DE2938041A1 - Verfahren zur herstellung von retinoylhydroxysaeurederivaten und arzneimittel, das diese verbindungen enthaelt - Google Patents
Verfahren zur herstellung von retinoylhydroxysaeurederivaten und arzneimittel, das diese verbindungen enthaeltInfo
- Publication number
- DE2938041A1 DE2938041A1 DE19792938041 DE2938041A DE2938041A1 DE 2938041 A1 DE2938041 A1 DE 2938041A1 DE 19792938041 DE19792938041 DE 19792938041 DE 2938041 A DE2938041 A DE 2938041A DE 2938041 A1 DE2938041 A1 DE 2938041A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- retinoyl
- retinoylcarbamic
- phenyl
- retinoylthiocarbamic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
J. RB1TSTÖTTBR W. KINZEBACH
W. BUNTE (1958-1976)
DR. ING.
K. P. HÖLLER
TELEFON! (OBO) 37 65 83
TELBXi B21B2O8 ISAR D
BAUEHSTRASSB 22. SOOO MÜNCHEN
München, 20. September 1979 M/20 296
Ruey J. YU, Ph.D.
4 Lindenwold Avenue
4 Lindenwold Avenue
und
Eugene J. VAN SCOTT, M.D. 1138 Sewell Lane
Verfahren zur Herstellung von Retinoylhydroxysäurederivaten
und Arzneimittel, das diese Verbindungen enthält
0300U/0797
Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur Behandlung der Symptome von Psoriasis. Das Arzneimittel dient zur topischen
Anwendung und kann als Lösung, Gel, Lotion, Creme oder Salbe vorliegen, wobei es als hauptsächlich wirksamen Bestandteil
einen oder mehrere Retinoyl-Verbindungen enthält. Hierbei handelt es sich um Retinoylester einer Hydroxysäure, eines Hydroxyamids
oder eines Hydroxysäureesters, oder ein Retinoylcarbamin-:
Säurederivat oder Retinoylthiocarbaminsäurederivat. Das erfin- \
dungsgemäße Arzneimittel kann einen einzigen der obigen aktiven Bestandteile enthalten und zwar in einer Gesamtmenge von 0,01
bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtmittel, oder es kann auch
mehrere aktiv? Bestandteile enthalten, die dann in einer bevorzugten
Konzentration von 0,02 bis 2 Gew.-% des Gesamtmittels
vor 1 ie gen.
Bekanntlich ist Retinsäure brauchbar zur Behandlung von Akne; vgl. US-PS 3 729 568. In der US-PS 3 932 665 der Anmelderin
ist offenbart, daß Retina! zur Behandlung von Akne brauchbar
ist, ohne daß eine Verschlechterung des Zustands oder eine Reizung oder ein Abschälen der Haut erfolgt, so wie das bei
der Verwendung von Retinsäure beobachtet wird.
In der US-Patentanmeldung Serial Nr. 869 351, eingereicht am 13. Januar 1978 der Anmelderin ist offenbart, daß v-Hydroxyretinsäuren,
<y-Ketoretinsäuren und deren Mischungen brauchbar sind
zur Behandlung von Epithelgewebe» das hinsichtlich der Keratinisierung eine Störung aufweist. Diese Verbindungen sind
als wirksam zur Behandlung von Zuständen wie trockener Haut, Ichthyose, Schuppen, Akne, Psoriasis, Ekzem, fungoider Mycose
beschrieben, und sie sind selbst zur Linderung der Symptome von Hautkrebs brauchbar.
Es wurde nunmehr festgestellt, daß bestimmte zusätzliche Verbindungen,
die allgemein als Retinoylderivate bezeichnet werden
0300U/0797
können, durch topische Applikation bei der Behandlung von Psoriasis wirksam sind. Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen wirksam die Symptome der Psoriasis lindern können, ohne daß unannehmbare oder schmerzhafte Hautreizungen,
Brennen oder dergleichen auftritt. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der zur topischen
Applikation brauchbaren Dosierungshöhe relativ untoxisch.
Erfindungsgemäß sind die Retinoyl-Verbindungen, welche in
therapeutische Mittel zur topischen Anwendung zur Linderung der Symptome von Psoriasis eingebracht werden, zwei Klassen
zugehöri g.
Bei der ersten Klasse von Verbindungen handelt es sich um Retinoylester einer Hydroxysäure, eines Hydroxyamids oder eines
Hydroxysäureesters, insbesondere der allgemeinen Formel:
0 *2
R1-C-O-C-COA 1 I
wori η:
R2 = H, Alkyl oder Aryl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen;
A = OH, NH2 oder Alkoxy mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte Retinoyihydroxysauren und deren Derivate, die zur
topisc.hen Behandlung von Psoriasis brauchbar sind, sind nach- j stehend aufgeführt: <
1. Methylretinoylglykol at I
2. Äthylretinoylglykolat !
3. Retinoylglykolsäure
0300U/0797
4. Retinoyllactamid
5. Äthylretinoyl lactat
6. Diäthylretinoyl tartrat
7. Triäthylretinoylcitrat
8. Äthylretinoylmandel at
9. Isoamylretinoylmandelat
10. Retinoylphenylmilchsäure
11. Retinoylsalicylsäure
12. Methylretinoylsalicylat
13. Retinoylsalicylamid.
Bei der zweiten Klasse von Retinoylverbindungen handelt es
sich um Carbaminsäurederivate oder Thiocarbaminsäurederivate, wie durch die nachstehende chemische Struktur dargestellt ist:
0 j*3 B
R1-C-N-C-OH
R1-C-N-C-OH
worin:
R3 = H, Alkyl oder Aryl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen; und
B=O oder S.
Diese Retinoylcarbamin- oder thiocarbaminsäuren können in
die Arzneimittel entweder in Form der freien Säuren, der Säureamide
oder der mit organischen Basen oder anorganischen Alkalien gebildeten Salze eingebracht werden.
i Repräsentative Retinoylcarbamin- oder thiocarbaminsäuren, die j
zur topischen Behandlung von Psoriasis brauchbar sind, sind j
nachstehend aufgeführt: j
030014/0797
1. N-Methy 1-N-retinoylcarbaminsäure
2. N-Äthy1-N-retinoy!carbaminsäure
3. N-Propyl-N-retinoylcarbaminsäure
4. N-Butyl-N-retinoylcarbaminsäure
5. N-AlIyI-N-retinoy!carbaminsäure
6. N-P henyl-N-retinoy!carbaminsäure
7. N-Octadecyl-N-retinoy!carbaminsäure
8. N-m-Chlorphenyl-N-retinoyl-carbaminsäure
9. N-p-Tolyl-N-retinoylcarbaminsäure
10. N-m-Tolyl-N-retinoy!carbaminsäure
11. N-o-Tolyl-N-retinoylcarbaminsäure
12. N-Methy1-N-retinoy!thiocarbaminsäure
13. N-Äthy1-N-retinoy!thiocarbaminsäure
14. N-Butyl-N-retinoylthiocarbaminsäure
15. N-AlIyI-N-retinoylthiocarbaminsäure
16. N-Phenyl-N-retinoylthiocarbaminsäure
17. N-Cyclohexyl-N-retinoylthiocarbaminsäure
18. N-Cyc 1 ohexy1-N-retinoyl-N'-eye Iohexy!carbaminsäureamid.
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, Retinoyl-Verbindungen
zu schaffen, die in einem pharmazeutisch brauchbaren Träger zur topischen Applikation wirksam sind, um die Symptome
von Psoriasis beim Menschen zu lindern. Es soll eine Klasse von Verbindungen geschaffen werden, die in einen pharmazeutisch
verträglichen Träger eingebracht werden können, so daß nach
topischer Anwendung auf die Läsionen von Psoriasis deren Symptome gelindert werden. Es soll die Behandlung der Psoriasis mit
Retinoylestern von Hydroxysäuren, Hydroxyamiden oder Hydroxysäureestern,
mit Retinoylcarbaminsäure- oder thiocarbaminsäure bzw. deren Derivaten in einem pharmazeutisch verträglichen Träger
durch topische Applikation ermöglicht werden. Schließlich soll ein Verfahren zur Herstellung von Retinoylestern von Hydroxy
säuren, Hydroxyamiden und von Retinoylcarbaminsäuren oder -thiocarbaminsäuren bzw. deren Derivaten, die zur topischen
030014/0797
to
Applikation bei der Behandlung von Psoriasis brauchbar sind, geschaffen werden.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel wird mindestens
eine der genannten Retinoyl-Verbindungen zuerst in einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder Aceton, aufgelöst. Die so hergestellte
Lösung kann auf übliche Weise anschließend mit allgemein erhältlichen Creme- oder Salbengrundlagen, beispielsweise
hydrophiler Salbe (USP) oder Petrolatum (USP) vermischt werden. Die Konzentration an Verbindung liegt im Bereich von 0,01 bis
5,0 Gew.-% des Gesamtmittels. Der bevorzugte Konzentrationsbereich liegt jedoch zwischen 0,02 bis ungefähr 2 %.
Gewünschtenfalls können zwei oder mehr der zuvor genannten
Verbindungen wie zuvor beschrieben vermischt werden, um ein erfindungsgemäßes Arzneimittel zu bilden. In diesem Fall ist !
es bevorzugt, daß die Konzentration der Verbindungen nicht mehr I als ungefähr 2 Gew.-% des Gesamtmittels ausmacht.
Das als Lösungsmittel verwendete Äthanol oder Aceton, die zuerst
zur Auflösung der erfindungsgemäßen Retinoyl-Verbindung(en)
gebraucht wurden, können eine Konzentration von 1 bis 20 VoIumen-%
des Gesamtmittels aufweisen.Deren bevorzugte Konzentration
beträgt jedoch ungefähr 5 Volumen-%, bezogen auf das Gesamtmittel.
Die wie zuvor beschrieben hergestellten erfindungsgemäßen
j therapeutischen Salben können in Salbentöpfen gelagert werden.
j Die erfindungsgemäßen Retinoyl-Verbindungen können auch in
j Form einer Lösung, eines Gels oder einer Lotion angewendet werden.
Eine typische Lösung unter Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt mindestens eine der zuvor genannten Ver-
030014/0797
A4
bindungen, unmittelbar aufgelöst in einer Mischung aus Wasser,
Äthanol und Propylenglykol in einem Volumenverhältnis von vorzugsweise
20:60:20. Das Verhältnis eines jeden Trägers kann variieren, jedoch sollten die bevorzugten Konzentrationen an
Wasser und Propylenglykol nicht mehr als 50 % bzw. 30 % ausmachen. Wenn erfindungsgemäß Lösungen formuliert werden, kann
die Konzentration an Verbindung 0,01 bis 5,0 Gew.-% betragen, wie dies zuvor der Fall war. Darüber hinaus ist eine Konzentration
von 0,1 bis 2,0 % bevorzugt. Man kann auch eine oder mehrere Verbindungen zu einer Gesamtkonzentration vermischen, die
nicht mehr als ungefähr 2,0 Gew.-5£ ausmacht.
Eine typische erfindungsgemäße Gelzubereitung gebraucht minde- ,
stens eine der obigen Verbindungen, unmittelbar aufgelöst in einer Mischung aus Wasser, Äthanol und Propylenglykol in einem j
Volumenverhältnis von 20:70:10. Dann gibt man unter Rühren zur i Mischung ein Geliermittel, beispielsweise Hydroxyäthylcellulose^
Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose. Die j
Konzentration an Geliermittel kann zwischen 0,1 und 5 Gew.-% c'.es Gesamtmittels ausmachen. Die bevorzugte Konzentration beträgt
jedoch 0,5 bis 2 %.
Eine typische Lotion, welche die erfindungsgemäßen Retinoyl-Verbindungen
enthält, kann wie folgt hergestellt werden: Man löst mindestens eine Retinpyl-Verbindung in Äthanol auf
und vermischt die Lösung mit einer Lotion, die aus Mineralöl, Baumwollsamenöl, Isopropylmyristat und Wasser zusammen mit
einem oberflächenaktiven Mittel, wie Sorbitsesquioleat, hergestellt
wurde.
Alternativ lassen sich die erfindungsgemäßen Mittel so herstellen, daß man eine der zuvor genannten Retinoyl-Verbindungen ,
gemäß der vorliegenden Erfindung direkt in das Mittel einarbei-i tet, ohne daß man ein Lösungsmittel zum Auflösen der Verbindung
einsetzt.
0300U/0797
M/20 296 -
2938Q41 "7.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Formulierung
erfindungsgemäßer Mittel. Obgleich in den Beispielen
eine genau bezeichnete Verbindung verwendet wird, sollen diese Beispiele nicht auf die dort genannte spezifische Verbindung
beschränkt sein. Jedes Glied der zuvor genannten Gruppen von Retinoyl-Verbindungen oder eine jegliche Kombination können
stattdessen eingesetzt werden, ohne daß der Rahmen der Erfindung verlassen wird.
Bestimmte all-trans-Retinsäureester und -amide sind in der
US-PS 4 055 659 beschrieben. Diese Materialien werden als brauch bar zur Behandlung von Akne oder anderen Störungen der Haut '■
beschrieben. Die Druckschrift beschreibt auch Verfahren zur , Herstellung dieser Verbindungen. Nachfolgend ist ein Verfahren '
zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben.;
Ebenso ist die Formulierung therapeutischer Mittel, welche !
die Verbindungen enthalten, erläutert. Retinsäure kann auch j als 3,7-Di methyl-9-(2,6 ,6-trimethy 1-1-eyeIohexen-1-yl)-2 ,4,6,8-nonatetraensäure
bezeichnet werden (vgl. The Merck Index, 1968,
Die nachfolgende Arbeitsweise kann zur Herstellung sämtlicher Retinoyisäurederivate angewendet werden:
Man löst 1 g all-trans-Retinsäure in 150 ml wasserfreiem Benzol
und gibt 5 ml Äthyllactat zur Lösung. Während man weiter rührt
leitet man trockenen Chlorwasserstoff in die obige Reaktionsmischung ein, bis die Lösung mit HCl-Gas gesättigt ist (angenähert
20 Minuten). Die orange-rote Mischung wird mit einem Stopfen verschlossen und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur
reagieren gelassen. Dann wäscht man die Reaktionsmischung der
Reihe nach mit 200 ml Wasser, 200 ml 5 %-iger Natriumbicarbonat·
0300U/0797
5 | g |
10 | g |
15 | g |
10 | g |
10 | g |
42 | ml |
5 | ml |
3 | g |
lösung und 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung. Die Benzolschicht,
welche das Produkt enthält, wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei 35°C im Vakuum eingedampft,
wodurch man 0,9 g rötlichen Sirup erhält. Das so hergestellte Rthylretinoyllactat ist praktisch rein, was sich aus Infrarotspektroskopie
und Dünnschichtchromatographie mit einer Mobilität von 0,87 bei einem Lösungsmittel system von Methanol
:Benzol 1:3, ergibt.
Beispiel 2
Eine Wasser-in-öl-Creme wird wie folgt hergestellt:
Teil A: Sorbitsesquioleat Petrolatum Mineral öl
Bienenwachs Isopropylmyristat
Teil B: Wasser
Propylenglykol Sorbit
Man erhitzt Teil A auf 750C und erhitzt Teil B auf 800C. Man
gibt Teil B langsam unter Rühren zu Teil A. Man rührt weiter, bis die Mischung fest wird.
B e i s ρ i e 1
Die nachfolgende Arbeitsweise kann zur Herstellung sämtlicher j N-Al kyl-N-retinoyl carbarn ins au re η und N-Aryl -N-retinoylcarbamin-j
säuren anqewendet werden. '
0300U/0797
Man löst 1 g al 1-trans-Retinsäure in 5 ml Dimethylsulfoxid und
gibt 1 ml Phenylisocyanat zur Lösung. Nach 16-stündiger Reaktion
bei Raumtemperatur gießt man die Mischung langsam in 500 g kaltes Wasser. Der auf diese Weise gebildete gelbliche
Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser und Alkohol gewaschen. Man kristallisiert das Produkt aus Aceton und Wasser um. Die
Ausbeute beträgt 0,8 g.
Die so hergestellte N-Phenyl-N-retinoylcarbaminsäure ist prak- ;
tisch rein, was durch Infrarotspektroskopie und Dünnschicht- ' Chromatographie mit einer Mobilität von 0,92 bei einem Lösungsmittelsystem
von Methanol:Benzol, 1:3, gezeigt wird. j
säure und Phenylisocyanat in Dimethylformamid anstelle von |
Dimethylsulfoxid herstellen. Das Produkt ist chemisch identisch!
wie sich aus Infrarotspektroskopie und Dünnschichtchromatographie ergibt.
Die nachfolgende Arbeitsweise kann zur Herstellung sämtlicher N-Alkyl-N-retinoylthiocarbaminsäuren bzw. N-Aryl-N-retinoylthiocarbaminsäuren
angewendet werden.
1 g al 1-trans-Retinsäure wird in 5 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst
und 1,2 ml Phenylisothiocyanat werden zur Lösung zugegeben.
Nach 16-stündiger Reaktion bei 45°C wird die Mischung langsam in 500 ml kaltes Wasser gegossen. Der auf diese Weise
gebildete gelbliche Feststoff wird filtriert und mit Wasser
030014/0797
gewaschen.
Die auf diese Weise hergestellte N-Phenyl-N-retinoylthiocarbaminsäure
ist praktisch rein. Dies ergibt sich aus der Infrarotspektroskopie und Dünnschichtchromatographie mit einer Mobilität
von 0,93 bei einem Lösungsmittelsystem aus Methanol :Benzol ,
1 :3.
Eine 0,2 %ige Creme mit Äthyl retinoyl 1 actat wird wie folgt hergestellt:
Aus al 1-trans-Retinsäure und Athyllactat nach Beispiel 1 hergestelltes
Äthylretinoyllactat wird in einer Menge von 0,2 g in 2 ml Aceton aufgelöst. Die Mischung wird mit 98 g hydrophiler
Salbe USP vermischt. Man vermischt, bis eine gleichmäßige Konsistenz erzielt ist. Die auf diese Weise formulierte therapeutische
Creme kann in Salbentöpfen gelagert werden.
Eine Creme mit 0,5 % Äthylretinoylglykolat wird wie folgt hergestellt:
Aus all-trans-Retinsäure und Äthylglykolat nach der in Beispiel
1 beschriebenen Methode hergestelltes Äthylretinoylglykolat
wird in einer Menge von 0,5 g in 5 ml Aceton aufgelöst. Die Lösung wird mit 95 g hydrophiler Salbe USP vermischt,
Das Mischen wird fortgesetzt, bis man eine gleichmäßige Konsistenz erzielt hat.
030014/0797
M/20 296 -Vf- 29380A1
Eine Wasser-in-Dl-Creme mit 0,5 % Diäthylretinoyltartrat wird
wie folqt hergestellt:
wie folqt hergestellt:
Aus al 1-trans-Retinsäure und Diäthyltartrat nach der in Beispiel
1 beschriebenen Methode hergestelltes Diäthylretinoyltartrat
wird in einer Menge von 0,5 g in 5 ml Aceton aufgelöst. Die Lösung wird mit 95 g Wasser-iη-öl-Creme, die nach Beispiel 2 hergestellt wurde, vermischt. Das Mischen wird fortgesetzt, bis
eine gleichmäßige Konsistenz erzielt wurde.
wird in einer Menge von 0,5 g in 5 ml Aceton aufgelöst. Die Lösung wird mit 95 g Wasser-iη-öl-Creme, die nach Beispiel 2 hergestellt wurde, vermischt. Das Mischen wird fortgesetzt, bis
eine gleichmäßige Konsistenz erzielt wurde.
Beispiel 8 ι
ι Eine Creme mit 0,5 % Triäthylretinoylcitrat wird folgendermaßen j
formuliert: ·
Aus al 1-trans-Retinsäure und Triäthylei trat nach der in Beispiel;
1 beschriebenen Methode hergestelltes Triäthylretinoylcitrat j
wird in einer Menge von 0,5 g in 5 ml Aceton aufgelöst. Die Mi- ' schung wird mit 95 q hydrophiler Salbe, USP, vermischt. Das !
Mischen wird fortgesetzt, bis eine gleichmäßige Konsistenz er- , zielt wurde.
B e i spiel
Eine Wasser-in-öl-Creme mit 0,5 % Methylretinoylglykolat wird
wie folgt hergestellt:
wie folgt hergestellt:
Aus al 1-trans-Retinsäure und Methylglykolat nach der in Beispiel
1 beschriebenen Methode hergestelltes Methyl retinoylglyko·
lat wird in einer Menge von 0,5 g in 5 ml Aceton aufgelöst. Die
lat wird in einer Menge von 0,5 g in 5 ml Aceton aufgelöst. Die
0300U/0797
Mischung wird mit 95 g nach Beispiel 2 formulierter Wasser-in-Cl
Creme vermischt. Das Mischen wird fortgesetzt, bis eine gleichmäßige Konsistenz erzielt wurde.
Beispiel 10
Eine Creme mit 0,2 % Äthylretinoylmandelat wird wie folgt hergestelIt:
Aus al 1-trans-Retinsäure und fithylmandelat nach der in Beispiel
1 beschriebenen Methode hergestelltes Kthylretinoylmandelat
wird in einer Menge von 0,2 g in 2 ml Aceton aufgelöst. Die Mischung wird mit 98 g hydrophiler Salbe, USP, vermischt. Das
Mischen wird fortgesetzt, bis eine gleichmäßige Konsistenz erzielt
ist.
Eine Creme mit 0,5 % Methylretinoylsalicylat wird wie folgt
hergestelIt:
Aus al 1-trans-Retinsäure und Methyl salicylat nach der Methode
des Beispiels 1 hergestelltes Methylretinoylsalicylat wird in
einer Menge von 0,5 g in 5 ml Aceton aufgelöst. Die Mischung wird mit 95 g hydrophiler Salbe, USP, vermischt. Das Mischen
wird fortgesetzt, bis eine gleichmäßige Konsistenz erzielt ist.
Beispiel 12
Eine Wasser-in-öl-Creme mit 0,5 % Isoamylretinoylmandelat wird
wie folgt hergestellt:
0300U/0797
Aus al 1 -trans-Retinsäure und Isoamyimandelat nach der in Beispiel
1 beschriebenen Methode hergestelltes Isoamylretinoylmandelat wird in einer Menge von 0,5 g in 5 ml Aceton aufgelbst
Die Mischung wird mit 95 g Wasser-in-öl-Creme, die nach Beispiel
2 formuliert wurde, vermischt. Das Mischen wird fortgesetzt, bis eine gleichmäßige Konsistenz erzielt ist.
' Beispiel 13
: Eine Wasser-in-01-Creme mit 0,2 % Retinoyllactamid wird wie
! folgt hergestellt:
Aus al1-trans-Retinsäure und Lactamid nach der Methode des Beispiels
1 hergestelltes Retinoyllactamid wird in einer Menge
von 0,2 g in 2 ml Aceton aufgelöst. Die Mischung wird mit 98 g Wasser-in-öl-Creme, die nach Beispiel 2 formuliert wurde,
j vermischt. Das Mischen wird fortgesetzt, bis eine gleichmäßige Konsistenz erzielt ist.
Eine Creme mit 0,5 % Retinoylglykolsäure wird wie folgt herge
stellt:
Aus all-trans-Retinsäure und Glykolsäure nach der in Beispiel 1
beschriebenen, modifizierten Methode hergestellte Retinoylglykolsäure
wird in einer Menge von 0,5 g in 5 ml Aceton aufgelöst. Die Mischung wird mit 95 g hydrophiler Salbe, USP, vermischt.
Das Mischen wird fortgesetzt, bis eine gleichmäßige Konsistenz erzielt ist.
0300U/0797
Eine Creme mit 0,5 % Retinoylphenylmi Ichsäure wird wie folgt
herqestelIt:
Aus al 1-trans-Retinsäure und ß-PhenylmiIchsäure nach der in Beispiel
1 beschriebenen modifizierten Methode hergestellte Retinoyl
phenylmiIchsäure wird in einer Menge von 0,5 g in 5 ml Aceton aufgelöst. Die Mischung wird mit 95 g hydrophiler Salbe, USP,
vermischt. Das Mischen wird fortgesetzt, bis eine gleichmäßige Konsistenz erzielt ist.
Beispiel 16
Eine Creme mit 0,5 % Retinoylsalicylsäure wird wie folgt hergestellt:
Aus all-trans-Retinsäure und Salicylsäure nach der in Beispiel 1
beschriebenen modifizierten Methode hergestellte Retinoylsalicyl
säure wird in einer Menge von 0,5 g in 5 ml Aceton aufgelöst. Die Lösung wird mit 95 g hydrophiler Salbe, USP, vermischt. Das
Mischen wird fortgesetzt, bis eine gleichmäßige Konsistenz erziel t i st.
Eine Wasser-in-öl-Creme mit 0,5 % Retinoylsalicylamid wird wie
folgt hergestellt:
Aus al 1-trans-Retinsäure und Salicylamid nach der in Beispiel 1
beschriebenen Methode hergestelltes Retinoylsalicylamid wird
in einer Menge von 0,5 g in 5 ml Aceton aufgelöst. Die Lösung
0300U/0797
M/20 296 -VF-
wird mit 95 g Wasser-in-ül-Creme, formuliert gemäß Beispiel 2,
vermischt. Das Mischen wird fortgesetzt, bis eine gleichmäßige Konsistenz erzielt ist.
Beispiel 18
Eine Wasser-in-öl-Creme mit 1 % N-Phenyl-N-retinoylcarbaminsäure
wird wie folgt hergestellt:
Aus all-trans-Retinsäure und Phenylisocyanat nach Beispiel 3
hergestellte N-Phenyl-N-retinoylcarbaminsäure wird in einer Menge von 1 g unmittelbar mit 99 g nach Beispiel 2 hergestellter1
Wasser-in-ül-Creme vermischt. Man setzt das Mischen fort, bis I eine gleichmäßige Konsistenz erzielt ist. j
Beispiel 19 ;
Eine Lotion mit 0,5 % N-Äthyl-N-retinoylcarbaminsäure wird wie '
folgt hergestellt:
Aus al 1-trans-Retinsäure und Äthylisocyanat nach der in Beispiel
3 beschriebenen Methode hergestellte N-Rthyl-N-retinoyl- ι
carbaminsäure wird in einer Menge von 0,5 g in 5 ml Äthanol aufgelöst. Man vermischt die Losung mit 95 g einer aus Mineralöl,
Baumwollsamenöl, Isopropylmyristat und Wasser mit einem ober- ;
flächenaktiven Mittel, wie Sorbitsesquioleat, hergestellten j
Lotion. Die Bestandteile der Lotion liegen in einer Menge von i 15:15:10:55:5 Gewichtsteilen vor. '■
0300U/0797
Beispiel 20
Ein Gel mit 1 % N-AlIyI-N-retinoylcarbaminsäure wird wie folgt
hergestelIt:
Aus al1-trans-Retinsäure und Allylisocyanat nach der in Beispiel
3 beschriebenen Methode hergestellte N-AlIyI-N-retinoylcarbaminsäure
wird in einer Menge von 1 g in 70 ml Äthanol aufgelöst. Man vermischt die Lösung mit 17 ml Wasser und 10 ml Propylenglykol.
Man gibt 2 g Hydroxypropylcellulose unter Rühren zur Mischung. Man setzt das Rühren fort, bis ein gleichmäßiges Gel
gebildet ist.
Beispiel 21
Eine Wasser-in-öl-Creme mit 1 % N-Phenyl-N-retinoylthiocarbamin-j
säure wird wie folgt hergestellt: !
Aus all-trans-Retinsäure und Phenylisothiocyanat nach der Methode
des Beispiels 4 hergestellte N-Phenyl-N-retinoylthiocarbaminsäure
wird in einer Menge von 1 g unmittelbar mit 99 g einer nach Beispiel 2 formulierten Wasser-in-öl-Creme vermischt. Das
Mischen wird fortgesetzt, bis eine gleichmäßige Konsistenz erzielt
ist.
Beispiel 22
N-Cyclohexyl-N-retinoyl-N'-cyclohexylcarbaminsäureamid kann wie
folgt hergestellt werden:
1 g all-trans-Retinsäure und 1 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid i
werden in 7 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst. Man erhitzt die Mi- j
030014/0797
schung 1 Stunde lang auf 5O0C. Die auf diese Weise gebildeten
gelblichen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und mit Methanol gewaschen. Man erhält 1,4 g N-Cyclohexyl-N-retinoyl-N'-eyelohexylearbaminsäureamid,
das nach Infrarotspektroskopie und .Dünnschichtchromatographie mit einer Mobilität von 0,89
bei einem Lösungsmittel system aus Methanol:Benzol , 1:9, chemisch
rein ist. !
Beispiel 23
Eine Wasser-in-öl-Creme mit 1 % N-Cyclohexyl-N-retinoyl-N'-eyelohexylearbaminsäureamid
wird wie folgt hergestellt:
1 g nach Beispiel 22 hergestelltes N-Cyclohexyl-N-retinoyl-N'-eyelohexylearbaminsäureamid
wird unmittelbar mit 99 g nach Beispiel 2 formulierter Wasser-in-öl-Creme vermischt. Das Mischen
wird fortgesetzt, bis eine gleichmäßige Konsistenz erhielt ist.
Zur Bewertung der erfindungsgemäßen Retinoyl-Verbindungen wurdeji
insgesamt mehr als 25 Patienten mit Psoriasis wie folgt mit den erfindunpsgemäßen Mitteln behandelt:
Es wurden therapeutische Mittel aus Retinoyl hydroxysäuren,
Retinoylcarbaminsäure und Retinoylthiocarbaminsäure in Form
einer Lösung, eines Gels, einer Lotion, einer Creme oder einer Wasser-in-01-Creme, hergestellt nach den vorstehenden Beispielen,
topisch an Patienten mit Psoriasis verabreicht.
Die behandelten Bereiche wurden auf einer zur topischen Applikation
günstigen minimalen Größe gehalten: Kreise mit einem Durchmesser von 4 cm, markiert durch einen Kunststoffring die-
0300U/0797
ser Größe, der mit Hilfe eines Stempelkissens mit Tinte versehen war. Die medizinischen Cremes oder Salben wurden topisch an den
Patienten in einer Menge verabreicht (üblicherweise ungefähr
0,1 mm3), die ausreichte, um den Behandlungsbereich zu bedecken.
Die Applikationen erfolgten dreimal täglich. Es wurden keine
abdeckenden Verbände verwendet. Die Applikationszeiten überstiegen
nicht 2 Wochen, und die Applikationen wurden sofort unterbrochen, wenn die klinische Beurteilung ergab, daß die Heilung
der Läsion am Behandlungsort vollständig war.
Im allgemeinen war bereits weniae Tage nach der topischen Behandlung
die mit Psoriasis befallene Haut weniger schuppig und weniger erithematös. Die schuppigen und erithematösen Läsionen
heilten üblicherweise nach 1 bis 2-wöchiger Behandlung zu einem im
wesentlichen normal erscheinenden Hautbild ab. Die schuppenfreien LäsiDnsorte hatten üblicherweise 2 Wochen nach der anfänglichen
Behandlung einen verbesserten Zustand, der normaler Haut vergleichbar war. Die Ergebnisse mit den an Psoriasis leidenden Patienten sind in den nachfolgenden Tabellen zusammengestellt, j
0300U/0797
TABELLE I
Beeinflussung der Psoriasis bei topischer
Behandlung mit Retinoylhydroxysäuren und deren Derivaten
Anzahl Therapeutische Verbindungen Patienten Wirksamkeit
Äthylretinoyllactat
Äthylretinoylglykolat
DiäthyIretinoyltartrat
Methylretinoylglykolat
Triäthylretinoylcitrat Methyl retinoy1sa1icylat
j Isoamylretinoylmandelat Äthyl retinoy!mandel at
Retinoyl1actamid Retinoylglykolsaure
3+: Verschwinden der Schuppen von den Lä'sionen 4+: Wiederherstellung zu normal aussehender Haut
4 | 3 + |
4 | 3 + |
4 | 3 + |
4 | 3 + |
6 | 4 + |
4 | 3 + |
6 | 4 + |
4 | 3 + |
3 | 4 + |
4 | 3 + |
030014/0797
M/20 296
2Γ
Beeinflussung der Psoriasis bei topischer
Behandlung mit Retinoylcarbaminsäure, Reti noylthiocarbaminsäure und deren Derivaten
Anzahl Therapeutische Patienten Wirksamkeit
N-Phenyl-N-retinoylcarbaminsäure
N-AlIyI-N-retinoylcarbaminsäure
N-Äthyl-N-retinoylcarbaminsäure
N-Propyl-N-retinoylcarbaminsäure
N-m-Chlorphenyl-N-re tinoylcarbaminsäure
N-Butyl-N-retinoylcarbaminsäure
N-Allyl-N-retinoylthiocarbaminsäure
N-Phenyl-N-retinoylthiocarbaminsäure
N-Cyclohexyl-N-retinoyl-N'-cyclohexyl
carbaminsäure amid
7 | 4 + |
6 | 3 + |
6 | 3 + |
6 | 3 + |
4 | 3 + |
4 | 3 + |
3 | 3 + |
3 | 3+ |
3 +
3+: Verschwinden der Schuppen von den Läsionen 4+: Wiederherstellung zu normal aussehender Haut
21/V.
0300U/0797
Claims (12)
- M/20296 y 29380A1Patentanspr U c h eVerfahren zur Herstellung von Retinoylhydroxysäurederivaten der allgemeinen Formel:0 1R1-C-O-COA
1 Iworin:R1 - Retinoyl, c 20H27°*R? = H, Alkyl oder Aryl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen; und A = OH, NH2 oder Alkoxy mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen,dadurch gekennzeichnet, daß man al 1-trans-Retinsäure in wasserfreiem Benzol auflöst und eine Hydroxysäure, ein Hydroxyamid oder einen Hydroxysäureester mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen in einer Menge zugibt, daß die Materialien in einem Verhältnis von 1 g all-trans-Retinsäure zu 150 ml wasserfreiem Benzol und 5 ml der Hydroxysäure, des Hydroxyamids bzw. des Hydroxysäureesters vorliegen, die Lösung mit trockenem Chlorwasserstoffgas sättigt, die Reaktionspartner bei Raumtemperatur ungefähr 16 Stunden lang reagieren läßt | und schließlich das Reaktionsprodukt wäscht und isoliert. j - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Mischung mit ungefähr 200 ml Wasser, 200 ml Natriumbicarbonatlösung und 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung ; auf jedes Gramm all-trans-Retinsäure, gelöst in wasserfreiem Benzol , wäscht.0300U/0797
- 3. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Produkt durch Verdampfen des Benzols aus der Mischung isoliert.
- 4. Verfahren zur Herstellung von N-Phenyl-N-retinoylcarbaminsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man al 1-trans-Retinsäure in einem Lösungsmittel, ausgewählt unter Dimethylsulfoxid und/oder Dimethylformamid in Gegenwart von Phenylisocyanat auflöst, wobei man ein Verhältnis von 1 g al 1-trans-Retinsäure zu 5 ml Lösungsmittel und 1 ml Phenylisocyanat wählt und die Mischung bei Raumtemperatur umsetzt und anschließend die Reaktionsmischung langsam zur Kristallisation der |N-Phenyl-N-retinoylcarbaminsäure in kaltes Wasser gießt und die kristalline Säure isoliert.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kristalle durch Filtrieren isoliert und anschließend mit Masser und Alkohol wäscht.
- 6. Verfahren zur Herstellung von N-Phenyl-N-retinoylthiocarbaminsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man all-trans-Retinsäure in Dimethylsulfoxid auflöst und Phenylisocyanat zugibt, so daß das Verhältnis der Bestandteile 1 g all-tran: Retinsäure zu 5 ml Dimethylsulfoxid und 1,2 ml Phenylisocyanat ausmacht, die Mischung zur Bildung von N-Phenyl-N-retinoylthiocarbaminsäure umsetzt, zur Kristallisation die Mischung in kaltes Wasser gießt und die Kristalle isoliert.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ι die Reaktion während ungefähr 16 Stunden bei ungefähr ' 45°C verlaufen läßt.
- 8. Arzneimittel zur topischen Anwendung beim menschlichen Kör-jper, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen ! Formel: '0300U/0797M/20 296 - 3 -2938Q41O ^2R1-C-O-C-COA 1 ιworin :R1 = Retinoyl, C20H27O;R2 = H, Alkyl oder Aryl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen; und A = OH, NH2 oder Alkoxy mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen;und/oder mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel :0 ?3 BIl ■ IlR1-C-N-C-OHworin:R1 = Retinoyl , C20H27O;R3 = H, Alkyl oder Aryl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen; und B=O oder S;in einem pharmazeutisch verträglichen Träger zur topischen Appli kation.
- 9. Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung(en) im Träger in einer gegen Psoriasis wirksamen I Menge vorliegt (vorliegen). !
- 10. Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung(en) in einer Konzentration von 0,01 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Mittel, vorliegt (vorliegen).
- 11. Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es mehrere Verbindungen umfaßt, die in einer Konzentration0300U/0797M/20 2962338041von 0,02 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Mittel, vor-1ieqen.
- 12. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung(en) ausgewählt ist (sind) unter:Methylretinoylglykolat, Äthylretinoylglykolat, Retinoylglykolsäure, Retinoyl1actamid , Äthylretinoyllactat, Diäthylretinoyltartrat, Triäthylretinoylcitrat, Äthylretinoylmandelat, Isoamylretinoylmandelat, RetinoylphenylmiIchsäure , Retinoylsalicylsäure, Methylretinoylsalicylat, Retinoylsalicylamid, N-Methyl-N-retinoylcarbaminsäure , N-Äthyl-N-retinoy!carbaminsäure, N-Propyl-N-retinoylcarbaminsäure, N-Butyl-N-retinoylcarbaminsäure, N-AlIyI-N-retinoylcarbaminsäure, N-Phenyl-N-retinoylcarbaminsäure, N-Octadecyl-N-retinoylcarbaminsäure, N-m-Chlorphenyl-N-retinoylcarbaminsäure, N-p-Tolyl-N-retinoylcarbaminsäure, N-m-Tolyl-N-re- i tinoylcarbaminsäure, N-o-Tolyl-N-retinoylcarbaminsäure , j N-Methyl-N-retinoylthiocarbaminsäure, N-Äthyl-N-retinoylthiocarbaminsäure, N-Butyl-N-retinoylthiocarbaminsäure , ; N-Allyl-N-retinoylthiocarbaminsäure, N-Phenyl-N-retinoylthiocarbaminsäure, N-Cyclohexyl-N-retinoylthiocarbaminsäure ; und/oder N-Cyclο hexyl-N-retinoyl-N'-cyclο hexy!carbaminsäure-; amid. \0300U/0797
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/944,980 US4216224A (en) | 1978-09-22 | 1978-09-22 | Methods and compositions for treating psoriasis with retinoyl compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2938041A1 true DE2938041A1 (de) | 1980-04-03 |
Family
ID=25482419
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19792938041 Withdrawn DE2938041A1 (de) | 1978-09-22 | 1979-09-20 | Verfahren zur herstellung von retinoylhydroxysaeurederivaten und arzneimittel, das diese verbindungen enthaelt |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4216224A (de) |
DE (1) | DE2938041A1 (de) |
FR (1) | FR2436602A1 (de) |
GB (1) | GB2033747A (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1991001128A1 (en) * | 1989-07-25 | 1991-02-07 | Eastman Kodak Company | Skin composition to repair the efffects of photoaging |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4385175A (en) * | 1982-03-22 | 1983-05-24 | Bristol-Myers Company | Esters of retinoic acid and azetidinone derivatives |
US4529600A (en) * | 1982-09-09 | 1985-07-16 | Sri International | Pentadeuterioretinoids |
US4464389A (en) * | 1982-10-20 | 1984-08-07 | Sri International | Esters of retinoic acid and pentaerythritol and monobenzal acetals thereof |
US5643949A (en) * | 1987-05-15 | 1997-07-01 | Tristrata, Inc. | Phenyl alpha acyloxyalkanoic acids, derivatives and their therapeutic use |
US6054479A (en) * | 1987-05-15 | 2000-04-25 | Tristrata, Inc. (A Delaware Corporation) | Preservative compositions and methods for using the same |
US5258391A (en) * | 1987-05-15 | 1993-11-02 | Scott Eugene J Van | Phenyl alpha acyloxyalkanoic acids, derivatives and their therapeutic use |
US5641475A (en) * | 1987-05-15 | 1997-06-24 | Tristrata, Inc. | Antiodor, antimicrobial and preservative compositions and methods of using same |
US4885311A (en) * | 1987-06-29 | 1989-12-05 | Molecular Design International | Topical transretinoids for treatment of acne and skin diseases |
FR2644459B1 (fr) * | 1989-03-16 | 1994-10-28 | Oreal | Esters retinoiques de l-cladinose, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
US5086060A (en) * | 1989-07-25 | 1992-02-04 | Eastman Kodak Company | Compound and method for treating skin for acne or psoriasis |
FR2718022B1 (fr) † | 1994-04-01 | 1996-04-26 | Roussel Uclaf | Compositions cosmétiques ou dermatologiques et leur préparation. |
FR2728793A1 (fr) * | 1994-12-28 | 1996-07-05 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste d'histamine, d'un antagoniste d'interleukine 1 et/ou d'un antagoniste de tnf-alpha dans une composition cosmetique, pharmaceutique ou dermatologique et composition obtenue |
IT1276459B1 (it) * | 1995-06-30 | 1997-10-31 | Khodor Ammar | Composizioni cosmetiche con proprieta' antimicotiche, efficaci contro la psoriasi e la caduta dei capelli e metodo cosmetico per la |
US6180670B1 (en) * | 1995-07-20 | 2001-01-30 | Avon Products, Inc. | Retinoid conjugate compounds useful for the treatment of aging skin |
US5776915A (en) * | 1997-08-12 | 1998-07-07 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | Phosphocholines of retinoids |
US6403123B1 (en) | 2000-09-19 | 2002-06-11 | Eugene J. Van Scott | Method for topical treatment of anthralin-responsive dermatological disorders |
US6528076B2 (en) * | 2001-07-06 | 2003-03-04 | Magic Herb Corp. | Topical compositions and methods for treating pain |
WO2003016259A2 (de) * | 2001-08-16 | 2003-02-27 | Pharmacon-Forschung Und Beratung Gmbh | Milchsäureelemente enthaltende verbindungen, deren herstellung sowie deren verwendung als pharmazeutische wirkstoffe |
CA2513586A1 (en) * | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of reducing toxicity of retinoids |
MX2007002451A (es) * | 2004-09-01 | 2007-05-11 | Univ Boston | Uso de inhibidores de la conversion de hormona tiroidea. |
WO2008070116A2 (en) * | 2006-12-04 | 2008-06-12 | Concert, Llc | Topical compositions for treatment of skin conditions |
US8846723B2 (en) * | 2010-07-29 | 2014-09-30 | Eastman Chemical Company | Esters of O-substituted hydroxy carboxylic acids and preparations thereof |
US8613940B2 (en) | 2010-09-03 | 2013-12-24 | Eastman Chemical Company | Carbonate derivatives as skin care |
EP3068495B1 (de) * | 2013-11-15 | 2019-02-27 | PCR Technology Holdings, LC | Doppelkonjugierte retinoidverbindungen, zusammensetzungen daraus und verfahren zur behandlung von hauterkrankungen |
WO2018152428A1 (en) * | 2017-02-17 | 2018-08-23 | Illustris Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, compositions and use thereof |
WO2018217873A1 (en) * | 2017-05-23 | 2018-11-29 | The Regents Of The University Of Michigan | Dimethyl-nonatetraenyl-trimethyl-cyclohexyl compounds and uses thereof |
-
1978
- 1978-09-22 US US05/944,980 patent/US4216224A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-09-20 DE DE19792938041 patent/DE2938041A1/de not_active Withdrawn
- 1979-09-21 GB GB7932826A patent/GB2033747A/en not_active Withdrawn
- 1979-09-21 FR FR7923555A patent/FR2436602A1/fr not_active Withdrawn
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1991001128A1 (en) * | 1989-07-25 | 1991-02-07 | Eastman Kodak Company | Skin composition to repair the efffects of photoaging |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2436602A1 (fr) | 1980-04-18 |
US4216224A (en) | 1980-08-05 |
GB2033747A (en) | 1980-05-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2938041A1 (de) | Verfahren zur herstellung von retinoylhydroxysaeurederivaten und arzneimittel, das diese verbindungen enthaelt | |
DE3205504C2 (de) | Äußerlich anwendbares, Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel | |
EP0188749B1 (de) | Fumarsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE3587321T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen mit gehalt an einer organo-germaniumverbindung und ihre anwendung. | |
DE2634900B1 (de) | 3-trihydroxygermylpropionsaeure, ihre salze und verfahren zu deren herstellung | |
DE2850483C2 (de) | ||
EP0369263A2 (de) | Präparate zur topischen Behandlung von Hautkrankheiten | |
DE3323585A1 (de) | Komposition zur reduktion der sebumsekretion | |
DE2438399C3 (de) | a-substituierte Benzhydrolderivate und ihre Salze, solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben | |
DE60110897T2 (de) | Der duale inhibitor der cholesterylester und wachsester synthese avasimibe zur behandlung von erkrankungen des talgdrüse | |
DE3883979T2 (de) | Zusammensetzung auf der basis von cyclopolygalakturonsäure und verwendung derselben. | |
DE2804293C2 (de) | ||
CH641678A5 (de) | Entzuendungshemmendes und zur behandlung der benignen prostatahypertrophie geeignetes arzneimittel. | |
DE2328060A1 (de) | Benzo- eckige klammer auf b eckige klammer zu -thiophenderivate und verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
DE69309461T2 (de) | Zusammensetzung zur Beschleunigung der Wundheilung | |
DE3709552A1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE2318784A1 (de) | N-(2,4-dihydroxybenzoyl)-4-aminosalizylsaeure | |
DE2803592A1 (de) | Therapeutisches mittel | |
DE3600561C2 (de) | Naphthalin-Derivate von Benzonorbonen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel | |
DE2401446A1 (de) | Pharmazeutische zubereitungen zur linderung von hautproliferationserkrankungen | |
DD202028A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 17,18-dehydroapovincamino-3',4',5'-trimethoxybenzoat | |
DE3524801A1 (de) | Pharmazeutisches mittel, enthaltend 1,8-dihydroxy-10-phenyl-9-anthron | |
DE2828200A1 (de) | Verwendung von tetramisole oder levamisole oder deren salzen bei der bekaempfung von scabies (kraetze) | |
EP0207421B1 (de) | Verwendung eines Retinoids zur Herstellung eines antikeratinisierenden Arzneimittels | |
DE2302125C3 (de) | Dianthranil-(1,1>,8,8>,9,9>)diphosphat |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |