DE2734808A1

DE2734808A1 - Arzneimittel zur behandlung von polyarthritis

Info

Publication number: DE2734808A1
Application number: DE19772734808
Authority: DE
Inventors: David Taylor Hill
Original assignee: SmithKline Corp
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC
Priority date: 1976-08-02
Filing date: 1977-08-02
Publication date: 1978-02-09
Also published as: IL52612A0; IE45326L; AU510060B2; ZA774629B; FR2360312B1; JPS5318737A; DE2734808C2; IE45326B1; FR2360312A1; NL7708478A; IL52612A; AU2747277A; US4057630A; GB1589588A; BE857354A

Description

VOSSIUS ■ VOSSIUS · HILTL

SIEBERTSTRASSE 4 8OOO MÜNCHEN 88 PHONE: (Οββ) 47 40 78 CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN · TELEX 8-38453 VOPAT D

u.Z.: M 259

Case: hju, case 1

SMITHKLINE CORPORATION
Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.

^M Arzneimittel zur Behandlung von Polyarthritis "

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
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Bevorzugt sind diejenigen Arzneistoffe der allgemeinen Formel I, in der R und R¹ niedere Alkylreste, insbesondere die Äthylgruppe und X ein Kalogenidion, insbesondere ein Chloridoder Bromidion bedeuten. Bevorzugt sind außerdem diejenigen Arzneistoffe der allgemeinen Formel I, in der R einen niederen Alkylrest, insbesondere die Äthylgruppe, und R¹ eine Phenylgruppe bedeuten.

Mono-(phosphin oder phosphit)-komplexe von GoId(I)-halogeni-²^ den und ihre Wirksamkeit gegen Polyarthritis sind beispielsweise aus der US-PS 3 676 554 bekannt. Die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthaltenen zweifach koordinierten Komplexsalze zeigen jedoch nicht nur erhöhte Wirksamkeit ge-L -1

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-Jt-

gen Polyarthritis sondern auch ein überraschendes, unterschiedliches biologisches Verhalten und unterscheiden sich in Bezug auf Struktur und physikalische Eigenschaften von den bekannten Verbindungen. Im Gegensatz zu den bekannten mono-koordinierten Komplexen leiten Lösungen der in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel enthaltenen zweifach koordinierten Komplexe in polaren Lösungsmitteln, wie Äthanol, gut den elektrischen Strom, was auf eine beträchtliche Dissoziierung hinweist. Die mono-koordinierten Verbindungen besitzen eine größere Affinität zu unpolaren Lösungsmitteln und sind in Wasser nur wenig löslich, während die zweifach koordinierten GoId(I)-salze gut wasserlöslich sind. Dies kommt in ihrem Verteilungskoeffizienten zum Ausdruck. Beispielspweise beträgt der nach dem Verfahren von U.V. Hansch bestimmte Verteilungskoeffizient in Octanol und Wasser für das Mono-(triäthylphosphin)-gold(i)-chlorid 17,2. Der Verteilungskoeffizient von Bis-(triäthylphosphin)-gold(I)-chlorid beträgt dagegen 0,095-

Die Arzneistoffe der allgemeinen Formel I weisen außerdem bei oraler Verabreichung verbesserte Resorptionseigenschaften auf. Bei der oralen Verabreichung äquivalenter Dosen ist der Gold-Serumspiegel bei einer in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln bevorzugt eingesetzten Verbindung, dem Bis-(triäthylphosphin)-gold(I)-bromid etwa um 45 % höher als bei den bekannten Goldverbindungen. Dieser Befund hat eine größere Wirksamkeit gegen Polyarthritis zur Folge. Beispielsweise besitzt die vorstehend aufgeführte Verbindung im Vergleich zu

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' bekannten Verbindungen eine um 25 % erhöhte Aktivität in Bezug auf ihre Fähigkeit, die Adjuvans-Arthritis beim Rattenpfotentest zu unterdrücken.

Die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthaltenen Goldsalze unterscheiden sich überraschenderweise auch in ihrem biologischem Verhalten qualitativ von den bekannten Verbindungen. Bei verschiedenen Bindegewebserkrankungen, beispielsweise bei an rheumatischer Arthritis leidenden Patienten, werden unternormale Spiegel von Serum-Sulfhydrylgruppen und erhöhten Makroglobulinen beobachtet (Evaluation of the Activity of Rheumatoid Arthritis, M. Haataja, Scandinavian Journal Rheumatology, Bd. 4, Suppl. 7, 1975). Zahlreiche Arzneistoffe, die sich zur Behandlung von rheumatischer Arthritis eignen, wie Gold-natriumthiomalat und nicht-steroide entzündungshemmende Mittel, verändern die Reaktivität der SuIfhydrylgruppe. Diese Veränderung wird durch eine

v-Disulf id
SuIf hydry JN-Austauschreaktion zwischen den SuI fhydryl gruppen von Rattenserum und Dithiobisnitrobenzoesäure gemessen; vgl. D. Walz, M.J. DiMartino, Proc.S« Bd. 140, (1972), Seiten 263 bis 268.

vgl. D. Walz, M.J. DiMartino, Proc.Soc.Exp.Biol. and Med.,

Während bekannte Goldverbindungen, wie Gold-natriumthiomalat und Triäthylphosphin-gold(l)-chlorid diese Austauschreaktion

stark hemmen, beschleunigt die vorstehend aufgeführte, in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln bevorzugt enthaltene Verbindung diese Reaktion sowohl in vitro als in vivo merklich. Diese Beschleunigung kann entweder auf eine Serum-L

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Protein-Wechselwirkung oder auf die Umsetzung von Dithiobisnitrobenzoesäure mit dem im Serum vorhandenen Arzneistoff zurückgeführt werden.

Dieser qualitative Unterschied bei der V/echselwirkung mit Disulfid ist biologisch von Bedeutung, da die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthaltenen Wirkstoffe die Hämagglutinations-Titer des 19S Antikörpers (Makroglobulin) im Rattenserum vermindern, während die bekannten Goldverbindüngen in vergleichbaren Konzentrationen keine diesbezügliche Wirksamkeit besitzen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind entweder bekannt oder werden in an sich bekannter Weise hergestellt.

Beispielsweise wird ein entsprechend substituiertes Phosphin oder Phosphit in einem inerten organischen Lösungsmittel mit dem entsprechenden Phosphin-GoIdnaIogenid vermischt. Anschließend wird die erhaltene Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand umkristallisiert. Es werden die gewünschten Bis-phosphine oder -phosphite erhalten; vgl. Aust. J. Chem., Bd. 19 (1966), Seite 547.

Die Wirkung der Arzneimittel der Erfindung zur Bekämpfung

Ndurch

von Polyarthritis wird\ die Fähigkeit des Arzneistoffs bestimmt, die Adjuvans-Arthritis beim Rattenpfotentest zu

unterdrücken. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen eine starke Hemmung der Entwicklung einer Adjuvans-Arthritis bei Ratten bei Tagesdosen von bereits 10 mg (be-L -I

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rechnet auf den Goldgehalt) pro kg Körpergewicht. Die Adjuvans-Arthritis bei Ratten wird durch eine einzige Injektion von 0,75 mg einer Suspension von Mycobacterium butyricum in Paraffinöl in die linke Rattenhinterpfote erzeugt. Die Sofortreaktion zeigt sich durch eine entzündliche Schwellung, die innerhalb von 3 bis 5 Tagen ihr Maximum erreicht. Während dieses primären arthritischen Syndroms ist die Gewichtszunahme der Tiere vermindert. Die Adjuvans Arthritis (zweite Phase) tritt nach etwa 10 Tagen auf und zeigt sich durch Entzündung von nicht sensibilisierten Körperteilen (rechte Hinterpfote), Verringerung der Gewichtszunahme und weiterer Vergrößerung des Volumens der sensibilisierten Hinterpfote. Die Verabfolgung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in der vorstehend angegebenen Dosis, beginnend am Tag der Adjuvans-Injektion und während 17 Tagen danach, ausgenommen den 4., 5., 11. und 12. Tag, schützt die Tiere sowohl gegen primäre als auch sekundäre Lesionen der Adjuvans-Arthritis.

Die Arzneimittel der Erfindung werden in an sich bekannter Weise in Einheitsdosen zusammen mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen hergestellt. Vorzugsweise enthalten die Einheitsdosen 0,5 bis 5 mg, berechnet auf den Goldgehalt, einer Verbindung der allgemeinen Formel I.

Als Trägerstoffe kommen feste oder flüssige Stoffe in Frage. Spezielle Beispiele für feste Trägerstoffe sind Lactose,

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Terra alba, Rohrzucker, Talcum, Gelatine, Agar, Pectin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Spezielle Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser. Die Arzneimittel können ferner Mittel zur verzögerten Wirkstoffabgabe, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, gegebenenfalls zusammen mit einem Wachs, enthalten.

Die Arzneimittel können in den verschiedensten Formen hergestellt werden. Bei Verwendung eines festen Trägerstoffs kann das Arzneimittel tablettiert oder als Pulver oder Granulat in eine Hartgelatinekapsel abgefüllt oder in Form einer Sublingualtablette hergestellt werden. Der feste Trägerstoff wird im allgemeinen in einer Menge von 25 bis 1000 mg pro Einheitsdosis verwendet. Bei Verwendung eines flüssigen Trägerstoffs wird das Arzneimittel in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, eines Injektionspräparats oder einer nicht-wäßrigen flüssigen Suspension hergestellt.
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Die Arzneimittel können oral oder parenteral, vorzugsweise « oral, verabfolgt werden. Vorzugsweise werden ein- oder zweimal täglich gleiche Dosen verabfolgt. Die Tagesdosis kann etwa 0,5 bis 10 mg, berechnet auf den Goldgehalt, betragen.

Nebenwirkungen werden praktisch nicht beobachtet. Die Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiel 1

Eine Lösung von 0,89 g Trimethylphosphin in 100 ml Diäthyläther wird unter Stickstoff als Schutzgas gerührt und mit einer Lösung von 3»63 g Trimethylphosphin-goldClJ-chlorid in 50 ml Methylenchlorid versetzt. Danach wird das erhaltene Gemisch weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bis zur Trockene abdestilliert. Der erhaltene feste Rückstand wird aus einem Gemisch von Chloroform und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird das Bis-(trimethylphosphin)-gold(l)-chlorid in Form von weißen Kristallen mit einem F. 182 bis 186⁰C ' erhalten.

Beispiel 2

Gemäß Beispiel 1 wird bei Verwendung von Triäthylphosphin und Triäthylphospin-gold(l)-chlorid das Bis-(triäthylphosphin)-gold(l)-chlorid als weißer Feststoff mit einem F. 123 bis 125°C erhalten.

Beispiel 3

Eine Lösung von 4,9 g Trimethylphosphit-gold(I)-chlorid in 200 ml Methanol wird mit 1,72 g Trimethylphosphit und anschließend mit 2,68 g Silbertetrafluoroborat in 70 ml Methanol versetzt. Sodann wird das erhaltene Gemisch abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 40 ml eingeengt. Anschließend wird das Filtrat auf -15°C abgekühlt. Der erhaltene farblose kristalline Niederschlag wird abfiltriert. Es wird das Bis-(trimethylphosphit)-

L -I

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ι C erhalten.

gold(I)-tetraflüoroborat vom F. 103 bis 106

Beispiel 4

Eine Lösung von 2,07 g Silberperchlorat in 200 ml Aceton wird mit einer Lösung von 4,68 g Bis-(triäthylphosphin)-gold(l)-chlorid in 50 ml Aceton versetzt und anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene feste Rückstand wird aus Methylenchlorid umkristallisiert. Es wird das Bis-(triäthylphosphin)-gold(I)-perchlorat in Form von farblosen Kristallen mit einem F. 83 bis 86⁰C erhalten.

Beispiel 5

Eine Lösung von 0,64 g Natriumtetrafluoroborat in 100 ml Aceton wird mit einer Lösung von 3,0 g Bis-(triäthylphosphin)-gold(I)-chlorid in 50 ml Aceton versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene feste Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, die Extrakte werden getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute: 2,0 g Bis-(triäthylphosphin)-gold(I)-tetrafluoroborat vom F. 125 bis 129°C.

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Beispiele

Eine Lösung von 2,5 g Triisopropyl-goldClJ-chlorid und 0,8 g Natriumtetrafluoroborat in 120 ml Aceton wird mit 1,2 g Triisopropylphosphin in 25 ml Aceton versetzt. Hierauf wird das Gemisch h Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Sodann wird der erhaltene feste Rückstand in der Mindestmenge an heißem Aceton gelöst, abfiltriert und abgekühlt. Ausbeute: 2,0 g Bis-(triisopropylphosphin)-gold(l)-tetrafluoroborat vom F. 206 bis 211⁰C.

Beispiel 7

Zur Herstellung von Tabletten werden die nachstehend aufgeführten Bestandteile miteinander vermischt:

mg/Tablette

Bis-(triäthylphosphin)-gold(l)- 0,5

bromid

Calciumsulfat-dihydrat 150

Rohrzucker 25

Stärke 15

Talcum 5

Stearinsäure ' . 3

Der Rohrzucker, das Calciumsulfat und der Arzneistoff werden gründlich miteinander vermischt und mit heißer, lOprozentiger Gelatinelösung granuliert. Die angefeuchtete Masse wird durch ein Sieb Nr. 6 unmittelbar auf Trockenböden passiert. Das erhaltene Granulat \*ird bei 50°C getrocknet, sodann durch ein

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Sieb Nr. 20 passiert, mit der Stärke, dem Talcum und der Stearinsäure vermischt und zu Tabletten verpreßt. In ähnlicher Weise können andere Bis-(phosphin oder phosphit)-

gold-Komplexe zu Tabletten verarbeitet werden. 5

Es wird zweimal täglich eine derartige Tablette verabreicht.

Beispiel 8

Die nachstehend aufgeführten Bestandteile werden durch ein Sieb Nr. 40 gesiebt, gemischt und in Hartgelatinekapseln der Nr. 0 abgefüllt:

Bis-(triäthylphosphin)-gold(I)- Chlorid	mg/Kapsel 5
Magnesiumstearat	5
Lactose	400

In ähnlicher Weise können andere Bis-(phosphin oder phosphit)· gold-Komplexe zu Kapselpräparaten verarbeitet werden.

Einmal täglich wird eine derartige Kapsel verabreicht.

Beispiel 9
Eine Lösung von 22,1 g Goldsäurechlorid-trihydrat in 105 ml

destilliertem Wasser wird bei O⁰C mit einer Lösung von 14 g 25

Thiodiglykol in 35 ml Äthanol versetzt. Danach wird das erhaltene Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von 10 g Phenyldiäthy!phosphin in 35 ml Äthanol versetzt. Hierauf

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wird das erhaltene Gemisch 30 Minuten gerührt und danach mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wird ein Öl erhalten, das durch Trockensäulen-Chromatographie und Umkristallisieren aus Diäthyläther gereinigt wird. Es wird das Diäthylphenylphosphin-gold(I)-chlorid als farbloser kristalliner Feststoff vom F. 61 bis 63⁰C erhalten.

2,0 g Diäthylphenylphosphin-gold(l)-Chlorid und 0,6 g Natriumtetrafluoroborat in 80 ml Aceton werden bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 0,84 g Diäthylphenylphosphin in 20 ml Aceton versetzt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene feste Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen und in Aceton gelöst. Die erhaltene Lösung wird bis zum Trübungspunkt mit Diäthyläther versetzt und danach abgekühlt. Es wird das Bis-( Diäthylphenylphosphin )-gold(I)-tetrafluoroborat in Form von farblosen Kristallen mit einem F. 87 bis 89⁰C erhalten.

Beispiel 10

0,3 ml Triäthylphosphin in 30 ml Diäthyläther werden bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 1,0 g Tr^?h enyJphosphingold(l)-chlorid in 0,15 ml Methylenchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde gerührt und danach werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol und

L , -I

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Hexan umkristallisiert. Es wird kristallines (Triäthylphosphin)(triphenylphosphin)-gold(I)-chlorid vom F. 98°C (Zers.) erhalten.

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Claims

VOSSIUSVOSSIUSHILTL W 2. Λϋϋ". PATENTANWÄLTE SIEBERTSTRASSE 4 · ΘΟΟΟ MÜNCHEN ββ PHONE: (Οβθ) 47 4Ο 7β CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN ■ TELEX 3-90463 VOPAT D u.Z.: M 259 (Vo/Ra/kä) Case: HILL Case 1 SMITHKLINE CORPORATION Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A. Arzneimittel zur Behandlung von Polyarthritis n Priorität: 2. August 1976, V.St.A., Nr. 710 5O6 Patentansprüche

1. Arzneimittel zur Behandlung von Polyarthritis, enthaltend ein Bis-(phosphin oder phosphit)-Gold(l)-Salz der allgemeinen Formel I

/iR₃P) (R'₃P)/Au®X® (I)

in der R und R^f gleich oder verschieden sind und Phenylgruppen oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X ein Halogenid-, Perchlorat- oder Tetrafluoroboration bedeuten, und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.

2. Verwendung äer Bis-(phosphin oder phosphit)-Gold(I) Salze der allgemeinen Formel I bei der Behandlung von Polyarthritis.

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