AT395714B - Verfahren zur herstellung von neuen aromatischen heterocyclischen verbindungen - Google Patents

Description

AT 395 714 B

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen aromatischen heterocyclischen Verbindungen, welche in der Human- oder Veterinär-Medizin und in der Kosmetik Anwendung finden.

Diese neuen heterocyclischen Verbindungen zeigen einen biologischen Aufbau, wodurch sie den unter der Bezeichnung Retinoide bekannten Verbindungen angehören, von denen die bekanntesten Vertreter die Trans- und Cis-Retinsäuren (Tretinoin und Isotretinoin) und Etretinat sind.

In bezugaufdieRetinoidebesitzendieerfmdungsgemäßherges teilten Verbindungen aufgrundihrerStruktur eine bessere Licht- und Sauerstoffbeständigkeit und außerdem eine verstärkte Wirksamkeit bei der topischen und systemischen Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, welche mit ein»- Störung der Keratinisation (Veränderung, Wucherung) verbunden sind, und dermatologischer oder anderer Erkrankungen, hervorgerufen durch Entzündungen verursachende und/oder immuno-allergene Verbindungen, sowie eine anti-tumorale Wirksamkeit Weiters können diese Produkte bei der Behandlung von Haut- oder Atem-Atopie verwendet werden. Diese Verbindungen finden gleichfalls Anwendung im Bereich der Augenheilkunde insbesondere zur Behandlung von Comeopathie.

Ihrer chemischen Struktur und ihrer Wirksamkeit Rechnung tragend werden die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen aromatischen heterocyclischen Verbindungen im folgenden mit der Bezeichnung „Hetero-Differine“ bezeichnet.

GegenstanddervorliegendenErfindung ist ein Verfahrenzur Herstellung von neuen aromatischen heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel ΑΓ

,0) in welcher Rj -CH3, -CH2OH oder -C-OR4, worin R4 Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 20 C-Atomen oder 0 r' ein Monohydroxyalkylrest ist, oder einen Rest -N , in welchem r' und r” Wasserstoff oder einen ~~~ r" niedrigen Alkylrestbedeuten oderzusammen auch einen Heterocyclus bilden können,bedeutet,R2 Wasserstoff oder den Rest -CH3, Ar einen aromatischen Rest entbrechend einer der folgenden allgemeinen Formeln:

-2-

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worin Rg Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen und R7 ein verzweigter Alkylrest mit 4 bis 12 C-Atomen oder ein Cycloalkylrest ist, Y -CH- oder N und X Sauerstoff, Schwefel oder den Rest -N-Rg, worin Rg Wasserstoff, ein niedriger Alkylrest oder ein niedriger Alkoxycarbonylrest ist, bedeuten, mit der Ausnahme, daß im Fall Y -CH und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, Ar von einem Rest der Formel (C), in welchem R5=-CH3 ist, verschieden ist, und im anderen Fall, wenn Y N und X Sauerstoff bedeutet, Ar von einem Rest der Formeln (Q oder (D), worin Rg einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen undRy einen verzweigten Alkyhestmit4 bis 12 C-Atomen darstellt, verschieden ist, mit der Maßgabe, daß im Falle Ar der allgemeinen Formel (C) entspricht, X und Y untereinander gleich sind und für N oder NH stehen, R2 Wasserstoffbedeutet und Rj von -CH3 verschieden ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel 0 ll c

.(Π)

Ar

Q in welcher Ar wie vorher definiert ist und Q OH oder CI bedeutet, entweder (a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R2 und R4 wie vorher definiert sind und X NH, O oder S ist, reagieren gelassen und anschließend eine dehydrierende Cyclisierungsreaktion in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt wird, oder -3- 5

AT 395 714 B (b) mit einem Derivat ein«* Carbonsäure der allgemeinen Formel 10

,0V) worin R2 wie vorher definiert ist, R4' ein Alkylrest mit 1 bis 20 C-Atomen und X NH, 0 oder S ist, reagieren gelassen, eine Bromierung des Methylsubstituenten in 4-Stellung durchgeführt und anschließend unter den Bedingungen der Wittig-Reaktion das Derivat, welches als Zwischenprodukt eine Phosphonium- oder Phosphinylgruppe aufweist, 15 cyclisiert wird und nötigenfalls ein erhaltener Ester da Formel (I) zur freien Säure hydrolysiert oder zum Alkohol reduziert wird, gewünschtenfalls eine so erhaltene Säure in ein Salz umgewandelt, neuerlich verestert oder in ein Amid übergeführt wird, und/oder in eine erhaltene Verbindung der Formel (I), in der R2 -CH3 bedeutet, eine Methylgruppe eingeführt wird.

In der allgemeinen Formel (I) bedeutet: niedriger Alkylrest einen Rest mit 1 - 6 C-Atomen, insbesondere einen 20 Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert.Butyl-Rest, Monohydroxyalkylrest einen Rest mit 2 oder 3 C-Atomen,

insbesondere einen 2-Hydroxyäthylrest und 2-Hydroxypropylrest, Polyhydroxyalkylrest, einen Glycerinrest, Pentaerythritrest oderMannitrest, niedriger Alkoxycarbonylrest, einen verzweigten oder nicht verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, insbesondere einen Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl- oder tertButoxy-carbonylresL 25 Wenn die Rester' und r" zusammen einen Heterocyclus bilden, kann dieser ein Piperidin-, Piperazin-, Morpholin oder Pyrrolidinrest sein.

Wenn der Rest R7 einen Cycloalkylrest bedeutet, ist dieser vorzugsweise ein Cyclohexyl-, 1-Methylcyclohexyl-oder Adamantylrest.

Die erste Art der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung kann durch das folgende Reaktionsschema 30 dargestellt weiden.

35 40 45 50 wobei Q = OH oder CI und X = NH, O oder S ist.

Dieses Verfahren ist insbesondere zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in welcher Y 55 N darstellt, geeignet, und besteht darin, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (Π) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (ΙΠ), die einen Aminorest in 4-Stellung und einen Amino-, Hydroxy- oder Thiorest in 3-S tellung aufweist, zur Reaktion gebracht wird. -4-

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Vorzugsweise wird eine Verbindung der allgemeinen Formel

CI und ein Carbonsäureester der allgemeinen Formel

or4» worin Rg wie vorher definiert ist, R4 ein Alkylrest mit 1 bis 20 C-Atomen und X' NH oder S bedeutet, ein» Acylierungsreaktion unterworfen und anschließend eine dehydrierende Cyclisierung des Zwischenproduktes mittels p-Toluolsulfonsäure in einem aromatischen Lösungsmittel, vorzugsweise Xylol, unter Rückflußbedingungen durchgefühn

Man kann jedoch auch direkt zu den Verbindungen der Formel (I), in welch» X Sauerstoff ist, gelangen, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel 0

II c

OH mit einer aromatischen Carbonsäure der allgemeinen Formel

0H in welcher R2 wie vorher definiert ist, in Gegenwart von Borsäure in einem aromatischen Lösungsmittel, vorzugsweise Xylol, unter Rückflußbedingungen zur Reaktion gebracht wird. In diesem Fall wird die Cyclisierungsreaktion in situ ohne Isolierung des Kondensations-Zwischenproduktes durchgeführt.

Die zweite Art der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden. -5-

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Reaktionsschema Π:

+

wobei Q = OH oder G, X = NH, 0 oder S, Aj = P(V)3ßr, worin P V Alkyl oder Aryl ist, oder - • (W)2, worin W Aryl, Alkoxy oder Aryloxy ist, bedeuten.

O

Dieses Verfahren ist insbesondere zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher Y einen CH-Rest bedeutet, geeignet und besteht darin, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (Π) mit einem aromatischen Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel (TV), welches in 4 Stellung einen Methylrest und in 3-Stellung eine Amino-, Hydroxy- oder Thiogruppeaufweist, zur Reaktion gebracht wird. Das erhalteneZwischenpiodukt wird anschließend einer Bromierung unterworfen, was zu einem Brommethylderivat in 4-Stellung führt Nach ReaktionmiteinemTriaryl-oderTrialkylphosphin,einem Triaiyl-oder Trialkylphosphitoderauch Arylphosphinoxyd erhält man die Verbindung (V), welche anschließend unter den Bedingungen der Wittig-Reaktion cyclisiert wird.

Bei diesem Verfahren wird die Cyclisierungsreaktion der Verbindung (V) in Gegenwart einer Base in einem aprotischen dipolaren Lösungsmittel, einem Alkohol oder einem ÄtherbeieinerTemperatur zwischen einschließlich -10 und +150 °C durchgefuhrt Als Base kämen ein Alkalihydroxyd oder -carbonat, wie Lithiumhydroxyd oder Kaliumcarbonat ein Alkalihydrid, wie Natriumhydrid, ein Alkoholat eines Alkalimetalles, wie Natriummethylat oder tertKaliumbutoxyd, ein tert Amin, wie Triäthylamin, Diisopropyläthylamin oder Diazabicycloundecen oder auch ein Alkaliamid, wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid verwendet werden. Als aprotisches dipolares -6-

AT 395 714 B Lösungsmittel kann Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid und als Äther Dioxan oder Tetrahydrofuran verwendet werden. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in Tetrahydrofuran zwischen 0 und 80 °C unter Verwendung von Triäthylamin oder Diazabicycloundecen als Base durchgefühlt

Die Bromierungsreaktion wird in Gegenwart von N-Bromsuccinimid in einem aromatischen oder chlorierten 5 Lösungsmittel, beispielsweise in vorher getrocknetem Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff, bei einer Temperatur, die vorzugsweise zwischen einschließlich 70 und 90 °C liegt durchgeführt wobei der Radikalbildner vorzugsweise Benzoylperoxyd ist Die Acylierungsreaktion wird unter denselben Bedingungen wie für das Reaktionsschema I beschrieben durchgeführt

Die nach den beschriebenen Verfahren erhaltenen Ester oder Säuren können auf klassische Art in verschiedene 10 Analoge umgewandelt werden. So ergibt die Verseifung der Ester die korrespondierenden Säuren. Diese können in Säurechloride umgewandelt und dann leicht in Amide übergefuhrt werden. Diese Amide können gleichfalls auch durch direkte Einwirkung der Amine auf die Ester erhalten werden. Die Reduktion der Ester, Aldehyde oder Amide durch ein geeignetes Reduktionsmittel (z. B. Lithiumaluminiumhydrid) ermöglicht den Zugang zu den korrespondierenden Alkoholen und Aminen. 15 Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kämen in

Salze umgewandelt werden, und zwar entweder in Alkali- oder Erdalkalimetallsalze oder Salze organischer Amine, wenn die Verbindungen in Form der freien Säure vorliegen, oder in Salze von Mineralsäuren oder organischen Säuren, wenn die Verbindungen in Form eines freien Amins vorliegen.

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen Verbindungen weisen eine gute bis ausgezeichnete 20 Aktivität beim Test der Inhibierung der Ornithin - Decarboxylase an der nackten Ratte nach Anwendung durch „tape

Stripping" auf. Dieser Test bildet einen Maßstab für die Wirksamkeit der Retinoide auf die Erscheinungen der Zellwucherung.

Die Verbindungen eignen sich, wie bereits erwähnt, besonders gut für die Behandlung von dermatologischen Erkrankungen insbesondere: Akne vulgaris, durch Mitesser oder andere Ursachen hervorgerufene Akne, durch 25 Sonneneinwirkung hervorgerufene Akne senilis, durch Medikamente oder beruflich hervorgemfene Akne; ausgebreitete und/oder schwere Formen von Psoriasis und andere Beschwerden der Keratinisation, insbesondere Ichtyosen und Ichtyose-ähnliche Zustände; Darier-Krankheit (Hyperkeratose der Haut); Keratodermie palmaris et plantaris; Leukoplakie und Leukoplakie-ähnliche Zustände, Lichen planus; alle gutartigen undbösartigen, ausgebreiteten oder schweren Formen von dermatologischen Wucherungen; Ekzeme, Asthma. 30 Sie sind in gleicher Weise auch wirksam bei bestimmten rheumatisch»! Beschwerden, insbesondere durch

Psoriasis hervorgerufener Rheumatismus, sowie bei bestimmten ophtalmologischen Problemen, welche die Hornhaut betreffen.

Die durch das Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen heterocyclischen Verbindungen weisen in bezug auf die klassischen Retinoide eine bessere Stabilität gegen Licht und Sauerstoff auf, was im wesentlichen auf die 35 Tatsache zurückzuführen ist, daß sie keine leicht isomerisierbaie Doppelbindung besitzen.

Sie sind im allgemeinen für eine tägliche Dosis von etwa 2 pg/kg bis 2 mg/kg Körpergewicht konditioniert

Als Trägerstoff der Mittel kann jeder konventionelle Trägerstoff verwendet werden, wobei sich die aktive Verbindung entweder in gelöstem oder dispergiertem Zustand in dem Trägerstoff befindet

Die Verabreichung kann enteral, parenteral, topisch oder durch Behandlung der Augen erfolgen. Für die enterale 40 VerabreichungkönnendieMedikamenteinForm von Tabletten,Kapseln,Dragees,Syrup,Suspensionen,Lösungen,

Pulvern, Granulaten und Emulsionen vorliegen. Für die parenterale Verabreichung können die Mittel in Form von Lösungen oder Suspensionen für Infusionen oder für Injektionen vorliegen. Für die topische Anwendung weisen die pharmazeutischen Mittel die Form von Salben, Färbemitteln, Cremen, Pomaden, Pudern, Stempeln, durchfeuchteten Tampons, Lösungen, Lotionen, Gelen, Sprays oderauch Suspensionen 45 auf. Die Mittel für die topische Anwendung enthalten vorzugsweise 0,0005 bis etwa 5 Gew.-% der Verbindung(en) der Formel (I).

Diese Mittel für die topische Anwendung kämen je nach der klinischen Indikation entweder in wasserfreier oder in wässeriger Form vorliegen. Für die Augenheilkunde sind es hauptsächlich Augensalben.

Die Hetero-Differine der allgemeinen Formel (I) finden auch Anwendung auf kosmetischem Gebiet, vor allem 50 in der Körper- und Haarpflege, insbesondere für Akne, für das Nachwachsen der Haare, gegen Haarausfall, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare, zur Behandlung der schädigenden Wirkung der Sonne oder auch zur Bekämpfung der physiologisch trockenen Haut

Die kosmetischen Mittel enthalten in einem entsprechenden Trägerstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und liegen insbesondere in Form einer Lotion, eines Gels, einer Seife, eines Shampoos oder 55 ein» Creme vor.

Die Konzentration an Verbindungen) der allgemeinen Formel (I) in den kosmetischen Mitteln liegt zwischen einschließlich 0,0005 und 2 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,01 und 1 Gew.-%. -7-

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Die pharmazeutischen und kosmetischen Mittel können inerte oder selbst pharmakodynamisch oder kosmetisch aktive Zusätze enthalten, insbesondere: hydratisierende Mittel wie Thiamoipholinon und seine Derivate oder Harnstoff, antiseborrhoeisch wirksame Mittel, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin und ihre Derivate, Tioxolon, Anti-Akne-Mittel, Antibiotika, wie Erythromycin und seine Ester, Neomycin, Tetracycline, 4,5-Poly-methylen-3-isothiazolinone; Mittel, die das Nachwachsen der Haare begünstigen, wie „Minoxidil“ (2,4-Diamino-6-piperidino-3-pyrimidinoxyd) und seine Derivate; Anthralin und seine Derivate; Diazoxyd (3-Chlormethyl-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd), Phenytoin (5,5-Diphenyl-2,4-imidazoUdindion) und Oxapropanjodid; Steroide oder nicht Steroide entzündungshemmende Mittel; Carotinoide, insbesondere B-Carotin; Mittel gegen Psoriasis,wie Anthralin und seine Derivate, 5,8,11,14-Eicosatetrain- und 5,8,11-Eicosatriinsäure, ihre Ester und Amide.

Die Mittel können auch geschmackverbessemde Mittel, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, die Feuchtigkeit regulierende Mittel, den pH-Wert regulierende Mittel, den osmotischen Druck verändernde Mittel, Emulgiermittel,UV-A und UV-B Filter, Antioxydantien, wiea-Tocopherol,ButylhydroxyanisoloderButylhydroxy-toluol enthalten.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Herstellungsbeispielen für die aktiven Verbindungen der Formel (I) näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1: 2-fo-tert.ButvlDhenvlV6-benzft)Vthiophen-methvlcarboxvlat al3-(p-tert.Butv1henzovlthioV4-methvl-methvlhenzoat

In 20 ml trockenes Tetrahydrofuran werden nach und nach 1,80 g (10 mMol) 3-Mercapto-4-methyl-methylbenzoat, 1,11 g (1,5 ml, 11 mMol) Triäthylamin und 2,20 g (11 mMol) p-tert-Butylbenzoylchlorid eingetragen. Man rührt 2hbei20°C,gießtin 100 ml Wasser und extrahiert mit 3 x 100 ml Dichlormethan. Man trocknet die organische Phase und verdampft. Man reinigt anschließend über eine kurze Siliciumdioxidsäule (5 x 10 cm), wobei mit einer Mischung aus 50 % Dichlormethan und 50 % Hexan eluiert wird. Man gewinnt das Produkt mit einem Rf-Wert = 035 (Eluiermittel: Dichlormethan). Man verdampft die Lösungsmittel und erhält so 3-(p-tert-Butylbenzoylthio)-4-methyl-methylbenzoat (3,08 g, 90 %). b14-Brommethvl-3-('p-tert.butvlbenzovlthio't-methvlbenzoat 2,80 g des gemäß Beispiel l(a) erhaltenen Esters werden in 20 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff durch Erhitzen am Rückfluß gelöst. Man fügt 20 mg Benzoylperoxid und in Portionen 1,45 g (8,15 mMol) N-Bromsuccinimid hinzu. Man erhitzt 10 h am Rückfluß, fügt 0,145 g (0,8 mMol) N-Bromsuccinimid zu und erhitzt weitere 4 h am Rückfluß. Man verdampft die Lösungsmittel und reinigt den Rückstand grob durch Querdurchgang durch eine kurze Siliciumdioxidsäule (5x10 cm) und Eluieren mit Dichlormethan. Man erhält so eine Mischung von drei Produkten mit den Rf-Werten: 0,35, 0,40,0,45 (Eluiermittel: Dichlannethan). Diese Produkte sind in der Reihenfolge der abnehmenden Polarität: das Ausgangsprodukt, das monobromierte Produkt und das dibromierte Produkt. Das letztere wird mittels Chromatographie („Waters“ Prep 500, Siliciumdioxidsäule, Eluiermittel: Mischung aus 50 % Dichlormethan und 50 % Hexan) entfernt

Man erhält so 3,20 g eines Öles, welches etwa 80 % des gewünschten Esters und etwa 20 % des Ausgangsproduktes enthält cl 2-(n-tert.ButvlDhenvf)-6-benznV)thionhen-methvlcarboxvlat

In 20 ml Tetrahydrofuran werden 3,10 g der gemäß Beispiel l(b) erhaltenen Mischung und 1,85 g (7 mMol) Triphenylphosphin gelöst Man erhitzt 4 h am Rückfluß unter Stickstoffatmosphäre, kühlt ab und fügt tropfenweise 1,06 g (7 mMol) Diazabicycloundecen (DBU) hinzu. Bei der Zugabe von jedem Tropfen beobachtet man das vorübergehende Erscheinen ein»- dunkelgelben Farbe. Nach dem Ende der Zugabe beobachtet man einen leichten Niederschlag. Man erhitzt während 15 min auf 50 °C, gießt in 100 ml Wasser, extrahiert mit 3 x 100 ml Dichlormethan, trocknet und verdampft die Lösungsmittel. Das gewünschte Produkt wird mittels Chromatographie erhalten (Siliciumdioxidsäule, Eluiermittel: Mischung aus 20 % Dichlormethan und 80 % Hexan). Der erhaltene Feststoff wird aus Hexan rekristallisiert. Man eihält so 2-(p-tert.Butylphenyl)-6-benz(b)thiophenmethylcarboxylat (1,60 g, 62 % bezogen auf den Ausgangsester erhalten nach Beispiel l(a)).

Fp = 155 °C; Rf = 0,70 (Eluiermittel: Mischung aus 20 % Dichlormethan und 80 % Hexan).

Beispiel 2: 2-fp-tert.ButvlphenvlV6-benz(bVÜiiophen-carbonsäure 13 g (3,7 mMol) des gemäß Beispiel l(c) erhaltenen Esters werden in 100 ml einer 2N-Sodalösung in Methanol suspendiert. Man erhitzt 4 h am Rückfluß, gießt in 100 ml Wasser, säuert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 0 an, extrahiert mit 3 x 100 ml Äthyläther, trocknet und verdampft Der erhaltene Feststoff -8-

AT 395 714 B wird aus Acetonitril rekristallisieit Man erhält so 2-(p-tert.Butylphenyl)-6-benz(b)thiophen*carbonsäure (1,05 g, 91%).

Fp = 3l8 °C; Rf=0,7 (Eluiermittel: Mischung aus 80 % Dichlormethan und 20 % Methanol).

BeisDiel.3: 2-(5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvl)-6-benzfo)thiophen-methvlcarboxvlat a)4-Methvl-3-f5.6.7.8-tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthovlthio)-methvlbenzoat In analoger Weise wie in Beispiel l(a) beschrieben »hält man ausgehend von 1,83 g (10 mMol) 3-Mercapto-4-methyl-methylbenzoat, 1,5 ml Triäthylamin und 2,76 g (11 mMol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naph-thoylchlaid4-Methyl-3-(5,6,7,8-tetr^ydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoylthio)-methylbenzoat (330 g, 88 %). Fp = 120 °C; Rf=0,7 (unter Verwendung ναι Dichlormethan als Eluiermittel). to4-Brommethvl-3-(5-6.7.8-tetrahvdro-(5.5.8.8-tetramethvl-2-naohthovlthioVmethvlbenzoat In analoger Weise wie in Beispiel l(b) beschrieben erhält man ausgehend von 3,30 g (8,3 mMol) des nach Beispiel 3(a) erhaltenen Esters, 1,48 g (83 mMol) N-Bromsuccinimid und 20 mg Benzoylperoxid nach der Chromatographie („Waters“ Prep 500, Siliciumdioxidsäule, Eluiermittel: Mischung aus 60 % Dichlormethan und 40 % Hexan) eine Mischung aus etwa 10 % Ausgangsprodukt und 90 % 4-Brommethyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoylthio)-methylbenzoat (2,50 g). c) In analoger Weise wie in Beispiel l(c) beschrieben erhält man ausgehend 2,40 g der gemäß Beispiel 3(b) erhaltenen Mischung und 1,6 g Triphenylphosphin in 15 ml Tetrahydrofuran nach 6 h Erhitzen am Rückfluß ein Phosphoniumsalz, welches sofort mit 0,9 ml DBU behandelt wird. Nach Behandlung in analoger Weise wie in Beispiel l(c) beschrieben und nach der Chromatographie (Siliciumdioxidsäule, Eluiermittel: Mischung aus 30 % Dichlormethan und 70 % Heptan) erhält man 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-benz(b)thio-phen-methylcaiboxylat (1,50 g, 50 %, bezogen auf den Ausgangsester, »halten gemäß Beispiel 3(a)).

Fp = 170 °C; Rf = 0,8 (Eluiermittel: Dichlormethan)

Beispiel 4: 2-(5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvl’)-6-benz(b')thiophen-carbonsäure In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man ausgehend von 1,10 g (2,9 mMol) des gemäß Beispiel 3(c) erhaltenen Esters 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-benz(b)thiophen-carbonsäure (0,99 g, 93%).

Fp = 297 °C; Rf = 0,7 (Eluiermittel: Mischung aus 80 % Dichlormethan und 20 % Methanol)

Beispiel 5: 2-fo-tert.ButvlphenvlV6-benzo(Wuran-methvlcarboxvlat al 3-fp-tert.Butvlbenzovloxv1-4-methvl-methvlbenzoat

In analoger Weise wie in Beispiel l(a) beschrieb»! »hält man ausgehend von 330 g (20 mMol) 3-Hydroxy-4-methyl-methylbenzoat, 2,20 g (22 mMol) Triäthylamin und 3,90 g (20 mMol) p-terLButylbenzoylchlorid in 40 ml Tetrahydrofuran 2-(p-tert.Butylbenzoyloxy)-4-methyl-methylbenzoat (5,30 g, 81 %).

Rf=0,45 (Eluiermittel: Mischung aus 30 % Äthyläther und 70 % Hexan). b14-Brommethvl-3-fT)-tert.Butvlbenzovloxv-methvlhenzoat

In analoger Weise wie inBeispiel l(b) beschrieben »hältman ausgehend von l,60g(5 mMol) des gemäß Beispiel 5(a) erhaltenen Esters, 1,30 g N-Bromsuccinimid und 10 mg Benzoylperoxid gelöst in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff und 20 min Erhitzen am Rückfluß unter Stickstoffatmosphäre nach d» Chromatographie (HPLC, ZORBAX SIL Säule, Elui»mittel: Mischung aus 80 % Dichlormethan und 20 % Hexan)4-Brommethyl-3-(p-terLbutylbenzoyloxy)-methylbenzoat (0,94 g, 46 %).

Fp = 107 °C; Rf = 0,40 (Eluiermittel: Mischung aus 30 % Äthyläther und 70 % Hexan). c)2-fo-tert.Butvtohenvl)-6-benzo(b)furan-methvlcarboxvlat

In analog» Weise wie in Beispiel l(c) beschrieben »hält man ausgehend von 0,52 g (130 mMol) des gemäß Beispiel 5(b) erhaltenen Esters und 0,40 g Triphenylphosphin gelöst in 2 ml Tetrahydrofuran nach 4 h Erhitzen am Rückfluß unter Stickstoffatmosphäre und nach Behandeln mit 0,30 g DBU während 15 min bei 20 °C und anschließend 15 min am Rückfluß den gewünschten rohen Ester. Nach der Reinigung (HPLC, ZORBAX SIL Säule, Eluiermittel: Mischung aus 10 % Diisopropyläther und 90 % Heptan) erhält man l-(p-tert.-Butylphenyl)-6-benzo(b)furan-methylcarboxylat (035 g, 87 %). -9-

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Fp = 148 °C; Rf = 0,55 (Ehiiermittel: Mischung aus 30 % Äthyläther und 70 % Heptan). gflSPfelfr 2-fp-tert.ButvlphenvlV6-benzofbVfuran-carbonsäure 030 g (1 mMol) des gemäß Beispiel 5(c) erhaltenen Esters werden in 10 ml Äthanol gelöst. Man fügt 2 ml 5N-Kaliumhydroxidlösung hinzu und erhitzt 2 h auf 50 °C. Der erhaltene Niederschlag wird durch Hinzufügen von 30 ml Wasser gelöst und 10 ml N-Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Man extrahiert mit 150 ml Äthyläther, wäscht mit Wasser bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 6 und verdampft. Man erhält einen Rückstand der getrocknet und in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst wird. Durch Verdampfen des Tetrahydrofurans erhält man 2-(p-tertButylphenyl)-6-benzo(b)-furan-carbonsäure (0,28 g, 98 %).

Fp=294 °C; Rf = 0,60 (Eluiermittel: Mischung aus 80 % Dichlormethan und 20 % Methanol).

Beispiel 7: 2-(5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvl)-6-benzo(b)-fiiran-methvlcarboxvlat al5,-Methoxvcarbonvl-2'-methvlphenvl-5.6.7.8-tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthoat

In analoger Weise wie in Beispiel 5(a) beschrieben erhält man ausgehend von 332 (20 mMol) 3-Hydroxy-4-methyl-methylbenzoat und 5,51 g (22 mMol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoylchlorid, 5,-Methoxycarbonyl-2'-methylphenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoat (7,10 g, 93 %).

Fp = 159 °C; Rf = 0,6 (Eluiermittel: Mischung aus 50 % Äthyläther und 50 % Hexan). bl2'-Brommethvl-5'-methoxvcarbonvl-phenvl-5.6.7.8-tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-nanhthoat

In analoger Weise wie in Beispiel 5(b) beschrieben »hält man ausgehend von 133 g (3,5 mMol) des gemäß Beispiel 7(a) erhaltenen Esters 2'-Brommethyl-5'-methoxycarbonyl-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoat (1,00 g, 62 %).

Fp = 119 °C, Rf=0,4 (Eluiermittel: Mischung aus 30 % Äthyläther und 70 % Hexan). c) In analoger Weise wie in Beispiel 5(c) beschrieben erhält man ausgehend von 0,76 g (1,66 mMol) des gemäß Beispiel 7(b) erhaltenen Esters 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl-6-benzo(b)furanmethyl-carboxylat (0,51 g, 85 %)

Fp = 112 eC; Rf = 0,55 (Eluiermittel: Mischung aus 30 % Äthyläther und 70 % Heptan).

Beispiels: 2-f5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvl)-6-benzon))furan-carbonsäure

In analoger Weise wie in Beispiel 6 beschrieben werden 3,00 g (83 mMol) des gemäß Beispiel 7(c) erhaltenen Estersmit200ml einer2N-SodalösunginMethanolbehandeltNach4hErhitzenamRückfluß,verdampftman, gießt in 100 ml Wasser, säuert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 0 an, extrahiert mit 3 x 100 ml Äther, trocknet und verdampft Der Rückstand wird aus Acetonitril rekristallisierL Man »hält so 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-benzo(b)furan-carbonsäure (230 g, 80 %).

Fp = 280 °C; Rf= 0,75 (Eluiermittel: Äthyläther).

Beispiel 9: l-tert.Butoxvcarbonvl-2-(p-tert.butvlphenvn-6-indol-methylcarboxvlat a) 3-(p-terLButylbenzamido)-4-methyl-methylbenzoat 330 g (20 mMol) 3-Amino-4-methyl-methylbenzoat gelöst in 40 ml Tetrahydrofuran werden bei 0 °C mit 3,9 g (20 mMol) p-tertButylbenzoylchlorid in Gegenwart von 23 g (20 mMol) Triäthylamin behandelt Nach 2 h fügt man 100 ml Wasser hinzu, der erhaltene Niederschlag wird gesammelt, mit 3 x 100 ml Wasser gewaschen. Es wird unter Vakuum getrocknet und aus Tetrachlorkohlenstoff rekristallisierL Man erhält so 3-(p-t»tButylbenzamido)-4-methyl-methylbenzoat (5,70 g, 88 %).

Fp = 193 °C; Rf=0,85 (Eluiermittel: Äthyläth»). b) 3r-Nftert ButoxvcarbonvD-p-tert butvlbenzamidol-4-methvl-methvlbenzoat 0,97 g (3 mMol) des gemäß Beispiel 9(a) erhaltenen Esters werden in 5 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Dimethylformamid gelöst Man fügt 100 mg Natriumhydrid (80 %ige Lösung in Öl, 33 mMol) hinzu und rührt 1 h. Anschließend fügt man 0,72 g Di-tertButyldicarbonat hinzu und rührt 2 h bei 20 °C. Man gießt sodann in 100 ml Wasser, extrahiert mit 3 x 50 ml Dichlormethan, verdampft und trocknet Man rekristallisiert den erhaltenen RückstandausCyclohexan.Manerhältso3-(tert.Butoxycarbonyl-p-tert.butylbenzamido)-4-methyl-methylbenzoat (1,10 g, 86%).

Fp = 153 °C; Rf = 0,5 (Eluiermittel: Mischung aus 5 % Äthyläther und 95 % Dichlormethan). -10-

AT 395 714 B cU-Brommethvl-3-ftertbutoxvcarbonvl-p-teitbutvl-benzainidoVmethvlbenzoat 430 g (10 mMol) des gemäß Beispiel 9(b) erhaltenen Esters werden 1,80 g (10 mMol) N-Bromsuccinimid und 20 mg Benzoylperoxyd in Tetrachlorkohlenstoff 2 h am Rückfluß behandelt Man fügt 0,20 g N-Bromsuccinimid hinzu und erhitzt 1 h am Rückfluß. Das Lösungsmittel wird verdampft und man filtriert die Mischung über einer kurzen Siliciumdioxidsäule (5x10 cm), wobeials Eluiermittel eine Mischung aus 90 % Chloroform und 10 % Hexan verwendet wird.

Nach der Chromatographie („Waters“ Prep 500, Siliciumdioxidsäule, Eluiermittel: Mischung aus 10 % Äthyl-äther,20%DichlOTnethanund70%Hexan)erhältman4-Brommethyl-3-(tMtbutoxycarbonyl-p-terLbutylbenzamido). methylbenzoat (3,60 g, 71 %).

Fp = 135 °C; Rf = 0,6 (Eluiermittel: Dichlormethan). dl 1 -tenButoxvcarbonvl-2-fp-tert.butvlphenvl)-6-indol-methvlcarboxvlat 33Ο g (6,5 mMol) des gemäß Beispiel 9(c) erhaltenen Esters werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst Man fügt 2,05 g (7,8 mMol) Triphenylphosphin hinzu und erhitzt 6 h am Rückfluß. Man kühlt auf 20 °C ab und fügt 1,17 ml (7,8 mMol) DBU zu. Man erhitzt 30 min am Rückfluß, gießt in 100 ml Wasser, säuert mit einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelösung auf einen pH-Wert von 0 an und extrahiert mit 3 x 100 ml Dichlormethan. Nach dem Waschen mit Wasser bis zur Neutralität und Trocknen verdampft man. Der erhaltene Rückstand wird dann in Dichlormethan gelöst und über einer kurzen Siliciumdioxidsäule (5 x 10 cm) grob gereinigt. Man verdampft die Lösungsmittel und rekristallisiert aus Cyclohexan. Man erhält so l-tert.Butoxycarbonyl-2-(p-tertbutylphenyl)-6-indolmethylcarboxylat (1,60 g, 61 %).

Fp = 167 °C; Rf = 0,7 (Eluiermittel: Mischung aus 50 % Äthyläther und 50 % Hexan).

Beispiel 10: 2-fp-tert.butvlphenvll-6-indolcarbonsäure 1,25 g (3,1 mMol) des gemäß Beispiel 9(d) erhaltenen Esters werden mit 100 ml 2N-Sodalösung in Methanol unter Rühren 2 h am Rückfluß erhitzt. Man verdampft, nimmt in 100 ml Wasser auf, extrahiert mit 3 x 100 ml Äthyläther und säuert die wässerige Phase mit einer N-Chlorwasserstoffsäurelösung auf einen pH-Wert von 4 an. Man extrahiert mit 3 x 100 ml Äther, trocknet und verdampft die organische Phase. Der erhaltene Rückstand wird aus Acetonitril rekristallisiert. Man erhält so 2-(p-tert.Butylphenyl)-6-indol-carbonsäure (0,75 g, 84 %).

Fp = 297 °C; Rf = 03 (Eluiermittel: Mischung aus 80 % Dichlormethan und 20 % Methanol).

Beispiel 11: l-tert.Butoxvcarbonvl-2-<'5.6.7.8-tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvl'>-6-indol-methvl-caiboxvlat äl 3-(5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naplnhamidoV4-melhvl-methvlbenzoat

In analoger Weise wie in Beispiel 9(a) beschrieben, erhält man ausgehend von 4,95 g (30 mMol) 3-Amino-4-methyl-methylbenzoat und 730 g (30 mMol) 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl)-naphthoylchlorid, 3- (5,6,7,8-Tetrahydro-53,8,8-tetramethyl-2-naphthamido)4-methyl-methyIbenzoat (9,65 g, 93 %).

Fp = 159 °C; Rf = 0,75 (Eluiermittel: Mischung aus 95 % Dichlormethan und 5 % Äthyläther). b>3-fN-tert.Butoxvcarbonvl-(5.6.7.8-tetrahvdro-53,8,8-tetramethvl-2-naphthamido)1-4-methyl-methvlbenzoat

In analoger Weise wie in Beispiel 9(b) beschrieben erhält man ausgehend von 9,85 g (26 mMol) des gemäß Beispiel ll(a)erhaltenen Esters 3-[N-tert.Butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tetrahydro-53,8,8-tetramethyl-2-naphthamido)]- 4- methyl-methylbenzoat (830 g, 67 %).

Fp = 132 °C; Rf = 0,8 (Eluiermittel: Äthyläther). c) 4-Brommethvl-3-fN-tert.butoxvcarbonvl-f5.6.7.8-tetrahvdro-53.8.8-tetramethvl-2-naphtamido)l-methvlbenzoat 7,75 g (173 mMol) des gemäß Beispiel 1 l(b) erhaltenen Esters werden mit 3,08 g N-Bromsuccinimid und40 mg Benzoylperoxyd in 40 ml Tetrachlorkohlenstoff 20 h am Rückfluß behandelt Man dampft zur Trockene und filtriert üb» eine kurze Siliciumdioxidsäule (5 x 10 cm), wobei als Eluiermittel Dichlormethan verwendet wird. Man verdampft die Lösungsmittel und reinigt den Rückstand mittels Chromatographie („Waters“ Prep 500, Siliciumdioxidsäule, Eluiermittel: Mischungaus 5 % Äthyläther, 15 % Dichlormethan und 80 % Hexan). Man erhält so eine Mischung, welche 20 % des Ausgangsproduktes und 80 % 4-Biommethyl-3-[N(-tert.butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthamido)]-methylbenzoat (73 g) enthält d) 7,10 g der gemäß Beispiel ll(c) erhaltenen Mischung werden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 33Ο g (12 mMol) Triphenylphosphin behandelt Man erhitzt4 h am Rückfluß, kühlt ab und fügt 1,80 g (12 mMol) -11-

AT 395 714 B DBU hinzu. Man rührt 2 h bei 20 °C. Nach dem Behandeln in einer analogen Weise wie in Beispiel 9(d) beschrieben erhältman l-tert.Butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-indol-methylcarboxylat (3,80 g, 56 %, bezogen auf den Ausgangsester, erhalten gemäß Beispiel ll(b)).

Fp = 162 °C; Rf = 0,6 (Eluiermittel: Dichlormethan).

Beispiel 12: 2-f5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvli-6-indol-carbonsäure

In analogerWeisewiein Beispiel lObeschrieben erhält man ausgehendvon 3,40g (73 mMol) des gemäß Beispiel 1 l(d) erhaltenen Esters 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-indol-carbonsäure (2,30 g, 90 %).

Fp=215 °C; Rf = 0,6 (Eluiermittel: Mischung aus 20 %Methanol und 80 % Dichlormethan).

Beispiel 13: 2-(5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvlV6-indol-methvlcaiboxv1at 1,60 g (4,6 mMol) der gemäß Beispiel 12 erhaltenen Säure werden in 50 ml Methanol gelöst Man fügt 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure hinzu und erhitzt 8 h am Rückfluß. Man verdampft das Methanol, nimmt in 200 ml Dichlormethan auf und wäscht mit einer Natriumbicarbonaüösung. Man trennt die organische Phase ab, trocknet und verdampft Der Rückstand wird durch Querdurchgang durch eine kurze Siliciumdioxidsäule (5x10 cm) gereinigt wobei Dichlormethan als Eluiermittel verwendet wird. Man erhält so 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-indol-methylcarboxylat (1,60 g, 96 %).

Fp = 202 °C; Rf = 0,5 (Eluiermittel: Mischung 50 % Äthyläther und 50 % Heptan).

Beispiel 14: l-Methvl-2-(5.6.7.8-tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvl)-6-indol-methvlcaiboxvlat 1,40 g (3,8 mMol) des gemäß Beispiel 13 erhaltenen Esters werden in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst undmit0,14g(4,6mMol)Natriumhydrid(80%igeLösunginÖl)behandeltManrührtlhundfügt0,65g(4,4mMol) Methyljodid hinzu. Man rührt weitere 2 h, gießt anschließend in 100 ml Wasser und extrahiert mit 3 x 100 ml Dichlormethan. Die organische Phase wird getrocknet und verdampft Der erhaltene Rückstand wird aus Hexan rekristallisiert. Man erhält so l-Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-indol-methylcarboxylat (130 g, 91 %).

Fp = 156 °C; Rf = 0,65 (Eluiermittel: Mischung aus 50 % Äthyläther und 50 % Hexan).

Beispiel 15: 1- Methvl-2-f5.6.7.8-tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naDhthvn-6-indol-carbonsäure 1,00 g (2,65 mMol) des gemäß Beispiel 14 erhaltenen Esters werden in analoger Weise wie in Beispiel 12 beschrieben behandelt Man erhält so nach dem Rekristallisieren aus einer Mischung von Äthylacetat und Isopropyläther l-Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-mdol-carbonsäure (0,90 g, 93 %).

Fp = 256 °C; Rf = 0,8 (Eluiermittel: Äthyläther)

Beispiel 16: 2- fp-tert.ButvlphenvlV5-benzimidazol-methvlcarboxvlat a) 4-Amino-3-(p-tertbutylbenzamido)-methylbenzoat 1,65 g (10 mMol) 3,4-Diaminomethylbenzoatund 1,10 g (11 mMol) Triäthylamin in 150 ml Äthyläther weiden tropfenweisebei 0°C mit 2,00 g (10 mMol) p-tert Butylbenzoyl-chlorid behandelt Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 1 h. Man gießt in 100 ml Wasser, extrahiert mit 3 x 100 ml Dichlormethan, trocknet und verdampft. Man rekristallisiert aus einer Mischung von Isopropyläther und Cyclohexan und erhält so 4-Amino-3-(p-tertbutylbenzamido)-methylbenzoat (2,40 g, 73 %).

Fp = 175 °C; Rf = 0,6 (Eluiermittel: Äthyläther). bl2-fo-tert.ButvlphenvlV5-ben7.imida7ol-methvlcarboxvlat 2 g des gemäß Beispiel 16(a) erhaltenen Produktes werden in 100 ml Xylol gelöst und 20 mg p-Toluolsulfonsäure Monohydrat zugefügt Man erhitzt 16 h am Rückfluß, wobei das Wasser nach Maßgabe seiner Bildung entfernt wird. Man verdampft sodann das Lösungsmittel, nimmt in 100 ml Dichlormethan auf und wäscht mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Die organische Phase wird getrocknet das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mittels einer kurzen Siliciumdioxidsäule (5 x 10 cm) gereinigt, wobei als Eluiermittel eine Mischung aus 95 % Dichlormethan und 5 % Äthyläther verwendet wird. Die Lösungsmittel werden verdampft und der Rückstand aus einer Mischung von Cyclohexan und Isopropyläther rekristallisiert. Man erhält so 2-(p-tert.Butylphenyl)-5-benzimidazol-methylcarboxylat (1,40 g, 74 %). -12-

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Fp = 208 °C; Rf=0,6 (Eluiermittel: Äthyläther).

BsispkU.7.;. 2-(p-tert.ButvlohenvlV5-benzimidazol-carbonsäure 1,20 g (3,9 mMol) des gemäß Beispiel 16(b) erhaltenen Esters werden 48 h in 75 ml ein» 2N-Lösung von Natriumhydroxyd in Methanol gerührt. Man verdampft das Methanol und fügt 100 ml Wasser hinzu. Man extrahiert mit Äthyläther und säuert sodann mit ein» N-Chlorwasserstoffsäurelösung auf einen pH-Wert von 4 an. Man extrahi»tmit3 x 100 ml Äthyläth», trocknet und verdampft. Man rekristallisiertaus einer Mischung von Äthylacetat und Isopropyläth» und erhält so 2-(p-tert.Butylphenyl)-5-benzimidazol-carbonsäure (0,70 g, 61 %).

Fp = 212 °C; Rf=0,6 (Elui»mittel: Mischung aus 20 % Methanol und 80 % Dichlormethan).

Beispiel 18: 2-(5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvl)-5-benzimidazol-methvlcarboxvlat a>4-Amino-3-f5.6.7.8-tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthamidoVmethvlbenzoat

In analog» Weise wie in Beispiel 16(a) beschrieb»!, erhält man ausgehend von 2,70 g (16,2 mMol) 3,4° Diaminomethylbenzoat und 4,05 g (16,2 mMol) 5,6,7,8-Tetrahydiü-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoylchlorid nach dem Rekristallisieren aus einer Mischung von Äthylacetat und Isopropyläther 4-Amino-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl°2-naphthamido)-methylbenzoat (5,20 g, 84 %).

Fp = 216 °C; Rf = 0,7 (Eluiermittel: Äthyläther). b) In analoger Weise wie in Beispiel 16(b) beschrieben erhält man ausgehend von 5,00 g (13 mMol) des gemäß Beispiel 18(a) erhaltenen Esters 2-(5,6,17,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-5-benzimidazol-methyl-carboxylat (3,70 g, 78 %).

Fp = 223 °C; Rf=0,75 (Eluiermittel: Äthyläther).

Beispiel 19: 2-f5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvlV5-benzimidazol-carbonsäure

In analog» Weise wie in Beispiel 17 beschrieben erhält man ausgehend von 2,90 g (8 mMol) des gemäß Beispiel 18(b) »haltenen Esters, welcher mit 150 ml einer 2N-Natriumhydroxydlösung in Methanol behandelt wird, 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-5-benzimidazol-carbonsäure (2,40 g, 86 %).

Fp = 228 °C; Rf = 0,6 (Eluiermittel: Mischung aus 80 % Dichlormethan und 20 % Methanol).

Beispiel 20: 2-f5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvB-6-benzoxazol-methvlcaxboxvlat a) 3-Hvdroxv-4-nitro-methvlbenzoat

In einen Glaskolben weiden 36,6 g (0,2 mMol) 3-Hydroxy-4-nitxobenzoesäure, 40 ml Methanol und 5,4 ml konzentrierte Schwefelsäure eingetragen. Man erhitzt 8 h am Rückfluß, verdampft die Reaktionsmischung, nimmt den Rückstand in Wass» auf, neutralisiert und extrahiert mit 11 Äthyläth». Man dekantiert die organische Phase, trocknet üb» Magnesiumsulfat und verdampft anschließend. D» erhaltene Feststoff wird aus ein» Mischung von Hexan und Cyclohexan rekristaUisiert. (38,5 g, 97,7 %).

Fp = 89 °C; Rf = 0,55 (Eluiermittel: Mischung aus 50 % Äthyläth» und 50 % Hexan). bl 4-Amino-3-hvdroxv-methvlhenzoat

In ein»i Glaskolben w»den 5,9 g (0,03 Mol) 3-Hydroxy-4-nitro-methylbenzoat, 70 ml Äthylalkohol und 10,1 g (0,18 Mbl) Eisenpulv» eingetragen. Man kühlt auf 10 °C ab, fügt tropfenweise 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zu und rührt anschließend 2 h bei Raumtemperatur. Man filtriert die Reaktionsmischung und v»dampft das Filtrat. Man nimmt den Rückstand in einer Mischung aus bicarbonaüsiertem Wasser und Äthyläth» auf, dekantiertdieorganischePhase, trocknet über Magnesiumsulfat undverdampftanschließend. Man rekristaUisiert den »haltenen Feststoff aus ein» Mischung von Cyclohexan und Isopropyläther (4,5 g, 90 %).

Fp = 121 °C; Rf = 0,55 (Eluiermittel: Äthyläth»). c) In ein»i Glaskolben werden 3,34 g (0,02 Mol) 4-Amino-3-hydroxy-methylbenzoat, 4,6 % (0,02 Mol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoesäure, 1,23 g (0,02 Mol) Borsäure und 200 ml Xylol eingetragen. Man erhitzt 30 h am Rückfluß und trennt das gebildete Wasser mittels einer Dean-Stark Apparatur ab. Man dampft zur Trockene, nimmt den Rückstand in bicarbonatisiertem Wass» auf und extrahiert mit Methylenchlorid. Man dekantiert die organische Phase, trocknet üb» Magnesiumsulfat und verdampft anschließend. Man reinigt das Produkt durch Schnellchromatographie mittels einer Siliciumdioxidsäule, wobei mit Methylenchlorid eluiert wird. Man kristallisiert aus Hexan (3,0 g, 41,3 %). -13-

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Fp = 149 °C; Rf = 0,3 (Eluiermittel: Mischung aus 70 % Hexan und 30 % Äthyläther).

Beispiel 21: 2-f5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvlV6-benzoxazol-carbonsäure In einen Glaskolb^t werden 2,5 g (5,88 mMol) des gemäß Beispiel 20(c) erhaltenen Esters in 200 ml 2H-methanolischer Sodalösung eingetragen. Man erhitzt 4 h am Rückfluß, dampft zur Trockene, nimmt in Wasser auf, säuert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert=4 an, filtriert den au sgefallenen Feststoff ab und trocknetüberPhosphoranhydrid.Manrekristallisieit sodann auseinerMischung von ÄthylacetatundTetrahydrofuran (1,5 g, 62,5%).

Fp=310 °C, Rf=0,7 (Eluiermittel: Äthyläther).

Beispiel 22: 2-f5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvn-6-benzoxazol-carbonsäuremorpholid al2-f5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvlV6-benzoxazol-carbonsäurechlorid In einen Glaskolben werden 6,98 g (20 mMol) der gemäß Beispiel 21 erhaltenen Säure in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan eingetragen. Man fügt 4 ml (20 mMol) Dicyclohexylamin hinzu und rührt 2 h bei 20 °C. Man verdampft die Lösungsmittel und nimmt in wasserfreiem Äther auf. Man filtriert das so erhaltene Salz (10,5 g) und verwendet es als solches.

Das Salz wird in einen Glaskolben eingetragen und 100 ml trockenes Dichlormethan und 1,45 ml (20 mMol) Thionylchlorid hinzugefügt. Man rührt 4 h bei 20 °C, dampft zur Trockene, um einen weißen Feststoff zu erhalten (7,25 g, 99%). b)2-f5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvl)-6-benzoxazol-carbonsäuremorpholid In einen Glaskolben werden 1,05 ml (12 mMol) Morpholin und 50 ml Dichlormethan eingetragen. Man fügt tropfenweise 1,4 g (4 mMol) des vorher erhaltenen Säurechlorids gelöst in 50 ml Dichlormethan hinzu. Man rührt 2 h bei 20 °C, gießt in Wasser, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel.

Man rekristallisiert aus Isopropyläther und erhält 1,2 g der «warteten Verbindung (72 %).

Fp = 149 -150 °C.

Beispiel 23: 2-f5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvi>-6-benzoxazol-carbonsäureäthvlamid In analog« Weise wie in Beispiel 22 beschrieben «hält man ausgehend von 12 mMol Äthylamin und 4 mMol des gemäß Beispiel 22(a) erhaltenen Säurechlorids 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-benzoxazol-carbonsäureäthylamid. (1,1 g, 74 %)

Fp = 164 -165 °C (rekristallisiert aus einer Mischung von Äthylacetat und Isopropyläther).

Beispiel 24: 2-f5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naohthvD-6-benzoxazol-carbonsäure-2-hvdroxväthvlester In einen Glaskolben w«den 6,4 ml (114 mMol) Äthylenglykol, 1,9 ml (23 mMol) Pyridin und 50 ml Dichlormethan eingetragen. Man kühlt auf 0 °C ab und fügt tropfenweise 1,4 g (11 mMol) des gemäß Beispiel 22(a) erhaltenen Säurechlorids gelöst in 50 ml Dichlormethan hinzu. Man rührt 2 h bei 20 °C, gießt in Wasser, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel. Das Produkt wird schnell üb« eine Siliciumdioxidsäule chromatographiert, wobei eine Mischung aus 90 % Dichlormethan und 10 % Äther als Eluiermittel verwendet wird (4,0 g, 91 %).

Fp = 126 -127 °C. 2-(,5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvlV6-benzoxazolvl-methvlalkohol In einen Glaskolben w«den unter Stickstoffatmosphäre 50 ml Tetrahydrofuran und330mg L1AIH4 eingetragen. Man fügt in kleinen Mengen 2,0 g (5,7 mMol) des gemäß Beispiel 20(c) erhaltenen Esters hinzu und erhitzt 1 h am Rückfluß. Man behandelt mit einer Lösung des Doppeltartrates von Natrium und Kalium, filtriert und sammelt die organische Phase. Man trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie mittels einer Siliciumdioxidsäule unter V«wendung einer Mischung von 95 % Dichlormethan und 5 % Äther als Eluiermittel gereinigt. Das Produkt wird aus Cyclohexan rekristallisiert (lg, 52%).

Fp= 125-126 °C. -14-

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Beispiel 26; 2-r3-n-Ariamantvl<l-4-methoxv-phenvl1-6-benzimidazol-carbonsäuremethv1ester al 3-n-AdamantvB4-methoxvhenzoesäiire

In einen Glaskolbra werden 5,4 g (225 m Grammatom) Magnesiumspäne und 30 ml Tetrahydrofuran eingetragen. Man fügt tropfenweise eine Lösung von 48,3 g (150 mMol) 2-Adamantyl-4-bromanisol und 6 ml (70 mMol) 1,2-Dibromäthan in 300 ml Tetrahydrofuran hinzu.

Man erhitzt 2 h am Rückfluß, kühlt auf -70 °C ab und läßt 1 h einen CO^Strom durchströmen. Man läßt die Temperatur auf 20 °C ansteigen, gießt in Wasser, säuert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert = 1 an und extrahiert mit Äthyläther. Man dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft Man rekristallisiert den erhaltenen Feststoff aus Äthylacetat (3,7 g, 86 %).

Fp = 238 - 239 °C. bl 3-Π - Adamantvlt-4-methoxv-benzoesäurechlorid

In einen Glaskolben werden 200 ml Thionylchlorid eingetragen und in kleinen Mengen 35 g (122 mMol) der vorher erhaltenen Säure zugefügt Man erhitzt am Rückfluß bis die Gasentwicklung aufhört Man dampft zur Trockene, nimmt in 100 ml wasserfreiem Benzol auf und dampft zur Trockene. Man erhält so 3-(l-Adamantyl)-4-methoxybenzoesäurechlorid (37 g), Fp = 153 -154 °C, welches so wie es ist verwendet wird. cl4-Amino-3-r3-a-adamantvlV4-methoxvbenzamidol-benzoesäuremethvlester In einen Glaskolben werden332g (20 mMol) 3,4-Diaminobenzoesäuremethylester, 3,1g (22mMol) Triäthylamin und 100 ml wasserfrei« Äther eingetragen. Man fügt bei 0 °C tropfenweise eine Lösung von 6,1 g (20 mMol) des vorher erhaltenen Säurechlorids in 100 ml Äthyläther hinzu. Man läßt die Temperatur auf 20 °C ansteigen und rührt 2 h. Man gießt in Wasser, dekantiert die Ätherphase, trocknet üb« Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel. Der erhaltene Feststoff wird in 100 ml Isopropyläther 15 min am Rückfluß erhitzt Man läßt die Temperatur auf 20 °C sinken und filtriert anschließend. Man erhält so 7,4 g eines weißen Feststoffes, den man für die folgende Synthese sowie er ist verwendet. dl 2-Γ3-Π -Adamantv0-4-methoxvphenvll-5-benzimidazol-carbonsäuremethvlester In einen Glaskolben werden 10,5 g (24 mMol) des vorher erhalten«! Esters, 30 ml Xylol und 4,6 g (24 mMol) p-Toluolsulfonsäure eingetragen. Man erhitzt 12 h am Rückfluß und entfernt das gebildete Wasser. Man dampft zur Trockene und nimmt den Rückstand in ein« gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf.

Man filtriert den Feststoff und reinigt durch Chromatographie mittels ein« Süiciumdioxidsäule, wobei als Eluiermittel eine Mischung aus 95 % Methylenchlorid und 5 % Äther verwendet wird. Man verdampft die Lösungsmittel und erhälteinen weißen Feststoff, den man kurzzeitig in400ml Äthylacetat am Rückfluß «hitzL Man läßt abkühlen und erhält so den erwarteten Ester (8,7 g, 87 %), Fp = 257 - 258 °C.

Beispiel 27: 2-r3-fl-Adamantvll-4-methoxv-phenvll-6-benzoxazol-carbonsäuremethvlester aW-Amino-S-rS-d-adamantvlM-methoxv-benzovloxvl-benzoesäuremethvlester In einen Glaskolben werden 3,8 g (30 mMol) 4-Amino-3-hydn)xybenzoesäuremethylesier, 3,5 ml (25 mMol) Triäthylamin und 100 ml Äther eingetragen. Man kühlt auf 0 °C ab und fügt tropfenweise 7 g (23 mMol) des gemäß Beispiel 26(b) erhaltenen Säurechlorids gelöst in 100 ml Äthyläther hinzu. Man rührt anschließend 4 h bei 20 °C, gießt in Wasser, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Cyclohexan rekristallisiert. Man erhält so 83 g des Produktes, welches so wie es ist für die folgende Synthese weiterverwendet wird. bl 2-Γ3-Π -Adamantvll-4-methoxvphenvll-6-benzoxazo1-carbonsäuremethvlester

In ein«i Glaskolben werden 8,5 g (20 mMol) des vorher erhaltenen Esters, 400 ml Xylol und 3,7 g (20 mMol) p-Toluolsulfonsäure eingetragen. Man erhitzt 12 h am Rückfluß und entfernt das gebildete Wasser. Man dampft zur Trockene, nimmt den Rückstand in ein« gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf und filtriert den Feststoff, welchen man durch Chromatographie mittels einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung von Dichlormethan als Eluiermittel reinigt. Nach d« Rekristallisation aus einer Mischung von Äthylacetat und Isopropyläth« erhält man 7,7 g (95 %) des gewünschten Esters, Fp = 183 - 184 °C.

Beispiel 28: 2-r3-fl-Adamantvll-4-methoxv-phenvn-6-benzoxazolcarbonsäure

In einen Glaskolben werden 6,4 g (15 mMol) des gemäß Beispiel 27(b) erhaltenen Esters, eine Lösung von -15-

AT 395 714 B 16 g Soda in300ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser eingetragen. Man rührt bei Raumtemperatur 72 h, verdampft die Lösungsmittel, nimmt in Wasser auf und säuert mit N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert=5 an. Man filtriert den erhaltenen Feststoff und wäscht mit Wasser. Der Feststoff wird mit 71 Äthylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend verdampft. Der Feststoff wird anschließend mit 500 ml Äthylacetat 1 h am Rückfluß behandelt Man kohlt ab und filtriert den Feststoff (5,9 g, 95 %), Fp=312- 314 °C.

Beispiel 29: 2-13-f 1 - AdamantvlM-decvloxv-phenvll-ö-benzoxazol-carbonsäuremethylester al 2-(l-Adamantvl)4-hrom-l-decvcloxvbenzol

In einen Glaskolben werden 3,2 g (104 mMol) Natriumhydrid (80 %ige Lösung in öl) und 100 ml Ν,Ν-Dimethylformamideingetragen. Man fügt tropfenweiseeineLösungvon29g(95mMol)2-Adamantyl-4-bromphenyl in 100 ml Ν,Ν-Dimethylformamid hinzu und rührt bis die Gasentwicklung aufgehört hat Anschließend fügt man 23 ml (104 mMol) 1-Joddecan hinzu und rührt 8 h bei 20 °C. Man gießt in Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel. Das Produkt wird durch Chromatographie mittels einer Siliciumdioxidsäule (Eluiermittel: Heptan) gereinigt

Man erhält so 40,7 g (96 %) 2-(l-Adamantyl)-4-brom-l-decyloxybenzoL Fp=69-70°C b) 3-n-Adamantvl-)-4-decvloxvbenzoesäure

In analoger Weise wie in Beispiel 26(a) beschrieben erhält man ausgehend von 17,9 g (40 mMol) des gemäß Beispiel 29(a) erhaltenen Derivates nach Rekristallisation aus einer Mischung von Äthylacetat und Isopropyläther 3- (l-Adamantyl)-4-decyloxybenzoesäure (13,5 g, 82 %) Fp = 151 -152 °C. cl 3-fl -Adamantvll-4-decvloxvbenzoesäurechlorid

In analoger Weise wie in Beispiel 26(b) beschrieben erhält man, ausgehend von 7,45 g (18 mMol) 3-(l-Adamantyl)-4-decyloxybenzoesäure, 7,7 g Säurechlorid dieser Säure (100 %).

d)Methvlestervon4-Amino-3-r3-(,l-adamantvll4-decvloxvbenzovloxv1-benzoesäureund4-r3-fl-AdamantvlV 4- decvloxvbenzamidol-3-hvdroxvbenzoesäure

In einen Glaskolben werden 3,0 g (18 mMol) 4-Amino-3-hydroxybenzoesäure-methylester, 2,8 ml (20 mMol) Triäthylamin und 100 ml Äther eingetragen. Man kühlt auf 0 °C ab und fügt tropfenweise eine Lösung von 7,7 g (18 mMol) des vorher erhaltenen Säurechlorids in 50 ml Äther hinzu. Man rührt 2 h bei 20 °C, gießt in Wasser, dekantiart dieorganischePhase,trocknetüber Magnesiumsulfat und verdampft Man reinigt durch Chromatographie mittels einer Siliciumdioxidsäule; wobei als Eluiermittel Dichlormethan verwendet wird und erhält so aufeinan-derfolgend2,2g4-[3-(l-Adamantyl)4-decycloxybenzamido]-3-hydroxybenzoesäure-methylesterundanschließend 5 g 4-Amino-3-[3-(l-adamantyl)-4-decyloxybenzoyloxy]-benzoesäure-methylester. el2-r3-fl-Adamantvll-4-decvcloxvnhenvll-6-benzoxazol-carbonsäure-methvlester In einen Glaskolben werden 6,8 g (12 mMol) der obigen Mischung, 300 ml Xylol und 23 g (12 mMol) p-Toluolsulfonsäure eingetragen. Man erhitzt 5 h am Rückfluß und entfernt das gebildete Wasser. Man dampft zur Trockene, nimmt mit einer gesättigten Bicaibonatlösung auf und extrahiert mit Dichlormethan. Man decantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung von Äthylacetat undlsopropylätherrekristallisiert. Man erhältso 5,3 g (81 %) 2-[3-(l-Adamantyl)4-decyloxyphenyl]-6-benzoxazolcarbonsäure-methylester.

Fp = 127 -128 °C.

Beispiel 30: 2-r3-fl-Adamantvll4-decvloxvphenvll-6-benzoxazolcarbonsäure

In analoger Weise wie in Beispiel 28 beschrieben erhält man ausgehend von 4,6 g (8,5 mMol) des gemäß Beispiel 29(e) erhaltenen Esters 3,9 g (88 %) 2-[3-(l-Adamantyl)4-decycloxyphenyl]-6-benzoxazolcarbonsäure.

Fp=200 - 201 °C (rekristallisiert aus Äthylacetat).

Beispiel 31; 2-f3-('l-Adamantvl’>4-methoxv-phenvll-6-benzofblftirancarbonsäure-methvlester al3-r3-('l-Adamantvll4-methoxvbenzovloxvl4-methvl-benzoesäure-methvlester ln analoger Weise wie in Beispiel 5(a) beschrieben erhält man ausgehend von 4,99 g (30 mMol) 3-Hydroxy4-methylbenzoesäureester und 9,14 g (30 mMol) des gemäß Beispiel 26(b) erhaltenen Säurechlorids nach -16-

AT395714B

Chromatographie mittels einer Siliciumdioxidsäule (Ehiiermittel: Mischung aus 50 % Dichlormethan und 50 % Hexan) 12 g des gewünschten Esters (92 %).

Fp= 110 °C. bl 3-Γ3-Π -AdamantvB-4-methoxvbenzovloxvl-4-brommethvlbenzoesäure-methvlester In analoger Weise wie in Beispiel 5(b) beschrieben erhält man ausgehend von 1,70 g (3,9 mMol) des vorher erhaltenen Esters, 0,70 g N-Bromsuccinimid und 20 mg Benzoylperoxid in 15 ml Tetrachlorkohlenstoff nach 3 h Erhitzen am Rückfluß unter Stickstoffatmosphäre und Chromatographie mittels einer Siliciumdioxidsäule (Eluiennittel: Mischung aus 30 % Äthyläther und 70 % Hexan) eine Mischung des gewünschten Produktes und des Ausgangsproduktes, welche so wie sie ist für die folgende Synthese verwendet wird. cl2-r3-d-Adamantvl-4-methoxvphenvll-6-benzo(blfuTancarbonsäure-methvlester Die vorher erhaltene Mischung wird in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst Man fügt 4,17 g (16 mMol) Triphenylphosphin hinzu und erhitzt 4 h am Rückfluß. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und fügt tropfeiweise 2,4 ml (16 mMol) Diazabicycloundecen (DBU) hinzu. Nach beeidete' Zugabe rührt man 30 min bei 35 °C, gießt in Wasser, säuert mit 6N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert = 1 an und extrahiert mit Äther. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft Der Rückstand wird mittels eine Siliciumdioxydsäule Chromatographien (Eluiennittel: Mischung aus 20 % Äthyläther und 80 % Hexan). Die fluoreszierenden Fraktionen (unter UV-Bestrahlung von 254 nm) werden gesammelt und die Lösungsmittel verdampft Man erhält so 1,82 g (27 % Ausbeute für die kombinieten Stufen 31(b) und 31(c)) des gewünschten Esters, Fp= 180 °C.

Beispiel 32: 2-r3-fl-Adamantvl'l-4-methoxv-nhenvll-6-benzo(blfurancarbonsäure

In analoge Weise wie in Beispiel 8 beschrieben erhält man ausgehend von 1,52 g (3,65 mMol) des gemäß Beispiel 31(c) erhaltenen Esters 2-[3-(l-Adamantyl)4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)fiirancarbonsäure (1,32 g, 90 %). Fp=290°C

Beispiel 33: 2-r3-(,l-AdamantvB-4-methoxv-phenvll-6-benz(b^thiophencarbonsäure-methvlester a14-r3-d-Adamantvl,>-4-methoxvbenzovlthiol-4-methvlbenzoesäure-methvlester In analoge Weise wie in Beispiel l(a) beschriebet erhält man ausgehend von 5,47 g (30 mMol) 3-Mercapto-4-methyl-methylbenzoat, 4,6 ml (33 mMol) Triäthylamin und 9,14 g (30 mMol) des gemäß Beispiel 26(b) erhaltenen Säurechlorids 4-[3-(l-Adamantyl)4-methoxybenzoylthio]4-methylbenzoesäure-methylester (12,83 g, 95 %)

Fp = 140 °C bl 4-Γ3-Π-Adamantvl~>-4-methoxvbenzovlthiol-4-brommethvlbenzoesäure-methvlester In analoge Weise wie in Beispiel l(b) beschrieben erhält man ausgehend von 12,50 g (28 mMol) des vorhe erhaltenenEsters,4,94 g (28 mMol) N-Bromsuccinimid und 100 mg Benzoylperoxid in200ml Tetrachlorkohlenstoff nach Chromatographie mittels einer Siliciumdioxidsäule (Eluiennittel: Mischung aus 40 % Äthyläther und 60 % Hexan) eine Mischung, welche das Ausgangsprodukt und das gewünschte Produkt enthält und so wie sie ist für die folgende Synthese verwendet wird. c)2-r3-(l-Adamantvl)-4-methoxyphenvll-6-benz(b)thiophencarbonsäure-methvlester In analoger Weise wie in Beispiel l(c) beschrieben erhält man ausgehend von der gesamten Menge der vorher erhaltenen Mischung, 4,55 g (17,5 mMol) Triphenylphosphin und 2,60 ml (17,5 mMol) DBU nach Chromatographie mittels einer Siliciumdioxidsäule (Eluiennittel: Mischung aus 40 % Dichlormethan und 60 % Hexan) den gewünschten Ester (1,68 g, 14 % Ausbeute für die vereinigten Stufen 33(b) und 33(c)), Fp = 172 °C.

Beispiel 34: 2-r3-U-Adamantvl)-4-methoxv-phenvll-6-benz(b)thiophencarbonsäure

In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man ausgehend von 1,32 g des gemäß Beispiel 33(c) erhaltenen Esters 1,15 g (90 %) der entsprechenden Säure Fp = 305 °C. -17-

AT 395 714 B

Beispiel35; 2-<’3-tert.Butvl-4-methoxvt)henvl')-6-benzo(b'lfurancarbonsäure-methvlester at 3-tert.Butvl-4-methoxvbenzocsäure

In analoger Weise wie in Beispiel 26(a) beschrieben erhält man ausgehend von 12,16 g (50 mMol) 4-Brom-2-tertbutyl-methoxybenzol, 134 g (55 m Grammatom) Magnesium und einem Überschuß von gasförmigem CC>2 831 g (80 %) 3-tertButyl-4-methoxybenzoesäure Fp = 190 °C. bl 3-tertButvl-4-methoxvbenzoesäurechlorid

In analoger Weise wie in Beispiel 22(a) beschrieben erhält man ausgehend von 19,0 g (92 mMol) der vorher erhaltenen Säure, 183 ml (92 mMol) Dicyclohexylamin, wobei das erhaltene Salz mit 6,7 ml (92 mMol) Thionylchlorid behandelt wird, 19,8 g (95 %) Säurechlorid (blaßgelbes Öl), welches so wie es ist für die folgende Synthese weiterverwendet wird. cl3-r3-tert.Butvl-4-methoxvbenzovloxvl-4-methvlbenzoesäure-methvlester

In analoger Weise wie in Beispiel 5(a) beschrieben erhält man ausgehend von 14,5 g (87 mMol) 3-Hydroxy-4-methyl-methylbenzoat und 19,8 g (87 mMol) des vorher erhaltenen Säurechlorids nach Chromatographie mittels einer Siliciumdioxidsäule (Eluiermittel: Mischung aus 60 % Dichlormethan und 40 % Hexan) 3-[3-tertButyl-4-methoxybenzoyloxy]-4-methylbenzoesäure-methylester (27,7 g, 94 %), Fp = 152 °C. df 4-Brommethvl-3-(,3-tert.butvl-4-methoxvbenzovloxvVbenzoesäure-methvlester

In analoger Weise wie in Beispiel 31(b) beschrieben erhält man ausgehend von 273 g (763 mMol) des vorher erhaltenen Esters und 13,6 g (76,5 mMol) N-Bromsuccinimid unter Verwendung von 100 mg Benzoylperoxid als Katalysator nach Chromatographie mittels einer Siliciumdioxidsäule (Eluiermittel: Mischungaus 60 % Dichlormethan und 40 % Hexan) eine Mischung aus Ausgangsprodukt und monobromiertem Produkt, welche Spuren des dibromierten Produktes enthält Diese Mischung wird so wie sie ist für die folgende Synthese verwendet el2-(3-tert.Butvl-4-methoxvphenviy6-benzofl)lfurancarbonsäure-methvlester

Die vorher erhaltene Mischung (27,6 g) wird in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst Man fügt 16,6 g (63 mMol) Triphenylphosphin hinzu und erhitzt4 h am Rückfluß. Män kühlt auf 20 °C ab und fügt tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre 93 ml (63 mMol) DBU zu. Nach beendeter Zugäbe rührt man noch 20 min bei 80 °C. Man gießt in Wasser, säuert mit 6N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert = 1 an und extrahiert 3 x mit 200 ml Dichlor-methan. Die organischePhase wird mit einergesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet Die Lösungsmittel werden verdampft und der Rückstand durch Chromatographie mittels einer Siliciumdioxidsäule (Eluiermittel: Mischung aus 40 % Dichlormethan und 60 % Hexan) gereinigt Man sammeltdie fluoreszierenden Fraktionen (unter UV-Bestrahlung von 254 nm), verdampft die Lösungsmittel und erhält so 2-(3-tertButyl4-methoxyphenyl)-6-benzo(b)furancarbonsäure-methylester (11,2 g, 43 %); Fp = 179 °C.

Beispiel 36: 2-f3-tert.Butvl-4-methoxv-phenvB-6-benzo(b~)furancarbonsäure

In analog»’ Weise wie in Beispiel 8 beschrieben erhält man, ausgehend von 7,64 g (22,5 mMol) des gemäß Beispiel 35(e) erhaltenen Esters, behandelt mit einer Mischung aus 500 ml Methanol und 135 ml 5N-wässeriger Sodalösung, 2-(3-tertButyl-4-methoxyphenyl)-6-benzo(b)furanearbonsäure (6,74 g, 92 %), Fp = 235 °C.

Beispiel 37: 2-r3-fl.l-Dimethvldecvll-4-methoxvphenvll-6-benzo(bifurancarbonsäure-methvlester af 4-Brom-2-('l .1 -dimethvldecvO-phenol

Eine Mischung von 35,6 g (211 mMol) 2-Methyl-l-undecen, 36,6 g (211 mMol) p-Bromphenol und Dowex Harz 50 x 12 (100 - 200 mesh), welches vorher mit Wasser gewaschen, mit Aceton gespült und 3 h bei 80 °C im Trockenschrank getrocknet wurde, wird 48 h auf 100 - 110 °C erhitzt Man kühlt auf Raumtemperatur ab, chromatographiert mittels ein» Siliciumdioxidsäule (Eluiermittel: Mischung aus 40 % Dichlormethan und 60 % Hexan) und erhält so 4-Brom-2-(l,l-dimethyldecylphenol in Form eines blaßgelben Öles (30,85 g, 43 %). Das Produkt wird so wie es ist für die folgende Synthese verwendet bl 4-Brom-2-fl. 1-dimethvldecvB-anisol 30,85 g (90 mMol) der vorher erhaltenen Verbindung werden in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und anschließendmit2,7g(90 mMol) Natriumhydrid (80%igeLösungin öl),welches in kleinen Anteilen zugefügt wird, behandelt Nach beendeter Zugabe rührt man 30 min bei Raumtemperatur und fügt anschließend 12,8 g (90 mMol) -18-

AT 395 714 B

Methyljodid zu. Man rührt 2 h bei 20 °C, verdampft das Lösungsmittel und reinigt den Rückstand durch Chromatographie mittels einer Siliciumdioxidsäule (Eluiermittel: Mischung aus 40 % Dichlormethan und 60 % Hexan).

Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel »hält man das gewünschte Produkt in Form eines gelben Öles (293 g, 91%). cl 3-fl.l-Dimethvldecvll-4-methoxvbenzoesäure 28,46 g (80 mMol) des vorher erhaltenen Bromderivates gelöst in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran werden langsam zu 234 g (96 m Grammatom) Magnesiumspänen und einem Jodkristall zugefügt. Zu Beginn der Zugabe erhitzt man bis die Reaktion begonnen hat (Rückflußeinrichtung). Der Rückfluß wird sodann durch die Geschwindigkeit der Zugabe des Bromderivates aufrechterhalten. Nach beendeter Zugabe setzt man das Rühren 30 min bei 50 °C fort, kühlt auf 0 °C ab und läßt 3 h einen CC^-Gasstrom durchströmen.

Das Tetrahydrofuran wird verdampft, man fügt 300 ml Wasser hinzu und säuert mit 6N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert = 1 an. Man extrahiert mit 3 x 100 ml Äthyläther. Die organische Phase wird mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel verdampft. Der erhaltene Feststoff wird mit 50 ml kaltem Hexan gewaschen und bei 80 °C im Trockenschrank getrocknet. Man »hält 1535 g (59 %) 3-(l,l-Dimethyldecyl)-4-methoxybenzoesäure; Fp= 112 °C. dl 3-d.l-DimethvldecvB4-methoxvbenzoesäurechlQrid

In analog» Weise wie in Beispiel 22(a) beschrieben erhält man ausgehend von 14,4 g (44,8 mMol) der vorh» erhaltenen Säure und 9 ml (44,8 mMol) Dicyclohexylamin, wobei das erhaltene Salz mit 336 ml (44,8 mMol) Thionylchlorid 16 h bei 20 °C behandelt wird, das rohe Säurechlorid, welches so wie es ist für die folgende Stufe v»wendet wird. e) 3-r3-(’l.l-DimethvldecvlV4-methoxvbenzovloxvl-4-methvlbenzoesäure-methvlester

In analoger Weise wie in Beispiel 35(c) beschrieben erhält man ausgehend von 6,98 g (42 mMol) 3-Hydroxy-4-methyl-methylbenzoat, der gesamten Menge des gemäß Beispiel 27(d) erhaltenen rohen Säurechlorids und 435g(42mMbl)Triäthylamin3-[3-(l,l-Dimethyldecyl)-4-methoxybenzoyloxy]-4-methylbenzoesäure-methylest» (17,84 g, 91 % Ausbeute für die zusammengefaßten Stufen 37(d) und 37(e)) in Form eines gelben Öles, welches kristallisiert, Fp = 90 °C. fi4-Brommethvl-r3-fl.l-dimethvldecvB-4-methoxv-benzovloxvl-benzoesäure-methvlest»

In analoger Weise wie in Beispiel 35(d) beschrieben erhält man ausgehend von 17,4 g (37 mMol) des vorh» erhaltenen Esters und 6,60 g (37 mMol) N-Bromsuccinimid nach der chromatographischen Reinigung mittels ein» Säule (Eluiermittel: Mischung aus 40 % Äthyläther und 60 % Hexan) eine Mischung, welche das gewünschte bromierte Produkt, das Ausgangsprodukt und Spuren des dibbromierten Derivates enthält. Die Mischung wird so wie sie ist für die folgende Stufe verwendet. g~)2-r3-n.l-Dimethvldecvl~)4-methoxvphenvll-6-benzofb')furancarbonsäure-methvlester

In analog» Weise wie in Beispiel 35(e) beschrieben erhält man ausgehend von d» gesamten Menge der vorh» erhaltenen Mischung, 9,73 g (37 mMol) Triphenylphosphin und 5,5 ml (37 mMol) DBU nach dreimaligem Rekristallisieren aus Hexan 3,02 g 2-[3-(l,l-Dimethyldecyl)4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)-furancarbonsäure-methylester in ein» Ausbeute von 18 % der Stufen 37(f) und 37(g) zusammen, Fp = 95 °C.

Beispiel 38: 2-r3-('l.l-Dimethvldecvl~>-4-methoxvphenvll-6-benzo(blfurancarbonsäure

In analog» Weise wie in Beispiel 36 beschrieben erhält man ausgehend von 1,85 g (4 mMol) des gemäß Beispiel 37(g) erhaltenen Esters 2-[3-(l,l-Dimethyldecyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)furancarbonsäure (1,47 g, 82 %), Fp ss 150 °C.

Beispiel 39: 2-f3-fl-Adamantvll-4-methoxyphenvn-5-benzimidazolcarbonsäure

In einen Glaskolben werden 7,8 g (19 mMol) des gemäß Beispiel 26(d) erhaltenen Esters und 300 ml 2N-methanolische Sodalösung eingetragen. Man »hitzt 24 h am Rückfluß, dampft zur Trockene, nimmt in Wasser auf, säuert mit Chlorwass»stoffsäure auf einen pH-Wert = 5 an, filtriert den Feststoff und wäscht mit Wasser. Der Feststoff wird anschließend im Vakuum in Gegenwart von P2O5 getrocknet. Der Feststoff wird mit 11 Tetrahydrofuran extrahiert und anschließend nach dem Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile das Tetrahydrofuran verdampft. Das Produkt wird 1 h in einer Mischung von 300 ml Tetrahydrofuran und 300 ml Äthylacetat am Rückfluß erhitzt. Nach -19-

AT 395 714 B dem Abkühlen wird der Feststoff abfiltriert und man erhält 7 g (93 %) 2-[3-(l ,l-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-5-benzimidazolcarbonsäure; Fp = 3S8 - 3S9 °C.

Beispiel 40: S 2-r3-fl-Adamantvl)-4-hvdroxvphenvll-S-benzimidazolcarbonsäure-methvlester al 2-Π -Adamantvfl-4-brom-tert.butvldimethvl-siloxvbenzol

In einenGlaskolben werden 30,7g(100mMol)2-(l-Adamantyl)-4-bromphenol, 15,4ml(110mMol) Triäthylamin, 500 mg (4 mMol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin und 200 ml Tetrahydrofuran eingetragen.

Unter Stickstoffatmosphäre wird tropfenweise eineLösung von 15,7 g (104 mMol) tert.Butyldimethylsilylchlorid 10 in 100 ml Dimethylformamid zugegeben, 4 h gerührt, in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert und die organische

Phase dekantiert Nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen der Lösungsmittel wird der Rückstand mittels einer Siliciumdioxidsäule gereinigt wobei Hexan als Eluiermittel verwendet wird. Man erhält so 3,62 g des erwarteten Produktes; Fp= 111 -112 °C. 15 bl3-fl-AdamantvlM^tert.butvldimethvlsilvloxvbenzoesäure

In einen Glaskolben werden 1,18 g (48,8 m Grammatom) Magnesium und 50 ml Tetrahydrofuran eingetragen, tropfenweise 13,7 g (32,5 mMol) des vorher erhaltenen Produktes in 100 ml Tetrahydrofuran zugefügt und 2 h am Rückfluß erhitzt Man kühlt auf -78 °C ab und läßt durch das Reaktionsmedium einen CC>2-Gasstrom durchströmen. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen, gießt in Wasser und säuert mit 5N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-20 Wert = 1 an. Nach Extraktion mit Äther und klassischer Behandlung wird der erhaltene Feststoff in 200 ml Isopropyläther am Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wird der Feststoff abfiltriert und man erhält so 8,2 g (65 %) 3-(l-Adamantyl)-4-tertbutyldimethylsilyloxybenzoesäure; Fp = 245 - 246 °C, cl 3-n-Adamantvfi-4-tert-butvldimethvlsilvloxvbenzoesäurechlorid 25 In einen Glaskolben werden 6,45 g(16,7 mMol) der vorher erhaltenen Säure, 3,3 ml (16,7 mMol) Dicyclohexylamin und 100 ml Methylenchlorideingetragen. Man rührt2hbeiRaumtemperatur, fügt anschließend 135ml(18,4mMol) Thionylchlorid hinzu und rührt weiters 2 h. Man dampft zur Trockene, nimmt in 200 ml Äther auf, filtriert das Dicyclohexylammoniumchlorid ab und verdampft die Lösungsmittel. Man erhält so 6,9 g eines Feststoffes, der so wie er ist für die folgende Stufe verwendet wird. 30

d>4-Amino-3-f3-l-adamantvl')-4-teit.butvldimethvl-silvlnxvbenzamidol-benzoesäure-methvlestCT

In einen Glaskolben weiden 2,77 g (16,7 mMol) 3,4-Diaminomethylbenzoat, 2,6 ml (18,4 mMol) Triäthylamin und 100 ml Äther eingetragen. Man fügt tropfenweise eine Lösung von 6,75 g (16,7 mMol) des vorher erhaltenen Säurechlorids in 100 ml Äther zu und rührt 2 h bei 20 °C. Man gießt in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, 35 dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel. Der erhaltene Rückstand wird mittels einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung einer Mischung von 95 % Dichlormethan und 5 % Äther als Eluiermittel gereinigt. Man erhält so 6,9 g (78 %) des erwarteten Esters; Fp=216 - 217 °C. el2-r3-n-Adamantvll-4-tert.butvldimethvlsilvloxv-nhenvll-5-henzimidaznlcarbonsäure-methvlester 40 In einen Glaskolben werden 63 g (11,6 mMol) des vorher erhaltenen Produktes, 2,2 g (11,6 mMol) p-

Toluolsulfonsäure und 100 ml Xylol eingetragen. Man erhitzt2 h am Rückfluß, dampft zur Trockene, nimmt in ein«: gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf, extrahiert mit Methylenchlorid, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft Man reinigt den Rückstand mittels ein«: Siliciumdioxidsäule (Eluiermittel: Mischung aus 95 % Dichlormethan und 5 % Äther) und erhält so 53 g (92 %) des erwarteten Esters; Fp=277 bis 45 278 °C. fl 2-Γ3-Π -AdamanlylV4-hvdroxvnhenvl-5-lvw7.imida7.olcafbonsäm,e-methvlester

In einen Glaskolben werden 5,2 g (10 mMol) des vorher erhaltenen Esters und 100 ml Tetrahydrofuran eingetragen. Man fügt tropfenweise 11 ml (11 mMol) einer M-Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in 50 Tetrahydrofuran zu und rührt 2 h. Man gießt in Wasser, filtriert den Feststoff ab, wäscht mit Wasser und extrahiert mit Tetrahydrofuran. Das Tetrahydrofuran wird verdampft und man gewinnt einen weißen Feststoff, welchen man in einer Mischung von 600 ml Äthylacetat und 100 ml Tetrahydrofuran erhitzt Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert den erhaltenen Feststoff (3,8 g, 95 %); Fp = 328 - 330 °C. -20- 55

AT 395 714 B

Beispiel 41: 2-(5-6.7-8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naDhthvll-6-benzthiazolcarbonsäure-methvlester a)4-Amino-3-(5.6.7.8-tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthovlthio)-benzoesäure-methvlester In einen Glaskolben weiden 5,4 g (14,8 mMol) 4,4^Diamino-3,3,-dithio-dimethylbenzoat, 3,9 g (14,8 mMöl) Triphenylphosphin, 75 ml Dioxan und 5 ml Wasser eingetragen. Man erhitzt unter Stickstoffatmosphäre 4 h am Rückfluß. Man kühlt auf 20 °C ab und fügt tropfenweise 6,2 ml (44,5 mMol) Triäthylamin und anschließend 7,4 g (29,6 mMol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoesäurechlorid, gelöst in 50 ml Äther hinzu. Man rührt 1 h bei 20 °C,gießt die Mischung in Wasser,extrahiertmit Äther,dekantiert dieorganische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft. Man rekristallisiert aus einer Mischung von 66 % Isopropyläther und 33 % Äthylacetat und erhält 8 g des erwarteten Esters (68 %); Fp = 154 -155 °C. b~> 2-(5.6.78-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvlV6-benzthiazolcarbonsäure-methvlester In einen Glaskolben werden 9 g (22,6 mMol) des vorher erhaltenen Esters,4,3 g (22,6 mMol)p-Toluolsulfonsäure und 200 ml Xylol eingetragen.

Man erhitzt 2 h am Rückfluß, dampft zur Trockene, nimmt in Dichlormethan auf und wäscht mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Nach der üblichen Behandlung erhält man einen Rückstand, der aus Isopropyläther rekristallisiert wird. Man erhält so 8,2 g (95 %) 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-benzthiazolcarbonsäuremethylester, Fp = 143 -144 °C.

Beispiel 42: 2-(5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvn-6-benzthiazolcarbonsäure In einen Glaskolben werden 5,6 g (14,7 mMol) des gemäß Beispiel 41(b) erhaltenen Esters, 200 ml einer 2N-Sodalösung in Methanol und 100 ml Tetrahydrofuran eingetragen. Man rührt 4 h bei 20 °C, dampft zur Trockene, nimmt in Wasser auf, säuert mit N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert = 5 an und filtriert den erhaltenen Feststoff, welchen man mit Wasser bis zur Neutralität wäscht Man extrahiert den Feststoff mit Äther, trocknet über Magnesiumsulfat verdampft und rekristallisiert aus Äthylacetat Man erhält so 4 g (75 %) 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-benzthiazolcarbonsäure; Fp = 292 - 293 °C.

Beispiel 43: 2-(4.4-Dimethvl-2.3-dihvdro-l-benzopvran-6-vlV5-benzimidazolcarbonsäure-methvlester a)4.4-Dimethvl-2.3-dihvdro-l-benzopvran-6-carbonsäure

Eine Lösung von 21g Soda in 110 ml Wasser wird auf -5 °C abgekühlt und tropfenweise 9 ml Brom hinzugefügt Nach 15 min fügt man 6 g 6-AcetyM,4-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzopyran in 50 ml Dioxan zu. Man läßt die Temperatur auf 20 °C ansteigen, erhitzt anschließend auf 50 °C, kühlt ab und fügt 70 ml einer Lösung von 92 g Natriummetabisulfit in 42 ml konzentrieter Chlorwasserstoffsäure hinzu. Man verdünnt mit Wasser, filtriert und wäscht den Niederschlag bis zur Neutralität. Nach Kristallisation aus einer Aceton-Wasser-Mischung erhält man die erwartete Säure in einer Ausbeute von 90 %. bl4.4-Dimethvl-2.3-dihvdro-l-benzonvran-6-carbonsäurechlorid

In einen Glaskolben werden 90 mg (0,43 mMol) der gemäß Beispiel 42(a) erhaltenen Säure in 0,8 ml trockenem Dichlormethan suspendiert Man fügt tropfenweise 87 μΐ (0,43 mMol) Dicyclohexylamin hinzu, wodurch das Reaktionsgemisch durchsichtig wird. Man rührt 30 min bei Raumtemperatur und fügt 32 μΐ (0,43 mMol) Thionylchlorid zu. Nach dm Rühren während einerNachtbei Raumtemperatur filtriert man das Dicyclohexylamin-Chlorhydrat, verdampft das Dichlormethan und verwendet das Produkt so wie es ist für die folgende Stufe. et 4-Amino-3-(4.4-dimethvl-2.3-dih vdro-1 -henzonvran-6-carhoxamidoVhenzoesäure-methvlester Das vorher erhaltene rohe Produkt wird in 2 ml Äthyläther gelöst und tropfenweise eine Mischung von 72,5 mg (0,43 mMol) 3,4-Diaminobenzoesäuiemethylester, 61 μΐ (0,43 mMol) Triäthylamin und 2 ml Äther zugefügt. Man rührt 2 h bei Raumtemperatur und gießt anschließend in 20 ml Wasser. Man extrahiert mit 3 Fraktionen von 10 ml Äthyläther, wäscht anschließend die organische Phase mit einer gesättigten Natriumhydridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft. Der erhaltene Rückstand wird mittels einer Siliciumdioxidsäule Chromatographien (Eluiermittel: Mischung aus 80 % Äther und 20 % Hexan). Man erhält so 82 mg (53 %) des erwarteten Produktes; Fp = 213 °C.

d)2-(4.4-Dimethvl-2.3-dihvdro-l-benzopvran-6-vl)-5-benzimidazolcarbonsäure-methvlester In einen Glaskolben werden 82 mg (0,23 mMol) des vorher erhaltenen Esters, 44 mg (0,23 mMol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und 5 ml Xylol eingetragen. Die Mischung wird 1 h am Rückfluß erhitzt, auf 20 °C -21-

AT 395 714 B abgekühlt und mittels einer Siliciumdioxidsäule Chromatographien (Eluiermittel: Mischung aus 80 % Äther und 20 % Hexan).

Man eihält so 20 mg (26 %) 2-(4,4-Dimethyl-2,3-dihydro-l-benzopyran-6-yl)-5-benzimidazolcarbonsäure-methylester,

Fp= 110-115 °C.

Beispiel 44: 5f6VMethvl-2-r3-fl-adamantvn-4-methoxvphenvll-benzimidazol a') 3-f 1 - Adamantvn-4-methox vbenzoesäurechlorid 10 g 3-(l-Adamantyl-4-methoxybenzoesäure waden tropfenweise in einen Kolben, welch» 100 ml SOCI2 enthält, eingetragen, um 11 g 3-(l-Adamantyl)-4-methoxybenzoesäurechlorid zu ergeben. b) 4-Amino-3-r3-n-adamantvlU-methoxvbenzamido1-toluol 2,4 g (20 mMol) 3,4-Diaminotoluol, 3,1 nd (22 mMol) Triäthylamin und 100 ml wasserfrei» Äther werden in einen Kolben eingetragen. Hiezu wiidbeiO°C tropfenwciseeineLösung von 6,1 g (20 mMol) des nach Beispiel44(a) erhaltenen Säurechlorids in 100 ml Äthyläther zugegeben.

Die Temperatur wird dann auf Raumtemperatur ansteigen gelassen und die Mischung 2 h gerührt. Hierauf wird die Mischung in Wasser gegossen, die Ätherphase dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther verdampft. Der so erhaltene kastanienbraune Feststoff wird 15 min in 100 ml Isopropyläther am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung filtriert Es wird so 1 gdes kastanienbraunen Produktes erhalten (Fp = 178 °Q, das für die nächste Verfahrensstufe verwendet wird. c) 5(61-Methvl-2-r3-a-adamantvn-4-methoxvnhenvn-benzimidazol 0,8 g (2,15 mMol) 4-Amino-3-[3-(l-adamantyl)-4-methoxy-benzamido]toluol, 3 ml Xylol und 0,41 g (2,15 mMol) p-Toluolsulfonsäure werden in einen Kolben eingetragen. Es wird 12 h am Rückfluß erhitzt, um das gebildete Wasser zu entfernen. Die Mischung wird sodann zur Trockene gedampft und der Rückstand in einer gesättigten Lösung von Natriumbicaibonat wiedergelöst.

Der Feststoff wird abfiltriert und dann mittels Chromatographie auf einer Siliciumdioxydsäule unter Verwendung ein» Mischung aus 95 % Methylenchlorid und 5 % Ether als Elui»mittel gereinigt.

DieLösungsmittel werden verdampft und dabei 100 mg eines weißen Feststoffes mit einem Fp=292°C erhalten.

Das *H NMR Spektrum (CDCI3) »gab folgende Wate (ppm): 7,94 B2 + B3; 7,51 A2; 7,38 A3; 7,04 Aj; 6,85 B j; 3,82 (OCH3); 2,44 (A2-CH3); 1,92 (Adamantan 9H); 1,66 (Adamantan 6H) gemäß d» folgenden Formel:

22-

Claims (12)

1. AT 395 714 B PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen aromatischen heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel ΑΓ

   ,0) in welcher Rj -CH3, -CH2OH oder -C-OR4, worin R4 Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 20 C-Atomen oder O , in welchem i* und r" Wasserstoff oder einen ein Monohydroxyalkylrest ist, oder einen Rest -N niedrigen Alkylrest bedeuten oder zusammen auch einen Heterocyclus bilden können, bedeutet, R2 Wasserstoff oder den Rest -CH3, Ar einen aromatischen Rest entsprechend einer der folgenden allgemeinen Formeln:

   -23- AT 395 714 B worin R5 ein niedrig» Alkylrest ist, und (d)

   ,(D) worin Rg Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen und R7 ein verzweigter Alkylrest mit4 bis 12 C-Atomen oder ein Cycloalkylrest ist, Y -CH- oder N und X Sauerstoff, Schwefel oder den Rest -N-Rg, worin Rg Wasserstoff, ein niedriger Alkylrest oder ein niedriger Alkoxycarbonylrest ist, bedeuten, mit der Ausnahme, daß im Fall Y -CH und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, Ar von einem Rest der Formel (C), in welchem R5=-CH3 ist, verschieden ist, und im anderen Fall, wenn Y N und X Sauerstoff bedeutet, Ar von einem Rest der Formeln (Q oder (D), worin Rg einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R7 einen verzweigten Alkylrest mit 4 bis 12 C-Atomen darstellt, verschieden ist, mit der Maßgabe, daß im Falle Ar der allgemeinen Formel (C) entspricht, X und Y untereinander gleich sind und für N oder NH stehen, R2 Wasserstoff bedeutet und R1 von -CH3 verschieden ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel 0 ll c

   ,<Π) Ar Q in welcher Ar wie vorher definiert ist und Q OH oder CI bedeutet, entweder (a) mit ein» Verbindung der allgemeinen Formel

   worin R2 und R4 wie vorher definiert sind und X NH, O oder S ist, reagieren gelassen und anschließend eine dehydrierende Cyclisierungsreaktion in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgefiührt wird, oder (b) mit einem Derivat ein» Carbonsäure der allgemeinen Formel

   -24- ,(IV) 5 AT 395 714 B worinR2wievorher definiertist, R4' ein Alkylrest mitlbis20C-AtomenundXNH,OoderSist, reagieren gelassen, eine Bromierung des Methylsubstituenten in 4-Stellung durchgeführt und anschließend unter den Bedingungen der Wittig-Reaktion das Derivat, welches als Zwischenprodukt eine Phosphonium- oder Phosphinylgruppe aufweist, cyclisiert wird und nötigenfalls ein erhaltener Ester der Formel 0) zur freien Säure hydrolysiert oder zum Alkohol reduziert wird, gewünschtenfalls eine so erhaltene Säure in ein Salz umgewandelt, neuerlich vetestert oder in ein Amid übergeführt wird, und/oder in eine erhaltene Verbindung der Formel (I), in der R2 -CH3 bedeutet, eine Methylgruppe eingeführt wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel 10

   CI 15 und ein Carbonsäureester da allgemeinen Formel 20 25

   or4· 30 worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R4' ein Alkylrest mit 1 bis 20 C-Atomen und X* NH oder S bedeutet, einer Acy lierungsreaktion unterworfen und anschließend eine dehydrierende Cyclisierung des Zwischenproduktes mittels p-Toluolsulfonsäure in einem aromatischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die dehydrierende Cyclisierung in Xylol unter Rück flußbedingungen durchgeführt wird.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel 40

   OH 45 mit ein»' aromatischen Carbonsäure der allgemeinen Formel

   -25- AT 395 714 B in welcher 1¾ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Borsäure in einem aromatischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Xylol unter Rückflußbedingungen durchgeführt wird.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Bromierung des Zwischenproduktes (IV) in Gegenwart von N-Bromsuccinimid in einem aromatischen oder chlorierten Lösungsmittel durchgeführt wird.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Bromierung in Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff bei einer Temperatur zwischen einschließlich 70 und 90 °C durchgeführt wird.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Zwischenprodukt, welches eine Phosphonium-oder Phosphinylgruppe aufweist der folgenden allgemeinen Formel entspricht AiCH2

   + in welcher Ar, X, R2 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und A j - P (V>3 Br oder -P- (W)2 0 darstellt, wobei V Alkyl oder Aryl und W Aryl, Alkoxy oder Aryloxy ist.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung des Zwischenproduktes, welches eine Phosphonium- oder Phosphinylgruppe auf weist und der in Anspruch 8 angegebenen allgemeinen Formel (V) entspricht, in Gegenwart einer Base in einem aprotischen dipolaren Lösungsmittel, einem Alkohol oder einem Äther bei einer Temperatur zwischen einschließlich -1Ö und +150 °C durchgeführt wird.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das aprotischedipolareLösungsmittel Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid ist
11. 11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Äther Dioxan oder Tetrahydrofuran ist
12. 12.Verfahren nach einander Ansprüche9bisll, dadurch gekennzeichnet, daß die CyclisierunginTetrahydrofuran zwischen 0 und 80 °C unter Verwendung von Triäthylamin oder Diazabicycloundecen als Base durchgeführt wird. -26-