DE2437146C2 - Phosphin-Gold-Chelate und ihre Verwendung - Google Patents

Description

S-(CH₂J-PR¹R²

(D

in der R' und R² Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls durch mindestens einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom substituierte Phenylgruppen bedeuten oder R¹ und R² als Alkylreste zusammen mit dem Phosphoratom, an das sie gebunden sind, einen fünfgliedrigen Ring bilden und π den Wert 2,3 oder 4 hau

2.Bis-Tjt-(diäthylphosphinoäthylthio)-gold].

3. Vei ■·■ -ndung der Verbindungen nach Anspruch t und 2 bei der Behandking von Polyarthritis.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R' und R² Ci-3-alkyIreste bedeuten und π den Wert 2 hat

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Umsetzung eines substituierten Thioalkylphosphins mit einem Phosphin-Goldhalogenid, beispielsweise Triäthylphosphin-Gold(I)-chlorid, in Gegenwart einer Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie wäßrigem Äthanol, bei Temperaturen von etwa 25° C hergestellt Die Reaktionszeit beträgt etwa 1 Stunde.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Phosphin-Goldhalogenide werden durch Umsetzen einer Lösung von Gold(I)-chlorid bei Temperaturen von -10 bis -5" C mit dem entsprechenden Phosphin, wie Triäthylphosphin, hergestellt Die Gold(l)-ch!oridlösung wird ihrerseits durch Umsetzen von Thiodiglykol und Goldsäurechlorid-trihydrat in wäßrigem Äthanol hergestellt Andere Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte sind in ). Chem. Soc„ London, 1937, S. 1828 und ibid. 1940, S. 1235 sowie in Australian ]. chem, B.d 19 (1966). S. 547 beschrieben.

Die substituierten Thioalkylphosphine werden nach

dem in der FR-PS 1401930 [CJ^, Bd-63 [1965], Spalte 11 615 h) beschriebenen Verfahren aus einem Phosphin, wie Diäthylphosphin, und einem Alkylensulfid, wie Äthylensulfid, und Natrium in flüssigem Ammoniak oder Phenyllithium hergestellt Die substituierten Thioalkylphosphine können auch durch Bestrah-Jung eines Gemisches des entsprechend substituierten Alkenylphosphins, wie Allyldiätbylphosphin, und Thioessigsäure und anschließende Hydrolyse des

ίο entstandenen Thioacetats mit einer Base zum entsprechenden Thiol hergestellt werden. Die substituierten Alkenylphosphine sind entweder bekannt oder werden durch Umsetzung eines Alkenylmagnesiumhalogenids mit einem substituierten Chlorphosphin, wie Diäthyl-

chlorphosphin, nach dem in J. Chem. Soc, London, 1947, S. 1446 und ibid. 1951, S. 411 beschriebenen Verfahren hergestellt Andere Verfahren zur Herstellung der Alkenylphosphine sind in der DE-PS 70 57 771 und Chem. Ben, Bd. 92 (1959), S. 2088 beschrieben. Die

Verbindungen der allgemeinen Formel I sind gut verträglich und können auch oral verabfolgt werden. Die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Bekämpfung von Polyarthritis wird durch die Fähigkeit des Arzneistoffs bestimmt, die Adjuvansar-

thritis beim Rattenpfoten.est zu unterdrücken. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen eine starke Hemmung der Entwicklung einer Adjuvansarthritis bei Ratten bei Tagesdosen von bereits 18 mg pro kg Körpergewicht Von besonderer Bedeutung ist daß

signifikante Serumspiegel von Gold nach oraler Verabfolgung dieser Mengen erhalten werden.

Die Adjuvansarthritis bei Ratten wird durch eine einzige Injektion von 0.75 mg einer Suspension von Mycobacterium butyricum in Paraffinöl in die linke Rattenhinterpfote erzeugt Die Sofortreaktion zeigt sich durch eine entzündliche Schwellung, die innerhalb 3 bis 5 Tagen ihr Maximum erreicht (Primärläsion). Während dieses primären arthritischen Syndroms verlieren die Tiere an Gewicht Nach etwa 10 Tagen beginnt die

sensibilisierte Hinterpfote erneut zu schwellen, die Tiere verlieren nochmals an Gewicht und an der rechten Hinterpfote, den Vorderpfoten, Ohren und am Schwanz entwickeln sich sekundäre entzündliche Läsionen und Granulome. Die Verabfolgung der Verbindung der

allgemeinen Formel I in der vorstehend angegebenen Dosis, beginnend am Tag der Adjuvansinjektion und während 17 Tagen danach, ausgenommen den 4,5„ 11. und 12. Tag, schützt die Tiere sowohl gegen primäre als auch sekundäre Läsionen der Adjuvansarthritis. In der

so folgenden Tabelle sind die Versuchscrgebnisse zusammengefaßt.

Tabelle

Verbindung	Orale Dosis	Schwellung der	Rattenhinterpfote	•	Tag 16	Nicht injizierte Pfote
		Injizierte Pfote	-2	Tag 16
	mg Gold/kg/Tag	Tag 3	0	0
Beispiel 1	18	-3	-2	0
	27	-2	+ 16	-1
	40	-4	NS	+ 16
Kontrollversuch	0	+ 16		NS
Myochrysine	20	NS*)

·) NS = nicht signifikant.

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Die Verbindungen der Erfindung werden in an sich Eine Lösung von 8,50 g (0,0565 MoI) Diäthyl-(2-

bekannter Weise zu Arzneimitteln in Einheitsdosen thioätbyl)-phosphin in 40 ml Äthanol wird tropfenweise

zusammen mit üblichen Trägerstoffen und/oder Ver- mit einer Lösung von 2^6 g (0,0565 Mol) Natriumhydro-

dünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen verarbeitet xid in 40 ml eines Gemisches gleicher Teile Wasser und

Vorzugsweise enthalten die Einheitsdosen 0,5 bis 25 mg, ⁵ Äthanol und anschließend mit einer Lösung von 19,8 g

berechnet auf den Goldgehalt, einer Verbindung der (0,056 MoI) Triäthylphosphin-Gold(I)-chIorid in 60 ml

allgemeinen Formel I. eines Gemisches aus Chloroform und Äthanol (2:1)

Als Trägerstoffe kommen feste oder flüssige Stoffe versetzt Nach einstündigem Rühren wird die Lösung

infrage, wie Lactose, Terra alba, Rohrzucker, Talcum, filtriert das Filtrat zur Trockene eingedampft und der

Gelatine, Agar, Pectin, Gummiarabicum, Magnesium- io Rückstand mit 200 ml Chloroform extrahiert Der

stearat, Stearinsäure, Syrup, Erdnußöl, Olivenöl und Chloroformextrakt wird getrocknet und unter vermin-

Wasser. Die Arzneistoffe können ferner Mittel zur dertem Druck eingedampft Es hinterbleibt ein gelbes verzögerten Wirkstoffabgabe, wie Glycerylmonostearat öl, das beim Abkühlen kristallisiert Die Kristalle

oder Glyceryldistearat, gegebenenfalls zusammen mit werden mit Diäthyläther ge waschen und aus Methanol

einem Wachs, enthalten. 15 umkristallisiert Man erhält die Titelverbindung vom

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu Fp. i 36 bis 138° C den verschiedensten Präparaten konfektioniert werden.

Bei Verwendung eines festen Trägerstoffs kann das B e i s ρ i e 1 2 Arzneimittel tablettiert oder als Pulver oder Granulat in _. _r ..._

eine Hartgelatinekapsel abgefüllt oder in Form einer 20 Bis-O-(d.äthylphosphinobutylthio)-goId]

Sublingualtablette hergestellt werden. Der feste Träger- Eine Lösung der aus 675 g (050 Mol) 4-Brom-l-buten

stoff wird im allgemeinen in einer Menge von 25 bis und 14,6 g (0,60 Grammatome) Magnesiumspänen in

1000 mg pro Einheitsdosis verwendet Bei Verwendung 400 ml wasserfreiem Diäthyläther hergestellten Grig-

eines flüssigen Trägerstoffs wird das Arzneimittel in nard-Lösung wird unter Stickstoff langsam mit einer

Form eines Syrups, einer Emulsion, einer Weichgelati- 25 Lösung von 625 g (0.05 MoI) Diäthylchlorphosphin in

nekapsel, eines Injektionspräparats oder einer nicht 500 ml wasserfreiem Benzol versetzt Nach beendeter

wäßrigen flüssigen Suspension hergestellt Die Arznei- Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter

mittel können oral oder parenteral, vorzugsweise oral Rückfluß erhitzt sodann unter Stickstoff abgekühlt und

verabfolgt werden. Vorzugsweise werden ein- oder mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung hy-

zweimal täglich gleiche Dosen verabfolgt DieTagesdo- JO drolysiert Die Schichten werden getrennt, die organi-

sis kann etwa 05 bis 25 mg, vorzugsweise 05 bis 10 mg, sehe Lösung getrocknet und destilliert. Man erhält das

berechnet auf den Goldgehalt betragen. Nebenwirkun- DiäthyI-(4-butenyl)-phosphin als farblose Flüssigkeit,

gen werden praktisch nicht beobachte \ Eine Lösung von 145 g (0,10 Mol) Diäthyl-(4-butenyl)-

Die Beispiele erläutern die Erfindung. phosphin und 8,4 g (0,11 Mol) Thioessigsäure in 50 ml

*> Tetrachlorkohlenstoff wird in einem Glasgefäß mit

Beispiel 1 einer Quecksilberdampflampe 90 Minuten bis 2 Stunden Bis-[^-(diäthyIphosphinoäthylthio)-goldl ^{unter St}'ckstoff bestrahlt Sodann wird das Reaktions- ^J gemisch destilliert Man erhält das Diäthyl-(4-acetylthio- Eine Lösung von 10,0 g (0,08 Mol) Thiodiglykol in butylj-phosphin als Flüssigkeit

25 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 15,76 g (0,04 40 Eine Lösung von 1,0 g (0,025 Mol) Natriumhydroxid in

Mol) Goldsäurechlondtrihydrat in 75 ml destilliertem 20 ml eines Gemisches gleicher Teile Äthanol und Wasser vermischt Sobald die leuchtend orange-gelb Wasser und eine Lösung von 55 g (0,025 Mo!)

gefärbte Lösung sich fast vollständig entfärbt hat, wird Diäthyl-(4-acetylthiobutyl)-phosphin und 8,75 g (0,025

sie auf -5" C abgekühlt und mit einer ebenso kalten Mol) Triäthylphosphin-Gold(I)-chIorid in 30 ml eines

Lösung von 5,0 g (0,0425 Mol) Triäthylphosphin in 25 ml 45 Gemisches aus Chloroform und Äthanol (2:1) wird 1 Äthanol tropfenweise und unter Rühren versetzt Nach Stunde bei 25° C unter Stickstoff gerührt Sodann wird

beendeter Zugabe wird das Gemisch bei der gleichen das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft der

Temperatur noch weitere 30 Minuten gerührt Die Rückstand mit Chloroform versetzt, die Chloroformlö-

entstandenen Kristalle werden abfiltriert, und das Filirat sung mit Wasser gewaschen und eingedampft Es

wird auf etwa 30 ml eingedampft Hierbei wird eine 50 hinterbleibt die Titelverbindung, zweite Kristallmenge erhalten. Die vereinigten Kristalle

werden mit einem Gemisch aus Wasser und Äthanol .

(2:1) gewaschen und aus Äthanol unter Zugabe von Beispiel 3

Wasser bis zum Trübungspunkt umkristallisiert Es wird Eine Lösung von 37,2 g (0,21 Mol) Diphenylphosphin

das Triäthylphosphin-Gold(I)-chIorid in weißen Nadeln 55 in 100 ml Diäthyläther wird tropfenweise mit 200 ml

vom Fp. 85 bis 86⁰C erhalten. einer 1 m-Phenyllithiumlösung und anschließend mit

Eine Lösung von 83 g (0,37 Mol) Natrium in 500 ml einer Lösung von 12 g (0,20 Mol) Äthylensulfid in 100 ml

flüssigem Ammoniak wird unter Stickstoff mit 37 g (0,41 Diäthyläther unter Kühlung versetzt Das Reaktionsge-

MoI) Diäthylphosphin versetzt. Nach 20 Minuten wird misch wird 3 Stunden bei 25^eC gerührt und sodann mit

eine Lösung von 22 g (0,38 Mol) Äthylensulfid in 25 ml 60 100 ml Methanol und 50 ml gesättigter wäßriger

Diäthyläther eingetropft. Hierauf wird das Ammoniak Ammoniumchloridlösung versetzt. Die Ätherlösung

verdampft und der Rückstand mit 250 ml Diäthyläther wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und destilliert,

und 250 ml wäßriger Ammoniumchloridlösung behan- Man erhält das Diphenyl-(2-thioäthyl)-phosphin vom

delt. Die Ätherlösung wird abgetrennt, getrocknet und Kp. 152bis l53°C/0,0665 mbar.

durch ein Linde-Molekularsieb filtriert. Das Filtrat wird 65 Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Diphe-

eingedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält nyl-(2-thioäthyl)-phosphin im Verfahren von Beispiel I

das Diäthyl-(2-thioäthyl)-phosphin vom Kp. 43 bis wird das Bis-[/i-(diphenylphosphinoäthylthio)-Eoldl er-

44°C/0.OOI33mbar. halten.

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Beispiel 4

Zur Herstellung von Tabletten werden die nachstehend aufgeführten Bestandteile miteinander vermischt;

Bestandteile mg/Tablette

Bis-|Xdiäthylphosphinoäthylthio)-gold]	5
Calciumsulfat dihydrat	150
Rohrzucker	25
Stärke	15
Talcum	5
Stearinsäure	3

Der Rohrzucker, das Calciumsulfat und der Arznei- Granulat wird bei 50⁰C getrocknet, sodann durch ein

stoff werden gründlich miteinander vermischt und mit Sieb Nr. 20 passiert, mit der Stärke, dem Talcum und der

heißer lOprozentiger Gelatinelösung granuliert Die Stearinsäure vermischt und zu Tabletten verpreßt

angefeuchtete Masse wird durch ein Sieb Nr. 6 20 In ähnlicher Weise können andere Verbindungen der

unmittelbar auf Trockenböden passiert Das erhaltene allgemeinen Formel I zu Tabletten verarbeitet werden.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Phosphin-Gold-Chelate der allgemeinen Formel I

R¹R²P-(CHj)-S

1 I

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