol) Dimethylsulfat versetzt. Das Gemisch wurde etwa 2,5 Stunden unter Rühren erhitzt und während dieser Zeit mit 10 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wurde anschließend mit 100 ml Aceton verdünnt und filtriert. Das Filtrat i« wurde zur Trockne eingedampft und aus Methanol umkristallisiert, wobei der S-Tetradecyloxy^-furancarbonsäure-methylester mit einem Schmelzpunkt von 56 - 58° C erhalten wurde.
Beispiel 7
S-Tetradecyloxy^-furancarbonsäure-äthylester
Ein Gemisch aus 10,0 g (0,031 Mol) 5-Tetradecyloxy-2-furancarbonsäure, 43 g (0,034 Mol) Kaliumcarbonat und Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 15,6 g (0,10 Mol) Athyliodid versetzt Das Gemisch wurde über Nacht unter Rühren auf 500C erhitzt, anschließend in Wasser gegosssen und mit Äther extrahiert Die Ätherschicht wurde mit Wasser und mit Salzwasser gewaschen, anschließend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und der Äther wurde abdestilliert und durch Äthanol ersetzt Beim Abkühlen der Äthanollösung wurde der S-Tetradecyloxy^-furancarbonsäure-äthylester als Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 39-40°C erhalten.
Beispiel 8
S-Octadecyloxy^-furancarbonsäure
Ein Gemisch aus 30,0 g (0,157 Mol) 5-Bromfurancarbonsäure, 64,0 g (0,236 Mol) Octadecanol und 500 ml Bis-(2-methoxyäthyl)-äther wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 9,45 g (0,393 Mol) Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch wurde etwa 22 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen, mit Essigsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser und mit Salzwasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet üpA filtrier!. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Äther durch Hexan ersetzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur bildete sich ein Feststoff, der aus Methanol umkristallisiert wurde. Man erhielt die S-Octadecyloxy^-furancarbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 117 -118°C.
Beispiel 9
S-Tetradecylthio^-furancarbonsäure
Ein Gemisch aus 20,1 g (0,011 Mol) 5-Bromfurancarbonsäure, 24,2 g (0,011 Mol) Tetradecanthiol in 800 ml Dimethylformamid und 8,5 g (0,021 Mol) Natriumhydrid wurde über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt und anschließend eine halbe Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde anschließend abgekühlt mit Essigsäure angesäuert und mit einem Gemisch aus Äther und Wasser extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser und mit Salzwasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und Filtriert Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und der zurückbleibende Feststoff wurde aus Hexan und aus Methanol umkristallisiert, wobei die S-Tetradecylthio^-furancarbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 84 — 86" C erhalten wurde.
Wenn nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 anstelle des dort verwendeten Decanol einer der nachstehend aufgeführten Alkohole verwendet wird, und außerdem eine der nachstehend aufgeführten 2-Furancarbonsäuren eingesetzt werden, so werden die nachstehend aufgeführten Produkte erhalten:
Beispiel
Produkt
Alkohol 2-Furancarbonsäure
10 S-Decylthio^-furancarbonsäure
11 5-(10-Undecyloxy)-2-furancarbonsäure
12 S-icis-cis-i.ll-Octadecadienyloxy)-2-fiirancarbonsäure
13 5-<trans-trans-3,7,ll-TrimethyI-2,6,iQ-dodeeairienyloxy)-2-furancarbonsäure
14 5-{traiis-3,7-Dnnethyl-2,6-octadienyloxy)-2-fiirancarbonsäure
Decanthiol
10-Undecan-l-oI
cis-cis-9,12-Octadecadien-l-oI
trans-trans-3,7,11-TfrimethyI-2,6,10-dodecatrien-l-ol
5-Nitro-2-furancarbonsäure 5-Brom-2-furancarbonsäure
5-Brom-2-furancarbonsäure 5-Brom-2-fuxancarbonsäure
S-Brom^-furancarbonsäure
dien-1-ol
Beispiel 15
S-Tetradeoyloxy^-furancarbonsäure-natriumsalz
Eine Lösung von 19,5 g (0,06 Mol) 5-Tetradecyloxy-2-furancarbonsäure in 500 ml Methanol wurde mit 6 g (O1Il Mol) Natriummethoxid versetzt. Das Gemisch wurde am Rückfluß erhitzt und anschließend wurde das Methanol abdestilliert und durch Wasser ersetzt. Die wäßrige Lösung wurde abgekühlt, und der dabei erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet, wobei das Natriumsalz der 5-Tetradecyloxy-2-furancarbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 240 - 245°C (Zers.) erhalten wurde.
Beispiel 16
Die folgende Formulierung veranschaulicht eine Zubereitung für Tabletten:
pro Tablette
(a) S-Tetradecyloxy^-furancarbonsäureäthylester 100,0 mg
(b) Weizenstärke 15,0 mg
(c) Lactose 33.5 mg
(d) Magnesiumstearat 1,5 mg
Ein Teil der Weizenstärke wurde verwendet, um eine granulierte Stärkepaste herzustellen, die zusammen mit d«Tti Rest der Weizenstärke und der Lactose granuliert und gesiebt wurde und sodann mit dem wirksamen Bestandteil (a) und dem Magnesiumstearat gemischt wurde. Das Gemisch wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 mg verpreßt.
10
Beispiel 17
Die folgende Formulierung veranschaulicht eine Zubereitung für eine parenterale Injektion, wobei die Mengeneinheiten jeweils Gewichtsieile pro Voliimenteilesind:
(a) S-Tetradceyloxy^-furancarbonsaurenatriumsalz
(b) Natriumchlorid
(c) Injektionswasser auf
Menge
100,0 mg
q.s.
20,0 ml
Die Zubereitung wurde hergestellt, indem man den Vii-V.samen Bestandteil (a) und soviel Natriumchlorid in Injektionswasser löste, daH man eine isotonische Lösung erhielt. Die Zubereitung konnte in einer einzigen Ampulle abgefüllt werden, die dann 100 mg des wirksamen Bestandteils für eine Mehrfachdosierung enthielt, oder sie konnte in 20 Ampullen für EinfachdosieriingtMi abgefüllt werden.
Beispiel 18
Die folgende Formulierung veranschaulicht eine Zubereitung für Hartgelatinekapseln:
Menge
(a) S-Hexadecyloxy^-furan-
carbonsäure 200,0 mg
(b) Talcum 35,0 mg
Die i'-ibereitung wurde hergestellt, indem man die trockener! Pulver der Bestandteile (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb siebte und gut mischte. Das Pulver wurde dann bei einem Nettofüllgewicht von 235 mg pro Kapsel in Hartgelatinekapseln Nr. 0 gefüllt.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Substituierte 2-Furancarbonsäuren und 2-Furancarbonsäureester der allgemeinen Formel
haben die folgende allgemeine Formel Ir O
R-Y
C-O—R1
DE2414680A 1973-04-02 1974-03-27 Substituierte 2-Furancarbonsäuren und 2-Furancarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten Expired DE2414680C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/347,064 US4110351A (en) 1973-04-02 1973-04-02 Hypolipidemic agents RO- or RS- substituted furoic acids, esters and salts

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2414680A1 DE2414680A1 (de) 1974-10-17
DE2414680C2 true DE2414680C2 (de) 1983-12-22

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ID=23362171

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Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2414680A Expired DE2414680C2 (de) 1973-04-02 1974-03-27 Substituierte 2-Furancarbonsäuren und 2-Furancarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten

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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4017514A (en) * 1975-06-16 1977-04-12 Richardson-Merrell Inc. Hypolipidemic agents
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
JPS621279U (de) * 1985-06-17 1987-01-07
US4980371A (en) * 1988-12-21 1990-12-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Antiretroviral furan ketones
US5759791A (en) * 1989-01-17 1998-06-02 The Johns Hopkins University Cancer related antigen
US5665874A (en) * 1989-01-17 1997-09-09 John Hopkins University Cancer related antigen
US5759837A (en) * 1989-01-17 1998-06-02 John Hopkins University Chemotherapy for cancer by inhibiting the fatty acid biosynthetic pathway
US5614551A (en) * 1994-01-24 1997-03-25 The Johns Hopkins University Inhibitors of fatty acid synthesis as antimicrobial agents
US5981575A (en) * 1996-11-15 1999-11-09 Johns Hopkins University, The Inhibition of fatty acid synthase as a means to reduce adipocyte mass
US6624194B1 (en) * 1999-06-04 2003-09-23 Metabolex, Inc. Use of (−) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia
US7576131B2 (en) * 1999-06-04 2009-08-18 Metabolex, Inc. Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia
US6262118B1 (en) 1999-06-04 2001-07-17 Metabolex, Inc. Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes and hyperlipidemia
US7199259B2 (en) * 2003-06-20 2007-04-03 Metabolex, Inc. Resolution of α-(phenoxy)phenylacetic acid derivatives
RU2006145872A (ru) * 2004-05-25 2008-06-27 Метаболекс, Инк. (Us) Замещенные триазолы в качестве модуляторов ppar и способы их получения
WO2005115384A2 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Metabolex, Inc. Bicyclic, substituted triazoles as modulators of ppar and methods of their preparation
US7714131B2 (en) * 2005-09-23 2010-05-11 Metabolex, Inc. Process for the stereoselective preparation of (−)-halofenate and derivatives thereof
WO2008058034A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-15 Qlt Inc. Methods of treating dermatological disorders or conditions
CN102482249B (zh) * 2009-07-08 2016-06-08 德米拉(加拿大)公司 用于治疗皮肤病症或疾病状态的tofa类似物
AU2013203113B2 (en) * 2009-07-08 2015-03-26 Dermira (Canada), Inc. TOFA analogs useful in treating dermatological disorders or conditions
WO2016126975A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Dermira Inc. Synthetic process for preparing 2-furoic acid derivatives
WO2019072478A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Galderma Research & Development SPECIFIC ACETYL-COA CARBOXYLASE INHIBITORS FOR USE IN THE TREATMENT AND / OR PREVENTION OF ACNE
WO2024026012A1 (en) * 2022-07-29 2024-02-01 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating metabolic disorders

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3517050A (en) * 1966-10-03 1970-06-23 Merck & Co Inc Ester and amide derivative of (3-trifluoromethylphenoxy) (4 - halophenyl)acetic acid
US3716644A (en) * 1971-07-15 1973-02-13 American Cyanamid Co Hypolipidemic agents

Also Published As

Publication number Publication date
GB1413648A (en) 1975-11-12
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