DE60032114T2

DE60032114T2 - Behandlungsmethode von aknepatienten durch verabreichung von hemmern der cyclischen gmp pde

Info

Publication number: DE60032114T2
Application number: DE60032114T
Authority: DE
Inventors: B. Kerstin Meadowbrook MENANDER; Jeffrey Mark San Antonio MAYLE
Original assignee: OSI Pharmaceuticals LLC
Current assignee: OSI Pharmaceuticals LLC
Priority date: 1999-01-29
Filing date: 2000-01-25
Publication date: 2007-06-06
Anticipated expiration: 2020-01-26
Also published as: DE60032114D1; ATE346596T1; EP1146866A4; DK1146866T3; EP1146866A1; AU2629500A; WO2000044372A1; CA2360676C; EP1146866B1; CA2360676A1; JP2002535361A; ES2277828T3

Description

Diese Anmeldung beansprucht unter 35 U. S. C. § 120 eine Priorität der Patentanmeldung in den Vereinigten Staaten mit der Anmeldenummer 09/378,660, eingereicht am 20. August 1999, und der Patentanmeldung in den Vereinigten Staaten mit der Anmeldenummer 09/239,840, eingereicht am 29. Januar 1999.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Akne ist eine Hautkrankheit, welche die Betroffenen oft vernarbt und kann junge Patienten – typischerweise Teens – betreffen, wenn ihr Selbstverständnis am empfindlichsten ist. Die Vernarbung ist im Allgemeinen dauerhaft, selbst wenn die Erkrankung mit Medikamenten behandelt wird. Einige Patienten erleiden Symptome auch noch als Erwachsene.
Es wird vermutet, dass Akne typischerweise verursacht wird, wenn die Talgdrüsen aufgrund von Hautzell-Trümmern und einem Übermaß eines spezifischen Typs von Hautbakterien verstopft werden. Talgdrüsen sind innerhalb der Dermisschicht der Haut entlang des Haarschafts angeordnet. Keratin und andere Chemikalien, welche mit der Haut assoziiert sind, können den Haarschaft und die Talgdrüse verstopfen. Die Bakterien, Propionibacterium acnes (P. acnes), welche immer vorhanden sind, vermehren sich in einem viel größeren Ausmaß, wenn die Talgdrüsen verstopft sind, weil die Bakterien eine anaerobe Umwelt bevorzugen, welche vorhanden ist, wenn die Drüsen verstopfen.
P. acnes stellt ein Lipaseenzym her, welches Triglyceride der Talgdrüse in freie Fettsäuren hydrolysiert. Die Fettsäuren zusammen mit bakteriellen Proteinen und Keratin können die Hautgewebe reizen. Dies kann zu einer inflammatorischen Antwort und zur Bildung einer Akneläsion führen.
Obwohl die exakte Ursache von Akne unbekannt ist, scheinen Hormone, Genetik und umweltmäßige Faktoren alle eine Rolle zu spielen. Androgene wie zum Beispiel Testosteron spielen eine wichtige Rolle in der Entwicklung von Akneläsionen. Dies wird durch die Korrelation zwischen dem Beginn der Pubertät und der Entwicklung von Akne und durch die Tatsache gezeigt, dass Akne generell bei Männern schwerer als bei Frauen ist.
Die gegenwärtig empfohlene Art der Aknebehandlung hängt von dem Typ und der Schwere der Akne ab. Wenige rezeptfreie Medikationen (z. B. Benzoylperoxid und Salicylsäure) können bei milden Formen von Akne verwendet werden, sind aber für die moderaten und schweren Fälle von Akne unwirksam.
Tretinoin (Retin-A) wird oft in Kombination mit oder als ein Ersatz für eine Behandlung mit Benzoylperoxid verwendet. Tretinoin ist ein Derivat von Vitamin A und ist für eine topische Verwendung verfügbar. Es wirkt durch seine Antikeratinisierungswirkung als Vorsorge einer Komedonenbildung. Die Nebenwirkungen von Tretinoin schließen erhöhte Empfindlichkeit bei Exposition gegenüber Sonnenlicht und lokale Reizung ein.
Topische Antibiotika werden manchmal zur Behandlung von Patienten mit milder bis moderater inflammatorischer Akne verwendet, aber sind gegen schwerere inflammatorische Akne unwirksam. In dem Ausmaß, in dem Antibiotika Wirkungen gegen schwerere (d. h. inflammatorische) Formen von Akne haben, müssen die Antibiotika systemisch verabreicht werden, normalerweise anfänglich mit hohen Dosen (z. B. 500 bis 2.000 mg/Tag), gefolgt von Erhaltungsdosen (z. B. 250 zu 500 mg/Tag). Das weitverbreitest verschriebene Antibiotikum ist Tetracyclin, aber Erythromycin und Minocyclin werden ebenso verwendet. Derartige Antibiotika können insbesondere bei hohen Dosen zu Nebenwirkungen einschließend gastrointestinale Symptome führen wie zum Beispiel Übelkeit, Erbrechen, abdominaler Schmerz, Diarrhöe, Ausschläge und andere allergene Reaktionen. Tetracycline können ebenso einen fötalen Schaden verursachen, wenn sie während einer Schwangerschaft verwendet werden.
Hormontherapie ist ein anderer Ansatz zur Behandlung von Akne basierend auf der Beteiligung von Androgenen bei der Entwicklung von Akne. Östrogentherapie kann wirksam sein, aber ihre Verwendbarkeit ist insbesondere bei Männern durch Nebenwirkungen wie zum Beispiel Gynäkomastie, Suppression der Hoden und unsichere Wirkungen auf das Skelettwachstum beschränkt.
Isotretinoin (ACCUTANE^TM) wird zur Behandlung von schwerer nodulozystischer Akne verwendet. Eine ACCUTANE^TM-Therapie kann zu einer Verbesserung der Akne führen und kann in einigen Fällen das Potential aufweisen, einer meist permanenten Vernarbung einer inflammatorischen Akne vorzubeugen. Die schweren Nebenwirkungen von ACCUTANE^TM sind jedoch oft prohibitiv. Trockene Haut, trockene Augen, Kopfschmerzen, Haarverdünnung, muskuloskeletale Schmerzen und andere Komplikationen können Ergebnis einer Behandlung mit ACCUTANE^TM sein. Aufgrund seiner Teratogenität sollte ACCUTANE^TM nicht von Frauen verwendet werden, welche schwanger sind oder schwanger werden könnten.
Daher besteht bis heute typischerweise ein Konflikt zwischen Effizienz und Nebenwirkungen, insbesondere bei der Behandlung von schwereren Formen von Akne. Folglich wird eine wirksame Behandlung von Akne, insbesondere ihrer schwereren Formen, mit klinisch nicht signifikanten Nebenwirkungen gewünscht.
KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Akne durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von einem zyklischen GMP-Phosphodiesteraseinhibitor (cGMP-PDE-Inhibitor), vorzugsweise einem Inhibitor von PDE5 und/oder PDE2, an einen betroffenen Patienten. Mit einem derartigen Inhibitor kann Akne mit minimalen Nebenwirkungen, welche mit einer konventionellen Aknemedikationen assoziiert sind, behandelt werden.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Der erfindungsgemäße cGMP-PDE-Inhibitor ist eine Verbindung der Formel I:
Formel I wobei R₁ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffen, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffen, Alkylmerkapto mit 1 bis 8 Kohlenstoffen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffen, Alkylamino mit 1 bis 8 Kohlenstoffen, Dialkylamino mit 1 bis 8 Kohlenstoffen, Amino, Nitro, Nitril, Alkylcarboxylat mit 1 bis 8 Kohlenstoffen, -CO₂H und Sulfonamido;
R₂ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffen;
R₃ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffen, Hydroxy und Amino;
R₄ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -COM und CH₂OH, wobei M ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, substituiertem Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, N-Morpholino, Hydroxyalkylamino, Polyhydroxyamino, Dialkylaminoalkylamino, Aminoalkylamino und der Gruppe OMe, wobei Me ein Kation ist;
R₅ ein Alkylsulfonyl ist und n eine Ganzzahl von 0 bis vier ist;
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
Bevorzugte Verbindungen innerhalb des Umfangs von Formel I schließen solche ein, worin R₁ Halogen ist, n 1 ist, R₂ Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffen ist, M Hydroxy ist und R₃ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffen ist. Stärker bevorzugte Verbindungen, welche für das erfindungsgemäße therapeutische Verfahren geeignet sind, schließen solche ein, worin R₁ 5-Fluor ist, n 1 ist, R₂ Methyl ist, M Hydroxy ist und R₃ Wasserstoff ist.
Die am stärksten bevorzugte Verbindung der Formel I zur Behandlung von Akne ist Exisulind. Die chemische Formel von Exisulind ist (Z)-5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-3-indenylessigsäure. Über die cGMP-spezifischen PDE-inhibitorischen Merkmale von Exisulind wurde in US-Patent Nr. 5,858,694 berichtet. Klinische Studien haben gezeigt, dass Exisulind generell durch Patienten gut toleriert wird, Exisulind hat keine berichteten klinisch relevanten Nebenwirkungen und kann sicher von Menschen verwendet werden.
Wie hierin verwendet, schließt der Begriff "Akne" die verschiedenen bekannten Typen von Akne und verwandte Hauterkrankungen ein, einschließend Acne vulgaris, Acne conglobata, Acne fulminans, Pyoderma faciale, Acne keloidalis, Chlorakne und Steroidakne. Die häufigste Form von Akne ist Acne vulgaris, welche durch zwei Typen von Läsionen gekennzeichnet wird, inflammatorische und nichtinflammatorische Läsionen. Nichtinflammatorische Läsionen schließen offene Komedonen (offene Mitesser, blackheads) und geschlossene Komedonen (geschlossene Mitesser, whiteheads) ein und sind durch ein lymphozytisches Infiltrat gekennzeichnet. Inflammatorische Läsionen können oberflächlich oder tief sein. Oberflächliche inflammatorische Läsionen schließen Papeln und Pusteln ein, und tiefe inflammatorische Läsionen bestehen aus Zysten und Knoten. Inflammatorische Läsionen schließen solche ein, die durch einen Riss der follikulären Wand und Aggregation von Neutrophilen und mononukleäre Zellen gekennzeichnet sind. Acne vulgaris und die anderen Formen von Akne, welche durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von einer Verbindung von Formel I behandelt werden können, werden detaillierter in Principes and Practice of Dermatology [Prinzipien und Praxis der Dermatologie], Kapitel 70: Acne and Related Disorders [Akne und verwandte Erkrankungen], W. Mitchell Sams, Jr. und Peter J. Lynch Hrsg., 1990, beschrieben.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Alkyl" auf geradkettige, verzweigte oder zyklische Alkylgruppen und auf substituierte Arylalkylgruppen.
Der Begriff "Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffen" bezieht sich auf Alkoxygruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffen einschließend geradkettige, verzweigte oder zyklische Anordnungen.
Der Begriff "Alkylmercapto mit 1 bis 8 Kohlenstoffen" bezieht sich auf eine Sulfidgruppe, welche mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffen substituiert ist, und der Begriff "Alkylsulfonyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffen" bezieht sich auf eine Sulfongruppe, welche mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffen substituiert ist.
Der Begriff "Alkylcarboxylat mit 1 bis 8 Kohlenstoffen" bezieht sich auf eine Carboxylatgruppe, welche mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffen substituiert ist.
Der Begriff "pharmazeutisch akzeptables Salz" bezieht sich auf nichttoxische Säureadditionssalze und Erdalkalimetallsalze der Verbindungen der Formel I. Die Salze können zum Beispiel in situ während der endgültigen Isolierung und Reinigung von derartigen Verbindungen oder getrennt durch Reagierenlassen der freien Base- oder Säurefunktionen mit einer geeigneten organischen Säure oder Base hergestellt werden. Repräsentative Säureadditionssalze schließen das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Bisulfat, Acetat, Valerat, Oleat, Palmatat, Stearat, Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Mesylat, Zitrat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Glucoheptonat, Lactobionat, Laurylsulfatsalze ein. Repräsentative Alkali- und Erdalkalimetallsalze schließen Natrium-, Calcium-, Kalium- und Magnesiumsalze ein.
Es wird berücksichtigt, dass bestimmte Verbindungen der Formel I ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen können und daher als Enantiomere existieren können. Wenn es nicht anderweitig spezifiziert ist, schließt diese Erfindung derartige Enantiomere einschließend beliebige Racemate ein. Die getrennten Enantiomere können aus chiralen Ausgangsmaterialien synthetisiert werden, oder die Racemate können durch konventionelle Verfahren getrennt werden, welche im Stand der Technik der Chemie gut bekannt sind, wie zum Beispiel chirale Chromatographie, fraktionierte Kristallisierung von diastereomeren Salzen und das Entsprechende.
Verbindungen der Formel I ebenso können als geometrische Isomere (Z und E) existieren, das Z-Isomer wird bevorzugt.
Wie oben angemerkt, schließen bevorzugte Verbindungen innerhalb des Umfangs von Formel I solche ein, worin R₁ Halogen ist, n 1 ist, R₂ Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffen ist, M Hydroxy ist, und R₃ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffen ist. Stärker bevorzugte Verbindungen, welche zum Behandeln von Akne geeignet sind, schließen solche ein, worin R₁ 5-Fluor ist, n 1 ist, R₂ Methyl ist, M ist Hydroxy und R₃ Wasserstoff ist.
Die am stärksten bevorzugte Verbindung der Formel I zum Behandeln von Akne ist Exisulind, (Z)-5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-3-indenylessigsäure oder seine pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Zyklische GMP-PDEs schließen die GMP-bindende zyklische GMP-spezifische Phosphodiesterase (bezeichnet als cGB-PDE) ein, welche ein Isoenzym 5 der Phosphodiesterase-Genfamilie ist (nachstehend "PDE5"). PDE5 wird besser durch Beavo et al. in US-Patentnummern 5,652,131 und 5,702,936 beschrieben. Eine andere cGMP-PDE ist die cGMP-stimulierte PDE (bezeichnet als cGS-PDE), welche ein Isoenzym 2 der Phosphodiesterase-Genfamilie ist (nachstehend "PDE2"). PDE2 wird besser durch Martins et al., in J. Biol. Chem., 257: 1973–1979, 1982 und durch Yang et al., in Biochem. Biophys. Res. Comm., 205: 1850–1858, 1994 beschrieben.
Der Begriff "cGMP-PDE" wie hierin verwendet bezieht sich auf Enzyme wie zum Beispiel PDE2 und PDE5 und beliebige ihrer Isoformen.
Der Begriff "cGMP-PDE-Inhibition" bezieht sich auf eine Inhibition von wenigstens PDE2 oder Inhibition von wenigstens PDE5 oder Inhibition von wenigstens einer Kombination der zwei Typen von Enzymen. Der Begriff "cGMP-PDE-Inhibitor" bezieht sich auf einen Inhibitor, welcher die Aktivität von wenigstens PDE2 inhibiert oder welcher die Aktivität von wenigstens PDE5 inhibiert oder welcher die Aktivität von wenigstens einer Kombination der zwei Typen von Enzymen inhibiert.
In klinischen Studien für andere Verwendungen als Akne wurde gezeigt, dass Exisulind sicher an menschliche Patienten verabreicht werden kann. In Studien mit erwachsenen Patienten erhielten Patienten mit intaktem Kolon Exisulind in einer Dosierung von 400 mg/Tag, und Patienten, welche sich früher einer Kolektomie unterzogen hatten, erhielten Exisulind in einer Dosierung von 600 mg/Tag. In einer anderen Studie mit erwachsenen Patienten erhielten die Patienten 500 mg/Tag Exisulind. In einer Studie mit pädiatrischen Patienten betrug die verwendete Dosierung von Exisulind von 250 bis 350 mg pro Tag.
In diesen Studien wird Exisulind von Patienten generell gut toleriert. Es wurde nicht über klinisch relevante Nebenwirkungen berichtet. Die maximal tolerierte Dosis (MTD) wurde als 600 mg/Tag in Patienten mit Kolektomien und 400 mg/Tag in der Gruppe mit intaktem Kolon bestimmt. Die MTD in den Patienten mit intaktem Kolon ist niedriger, weil einige der Patienten eine moderate reverible asymptomatische Erhöhung in Leberfunktionstests hatten. Diese Erhöhungen waren nach Stoppen des Wirkstoffs vollständig reversibel. Wenn zusätzlich ein Patient mit erhöhten Leberenzymen die Einnahme des Wirkstoffs für annähernd ein Woche stoppt, kann der Patient dann eine Behandlung bei derselben oder einer niedrigeren therapeutischen Dosis wieder sicher aufnehmen, d. h. die oben erwähnten Dosierungen. Die Erhöhungen scheinen dosisbezogen zu sein und wurden meistens bei Dosen oberhalb der maximal tolerierten Dosis gesehen. Es gibt ein Gruppe von 18 Patienten, welche Exisulind mit einer täglichen Dosis von 600 mg/Tag für eine ausgedehnte Zeitdauer ohne derartige klinisch signifikante Nebenwirkungen erhielten. Dreizehn von diesen Patienten erhielten Exisulind für über drei Jahre.
Andere Beispiele von cGMP-spezifischen PDE-Inhibitoren schließen MY-5445 und Dipyridamol ein.
Zusätzliche Verbindungen, welche für die Praxis dieser Erfindung geeignet sein können, schließen diejenigen ein, welche offenbart sind in GB 2 063 249 A , GB 2 063 249 A , EP 0 607 439 A1 , US 4,101,548 , US 4,001,238 , US 4,001,237 , US 3,920,636 , US 4,060,615 , WO 97/03985, EP 0 607 439 A1 , US 4,101,548 , US 4,001,238 , US 4,001,237 , US 3,920,636 , US 4,060,615 , WO 97/03985, EP 0 395 328 , US 4,209,623 , EP 0 395 328 , US 4,209,623 , US 5,354,571 , EP 0 428 268 A2 , US 5,354,571 , EP 0 428 268 A2 , 807,826, US 3,031,450 , US 3,322,755 , US 5,401,774 , 807,826, US 3,031,450 , US 3,322,755 , US 5,401,774 , US 5,147,875 , PCT WO 93/12095, US 5,147,875 , PCT WO 93/12095, US 4,885,301 , WO 93/07149, EP 0 349 239 A2 , EP 0 352 960 A2 , EP 0 526 004 A1 , EP 0 463 756 A1 , US 4,885,301 , WO 93/07149, EP 0 349 239 A2 , EP 0 352 960 A2 , EP 0 526 004 A1 , EP 0 463 756 A1 , EP 0 607 439 A1 , EP 0 607 439 A1 , WO 94/05661, EP 0 351 058 , US 4,162,316 , EP 0 347 146 , US 4,047,404 , US 5,614,530 , US 5,488,055 , WO 97/03985, WO 97/03675, WO 95/19978, US 4,880,810 , WO 98/08848, US 5,439,895 , US 5,614,627 , PCT US94/01728, WO 98/16521, EP 0 722 943 A1 , EP 0 722 937 A1 , EP 0 722 944 A1 , WO 98/17668, WO 97/24334, WO 97/24334, WO 97/24334, WO 97/24334, WO 97/24334, WO 98/06722, PCT/JP97/03592, WO 98/23597, WO 94/29277, WO 98/14448, WO 97/03070, WO 98/38168, WO 96/32379 und PCT/GB98/03712.
Verbindungen, welche für die Praxis dieser Erfindung geeignet sind, können in pharmazeutischen Zusammensetzungen zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern zur oralen Verabreichung in eine feste oder flüssige Form oder für intravenöse, intramuskuläre, subkutane, transdermale oder topische Verabreichung formuliert werden, obwohl Träger zur oralen Verabreichung am stärksten bevorzugt sind.
Pharmazeutisch akzeptable Träger zur oralen Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver, Pastillen und Granula ein. In derartigen festen Dosierungsformen kann der Träger wenigstens einen inerten Verdünner wie zum Beispiel Saccharose, Lactose oder Stärke umfassen. Derartige Träger können ebenso wie in der normalen Praxis zusätzliche von Verdünnern verschiedene Substanzen umfassen, z. B. Schmiermittel wie zum Beispiel Magnesiumstearat. Im Fall von Kapseln, Tabletten, Pastillen und Pillen können die Träger ebenso Puffermittel umfassen. Träger wie zum Beispiel Tabletten, Pillen und Granula können mit enterischen Überzügen auf den Oberflächen der Tabletten, Pillen oder Granula hergestellt werden. Alternativ kann die enterisch beschichtete Verbindung in eine Tablette, Pille oder Granula gepresst sein, und die Tablette, Pille oder Granula sind für Verabreichung an den Patienten. Bevorzugte enterische Überzüge schließen solche ein, welche sich bei Kolon-pH lösen oder zerfallen, wie zum Beispiel Schellack oder Eudraget S.
Pharmazeutisch akzeptable Träger schließen flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung ein, z. B. pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere, welche inerte Verdünner enthalten, welche im Stand der Technik allgemein verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser. Neben derartigen inerten Verdünnern können Zusammensetzungen ebenso Hilfsstoffe wie zum Beispiel Netzmittel, Emulgatoren und Suspendiemittel und Süß-, Geschmacks- und Duftmittel einschließen.
Pharmazeutisch akzeptable Träger für eine topische Verabreichung schließen DMSO, Alkohol oder Propylenglykol ein, welche mit Pflastern oder einem anderen lipidrückhaltenden Material zum Zurückhalten des Medikaments auf der Hautstelle verwendet werden können, so dass das Medikament nicht austrocknet.
Pharmazeutisch akzeptable Träger für eine intravenöse Verabreichung schließen Lösungen ein, welche pharmazeutisch akzeptable Salze oder Zucker enthalten. Pharmazeutisch akzeptable Träger für eine intramuskuläre oder subkutane Injektion schließen pharmazeutisch akzeptable Salze, Öle oder Zucker ein.
Wenn sie in ihrer Säureform verwendet wird, kann eine Verbindung der Formel I, welche für die Praxis dieser Erfindung geeignet ist, in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Säure verwendet werden. Zum Beispiel können Natrium- oder Kaliumsalze durch Neutralisieren mit einem äquivalenten basischen (Alkali)metallhydroxid, Mesylat oder Tosylat erhalten werden. Wenn die aktive Chemikalie eine Base ist, kann sie als eine akzeptable Formulierung durch Neutralisieren mit einer geeigneten Säure wie zum Beispiel Salzsäure verwendet werden. Träger wie zum Beispiel Lösungsmittel, Wasser, Puffer, Alkanole, Cyklodextrane und Aralkanole können verwendet werden. Andere nichttoxische Hilfsmittel können eingeschlossen sein, zum Beispiel Polyethylenglykole, antimikrobielle Mittel und Netzmittel.
Der pharmazeutisch akzeptable Träger und Verbindungen dieser Erfindung werden in Einheitsdosierungsformen zur Verabreichung an einen Patienten formuliert. Die Dosierungsgrade des aktiven Bestandteils (d. h. Verbindungen dieser Erfindung) in der Einheitsdosierung können so variiert sein, um eine Menge des aktiven Bestandteils zu erhalten, welche wirksam ist, um eine Aktivität in Übereinstimmung mit dem gewünschten Verabreichungsverfahren (d. h. oral oder intravenös) zu erzielen. Der ausgewählte Dosierungsgrad hängt deshalb von der Natur der aktiven verabreichten Verbindung, dem Weg der Verabreichung, der gewünschten Dauer der Behandlung und anderen Faktoren ab. Wenn gewünscht, kann die Einheitsdosierung derartig sein, dass der tägliche Bedarf an einer aktiven Verbindung eine einzelne Dosis ist oder auf mehrere Dosen zur Verabreichung geteilt ist, z. B. zweimal bis viermal pro Tag.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung sind vorzugsweise in einem Behälter (z. B. einer Schachtel oder Flasche oder beidem) mit geeignetem gedruckten Material (z. B. ein Beipackzettel) enthaltend Indikationen, Verwendungsvorschriften gepackt.
Die Beispiele 1–3 erläutern Verbindungen, welche für die Praxis der beanspruchten Erfindung geeignet sind. Beispiel 4 beschreibt die klinischen Ergebnisse mit einem 16 Jahre alten Patienten mit Acne vulgaris, welcher mit Exisulind behandelt wurde. Die Beispiele 5 und 6 erläutern eine cGMP-PDE-inhibitorische Aktivität verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen.
BEISPIEL 1
α-(1-p-Methylsulfonylbenzyliden)-2-methyl-5-fluor-3-indenyl-1-essigsäure
(A) p-Fluor-α-methylzimtsäure
p-Fluorbenzaldehyd (200 g, 1,61 mol), Propionanhydrid (3,5 g, 2,42 mol) und Natriumpropionat (155 g, 1,61 mol) werden in einem 1-Liter-Dreihalskolben gespült mit Stickstoff gemischt. Die Mischung wird in einem Ölbad graduell auf 140°C erwärmt. Nach 20 Stunden wird der Kolben auf 100°C abgekühlt und in 8 Liter Wasser gegossen. Das Präzipitat wird durch Hinzufügen von Kaliumhydroxid (302 g) in 2 Liter Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Ether extrahiert, und die Etherextrakte werden mit Kaliumhydroxidlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten werden gefiltert, mit konzentrierter HCl angesäuert und gefiltert, und der gesammelte Feststoff wird mit Wasser gewaschen, wobei p-Fluor-α-methylzimtsäure gebildet wird, welche wie erhalten verwendet wird.
(B) p-Fluor-α-methylhydrozimtsäure.
Zu p-Fluor-α-methylzimtsäure (177,9 g, 0,987 mol) in 3,6 Liter Ethanol wird 11,0 g 5% Pd/C hinzugefügt, und die Mischung wird bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 40 p. s. i. reduziert, die Aufnahme beträgt 31–32 lbs. (97% der Theorie). Nach dem Abfiltern des Katalysators wird das Filtrat in vacuo konzentriert, um das Produkt p-Fluor-α-methylhydrozimtsäure zu ergeben, welches ohne Wiegen im nächsten Schritt verwendet wird.
(C) 6-Fluor-2-methylindanon
Zu Polyphosphorsäure (932 g) bei 70°C wird auf dem Dampfbad p-Fluor-α-methylhydrozimtsäure (93,2 g, 0,5 mol) langsam unter Rühren hinzugefügt. Die Temperatur wird graduell auf 95°C angehoben, und die Mischung wird bei dieser Temperatur für 1 Stunde gehalten. Man erlaubt der Mischung abzukühlen, und sie wird zu 2 Liter Wasser hinzugefügt. Die wässrige Schicht wird mit Ether extrahiert, die Etherlösung wird zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung, 5% Na₂CO₃-Lösung, Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Etherfiltrat wird mit 200 g Silicagel konzentriert und zu einer Fünf-Pfund-Silicagelsäule gepackt mit 5% Ether-Petrolether hinzugefügt. Die Säule wird mit 5–10% Ether-Petrolether eluiert, und es folgt TLC, um 6-Fluor-2-methylindanon zu geben.
(D) 5-Fluor-2-methylindenyl-3-essigsäure
Eine Mischung von 6-Fluor-2-methylindanon (18,4 g, 0,112 g. mol), Cyanoessigsäure (10,5 g, 0,123 mol), Essigsäure (6,6 g) und Ammoniumacetat (1,7 g) in trockenem Toluol (15,5 ml) wird unter Rühren für 21 Stunden refluxiert, da das freigesetzte Wasser in einer Dean-Stark-Falle gesammelt wird. Das Toluol wird konzentriert und der Rückstand in 60 ml heißem Ethanol und 14 ml 2,2 N wässriger Kaliumhydroxidlösung gelöst. 22 g 8,5%ige KOH in 150 ml Wasser werden hinzugefügt, und die Mischung wird für 13 Stunden unter Stickstoff refluxiert. Das Ethanol wird unter Vakuum entfernt, Wasser (500 ml) wird hinzugefügt, und die wässrige Lösung wird gut mit Ether gewaschen und dann mit Holzkohle gekocht. Das wässrige Filtrat wird mit 50%iger Salzsäure auf pH 2 angesäuert, abgekühlt, und das Präzipitat wird gesammelt. Auf diese Weise wird getrocknete 5-Fluor-2-methylindenyl-3-essigäure (SP 164–166°C) erhalten.
(E) 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure.
5-Fluor-2-methyl-3-indenylessigsäure (15 g, 0,072 mol) p-Methylthiobenzaldehyd (14,0 g, 0,091 mol) und Natriummethoxid (13,0 g, 0,24 mol) werden in Methanol (200 ml) unter Stickstoff unter Rühren für 6 Stunden auf 60°C erwärmt. Nach Kühlen wird die Reaktionsmischung in Eiswasser (750 ml) gegossen, mit 2,5 N Salzsäure angesäuert, und der gesammelte Feststoff wird mit etwas Ether trituriert, um 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure (SP 187–188,2°C) herzustellen. U. V. in Methanol λmax. 348 (E % 500), 258 (557), 258 (495), 353 (513), 262,5 (577), 242,5 (511).
(F) 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure.
Zu einer Lösung von 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure (3,4 g, 0,01 mol) in einer Mischung von Methanol (250 ml) und Aceton (100 ml) wird eine Lösung von Natriumperiodat (3,8 g, 0,018 mol) in Wasser (50 ml) unter Rühren hinzugefügt. Wasser (450 ml) wird nach 18 Stunden hinzugefügt, und die organischen Lösungsmittel werden unter Vakuum unterhalb von 30°C entfernt. Das präzipitierte Produkt wird gefiltert, getrocknet und aus Ethylacetat umkristallisiert, um 5-Fluor-2-methyl-1-(rho-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure zu ergeben. Nach wiederholter Umkristallisierung aus Ethylacetat wird cis-5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure, SP 184–186°C erhalten. U. V. in Methanol, λmax 328 (E % 377), 286 (432), 257,5 shldr. (413), 227 (548). Weitere Läufe zeigen die Existenz eines zweiten Polymorphs von cis-5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure, SP 179–181°C.
(G) 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-3-indenylessigsäure
5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-3-indenylessigsäure wird durch tropfenweises Hinzufügen von Natriummethoxid (4,4 M in MeOH, 68,5 ml, 0,3 mol) zu einer gerührten gekühlten Mischung von 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure (100 g, 0,281 mol) in Methanol (250 ml) und Acetonitril (500 ml) hergestellt. Natriumbicarbonat (0,56 mol) und Wasserstoffperoxid (30% in Wasser, 0,56 mol) werden hinzugefügt, und man ließ sie für 18 Stunden bei –10°C reagieren. Überschüssiges Natriumbicarbonat wird abgefiltert, und gekühltes Filtrat (0°C) wird tropfenweise mit 1 M Salzsäure (350 ml) auf pH 7 neutralisiert. Das resultierende Produkt wird dann gefiltert und mit Methanol gewaschen. Ein Dünnschichtchromatographie-System zur Prüfung der Reinheit verwendet Chloroform:Methylisobutylketon (8:2), der R_f-Wert beträgt 0,21. Eine Tetrahydrofuran/Diisopropylether-Kombination kann zur Produkt-Umkristallisierung verwendet werden. Die Reaktionsausbeute ist 89%. (R₁ = 5-Fluor, R₂ = CH₃, R₃ = Wasserstoff, R₄ = COOH, R₅ = CH₃SO₂, n = 1).
Formel: C₂₀H₁₇FO₄S
Molekulare Masse: 372,41 g/mol
Schmelzpunkt: 204–206°C.
¹H-NMR [ppm] (DMSO-d₆): 2,16 (s, 3, -CH₃), 3,30 (s, 3, -SO₂-CH₃), 3,59 (s, 2, -CH₂-C=O), 6,70–7,17 (m, 3, ar.), 7,38 (s, 1, =CH-), 7,78–8,04 (AB, 4, -Ph-SO₂-).
HPLC (C-18-Säule, 50% Essigsäure (2%)/50% Acetonitril, 1,5 ml/min): 3,21 min
IR [cm^–1] (KBr): 1710 C=O, 1310 S=O, 1180 C-F, 1140 S=O.
α-[1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-2-methyl-5-fluor-3-indenyl]-propionsäure wird durch ähnliche Verfahren hergestellt, die im Stand der Technik bekannt sind.
BEISPIEL 2
α-(1-p-Methylsulfonylbenzyliden)-2-methyl-5-fluor-3-indenylessigsäuremethylester
5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-3-indenylessigsäure wird durch das Verfahren aus Beispiel 1 hergestellt und in das Methylesterderivat durch das folgende Verfahren konvertiert. Natriummethoxid (4,4 M in Methanol, 1,36 ml, 0,006 mol) wird zu einer gerührten abgekühlten Lösung (0°C) von 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-3-indenylessigsäure (1,04 g, 0,0028 mol) in Methanol (5 ml) und Acetonitril (10 ml) hinzugefügt. Nach 30 Minuten wird die Reaktionsmischung in konzentrierte Salzsäure (50 ml) getropft und mit Methylenchlorid (3 × 25 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat (3 × 25 ml) extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das resultierende Öl wird aus Tetrahydrofuran/Hexan mit einer Ausbeute von 0,2 g der gewünschten Verbindung kristallisiert. Der Schmelzpunkt ist 165–166°C. (R₁ = 5-Fluor, R₂ = CH₃, R₃ = Wasserstoff, R₄ = COOCH₃, R₅ = CH₃SO₂, n = 1).
Andere Methylester von Verbindungen der Formel I, welche für diese Erfindung verwendbar sind, können auf eine ähnliche Weise hergestellt werden.
BEISPIEL 3
(Z)-5-Fluor-2-methyl-1-(4-methylsulfonylbenzyliden)-1H-3-indenyl-(2-hydroxy)ethan
(A) Methyl-5-fluor-2-methyl-1H-3-indenylacetat
Nitrosomethylharnstoff (99,5 mmol) wird in Portionen zu einer kalten (0°C) Mischung von wässriger 50% KOH (50 ml) und Diethylether (150 ml) bei 0°C hinzugefügt. Die gelbe Etherlösung von Diazomethan (Beachte: explosiv) wird abgetrennt, wird mit Wasser gewaschen und wird in Portionen zu einer Lösung von 5-Fluor-2-methylinden-3-essigsäure (90 mmol) in Dichlormethan (200 ml) hinzugefügt. Wenn die Bildung von N₂ aufhört, ist die Reaktion beendet. Nach Verdunstung der Lösungsmittel wird der Rückstand aus Hexan umkristallisiert, um Methyl-5-fluor-2-methyl-3-indenylacetat (Ausbeute 93%, SP 53°C) zu ergeben.
(B) 5-Fluor-2-methyl-1H-3-indenyl-(2-hydroxy)ethan
Zu einer Lösung von Methyl-5-fluor-2-methyl-3-indenylacetat (24 g) in trockenem THF (300 ml) wird Lithium-Aluminiumhydrid (6,9 g) hinzugefügt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Überschüssiges LiAlH₄ wird mit einer gesättigten wässrigen NaHSO₄-Lösung zerstört. Die organische Phase wird in vacuo konzentriert, und das rohe Produkt wird über Silicagel-Säulenchromatographie-Eluierung mit Methylenchlorid gereinigt. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert, um 5-Fluor-2-methyl-1H-3-indenyl-(2-hydroxy)ethan (Ausbeute 63%, SP 65°–66,5°C) zu ergeben.
(C) (Z)-5-Fluor-2-methyl-1-(4-methylsulfonylbenzyliden)-1H-3-indenyl-(2-hydroxy)ethan
5-Fluor-2-methyl-1H-3-indenyl-(2-hydroxy)ethan (15 g, 0,072 mol), p-Methylsulfonylbenzaldehyd (14,0 g, 0,091 mol) und Natriummethoxid (13,0 g, 0,24 mol) werden in Methanol (200 ml) unter Stickstoff unter Rühren für 6 Stunden auf 60°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser (750 g) gegossen und wird mit 2,5 N Salzsäure angesäuert. Der gesammelte Feststoff wird mit etwas Ether trituriert, um (Z)-5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-1H-3-indenyl-(2-hydroxy)ethan herzustellen. Umkristallisierung des rohen Reaktionsprodukts führt zu der Trennung der Mischung von geometrischen Isomeren (Z/E) und ergibt die Titelverbindung (R₁ = 5-Fluor, R₂ = CH₃, R₃ = H, R₄ = CH₂OH, n = 1, R₅ = CH₃SO₂).
Formel: C₂₀H₁₉FO₃S
Molekulare Masse: 358,43 g/mol
Schmelzpunkt: 118°C.
¹H-NMR [ppm] (DMSO-d₆): 2,14 (s, 3, -CH₃), 2,71 (t, 2, -CH₂-), 3,29 (s, 3, -SO₂-CH₃), 3,55 (m, 3, -CH₂-O), 4,70 (m, 1, -OH), 6,68–7,14 (m, 3, ar.), 7,30 (s, 1, =CH), 7,76–8,03 (AB, 4, -Ph-SO₂-),
IR [cm^–1] (KBr): 3440 OH, 1300 S=O, 1170 C-F, 1140 S=O
BEISPIEL 4
Klinische Ergebnisse mit einem Patienten mit Acne vulgaris
Einem 16 Jahre alten männlichen Patienten mit Acne vulgaris wurde eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend 125 mg eines cGMP-spezifischen PDE-Inhibitors, Exisulind (der Verbindung von Beispiel 1) zweimal täglich für 8 Wochen gegeben. Am Ende dieser Zeit wurde beobachtet, dass die Stärke der Akne des Patienten sich zusehens verminderte. Da der Patient diese tägliche Dosis ganz gut tolerierte, wurde seine Dosis von Exisulind auf 150 mg zweimal täglich für weitere 8 Wochen erhöht. Am Ende dieser zweiten achtwöchigen Periode war die Akne des Patienten vollständig verschwunden, und der Patient berichtete über keine nachteiligen Nebenwirkungen, klinisch signifikant oder nicht. Der Patient fuhr für sechs Monate mit dem Wirkstoff ohne irgendwelche signifikanten Manifestationen von Akne während dieser Zeit fort.
Die pharmazeutische Formulierung der 150 mg enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung, welche von diesem Patienten genommen wurde, enthielt Exisulind (150 mg), Lactose-Monohydrat (207 mg), Croscarmellose-Natrium (15 mg), kolloidales Siliziumdioxid (1 mg), Magnesiumstearat (6,3 mg) und Natrium-Laurylsulfat (0,7 mg) eingekapselt in eine Gelatinekapsel #1. Das Exisulind wurde von der Zambon-Gruppe, S. p. A., Mailand, Italien erhalten. Die pharmazeutische Formulierung der 125 mg enthaltenden Zusammensetzung wurde mit weniger Exisulind und mehr Träger formuliert, um die Kapsel zu füllen.
Größere Erwachsenen-Dosierungformen enthalten einfach mehr aktiven Bestandteil und weniger Träger. Pädiatrische Dosen oder Erwachsenen-Dosen können ebenso in Tablettenform von geeigneten Dosierungen formuliert sein.
Beispiel 5
cGMP-spezifische PDE-Inhibitionsaktivität
cGMP-spezifische Phosphodiesterase-Aktivität kann bestimmt werden, indem Verfahren verwendet werden, welche im Stand der Technik bekannt sind, wie zum Beispiel ein Verfahren, welches radioaktives ³H-zyklisches-GMP (cGMP) (zyklisches 3',5'-Guanosinmonophosphat) als das Substrat für das PDE5-Enzym verwendet (Thompson, W. J., Teraski, W. L., Epstein, P. M., Strada, S. J., Advances in Cyclic Nucleotide Research [Fortschritte der Forschung an zyklischen Nukleotiden], 10: 69–92, 1979). Unter Verwendung derartiger Techniken wurden die Werte einer cGMP-spezifischen Inhibition, welche in Tabelle 1 bekanntgeben werden, für die obigen Verbindungen bestimmt:
TABELLE 1
Beispiel 6
cGMP-stimulierte PDE-Inhibitionsaktivität
cGMP-Phosphodiesteraseaktivität kann unter Verwendung der in Beispiel 5 oben zitierten Verfahren bestimmt werden. Unter Verwendung derartiger Techniken wurde der IC₅₀-Wert für die Inhibition von PDE2 durch die Verbindung von Beispiel 1, Exisulind, wie in Tabelle 2 gezeigt bestimmt.
TABELLE 2

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel:
wobei R₁ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffen, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffen, Alkylmerkapto mit 1 bis 8 Kohlenstoffen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffen, Alkylamino mit 1 bis 8 Kohlenstoffen, Dialkylamino mit 1 bis 8 Kohlenstoffen, Amino, Nitro, Nitril, Alkylcarboxylat mit 1 bis 8 Kohlenstoffen, -CO₂H und Sulfonamido; R₂ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffen; R₃ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffen, Hydroxy und Amino; R₄ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -COM und CH₂OH, wobei M ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, substituiertem Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, N-Morpholino, Hydroxyalkylamino, Polyhydroxyamino, Dialkylaminoalkylamino, Aminoalkylamino und der Gruppe OMe, wobei Me ein Kation ist; R₅ ein Alkylsulfonyl ist und n eine Ganzzahl von 0 bis vier ist; oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Akne.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R₁ Halogen ist und n 1 ist.
Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei R₁ 5-Fluor ist.
Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei R₂ Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffen ist.
Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei R₂ Methyl ist.
Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei M Hydroxy ist und R₃ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffen,
Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei R₃ Wasserstoff ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung (Z)-5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-3-indenylessigsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
Verwendung einer physiologisch wirksamen Menge einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe: α-(1-p-Methylsulfonylbenzyliden)-2-methyl-5-fluor-3-indenylessigsäure, α-[1-(p-Methylsulfonylbenzyliden)-2-methyl-5-fluor-3-indenyl]propionsäure, α-(1-p-Methylsulfonylbenzyliden)-2-methyl-5-fluor-3-indenylessigsäuremethylester und (Z)-5-Fluor-2-methyl-1-(4-methylsulfonylbenzyliden)-1H-3-indenyl-(2-hydroxy)ethan, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten mit Akne.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung (Z)-5-Fluor-2-methyl-(4-pyridyliden)-3-(N-benzyl)indenylacetamid-Hydrochlorid ist.