DE3443230C2 - 2,6-disubstituierte Naphthalin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung auf dem pharmazeutischen und kosmetischen Gebiet - Google Patents

2,6-disubstituierte Naphthalin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung auf dem pharmazeutischen und kosmetischen Gebiet

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Description

Die Erfindung betrifft neue Naphthalinderivate, insbesondere neue 2,6-disubstituierte Naphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung auf dem pharmazeu­ tischen und kosmetischen Gebiet.
Die erfindungsgemäßen neuen Naphthalinderivate gehören zur Klasse der unter der Bezeichnung "Retinoide" bekannten Ver­ bindungen, deren bekannteste Vertreter die trans- und cis- Retinosäuren (Tretinoin und isotretinoin) und das Etretinat sind.
Gegenüber den Retinoiden weisen die erfindungsgemäßen 2,6- disubstituierten Naphthalinderivate aufgrund ihrer Struktur eine bessere Stabilität gegenüber Licht und Sauerstoff und darüber hinaus eine verstärkte Aktivität bei der topischen und systemischen Behandlung von Hauterkrankungen, die mit einer Keratinisierungsstörung (Differenzierung-Vermehrung) einhergehen, und Hauterkrankungen oder anderen mit einer anti­ inflammatorischen Komponente sowie eine antiinflammatori­ sche Aktivität auf.
Die erfindungsgemäßen neuen 2,6-disubstituierten Naphtha­ linderivate können dargestellt werden durch die allgemeine Formel:
worin bedeuten:
n die Zahl 1 oder 2,
R₁, R₂, R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest,
R₅ den Rest
oder
den Rest
worin
m die Zahl 0 oder 1,
R₆ ein Wasserstoffatom oder den Rest -OH und
R₇ ein Wasserstoffatom darstellen,
sowie die entsprechenden Acetale der carbonylierten Verbin­ dungen und die Salze der Verbindungen der Formel (I).
Beispiele für Verbindungen der Formel (I) sind folgende:
das 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- 2-naphthalin-methanol; 6-(5,6,7,8- Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphtol; 6-(5,6,7,8-Tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthaldehyd und 2-Methyl-6-(5,6,7,8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthalin.
Die besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2- naphthalin-methanol; 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetra­ methyl-2-naphthyl)-2-naphthol; 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthaldehyd und 2-Methyl-6- (5,6,7,8-tetra-hydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthalin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden erhalten durch Kupplungsreaktion zwischen einer halogenierten Verbindung der nachstehend angegebenen Formel (II) und einem haloge­ nierten Naphthalinderivat der nachstehend angegebenen For­ mel (III)
worin R₁ bis R₅ und n die gleichen Bedeutungen wie oben für die Formel (I) angegeben haben und X und Y Cl, Br oder J bedeuten.
Bei diesem Kupplungsverfahren wird die halogenierte Ver­ bindung der Formel (II) nach in der Literatur an sich be­ kannten Verfahren in ihr Magnesium-, Lithium- oder Zink­ derivat überführt und mit dem halogenierten Naphthalinderi­ vat der Formel (III) gekuppelt unter Verwendung eines Über­ gangsmetalls oder eines seiner Komplexe als Reaktionskata­ lysator.
Beispiele für geeignete Katalysatoren sind insbesondere diejenigen, die von Nickel oder Palladium abgeleitet sind, und insbesondere die Komplexe von NiII (NiCl₂) mit verschie­ denen Phosphinen.
Die Kupplungsreaktion wird im allgemeinen bei einer Tempera­ tur zwischen -20 und +30°C in einem wasserfreien Lösungsmit­ tel, beispielsweise in Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Das erhaltene Produkt kann durch Umkristallisation oder durch Chromatographie an einer Siliciumdioxid-Säule gereinigt wer­ den.
Selbstverständlich muß die Auswahl des halogenierten Naph­ thalinderivats der Formel (III) für die Kupplungsreaktion mit der halogenierten Verbindung der Formel (II) so er­ folgen, daß sie in der späteren Reaktion zu den verschiedenen Bedeutungen des Restes R₅ führen kann.
Zu diesem Zweck sind die besonders geeigneten halogenier­ ten Naphthalinderivate der t-Butyl-dimethylsilyläther von 6-Brom-2-naphthalinmethanol oder der t-Butyl-dimethylsilyl­ äther von 6-Brom-2-naphthol.
Die halogenierten Verbindungen der Formel (II) sind zum größten Teil bekannt und in der US-PS 3 499 751 beschrieben, insbesondere diejenigen, in denen n = 2, d. h. das 2-Chloro- oder 2-Bromo-5,6,7,8-tetramethyl-5,5,8,8-tetrahydronaphtha­ lin.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Salzen vorliegen, handelt es sich dabei um Salze einer Mineral­ säure oder organischen Säure, insbesondere um die Hydrochlo­ ride, Hydrobromide oder Citrate.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittel, wel­ che die Verbindungen der Formel (I) und/oder ihre Salze, wie vorstehend definiert, enthalten oder daraus bestehen.
Diese Verbindungen weisen eine gute Aktivität in dem Or­ nithin-Decarboxylase-Inhibierungstest nach der Induktion durch "Tape Stripping", bei der nackten Ratte auf.
Dieser Test ist anerkannt als Maß für die Wirkung der Re­ tinoide auf die Zellvermehrungsphänomene.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich besonders gut für die Behandlung von Hauterkrankungen, die auf eine Störung der Keratinisierung (Differenzierung, Vermehrung) zurückzuführen sind, sowie von Hauterkrankungen oder anderen mit einer inflammatorischen Komponente, insbesondere:
  • - der Akne vulgaris, der Mitesserakne oder polymorphen Akne, der Alters-Sonnenaknen und der Medikamenten- oder berufsbedingten Aknen,
  • - der großflächigen und/oder schweren Formen von Psoriasis und anderen Störungen der Keratinisierung und insbeson­ dere der Ichthiosen und ichthiosiformen Zustände,
  • - der Darier-Erkrankung,
  • - der Handflächen-Fußsohlen-Keratodermien, der Leucoplasien und leucoplasiformen Zustände, der Hautflechte,
  • - aller gutartigen oder bösartigen, schweren oder großflä­ chigen Hautwucherungen.
Sie sind auch wirksam bei bestimmten rheumatischen Erkran­ kungen, insbesondere dem Psoriasis-Rheumatismus.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel-Zube­ reitungen, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) und/oder eines ihrer Salze, wie vorstehend definiert, enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind ferner neue Arzneimittel- Zubereitungen, die insbesondere bestimmt sind für die Be­ handlung der obengenannten Erkrankungen, die dadurch ge­ kennzeichnet sind, daß sie in einem pharmazeutisch akzep­ tablen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) enthalten.
Wie weiter oben bereits angegeben, weisen die erfindungsge­ mäßen heterocyclischen Derivate gegenüber den klassischen Retinoiden eine bessere Stabilität gegenüber Licht und Sauerstoff auf, was im wesentlichen darauf zurückzuführen ist, daß sie keine leicht isomerisierbare Doppelbindung enthalten.
Darüber hinaus hat der mit einem Kaninchen durchgeführte Reiztest gezeigt, daß die Verbindungen der Formel (I) weni­ ger reizend sind als die Retinosäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in einer täglichen Dosis von etwa 2 µg bis etwa 2 mg pro kg, vorzugsweise von 10 bis 100 µg pro kg, verabreicht.
Als Träger für die Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen kann jeder geeignete Träger verwendet werden, wobei die aktive Verbindung entweder gelöst oder dispergiert in dem Vehiculum vorliegt.
Die Verabreichung kann auf enteralem, parenteralem oder topischem Wege erfolgen. Für die enterale Verabreichung können die Arzneimittel in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen, Pulvern (Pudern), Granulaten oder Emulsionen vorliegen. Für die parenterale Verabreichung können die Zusammensetzungen bzw. Zuberei­ tungen in Form von Lösungen für die Perfusion oder für die Injektion vorliegen. Für die topische Verabreichung können die pharmazeutischen Mittel bzw. Zubereitungen auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Salben, Tink­ turen, Cremes, Lösungen, Lotionen, Gelen, Pomaden, Pudern, getränkten Kissen oder Tampons, Sprays oder auch in Form von Suspensionen vorliegen.
Die Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen für die topische Verabreichung enthalten vorzugsweise 0,0005 bis etwa 5 Gew.-% der Verbindung der Formel (I). Diese Zusammensetzun­ gen bzw. Zubereitungen für die topische Verabreichung können in wasserfreier Form oder in wäßriger Form je nach klinischer Indikation vorliegen und sie können weitere Zusätze enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und/oder ihre Salze können auch auf dem kosmetischen Gebiet, insbesondere in der Körperhygiene und in der Haarhygiene, und spe­ ziell für die Akne, für das Wachstum von Haaren, gegen Haarausfall, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare oder zum Schutz gegen die nachteiligen Wirkungen der Sonne oder auch zur Bekämpfung von physiologisch trocke­ ner Haut verwendet werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner eine kosmetische Zubereitung bzw. Zusammensetzung, die in ei­ nem kosmetisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbin­ dung der Formel (I) enthält, wobei diese Zubereitung bzw. Zusammensetzung insbesondere in Form einer Lotion, eines Gels, einer Seife oder eines Shampoos (Haarwaschmittels) vorliegt.
Die Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindung(en) der Formel (I) in den kosmetischen Zubereitungen bzw. Zusam­ mensetzungen liegt zwischen 0,0005 und 2 Gew.-%, vorzugs­ weise zwischen 0,01 und 1 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen und kosme­ tischen Zubereitungen können inerte Zusätze oder auch pharmakodynamisch oder kosmetisch aktive Zusätze und ins­ besondere Hydratisierungsmittel, wie Thiamorpholinon und seine Derivate oder Harnstoff, antiseborrhoische Mittel, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzyl-cysteamin und ihre Derivate, Thioxolon, Antibiotika, wie Erythromycin, Neo­ mycin und Tetracycline, Agentien, welche das Wachstum der Haare begünstigen, wie "Minoxidil" (2,4-Diamino-6- piperidino-pyrimidin-3-oxid) und seine Derivate, Anthra­ lin und seine Derivate, Diazoxid, Phenytoin und Oxapropa­ niumjodid, antiinflammatorische Agentien der Steroid- und Nicht-Steroid-Reihe, Karotinoide und insbesondere β- Karotin, Antipsoriasismittel, wie Anthralin und seine Derivate, Eicosa-5,8,11,14-tetrain- und -5,8,11-triinsäuren enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen bzw. Zusammensetzungen können auch Mittel zur Verbesserung des Geschmacks, Konser­ vierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Feuchtigkeitsregulier­ mittel, pH-Wertreguliermittel, Mittel zur Modifizierung des osmotischen Drucks, Emulgiermittel, UV-A- und UV-B- Filter, Antioxidationsmittel, wie α-Tocopherol, Butylhydro­ xyanisol oder Butylhydroxytoluol, enthalten.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand mehrerer Beispiele zur Herstellung von erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen der Formel (I) näher erläutert.
Beispiel 1 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2- naphthalinmethanol
a) Herstellung des t-Butyl-dimethylsiliyläthers von 6- bromo-2-naphthalin-methanol
Eine Lösung von 1,721 g (7,26 mMol) 6-Bromo-2-naphthalin­ methanol, 0,760 ml Pyridin, 150 mg 4-Dimethyl-aminopyridin und 1,42 g (1,1 Äquivalente) t-Butyl-dimethylsilylchlorid wird in einer Mischung von 15 ml Dichlormethan und 15 ml Tetrahydrofuran 16 h lang bei 20°C unter Stickstoff und dann 2 h lang unter Rückfluß gerührt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wird dreimal mit 15 ml einer Heptan/Äther-Mischung (Volu­ menverhältnis 2/3 : 1/3) aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck durch eine Siliciumdioxid- Säule (3 × 10 cm) filtriert; zum Eluieren verwendet man 150 ml der gleichen Heptan/Äther-Mischung. Die Lösungsmit­ tel werden unter vermindertem Druck bei 30°C abgedampft, dann wird der Rückstand 1/2 h lang bei 90°C unter Hochva­ kuum getrocknet. Dabei erhält man ein Öl, das beim Abküh­ len kristallisiert. Der t-Butyl-dimethylsilyläther von 6- Bromo-2-naphthalin-methanol ist rein und hat einen Schmelz­ punkt (F.) von 74 bis 75°C, Ausbeute 2,42 g (95%), RF: 0,85 (Merck-Siliciumdioxid-Platten, Eluierungsmittel = Mischung aus 50% Diethyläther und 50% Hexan).
b) Herstellung des t-Butyl-dimethyl-silyläthers von 6- (5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- 2-naphthalin-methanol
Man löst 1,556 g (5,83 mMol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-bromo-naphthalin in 10 ml Tetrahydrofuran (THF) und gibt 0,147 g (1,1 Äquivalente)Magnesiumpulver zu. Man erwärmt unter Stickstoff 2 h lang auf 60°C. Man kühlt die erhaltene Lösung bis auf 20°C ab, gibt die im obigen Abschnitt (a) erhaltene Verbindung in einer Menge von 1,760 g (5 mMol) und den Komplex
in einer Menge von 40 mg (0,075 mMol) zu. Man rührt 1 h lang bei Umgebungs­ temperatur. Die mineralischen Rückstände werden durch Fil­ trieren unter vermindertem Druck durch eine Siliciumdioxid- Säule (3 × 10 cm) unter Verwendung einer Mischung aus 88% Heptan, 10% Dichlormethan und 2% Äther als Eluierungsmit­ tel entfernt. Die Lösungsmittel werden eingedampft und der Rückstand wird an Siliciumdioxid chromatographiert (Waters "Prep 500", eine Säule), wobei man als Eluierungsmittel ei­ ne Mischung aus 90% Isooctan und 10% Dichlormethan ver­ wendet. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel und nach dem Trocknen unter Hochvakuum bei 90°C für 1 h erhält man das erwartete reine Produkt, das beim Abkühlen kristallisiert, Ausbeute 1,541 g (67%), RF: 0,90 (Merck-Siliciumdioxid- Platten, Eluierungsmittel = Mischung aus 50% Diethyläther und 50% Hexan).
c) 1,429 g (3,11 mMol) des in dem obigen Abschnitt erhalte­ nen Produkts werden in 6 ml THF gelöst. Man gibt 20 ml Methanol und 700 mg (4,66 mMol) Cäsiumfluorid zu. Man er­ wärmt 24 h lang zum Rückfluß. Man gießt in eine Mischung aus 100 ml Äther und 100 ml Wasser. Man trennt die ätheri­ sche Phase ab, die mit 2 × 100 ml Wasser gewaschen wird. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Lösungsmittel löst man den Rückstand in 10 ml Dichlormethan. Man filtriert unter vermindertem Druck durch eine Siliciumdioxidsäule (3 × 10 cm). Man wäscht zunächst mit 200 ml Hexan, wobei die Hexan­ phase eliminiert wird, dann mit einer Mischung aus 90% Dichlormethan, 10% Äther (100 ml) und trocknet. Nach dem Eindampfen der Lösungsmittel erhält man ein kristallines Produkt, das unter Hochvakuum 11 h lang bei 80°C getrocknet wird. Auf diese Weise erhält man 1,032 g (96%) reines Pro­ dukt, F. 175°C, RF: 0,35 (Merck-Siliciumdioxid-Platten, Eluierungsmittel = eine Mischung aus 50% Diethyläther und 50% Hexan).
Beispiel 2 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- 2-naphthaldehyd
256 mg (0,74 mMol) der in Beispiel 1 (c) erhaltenen Ver­ bindung werden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 382 mg (2,4 Äquivalente) Pyridiniumchlorochromat zu und rührt 1 h lang bei 20°C. Man filtriert unter vermindertem Druck durch eine ,Siliciumdioxidsäule (3 × 10 cm), wobei man eine Mischung aus 90% Dichlormethan und 10% Äther als Eluierungsmittel verwendet. Das Produkt wird durch präparative HPLC (Siliciumdioxid-Säule) gereinigt. Man er­ hält 191 mg (75%) Produkt mit einem Schmelzpunkt (F.) von 192°C, RF: 0,7 (Merck-Siliciumdioxid-Platten, Eluierungs­ mittel = eine Mischung aus 50% Diethyläther und 50% Hexan).
Beispiel 3 2-Methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-napht-halin
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 (b) angegeben, erhält man, ausgehend von 2,21 g (10 mMol) 2-Methyl-6- bromonaphthalin und 3,20 g (12 mMol) 5,6,7,8-Tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-bromonaphthalin nach der Chromato­ graphie an einer Säule (Hexan/Dichlormethan (9/1)) 2,38 g (72%) 2-Methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)­ naphthalin, F. 173 bis 175°C.
Beispiel 4 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- 2-naphthol
a) Herstellung des t-Butyl-dimethylsilyläthers von 6-Bromo- 2-naphthol
Zu einer Lösung von 3 g (13,5 mMol) 6-Bromo-2-naphthol in 25 ml Dimethylformamid, die 60 mg (0,5 mMol) 4-Dimethyl­ aminopyridin enthält, gibt man 2,11 g (14 mMol) t-Butyl­ dimethylsilylchlorid zu. Man rührt 48 h lang bei Umgebungs­ temperatur. Man gießt in mit Schwefelsäure (M) bis auf pH 2 angesäuertes Wasser, extrahiert mit Diethyläther. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das dabei erhaltene orangefarbene Öl wird unter vermindertem Druck durch eine kurze Silicium­ dioxid-Säule (3 × 10 cm) filtriert (als Eluierungsmittel verwendet man Hexan). Das dabei erhaltene blaßgelbe Öl kristallisiert. Man trocknet unter Vakuum und erhält so 3,4 g (75%) t-Butyl-dimethylsilyläther von 6-Bromo-2- naphthol, F. 62°C.
b) Herstellung des t-Butyl-dimethylsilyläthers von 6-(5,6,7,8- Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 (b) angegeben er­ hält man, ausgehend von 1 g (3,75 mMol) 5,6,7,8-Tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-bromo-naphthalin und 1,00 g (3 mMol) t-Butyl-dimethylsilyläther von 6-Bromo-2-naphthol, 1,100 g (82%) t-Butyl-dimethylsilyläther von 6-(5,6,7,8-Tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthol, F. 115 bis 118°C, RF: 0,35 (Merck-Siliciumdioxid-Platten, Eluierungsmittel = Hexan/ Dichlormethan (9/1)-Mischung).
c) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 (c) angegeben erhält man, ausgehend von 0,49 g (1,1 mMol) t-Butyl-di­ methylsilyläther von 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetra­ methyl-2-naphthyl)-2-naphthol, 0,365 g (100%) 6-(5,6,7,8- Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthol, F. 104°C.
Beispiele für Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen A) Für die orale Verabreichung Beispiel 1
Tablette von 0,2 g
Verbindung des Beispiels 2|0,001 g
Stärke 0,114 g
Bicalciumphosphat 0,020 g
Siliciumdioxid 0,020 g
Lactose 0,030 g
Talk 0,010 g
Magnesiumstearat 0,005 g
Beispiel 2
Gelatine-Kapsel von 0,5 g - Zusammensetzung des Puders (Pulvers)
Verbindung des Beispiel 2|0,001 g
Maisstärke 0,150 g
Magnesiumstearat 0,250 g
Saccharose QSP 0,500 g
Das Puder (Pulver) wird in einer Gelatinekapsel konditioniert, die besteht aus Gelatine und Titandioxid.
Beispiel 3
Kapsel von 0,4 g, die eine Suspension enthält
Verbindung des Beispiels 3|0,005 g
Glycerin 0,200 g
Saccharose 0,050 g
Polyethylenglykol 400 0,050 g
gereinigtes Wasser QSP 0,400 g
Diese Suspension wird in einer Kapsel aus Gelatine, Glycerin, Titandioxid und Wasser konditioniert.
Beispiel 4
Trinkbare Suspension in Ampullen von 5 ml
Verbindung des Beispiels 2|0,001 g
Glycerin 0,500 g
Sorbit (70%) 0,500 g
Natriumsaccharinat 0,010 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,040 g
Aromastoff q.s.
gereinigtes Wasser QSP 5,000 ml
B) Für die topische Verabreichung Beispiel 5
Salbe
Verbindung des Beispiels 2|0,001 g
Stearylalkohol 3,000 g
Lanolin 5,000 g
Vaseline 15,000 g
destilliertes Wasser QSP 100,000 g
Beispiel 6
nicht-ionische Öl-in-Wasser-Creme
Verbindung des Beispiels 1|0,050 g
Cetylalkohol 3,000 g
Stearylalkohol 3,400 g
Oxyethylen-cetylalkohol (20 Mol) 0,630 g
Oxyethylen-stearylalkohol (20 Mol) 1,470 g
Glycerinmonostearat 2,000 g
Vaselineöl 15,000 g
Glycerin 10,000 g
Konservierungsmittel q. s.
destilliertes Wasser QSP 100,000 g
Beispiel 7
Salbe
Verbindung des Beispiels 4|0,020 g
Isopropylmyristat 81,700 g
flüssiges Vaselineöl 9,100 g
Siliciumdioxid, vertrieben von der Firma Degussa unter der Bezeichnung "Aerosil 200" 9,180 g
Beispiel 8
Anionische Öl-in-Wasser-Creme
Verbindung des Beispiels 2|0,010 g
Natriumdodecylsulfat 0,800 g
Glycerin 2,000 g
Stearylalkohol 20,000 g
Caprinsäure/Caprylsäuretriglyceride, vertrieben von der Firma Dynamit Nobel unter der Bezeichnung "Migylol 812" 20,000 g
Konservierungsmittel q. s.
entmineralisiertes Wasser QSP 100,000 g
Beispiel 9
Gel
Verbindung des Beispiels 4|0,005 g
Hydroxypropylcellulose, vertrieben von der Firma Hercules unter dem Namen "Klucel HF" 2,000 g
Wasser/Ethanol (50/50) QSP 100,000 g

Claims (13)

1. 2,6-disubstituierte Naphthalinderivate der allgemeinen Formel (I) worin
R₁, R₂, R₃ und R₄ einen Methylrest bedeuten,
n für die Zahl 2 steht, und
R₅ steht für den Rest worin
m für 0 oder 1 steht,
R₇ für ein Wasserstoffatom steht und
R₆ für ein Wasserstoffatom oder den Rest -OH steht; oder
den Rest -C(=O)H,
sowie - im Fall der carbonylierten Verbindung - das Acetal sowie die Salze der Ver­ bindungen der Formel (I).
2. 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl-)2-hydroxymethy-lnaphthalin;
3. 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl-)2-naphthaldehy-d;
4. 2-Methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8, 8-tetramethyl-2-naphthyl-)naphthalin; und
5. 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthol.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder Anspruch 2-5, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem wasserfreien Lösungsmittel und in Gegenwart einer Übergangsmetalls oder eines Übergangsmetallkomplexes als Reaktionskatalysator durch Kuppeln miteinander reagieren läßt;
das Magnesium-, Lithium- oder Zinkderivat einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer halogenierten Naphthalinverbindung der allgemeinen Formel (III) worin n und R₁ bis R₅ die gleichen Bedeutungen haben, wie sie in Anspruch 1 definiert sind, und X und Y für Cl, Br oder I stehen, und daß man die Kupplungsreaktion bei einer Temperatur zwischen -20°C und +30°C durchführt.
7. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder einem Acetal oder Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 5 besteht oder in einem für die enterale, parenterale oder topische Verabreichung geeigneten Vehikel mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein Acetal oder Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 5 enthält.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie verabreicht wird in einer täglichen Dosis von etwa 2 µg bis etwa 2 mg einer Verbindung der Formel (I) oder ihres Acetals oder eines ihrer Salze nach Anspruch 1 bis 5 pro kg.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer für die topische Anwendung geeigneten Form vorliegt und 0,0005 bis 5 Gew. -% einer Verbindung der Formel (I) oder ihres Acetals oder eines ihrer Salze enthält.
10. Kosmetische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem kosmetisch annehmbaren Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ihr Acetal oder eines ihrer Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 5 enthält.
11. Kosmetische Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzen­ tration der Verbindung(en) der Formel (I) oder ihres Acetals oder ihrer Salze zwischen 0,0005 und 2 Gewichtsprozent liegt.
12. Kosmetische Zubereitung nach einem der Ansprüche 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Lotion, eines Gels, einer Creme, einer Seife oder eines Haarwasch­ mittels (Shampoos) vorliegt.
13. Zubereitung nach einem der Ansprüche 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich mindestens ein aktives Additiv enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe Hydratationsmittel, antiseborrhoische Mittel, Antibiotika, das Wachstum von Haaren begünstigende Mittel, entzündungshemmende (antiinflammatorische) Mittel, Karotinoide, Antipsoriasis-Mittel, geschmackgebende Mittel, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, die Feuchtigkeit regulierende Mittel, den pH-Wert regulierende Mittel, den osmotischen Druck modifizierende Mittel, Emulgatoren, UV-A-Filter, UV-B-Filter und Oxydations­ inhibitoren.
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