DE2544100A1

DE2544100A1 - Arzneimittel mit einem gehalt an 2-naphthyl-buttersaeurederivaten

Info

Publication number: DE2544100A1
Application number: DE19752544100
Authority: DE
Inventors: Jean-Pierre Dr Geerts
Original assignee: UCB SA
Current assignee: UCB SA
Priority date: 1974-10-03
Filing date: 1975-10-02
Publication date: 1976-04-15
Also published as: AU8540275A; FR2286646B1; IL48230A; FR2286646A1; ES441434A1; BE834112A; ZA756261B; CA1056306A; AU499440B2; NL7511502A; IL48230A0; GB1464636A

Description

DR. A. VAN DER WERTH DR. FRANZ LEDERER REINER F. MEYER

DlPL-ING. (1934-1974) DIPL-CHEM. DIPL-ING.

8000 MÜNCHEN SO

LUCILE-GRAHN-STRASSE22

TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524624 LEDER D TELEGR.: LEDERERPATENT

2 . Oktober 1975 16.00.06

UCB, S.A.
4, chaussee de Charleroi, Saint-Gilles-lez-Bruxelles, Belgien

Arzneimittel mit einem Gehalt an 2-Naphthyl-buttersäurederivaten

Die Erfindung "betrifft Arzneimittel mit einem Gehalt an 2-Naphthyl-"buttersäurederivaten mit antiinflamma tori sehen, analgetischen und antipyretischen Wirkungen. Die 2-Naphthyl-"buttersäurederivate der erfindungsgemäßen Arzneimittel entsprechen der folgenden allgemeinen Formel (I):

COOM

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worin bedeuten:

R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise den Methylrest,

R^ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

M Wasserstoff oder das Kation einer anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Base.

Die Tatsache, daß die in den erfindungsgemäßen Mitteln verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) solche pharmakologischen Eigenschaften besitzen, war aus folgenden Gründen vollkommen überraschend:

(1) analoge Verbindungen mit einer Propionsäure- oder Pentancarbonsäureseitenkette anstelle der Buttersäureseitenkette sind bei den hier betrachteten, pharmakologischen Untersuchungen inaktiv, dies gilt insbesondere für delta-(6-Methoxy-2-naphthyl)-delta-oxopentancarbonsäure und für beta-

( 6-Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure;

(2) bei der Reihe von Verbindungen mit Butt er säurekette sind ebenfalls solche Verbindungen unwirksam, welche eine HO-Gruppe anstelle der RO-Gruppe in der 6-Stellung des Haphthalinringes tragen, insbesondere gamma-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-gamma-oxo-buttersäure und gamma-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-gamma-äthy!buttersäure, ebenfalls Verbindungen, die einen Substituenten in der gamma-Stellung aufweisen, insbesondere die zuvor genannten Säuren und hiervon gamma-(6-Methoxy-2-naphthyl)-gamma-äthy!buttersäure und gamma-(6-Methoxy-2-naphthyl)-beta-methyl-gamma-äthy !buttersäure;

(3) dasselbe gilt für Säuren mit Strukturen, die denjenigen der erfindungsgemäß verwendeten 2-Naphthyl-buttersäuren ähnlich sind, z. B. für:

- gamma-(6-Methoxy-2-naphthyl)-gamma-äthyl-beta-carboxymethy !-buttersäure,

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- gamma-(6-Hethoxy-2-naplithyl)-gamma-propyl-'beta-carlDoxymethyl-buttersäure,

- 2-(7-Methoxy-4-oxo-1,2,3»4-tetrahydro-2-phenanthryl)-essigsäure,

- 2-(i-lthyl-7-methoxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-phenanthryl)-essigsaure,

- 2-(i-Fropyl-7-methoxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-phenanthryl)-essigsäure,

- gamma-(6-Met]ioxy-2-naphthyl)-gamma-äthyl-'beta-car'bäthoxymethy !buttersäure,

- 2-Methyl-2-[ (6-methoxy-2-napthyl)-methyl] -cyclopropancarbonsäure,

- 2-Methyl-2-[1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propyl]-cyclopropancarbonsäure,

- 2-Methyl-2-[i-(6-methoxy-2-naphthyl)-butyl]-cyclopropancarbonsäure,

- das Anhydrid von gamma-(6-Hethoxy-2-naphthyl)-gamma-äthylbeta-carboxymethyl-buttersäure usw..

Unter den erfindungsgemäß verwendeten 2-Naphthyl-buttersäurederivaten sind einige Verbindungen bereits bekannt. Dies gilt z. B. für gamma-(6-Methoxy-2-naphthyl)-buttersäure, die von M. Ghosal, J. Org. Chem. _2j? (1960), S. 1856-59 hergestellt wurde, und für gamma-(6-Kethoxy-2-naphthyl)-beta-methyl-buttersäure, die von R. A. Baxter, W. L. Norris, D. S. Morris, J. Chem.. Soc. (1949), S. 95-98 hergestellt wurde. Jedoch ist in der Literatur überhaupt nichts über eine pharmakologische Aktivität ausgesagt. Hinsichtlich der Derivate der allgemeinen Formel (I), die nicht bekannt sind, sei darauf hingewiesen., daß sie in analoger Weise nach der Methode von M. Ghosal, loc. cit., oder nach derjenigen von Baxter et al., loc. cit., hergestellt werden können.

Die Salze der 2-Naphthyl-buttersäuren der allgemeinen Formel (I) werden in konventioneller Weise durch Neutralisation der Säure

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mit einer geeigneten, anorganischen oder organischen Base, welche nidrfc toxisch und pharmazeutisch annehmbar ist, hergestellt. Das Kation der anorganischen Base kann ein Metallkation sein, z. B. Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺, Mg⁺⁺, Cu⁺⁺, während das Kation der organischen Base von einer pharmazeutisch inaktiven Base oder einer pharmazeutisch aktiven, als Vasokontraktivum, Bronchodilatativum, Hustenmittel, Antihistaminikum, Antibiotikum, Bakterizid, Anthelminthikum, Anaestetikum, Sedativum, analeptisches Respirativum verwendeten Base herrühren kann, wo "bei Beispiele für solche organischen Basen Äthanolamin, Arginin, Lysin, Koffein, Procain, Piperazin, 2-Amino-2-thiazolin usw. sind.

Im folgenden sind Beispiele zur Herstellung von Salzen von gamma-(6-Methoxy-2-naphthyl)-'beta-methyl-buttersäure gegeben:

1. Natriumsalz

Es werden 70 g der freien Säure, aufgelöst in 50 ml 95 %igem Äthanol exakt mit einer Lösung von 10,96 g Natriumhydroxid in 200 ml Wasser neutralisiert. Das Hedium wird zweimal mit 100 ml Toluol extrahiert, und die wäßrige Phase wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene, pastenartige Rückstand wird in 300 ml Isopropanol in Suspension überführt, worin er auskristalliert. Das Produkt wird filtriert und getrocknet. Auf diese Weise erhält man 71 g des Natriumsalzes (Ausbeute = 92,6 %). Der Zersetzungspunkt ist: 235-241 ⁰C Analysenwerte:

berechnet .(%): Na = 8,21 C = 68,57 H = 6,07 gefunden (%): Na = 8,29 C = 68,46 H = 6,08

2. Kaliumsalz

Zu 10 g Säure (0,039 KoI) in Suspension in 50 ml Wasser gibt man 2,28 g Kaliumhydroxid (0,039 Hol). Nach vollständiger Auflösung wird das Wasser verdampft. Der ölartige Rückstand wird in 50 ml 95 %igem Äthanol aufgelöst, anschließend

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werden 200 ml lth.ylath.er hinzugegeben. Es bildet sich ein weißer Niederschlag, der durch. Filtration abgetrennt und mit Äthyläther gewaschen wird. Auf diese Weise erhält man 8,3 g Kaliumsalz (Ausbeute = 71,9 %)· Schmelzpunkt: 248-258 ⁰C

Analysenwerte:	C	= 64,	92	H	= 5	,79
berechnet (%):	C	= 64,	80	H	= 5	,84
gefunden (%):
Kupfersalz

Zu 10 g Säure in Suspension in 50 ml Wasser gibt man eine Lösung von 7,07 g Kupfer(II)-acetat (0,039 Mol) in 50 ml Wasser. Das gewünschte Salz fällt in Form eines blaugrünen Niederschlages aus, dieser wird filtriert, mit Äthanol gewaschen und dann getrocknet. Auf diese Weise erhält man 10 g des Kupfer(II)-salzes (Ausbeute = 88,7 %). Zersetzungspunkt: von 155 bis 260 ⁰C. Analysenwerte:

berechnet (%): C = 66,5 H » 5,93 gefunden (%): C= 66,4 H = 6,00

4. Calciumsalz

Zu 10 g der Säure in Suspension in 100 ml Wasser gibt man 1»55 g Natriumhydroxid in Lösung in 100 ml Wasser. Zu der erhaltenen Natriumsalzlösung werden 2,85 g Calciumchlorid (0,026 Mol) in Losung in 100 ml Wasser zugegeben. Das gewünschte Calciumsalz wird in Form eines Niederschlages erhalten, der filtriert, mit Äthanol gewaschen und dann getrocknet wird. Auf diese Weise erhält man 8,75 g des Calciumsalzes (Ausbeute = 81,0 %).
Zersetzungspunkt: 190 ⁰C.
Analysenwerte:

berechnet (%): C= 69,3 H = 6,14 gefunden (%): C = 69,3 H = 6,12

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5. 2-Amino-2-thazolinsalz

Zu einer Lösung von 9,1 g Säure (0,035 Mol) in 50 ml 95 %igem Äthanol gibt man 3,6 g (0,035 Hol) 2-Amino-2-thiazolin und 100 ml Wasser. Die Lösungsmittel werden durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt, und man kristallisiert den Rückstand in 200 ml eines Gemisches aus gleichen Teilen Äthanol und Äthyläther. Das gewünschte Salz wird in Form von weißen Kristallen erhalten, die durch Filtration abgetrennt und dann getrocknet werden. Auf diese Weise erhält man 8,85 S des 2-Amino-2-thiazolinsalzes (Ausbeute = 70,2 %). Schmelzpunkt: 150 - 156 ⁰C.

Analysenwerte:	C = 63	,39	H =	6,	72	N	_ 17	78
berechnet (%):	C = 63	,44	H =	6,	78	N	= 7,
gefunden (%):	Piperaζin
Doppelsalz von

Zu einer Lösung von 10 g Säure (d. h. 0,039 KoI) in 50 ml 95 %igem Äthanol gibt man bei Umgebungstemperatur 3,76 g (0,0194 KoI) in 50 ml Äthanol aufgelöstes Piperazin. Das 'Säuresalz fällt aus und man läßt für 48 Stunden ruhen. Anschließend gibt man 200 ml Äthanol zu dem Gemisch, das man auf Rückflußtemperatur bringt. Es wird über Aktivkohle (Warenbezeichnung Norite) filtriert, und das Piperazinsalz durch Abkühlen auskristallisieren gelassen. Fach der Filtration und dem Trocknen erhält man 11 g Piperazinsalz (Ausbeute = 93,3 %).
Schmelzpunkt: 144 - 157 ⁰C
Analysenwerte:

berechnet (%): C = 71,76 H = 7,64 N = 4,65 gefunden (%): C = 72,06 H = 7,70 N = 4,67

Im folgenden werden die durchgeführten, pharmakologischen Versuche näher erläutert.

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Die Verbindungen der Formel (I) weisen eine pharmakologische Aktivität auf, wie dies die im folgenden angegebenen Untersuchungen zeigen, bei welchen gamma-(6-Methoxy-2-naphthyl)-buttersäure (Produkt A), gamma-(6-Methoxy-2-naphthyl)-betamethyl-buttersäure (Produkt B) und Hatrium-gamma-(6-methoxy-2-naphthyl)-beta-methyl-butyrat (Produkt C) eingesetzt wurden.

Es wurde der UV-Antierythem-test nach S. S. Adams, J. Pharm. Pharmacol. J_2 (1960), S. 251 angewandt. Das Prinzip.besteht darin, die Aktivität der Substanz auf ihr Hemmvermögen gegenüber einer leichten Entzündung zu untersuchen, welche in Form eines Erythems auftritt, das durch UV-Strahlen an Meerschweinchen hervorgerufen wurde.

Die Methode besteht darin, daß Albino-Meerschweinchen von 300 bis 500 g am Bauch rasiert und enthaart werden, der Test überwacht wird und eine Gruppeneinteilung in sechs vorgenommen wird.

Die UV-Strahlung wurde von einer EB0-200-Lampe (Osram) ausgesandt, die in einem Gehäuse montiert war. Eine auf jedem Meerschweinchen angebrachte Maske ließ nur eine Expositionsfläche in Form von 3 kleinen runden Löchern von jeweils 6 mm Durchmesser frei.

Die Meerschweinchen wurden für 30 Sekunden bei einer fixierten Distanz von 10 cm zur Lampe (5 cm vom Gehäuse) exponiert. Die Messung wurde nach 2 Stunden durchgeführt. Unter diesen Bedingungen wiesen alle kontrollierten Tiere ein Erythem der Stärke "3" (1 für jedes der 3 Löcher) entsprechend der folgenden Einstufung auf:

0 = kein Erythem

0,5 - rosa Zone mit nicht definierten Rändern Λ = rosa oder rote Zone mit glatten Rändern.

Die untersuchten Verbindungen wurden bukkal in einer Menge von 4 ml/kg eine Stunde vor der Exponierung und ein zweites Mal unmittelbar danach appliziert, wobei

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4 ml das Volumen darstellen, unter welchem jede Dosis in Form einer Lösung des Produktes in isotonischer Lösung mit 9 %· oder in Suspension in 10 %igem Gummi arabikum appliziert wird.

Es wurde eine Schutzwirkung der untersuchten Verbindung angenommen, falls die Gesamteinstufung des Erythems (Summe der Einstufungen für jedes der Löcher) gleich oder kleiner als 1,5 war (50 %ige Reduzierung des Erythems). Auf diese Weise wurde die Anzahl der geschützten Tiere "bei jeder Dosis bestimmt. Das Ergebnis wurde durch eine effektive Dosis (DE 50) ausgedrückt, wobei dies die Dosis ist, welche eine Reduzierung des Erythems um wenigstens 50 % bei 50 % der Meerschweinchen sicherstellt.

b)_Analgetische Aktivität

Es wurde der Test von Randall und Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn. III (1957), S. 409 angewandt.

Das Prinzip beruht darauf, daß man den Druck mißt, der bei dem gleichen Tier (Ratte) zur Hervorrufung einer Schmerzreaktion auf eine normale Pfote und auf eine entzündete Pfote ausgeübt werden muß. Es wurde die Variation dieser beiden Druckschwellenwerte, welche bei demselben Tier gemessen wurden, unter dem Einfluß des zu untersuchenden Produktes bestimmt. Ein analgetisches Mittel bewirkt, daß das Niveau dieser Schwellen erhöht wird.

Die Methode bestand darin, daß als Apparatur diejenige von Ugo Basile, Mailand verwendet wurde, wobei dies eine Apparatur zur Messung der Analgesie an der Pfote einer Ratte ist. Die Ratten wurden in Gruppen von zehn eingeteilt und dreimal einem wachsenden Druck ausgesetzt. Die Ratten besitzen dann eine stabile Reaktion bei wachsendem Druck (Reaktionsschwelle unterschiedlich für die normale und die entzündete Pfote). Das zu untersuchende Mittel wird auf bukkalem Weg appliziert. Es wird die Erhöhung der Schwelle für die beiden Pfoten während der der

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Applikation von unterschiedlichen Dosen folgenden Stunden bestimmt. Die Schwellenwerte, unterschiedlich für normale Pfote und entzündete Ffote, bleiben bei den Kontrolltieren konstant.

Es wurde die Dosis des untersuchten Produktes in mg/kg des Tieres, bestimmt, welche die Schwelle der Schmerzreaktion um wenigstens 40 %, bezogen auf diejenige der Zontrolltiere, er höht .

Es wurde der Test von C. Winder, J. Pharmacol. Exp. Therap. 158 (1962), S. 405 angewandt.

Das Prinzip besteht darin, daß man die Erniedrigung der Rektaltemperatur von Ratten mißt, denen zuvor ein Pyrogen injiziert wurde.

Bei der Methode wurden männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 125 bis 150 S verwendet, die in Gruppen von zehn zur Mittel- wertbildung eingeteilt wurden.

17 Stunden vor dem Test wurde auf subkutanem Weg den Ratten auf jeweils 1 kg Tier injiziert: 10 ml einer Lösung von getrocknetem, medizinischem Bier in 15 %iger Suspension in einer 9 %eigen Lösung von ITaCl (als pyrogenes Mittel). Die Ratten wurden nüchtern gehalten. Zum Zeitpunkt des Testes wurde die Rektaltemperatur der Tiere dreimal in Zeitabständen von 30 Minuten gemessen. Anschließend wurde eine vorbestimmte Dosismenge des zu untersuchenden Produktes auf bukkalem Weg in einer Lösung in einem Wasservolumen von 10 ml/kg appliziert. Jede Stunde nach der Aufnahme wurde die Rektaltemperatur der unterschiedlichen Gruppen bestimmt, und zwar sowohl bei den JControllratten als auch bei den untersuchten Ratten.

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Die aktive Dosis ist die Dosis, welche die gleiche Erniedrigung der Temperatur hervorruft, wie sie gemessen wurde, wenn bei einem Paralleltest 15 mg Aminophenazon/kg Tier appliziert wurden. Aminophenazon ist die.Vergleichssubstanz bei der Messung dieser Aktivität.

Es wurde auf üblichem Wege bei der Maus die lethale Dosis der auf intraperitonealem Weg applizierten, zu untersuchenden Verbindung 24 Stunden nach der Applikation gemessen. Die Dosis wurde in mg (und in mM)/kg Tier bestimmt. Die Ergebnisse dieser vier Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt, worin ebenfalls die Ergebnisse enthalten sind, welche mit antiinflammatorischen, analgetischen und antipyretischen Vergleichsverbindungen erhalten wurden, nämlich mit Phenylbutazon (4-Butyl-1,2-diphenyl-3»5-pyrazolidin-dion) , Aminophenazon (4-Dimethylamino-2,3-dimethyl-1-ph.enyl-3-pyrazolin-.5-on) bzw. Aspirin (Acetylsalicylsäure).

Der erste Zahlenwert ist in mg/kg angegeben, derjenige in Klammern in mM/kg (Millimol/kg).

6 0 9 8 16I0 9 7 8

Tabelle

	Produkte	Antierythem- Analgesie nach Randall aktivität und Sellito	- DE 50	normale Pfote	(0,64)	entzündete Pfote	Antipyreti- sche Dosis	(0,52)	(0,50)	lethale Dosis	(0,6)
		UV -	(0,055)	210	(0,45)	105 (0,52)		(0,065)		(2)
CD	Phenylbutazon	18	(0,175)	99,5	(2,22)	49,7 (0,215)	105	(0,45)	196,8	(6)
OO	Aminophenazon	40,4	(0,28)	621,6	(0,04)	508 (1,10)	15	56,6 (0,15)	462	(6)
cn ι >,	Aspirin	78,4	(0,012)	9,8	4,8 (0,02)	126	129	1680	(2)
> f CD	Frodukt A	2,9	(0,194)	4,9	(0,019) 2,58(0,01)		1464
00	Produkt B	50	516

ro er.

Pheny_l-p_-benzochinon Eine Injektion einer wäßrigen Lösung von Phenyl-p-benzochinon auf intraperitonealem Weg ruft bei einem Tier Schmerz hervor (weibliche Mäuse von ca. 22 g), der sich bis zum Ausstrecken der hinteren Pfoten auswirkt. Diese Ausstreckungen wurden während einer vorbestimmten Zeit gezählt (ungefähr 20 Minuten), und die so ermittelte Zahl für die behandelten Tiere wird mit derjenigen bei Kontrolltieren verglichen. Das untersuchte Produkt wird 30 Minuten vor der Injektion des Phenyl-p-benzochinons appliziert.

Bei diesem Test wurden das Produkt B und das Produkt C auf oralem Weg in einer Dosismenge von 50 mg/kg Tier appliziert. Das Produkt B lag in Form einer 5 %igen Suspension in Gummiarabikum vor, während das Produkt C in Form einer normalen wäßrigen Lösung angewandt wurde.

Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Anzahl der % Schutz (Reduzierung Streckungen der Anzahl der Streckungen)

Kontrolle 138

Produkt B ■ 68 50

Produkt C 43 68

Die analgetische Aktivität des Produktes C wurde bei klinischen Versuchen verifiziert und mit derjenigen eines bekannten Analgetikums verglichen, nämlich von 2,3-Dihydroxypropyl-N-(7-chlor-4-chinolyl)-anthranilat (Glaphenine).

Die Versuche wurden in folgender Weise durchgeführt: Das Produkt C und das Vergleichsprodukt wurden per os in einer Menge von 3 Kapseln mit 200 mg pro Tag und während 10 Tagen im Doppelblind versuch bei Kranken appliziert, welche häufig an subakutem oder

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chronischem Rheumatismus litten.

Die Wirkung der Applikation eines jeden der Produkte auf jedes "Symptom" (Schmerz und schmerzhafte Ausstrahlung) wurde nach einer subjektiven Gesamtweise nach der Behandlung aufgezeichnet, und die Gesamtergebnisse wurden als sehr gut, gut, ,mäßig oder Null eingestuft. Die Ergebnisse sind in der folgenden Zusammenstellung gezeigt, worin für jedes Symptom und für jedes untersuchte Produkt die Anzahl der Patienten angegeben ist, bei denen das Gesamtergebnis als sehr gut, gut, mäßig oder Null abgeschätzt wurde.

Ergebnisse	Schmerz	1 3 4 4	schmerzhafte	Ausstrahlung
	Produkt C Vergleichs produkt	Produkt C	Vergleichs produkt
sehr gut gut mäßig Null	3 5 3 1	3 3 1	1 3 3 4

Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Wirkung des Produktes C den Zustand der Kranken unzweifelhaft verbessert, und zwar besser und signifikanter als das Vergleichsprodukt. So ergibt für die beiden betrachteten Symptome das Produkt C bei acht Patienten Ergebnisse, die wenigstens als gut eingestuft wurden, während bei dem Vergleichsprodukt das gleiche Ergebnis nur bei vier Patienten erreicht wurde.

Toleranz

An Affen durchgeführte Vorversuche zeigten, daß das Produkt C gut toleriert wurde. Dies wurde vollständig durch bei Kranken

durchgeführte Untersuchungen bestätigt.

a) klinische Toleranz

Zwei Kranke auf jeweils 12 einer Reihe beklagten leichte Reaktionen in Form von Kopfschmerz, Übelkeit oder Magenschmerz.

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b) biologische Toleranz

Es gab keine signifikante Differenz bei der statistischen Auswertung der vor und nach der Behandlung erhaltenen Angaben (600 mg Produkt C pro Tag während 10 Tagen) bei folgenden Parametern: Blutkörperchenzählung und Leucozythenzählung, Sedimentationsgeschwindigkeit, Azotämie, 0- und T-Transaminasen, Glykämie, Urikämie und Cholesterinämie.

Die erfindungsgemäß verwendeten 2-Naphthyl-buttersäurederivate können auf oralem Weg in Form von festen oder flüssigen Präparaten, z. B. in Form von Kompretten, Pillen, Dragees, Gelatinekapseln, Lösungen, Sirup usw. appliziert werden. Gleicherweise können sie auf parenteralem Wege in Form von für diese Applikationsart an sich bekannten pharmazeutischen Mitteln appliziert werden, z. B. als wäßrige oder ölartige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Für die Applikation auf rektalem Weg eignen sich die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen im allgemeinen in Form von Suppositorien.

Die pharmazeutischen Formen wie injizierbare Lösungen, injizierbare Suspensionen, Kompretten, Tropfen, Suppositorien usw. werden nach den allgemein üblichen Methoden hergestellt. Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen werden mit einem festen oder flüssigen, nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls mit einem Dispergiermittel, einem Auflösemittel, einem Gleitmittel, einem Stabilisator usw. vermischt. Ebenfalls kann man Konservierungsstoffe, süßende Mittel, färbende Mittel usw. zusetzen.

Die festen oder flüssigen, zur Rezeptierung von Medikamenten verwendeten, pharmazeutischen Träger sind an sich bekannt. Feste pharmazeutische Träger bzw. Verdünnungsstoffe zur Herstellung von Kompretten oder Kapseln sind z. B. Stärke, Talkum, Calciumcarbonat, Lactose, Saccharose, Magnesiumstearat usw..

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Der Prozentsatz des aktiven Produktes bei den pharmazeutischen Präparationen kann in sehr großen Grenzen entsprechend den Anwendungsbedingungen und insbesondere entsprechend der Häufigkeit der Applikation variieren.

Bei der Applikation beim Menschen liegt die Dosis in der Größenordnung von 1,2 g/Tag, jedoch kann sie gegebenenfalls 1 bis 2 g/Tag betragen.

Im folgenden ist ein Beispiel einer Eezeptur für Kompretten angegeben:

Produkt A (B oder C) 200 mg Maisstärke 83 mg

Lactose 32 mg

Polyvinylpyrrolidon 8 mg

Magnesiumstearat 2 mg

525 "mg

Eine Eezeptur für Hartkapseln ist:

Produkt A (B oder	C)	200	mg
Lactose		4-5	mg
feine Kieselerde	(Aerosil
standard)		2	,5 mg
Magne siumst earat		2	,5 mg

Für eine Hartkapsel 250 mg

(Größe 2)

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Claims

Patentansprüche

Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine pharmazeutisch wirksame Menge eines 2-Naphthyl-buttersäurederivates der folgenden allgemeinen Formel enthält:

CH₂\

^d COOM

worin bedeuten:

R einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen,

R. Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

M Wasserstoff oder das Kation einer anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Base, gegebenenfalls im Gemisch mit einem üblichen, nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wirksame, pharmazeutische Menge zwischen ungefähr 100 und 500 mg liegt.
3. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das 2-Naphthyl-buttersäurederivat gamma- (6-Nethoxy-2-naphthyl)-b et a-methyl-butt er säure oder eines ihrer Salze mit einer pharmazeutisch annehmbaren, anorganischen oder organischen Base ist.

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