DE3524801A1 - Pharmazeutisches mittel, enthaltend 1,8-dihydroxy-10-phenyl-9-anthron - Google Patents

Pharmazeutisches mittel, enthaltend 1,8-dihydroxy-10-phenyl-9-anthron

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DE3524801A1
DE3524801A1 DE19853524801 DE3524801A DE3524801A1 DE 3524801 A1 DE3524801 A1 DE 3524801A1 DE 19853524801 DE19853524801 DE 19853524801 DE 3524801 A DE3524801 A DE 3524801A DE 3524801 A1 DE3524801 A1 DE 3524801A1
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Jean Trembley les Gonesse Maignan
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Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
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Description

PROF. DR. DR. J. RtilTSTÖlTER DR. W£RNER KINZEBACH DR. ING. WOLFRAM BUNTE (,8ββ-ιβ7β)
REITSTÖTTER. KINZEBACH 4 PARTNER PATENTANWÄLTE
POSTFACH 7βο. D-βΟΟΟ MÜNCHEN A3 ZUGELASSENE VERTRETER BEIM
EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
TELEFON: (OSS) 2 71 65 83 CABLES: PATMONDIAL MÜNCHEN TELEX: OS21S2O8 ISAR D TELEKOP: (ΟΘ8) 271 βθ 03 (SR. Il + III) BAUERSTRASSE 22. D-BOOO MÜNCHEN
11. Juli 1985
M/26 127
UNSERE AKTE: OUR REF:
BETREFF: RE
CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES
DERMATOLOGIQUES C.I.R.D.
Sophia Antipolis \
F-06560 VALBONNE (Frankreich)
Pharmazeutisches Mittel, enthaltend 1,8H}ihydroxy-10-phenylH3-anthron
D-8OOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 78Ο
M/26
Die Erfindung betrifft neue kosmetische oder pharmazeutische Mittel, welche als aktiven Bestandteil 1,8-Dihydroxy-10-phenyl-9-anthron enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung.
Das 1,8-Dihydroxy-10-phenyl-9-anthron ist eine bekannte Verbindung, die beispielsweise in dem Aufsatz von O.E. Schultze und H.H. Schultze-Mosgau, Archiv der Pharmazie 298, 273-281 (1965), beschrieben ist.
Das 1,8-Dihydroxy-10-phenyl-9-anthron entspricht der nachstehenden Formel I:
(D
HO
Wenn man diese Verbindung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellt, liegt sie in fester, kristallisierter Form vor und weist einen Schmelzpunkt von 193 - 1940C auf. Nach dem oben erwähnten Aufsatz beträgt der Schmelz
352480 •a-. & ·
M/26 127
punkt aber 29O°C.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Phenyllithium mit 1,8-Dihydroxyanthrachinon in Gegenwart eines wasserfreien organischen Lösungsmittels/ beispielsweise Tetrahydrofuran, reagieren läßt. Hierbei wird das 1,8,iO-Trihydroxy-10-phenyl-9-anthron gebildet, das man anschließend mit einem Reduktionsmittel umsetzt, um das 1,8-Dihydroxy-10-phenyl-9-anthron zu erhalten.
Als Reduktionsmittel setzt man beispielsweise ein Zinn-II-salz, oder ein Metall, beispielsweise Zinn oder Zink, ein.
Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß diese Verbindung cytostatische und entzündungshemmende Eigenschaften aufweist, wodurch sie der Verwendung auf dem Gebiet der Kosmetik, insbesondere bei der Körper- und Haarhygiene, sowie der Humanmedizin oder Veterinärmedizin, insbesondere als antiproliferatives Mittel bei der Behandlung krebsartiger Tumore, von Psoriasis und von Warzen, sowie als entzündungshemmendes Mittel bei der Behandlung rheumatischer Erkrankungen, Dermatosen, Ekzemen, seborrhöischen oder pellikulären Hautentzündungen und Sonnenbrand anwendbar ist.
Gegenstand der Erfindung sind auch neue kosmetische oder pharmazeutische Mittel, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als aktiven Bestandteil das 1,8-Dihydroxy-10-phenyl-9-anthron enthalten.
Die Mittel enthalten den aktiven Bestandteil zusammen
M/26 127
mit einem zur enteralen, topischen oder parenteralen Verabreichung geeigneten Träger.
5
Bei diesen Mitteln liegt die Konzentration an aktivem Bestandteil im allgemeinen zwischen 0,01 und 70 Gew.-%, abhängig von der Verabreichungs- oder Applikationsart.
Bei den enteral oder parenteral verabreichten pharmazeutischen Mitteln kann es sich um solche handeln, die in Form von Kompretten, Granulat, gelierten Kapseln bzw. Gelatinekapseln, Kapseln, Sirups, trinkbaren Suspensionen, einnehmbaren Pulvern oder in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen vorliegen. Für die topische Verabreichung können die erfindungsgemäßen Mittel in Form von Pomaden, Salben, Tinkturen bzw. Färbemitteln, Lösungen, Lotionen, Cremes, Gelen, Sprays, Suspensionen, mikronisierten Pulvern oder Shampoos vorliegen. Die Mittel können darüber hinaus inerte oder pharmakologisch aktive Additive enthalten, beispielsweise Bindemittel, Builder, Verdünnungsmittel, Verdickungsmittel, Konservierungsmittel und dergleichen.
Diese pharmazeutischen Formulierungen werden auf übliche Weise hergestellt.
Die Festlegung der Verabreichungsmenge schwankt insbesondere abhängig von der behandelten Krankheit und der Verabreichungsform.
Bei enteraler oder parenteraler Route verabreicht man im allgemeinen 0,005 bis 5 g aktiven Bestandteil pro Tag an Erwachsene in einer oder mehreren Dosierungen.
-4- '
M/26 127
Bei topischer Route bringt man - abhängig vom gewünschten therapeutischen oder kosmetischen Effekt - beispielsweise 1 - 5 g eines Mittels auf die zu behandelnden Hautbereiche auf, welches 0,01 - 5 g aktiven Bestandteil auf 100 g Mittel enthält.
Im Hinblick auf die antiproliferativen und entzündungshemmenden Eigenschaften der Verbindung der Formel I können die erfindungsgemäßen Mittel insbesondere zur Behandlung von Ekzemen, von Psoriasis, Dermatosen, seborrhöisehen oder pellikulären Hautentzündungen, Sonnenbränden und rheumatischen Erkrankungen, sowie bei der Behandlung von Krebs, insbesondere von Leukämie und Melanomen, eingesetzt werden.
Die Erfindung betrifft auch ein konditioniertes und gewerblich hergestelltes Medikament, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es ein wie zuvor definiertes pharmazeutisches Mittel in einer geeigneten Verpackung enthält, zusammen mit einem Beipackzettel, welcher die Verabreichungsart angibt, um die Behandlung von Krankheiten zu ermöglichen, welche mit entzündlichen Zuständen oder abnormen zellulären Proliferationen zusammenhängen.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindung der Formel I bei der gewerblichen Herstellung eines konditionierten Medikaments, so wie zuvor definiert.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne diese zu beschränken. In diesen Beispielen wurde der aktive Bestandteil (als Verbindung der Formel I oder Verbindung I bezeichnet) auf die nachfolgende Weise hergestellt.
^ .ί% 352480T
M/26 127
Herstellung der Verbindung der Formel I
a) Herstellung von 1O-Phenyl-1,8,iO-trihydroxy-9-anthron
Man gibt in einen 2-Liter-Reaktor mit mechanischer Rührvorrichtung, einer Einleitungsvorrichtung für Argon, einer Kühlvorrichtung und einer Einlaßampulle 30 g 1,8-Dihydroxyanthrachinon und 2 1 wasserfreies Tetrahydrofuran. Die erhaltene Lösung wird dann auf -70°C abgekühlt.
Bei dieser Temperatur ist das Anthrachinon kristallisiert. Nun gibt man unter Rühren im Verlauf von 30 min eine Lösung zu, welche 4 Äquivalente Phenyllithium enthält.
Während der ganzen Zeit der Zugabe hält man die Temperatür zwischen -60 und -700C. Am Ende der Zugabe stellt man anhand einer entnommenen Probe fest, daß das gesamte 1,8-Dihydroxyanthrachinon umgesetzt wurde. Bei dieser Temperatur säuert man das Reaktionsmilieu an, indem man 400 cm3 Essigsäure zugibt. Dann läßt man die Mischung auf Umgebungstemperatur gelangen. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck bis zur Trockene verdampft. Das erhaltene Produkt, welches in Form einer öligen Masse anfällt, kristallisiert durch Rühren in Wasser.
Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt, mit Dichlormethan gewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält auf diese Weise 32 g gelbe Kristalle, welche aus Methanol umkristallisiert werden. Das Produkt weist einen Schmelzpunkt von 2160C auf.
1 M/26 127
Analyse C0nH14O4:
C 46 4 H O 10
ber.: 75, 48 4 ,43 20, 95
gef.: 75, ,35 19,
b) Herstellung von 1,8-Dihydroxy-IO-phenylanthron
Man gibt in einen 2-Liter-Reaktor mit mechanischer Rührvorrichtung und einer Argoneinleitvorrichtung 50 g 1O-Phenyl-1,8,1O-trihydroxy-9-anthron und anschließend 200 g zerriebenes Zinn-II-chlorid und 2 1 Essigsäure.
Zu dieser Mischung, welche bei Umgebungstemperatur ge-1^ rührt wird, gibt man dann tropfenweise im Verlauf von 30 min 200 cm3 konzentrierte Chlorwasserstoffsäure. Der Verbrauch des 1O-Phenyl-1,8,1O-trihydroxy-9-anthrons wird durch Dünnschichtchromatographxe verfolgt. Nach ungefähr 2 h ist die Reduktionsreaktion beendet. Das im Milieu ausgefallene 1,8-Dihydroxy-10-phenylanthron wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält auf diese Weise 42 g hellgelbe Kristalle. Das Filtrat wird auf eine Mischung aus 1 1 Wasser und 1 kg zerstoßenes Eis gegossen. Hierbei fällt das restliehe Produkt aus. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise wird eine zusätzliche Menge von 4 g Wertprodukt isoliert.
Das auf diese Weise erhaltene 1,8-Dihydroxy-10-phenyl-9-anthron ist rein.
Es weist einen Schmelzpunkt von 193 - 1940C auf.
Analyse C2 H14O-: 35
79 C 4 H 0 ,87
ber. : 79 ,45 4 ,66 15 ,00
gef. : ,25 ,71 16
. Al·
Μ/26 127
Die Struktur des 1,8-Dihydroxy-IO-phenylanthrons wird durch Massenspektroskopie bestätigt. Hierbei beobachtet man im Spektrum den Molekülpeak bei m/e 302 durch direkte Ionisation und bei m/e 303 durch chemische Ionisation mit Isobutan entsprechend M + H . Diese Ergebnisse stehen in Übereinstimmung mit der molaren Masse von 302 g beim Produkt.
Das kernmagnetische ResonanzSpektrum bestätigt ebenfalls diese Struktur. Man beobachtet insbesondere ein Singulett bei 5,30 ppm, dessen Integration einem Proton entspricht. Es handelt sich hierbei um das Proton, welches in Position 10 des Anthronkerns an das Kohlenstoffatom gebunden ist.
Beim Signal der elf aromatischen Protonen handelt es sich um ein Multiplett, dessen δ bei 6,60 - 7,50 ppm (11) liegt.
Das Spektrum weist schließlich noch ein anderes Singulett bei 12,40 ppm auf, welches durch Austausch mit schwerem Wasser verschwindet und dessen Integration gut mit den zwei Protonen der Hydroxylgruppen in den Positionen 1 und 8 übereinstimmt.
Beispiel 1- Salbe (Suspension) 30
Verbindung I 1,60g
Vaseline nach D.A.B, soviel wie erforderlich auf 100,00 g
M/26 127
Beispiel 2 - Mit Wasser abwaschbare Salbe
(Suspension)
Verbindung I 1, OO g
Polyethylenglykol 400 60,00 g
Polyethylenglykol 4000 25,0Og
Vaselineöl 100,00 g
Beispiel 3 - Nicht-ionische Creme (Suspension
Wasser-in-öl)
Verbindung I 1,50g
° wasserfreies Eucerin* 40,00 g
Konservierungsmittel, soviel wie erforderlich
entmineralisiertes Wasser,
soviel wie erforderlich auf 100,00 g
*Wasserfreies Eucerin: Mischung von emulgierendem Lanolin, Alkoholen und Wachsen und raffinierten ölen auf Kohlenwasserstoff basis, von der Fa. BDF Medical im Handel vertrieben.
Beispiel 4 - Anionische Creme (Suspension
Öl-in-Wasser)
Verbindung I 1,50g
Natriumdodecylsulfat 0,78 g
1,2-Propandiol 1 ,56 g
Cetylalkohol 19,50 g
verdicktes Vaselineöl 19,50 g
Konservierungsmittel, soviel wie erforderlich
steriles, entmineralisiertes Wasser,
soviel wie erforderlich auf 100,00 g
M/26 127
Beispiel 5 - Hydrophobes, wasserfreies Gel
Verbindung I 1,000 g
Aerosol 200 (von der Firma DEGUSSA verkauftes
Siliziumdioxid) 7,000 g
Isopropylmyristat, soviel wie erforderlich auf 100,000 g
Beispiel 6 - Gelierte, wäßrige Suspension
Verbindung I 0,10 g
Propylenglykol 10,00 g
Hydroxypropylcellulose 2,00 g
Konservierungsmittel, soviel wie erforderlich
steriles, entmineralisiertes Wasser,
soviel wie erforderlich auf 100,00 g
Beispiel 7 - Kompretten zu 0,8 g
Verbindung I 0,500 g
Weizenstärke 0,205 g
Bicalciumphosphat 0,040 g
Lactose 0,040 g
Talkum 0,010g
Magnesiumstearat 0,005 g
Beispiel 8 - Gelatinekapsel zu 0,46 g
a) Pulverformulierung
Verbindung I 0,30 g
Maisstärke 0,06 g
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Magnesiumstearat 0,01 g
Saccharose, soviel wie erforderlich auf ... 0,46 g
b) Das Pulver wird in eine Kapsel aus Gelatine und TiO~ konditioniert.
Beispiel 9 - Trinkbare Suspension in 10 ml
Ampulle
Verbindung I 0,10 g
Glyceriun 2,40 g
70%iges Sorbit 2,00 g
Saccharose 0,10 g
Natrium-para-hydroxybenzoat 0,08 g
Aromastoffe, soviel wie erforderlich
gereinigtes Wasser, soviel wie erforderlich auf 10,00 ml
Beispiel 10 - Granulat
Verbindung I 0,300 g
Saccharose . 1,680 g
Natriumalginat 0,020 g
gereinigtes Wasser 0,400 g
Die Durch Vermischen der vier Bestandteile erhaltene Paste wird feucht granuliert, anschließend getrocknet und in Beutelchen zu jeweils 2 g verteilt.
Μ/26 127
Beispiel 11 - Untersuchung der pharmakologischen Eigenschaften
A) Untersuchung der entzündungshemmenden Wirksamkeit bei topischer Anwendung
Diese Wirksamkeit wurde bei der Ratte mit Hilfe des durch Crotonöl hervorgerufenen Ohrenödemtests untersucht. Die Versuchsbeschreibung ist in der Abhandlung von G. Tonelli et al. Endocr. TJj 625-634 (1965) beschrieben.
Die untersuchte Verbindung wurde entweder als Suspension
in Vaseline zu 1,5 Gew.-% an aktivem Prinzip oder in Form einer öl-in-Wasser-Creme der nachstehenden Zusammensetzung verabreicht:
1/5% Verbindung der Formel I
40,0% wasserfreies Eucerin
Wasser: Differenz zu 100%.
In jedem Falle wurde eine Menge an Mittel eingesetzt,
welche 1,5 mg aktivem Prinzip entsprach. 25
Die Ergebnisse sind die folgenden:
Die Anwendung des Mittels auf Vaselinebasis ergab eine Verringerung des Ödems um 36%, bezogen auf einen nicht-behandelten Vergleich.
Die Anwendung des Mittels in Form der Creme ergab eine Verringerung des Ödems um 50%, bezogen auf den
Vergleich.
35
M/26 127
B) Cytostatische Wirksamkeit
Die angewendete Methode ist die von Jacques und Reichert in British Journal of Dermatology, 105, Ergänzungsband 20, Seiten 45-48 (1981) beschriebene Methode. Bei dieser Methode kann man die Verringerung des Einbaus von Tritium-markiertem Thymidin in eine Fibroplastkultur ■j^q menschlicher Haut in exponentieller Wachstumsphase untersuchen.
Das untersuchte Produkt wurde in verschiedenen Wachstumskonzentrationen zugesetzt.
Es wurde die Dosis K ,- bestimmt, bei welcher es sich
υ, ο
um diejenige Dosis handelt, ausgedrückt in Mikromol/1, die erforderlich ist, den Einbau von Tritium-markiertem Thymidin um 50%, bezogen auf nicht-behandelte Kulturen, 2Q zu verringern.
Bei der Verbindung der Formel I wurde festgestellt, daß K= 4 Mikromol/1 beträgt.
«ε C) Antitumorale Wirksamkeit
Das Testprinzip ist das folgende:
Durch intraperitoneale Injektion von 10 lymphocytischen 3Q Leukämiezellen des Stamms P 388 in 0,1 ml verdünnter Ascitesflüssigkeit implantiert man bei Mäusen einen Tumor. Der Tag der Tumorimplantation wird als Tag 0 festgesetzt.
Die Behandlung besteht darin, daß man einmal täglich während 5 Tagen ab dem Tag 1 das untersuchte Produkt in un-
■/It
1 M/26
terschiedlicher Dosierung verabreicht.
5 Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt:
Dosierung
mg/kg		 Wirksamkeit (Tage) T χ 100
Mittlere Überlebens Vergleichs
tiere (C)		 C
200
100
50		 zeit 10,3
10,3
10,3
Testtiere
(T)		 133
133
119
13,7
13,7
12,3
25 Bei diesem Test wird ein Produkt als wirksam angesehen, wenn das Verhältnis
T χ
ungefähr
30 beträgt.
Diese Untersuchung zeigt, daß die Verbindung der Formel I bei 50 mg/kg wirksam ist und daß die optimale Dosis bei ungefähr 100 mg/kg liegt.
Μ/26 127
Beispiele für Haarbehandlungsprodukte mit DT 198.
Beispiel 12 - Shampoo in zwei Teilen zum un-
mittelbaren Vermischen
a) Behandlungsphase in selbstzerbrechbaren Glasampullen zu 7,5 g unter inerter Atmosphäre:
Formulierung:
Verbindung I 1,00 g
Dibutylphthalat,
soviel wie erforderlich auf 100,00 g
Andere Formulierungen:
Verbindung I 0,50g
Butoxan M20, soviel wie erforderlich auf 100,00 g
Verbindung I 0,50 g
Miglyol 8120 (von der Fa. DYNAMIT NOBEL
vertriebene Caprin- und Cypryltriglyceride)
soviel wie erforderlich auf 100,00 g
b) Waschphase in biegsamen Flakon zu 22,5 g mit einem
mit Verschlußstopfen versehenen Applikator:
Zu 3,5 Mol Glycidol polyglycidiertes
Dodecandiol, unter der Handelsbezeichnung
NI 170 vertrieben, 20,00 g
Kondensat aus C-g-Epoxiden mit PEG 3000
(im Verhältnis 150/100) unter der Handelsbezeichnung DV 281 vertrieben, 1,75 g
50%ige Zitronensäure in Wasser,
soviel wie erforderlich für pH 3
NaOH (1m), soviel wie erforderlich für pH 4,5
30
Wasser, soviel wie erforderlich auf 100,00 g
Man bringt die soeben vermischte Masse auf die angefeuchtete Kopfhaut auf. Hierauf verbleibt sie 15 min. Man
emulgiert das Shampoo, indem man nach und nach Wasser
zugibt. Anschließend spült man reichlich.
45.
M/26 127
Beispiel 1_3_ - Vor shampoonierungs lotion
Man formuliert in selbstzerbrechlichen Glasampullen zu 10 g unter Inertatmosphäre.
Formulierung:
Verbindung I 0,10 g
Butoxan M20 (Verbindung des Beispiels 1 der
franz. Patentanm. Nr. 84 13253),
soviel wie erforderlich auf 100,00 g
Andere Formulierung:
a) Verbindung I 0,05 g
Miglyol 812, soviel wie erforderlich auf 100,00 g
b) Verbindung I 0,20 g
Isopropylmyristat,
soviel wie erforderlich auf 100,00 g
Man bringt die Lösung Strich um Strich auf die trockene
Kopfhaut auf. Man läßt 15 min einwirken. Anschließend spült und wäscht man das Haar mit einem geeigneten Shampoo.
25

Claims (10)

M/26 127 Patentansprüche
1. Pharmazeutisches oder kosmetisches Mittel, d a durch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil 1 , S-Dihydroxy-iO-phenyl-!?- anthron enthält.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch g e kennzeichnet, daß die Konzentration an aktivem Bestandteil zwischen 0,01 und 70 Gew.-% liegt.
3. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil zusammen mit einem für die enterale, topische oder parenterale Verabreichung geeigneten Träger vorliegt.
4. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Kompretten, Granulat, Sirup, Geleekapseln, Kapseln, trinkbaren Suspensionen, einnehmbaren Pulvern oder in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen vorliegt.
5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es den aktiven Bestandteil zusammen mit einem für topische Verabreichung geeigneten Träger enthält.
2
M/26 127
6. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß es in Form von Pomaden, Salben, Cremes, Gelen, Tinkturen bzw.Färbemitteln, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen, mikronisierten Pulvern oder Shampoos vorliegt.
7. Verwendung von 1,8-Dihydroxy-10-phenyl-9-anthron bei der Körper- und Haarhygiene.
8. Verwendung von 1,8-Dihydroxy-10-pheny1-9-anthron als antiproliferatives Mittel zur Behandlung krebsartiger Tumore , von Psoriasis und von Warzen.
9. Verwendung von 1,8-Dihydroxy-10-pheny1-9-anthron als entzündungshemmendes Mittel zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen, Dermatosen, Ekzemen, seborrhöischen oder pellikulären Hautentzündungen und von Sonnenbrand.
10. Verfahren zur Herstellung von 1,8-Dihydroxy-10-phenyl-9-anthron, dadurch gekennzeichnet , daß man Phenyllithium mit 1,8-Dihydroxyanthrachinon in Gegenwart eines wasserfreien organischen Lösungsmittels einwirken läßt und das so erhaltene 1,8,iO-Trihydroxy-10-phenyl-9-anthron mit einem Reduktionsmittel behandelt.
11· Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß man als Reduktionsmittel ein Zinn-II-salz, Zinn oder Zink einsetzt.
DE19853524801 1984-07-12 1985-07-11 Pharmazeutisches mittel, enthaltend 1,8-dihydroxy-10-phenyl-9-anthron Withdrawn DE3524801A1 (de)

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