AT395714B - Verfahren zur herstellung von neuen aromatischen heterocyclischen verbindungen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen aromatischen heterocyclischen verbindungen Download PDFInfo
- Publication number
- AT395714B AT395714B AT0271885A AT271885A AT395714B AT 395714 B AT395714 B AT 395714B AT 0271885 A AT0271885 A AT 0271885A AT 271885 A AT271885 A AT 271885A AT 395714 B AT395714 B AT 395714B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- mmol
- mixture
- acid
- radical
- general formula
- Prior art date
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 151
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 62
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 58
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 39
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 34
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 4
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 claims description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 claims 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 199
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 169
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 69
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 28
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 22
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 22
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 9
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 5
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- MUGSXGBLOKGUAT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,4-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(C)=C1O MUGSXGBLOKGUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URLJRTOPXKILMW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-3-sulfanylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(C)=C1S URLJRTOPXKILMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNLMYNASWOULQY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylbenzoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 WNLMYNASWOULQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVBGDVQDQKGZLH-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-4-decoxybenzoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 RVBGDVQDQKGZLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDRKJOPPZMFBCL-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 MDRKJOPPZMFBCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- CPWIUCQCJRWWTH-UHFFFAOYSA-N 5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 CPWIUCQCJRWWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 2
- PGBFYLVIMDQYMS-UHFFFAOYSA-N Methyl thiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CS1 PGBFYLVIMDQYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVBKJILDUFRWKO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;furan Chemical compound CC(O)=O.C=1C=COC=1 AVBKJILDUFRWKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBMKDDSMYHLQTN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;thiophene Chemical compound CC(O)=O.C=1C=CSC=1 WBMKDDSMYHLQTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000003659 hair regrowth Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002741 leukoplakia Diseases 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JNUZADQZHYFJGW-JOCHJYFZSA-N (2R)-N-[3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-3-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propanamide Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C(=CC=C1)S(=O)(=O)C)F)C1=CNC2=C(C=CC=C12)NC([C@@H](COC)N1CCN(CC1)C)=O JNUZADQZHYFJGW-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRQHDQYFWGODHS-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-2-decoxyphenyl)adamantane Chemical compound CCCCCCCCCCOC1=CC=C(Br)C=C1C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 YRQHDQYFWGODHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKIDNYUZJPMKFC-UHFFFAOYSA-N 1-iododecane Chemical compound CCCCCCCCCCI SKIDNYUZJPMKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKYWPNROPGQIFZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(C)=C1 BKYWPNROPGQIFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYJXKHIVLGWPCF-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 NYJXKHIVLGWPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBCWQMCCLMMXNR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-tert-butylphenyl)-1-benzofuran-6-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(O)=O)C=C2O1 YBCWQMCCLMMXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEAHMFWPWFPKDV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-tert-butylphenyl)-1h-indole-6-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(O)=O)C=C2N1 QEAHMFWPWFPKDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJNORCOINJYWSD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-tert-butylphenyl)-3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C(O)=O)C=C2N1 RJNORCOINJYWSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKGKOTXWXABJFB-UHFFFAOYSA-N 2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)-1-benzofuran-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2OC(C=3C=C4C(C)(C)CCC(C4=CC=3)(C)C)=CC2=C1 PKGKOTXWXABJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSZSQTFNGIIPGV-UHFFFAOYSA-N 2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)-3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2NC(C=3C=C4C(C)(C)CCC(C4=CC=3)(C)C)=NC2=C1 VSZSQTFNGIIPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLXGISLEMCPIIE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methoxyphenyl)adamantane Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C1C(C2)CC3CC2CC1C3 JLXGISLEMCPIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKIXVGOVWANWDU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methoxy-3-(2-methylundecan-2-yl)phenyl]-1-benzofuran-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(C(C)(C)CCCCCCCCC)=CC(C=2OC3=CC(=CC=C3C=2)C(O)=O)=C1 ZKIXVGOVWANWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNCWHIAZZSDHPU-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanylethanamine Chemical compound NCCSCC1=CC=CC=C1 PNCWHIAZZSDHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVKHZYVCVKEGM-UHFFFAOYSA-N 2-methylundec-1-ene Chemical compound CCCCCCCCCC(C)=C SJVKHZYVCVKEGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSYAGWWJTOTFQZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(aminomethyl)benzoic acid Chemical compound NCC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1CN LSYAGWWJTOTFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMGYNNCNNODNX-UHFFFAOYSA-N 3,4-diaminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1N HEMGYNNCNNODNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQBDMOAXTIEGDG-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxybenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 PQBDMOAXTIEGDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEWBFJWBBOLCB-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-N-(2-amino-5-methylphenyl)-4-methoxybenzamide Chemical compound NC1=C(C=C(C)C=C1)NC(C1=CC(=C(C=C1)OC)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)=O WSEWBFJWBBOLCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXASAUXTASIZPW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,4-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(C)=C1N OXASAUXTASIZPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQHHCJGJRUZPAU-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=C(O)C([N+]([O-])=O)=CC=C1C(O)=O QQHHCJGJRUZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXQUGIVHDANZTM-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(C)(C)C WXQUGIVHDANZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZFDFTINTDKDJF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-hydroxy-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(O)C(N)=CC=C1C(O)=O BZFDFTINTDKDJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJRUSXKALHWNDH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-tert-butyl-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C(C)(C)C MJRUSXKALHWNDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGRGLKZMKWPMOH-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CC1=CC=C(N)C(N)=C1 DGRGLKZMKWPMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001070941 Castanea Species 0.000 description 1
- 235000014036 Castanea Nutrition 0.000 description 1
- 208000002506 Darier Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 206010021197 Ichthyoses Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010023369 Keratosis follicular Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- HDJLSECJEQSPKW-UHFFFAOYSA-N Methyl 2-Furancarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CO1 HDJLSECJEQSPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPUIGRPOKSXWGE-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)-1,3-benzoxazole-6-carboxamide Chemical compound C(C)NC(=O)C1=CC2=C(N=C(O2)C2=CC=3C(CCC(C=3C=C2)(C)C)(C)C)C=C1 WPUIGRPOKSXWGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 102000052812 Ornithine decarboxylases Human genes 0.000 description 1
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000411545 Punargentus Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N S-carboxymethyl-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC(O)=O GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000058 anti acne agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940124340 antiacne agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940030999 antipsoriatics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- BAPQKUOLQDJQSN-UHFFFAOYSA-N diaminomethyl benzoate Chemical compound NC(N)OC(=O)C1=CC=CC=C1 BAPQKUOLQDJQSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDLBFKVLRPITMI-UHFFFAOYSA-N diazoxide Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C)=NS(=O)(=O)C2=C1 GDLBFKVLRPITMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 description 1
- MNNMTFSPSVOWSF-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylazanium;chloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1NC1CCCCC1 MNNMTFSPSVOWSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- SLFLFNSLWZNOOG-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydroiodide Chemical compound [I-].CC[OH2+] SLFLFNSLWZNOOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N etretinate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N 0.000 description 1
- 229960002199 etretinate Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- OYBLYDGMPPILJI-UHFFFAOYSA-N glycerol radical Chemical compound OC[C](O)CO OYBLYDGMPPILJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- ZQLCWPXBHUALQC-UHFFFAOYSA-N hydroxytoluic acid Natural products CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1O ZQLCWPXBHUALQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 208000029443 keratinization disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004607 keratosis follicularis Diseases 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXCFVYMIQCLNEX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-1-benzofuran-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CC2=C(OC(=C2)C2=CC(=C(C=C2)OC)C(C)(C)C)C=1 RXCFVYMIQCLNEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZLLISZNPDFCPZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)-1,3-benzothiazole-6-carboxylate Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C=2C1=CC(C1=NC3=CC=C(C=C3S1)C(=O)OC)=CC=2 OZLLISZNPDFCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKMKFUPELBBFN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-(1-adamantyl)-4-decoxyphenyl]-1,3-benzoxazole-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC2=C(N=C(O2)C2=CC(=C(C=C2)OCCCCCCCCCC)C23CC4CC(CC(C2)C4)C3)C=C1 YCKMKFUPELBBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOPLHGOSNCJOOO-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-diaminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C(N)=C1 IOPLHGOSNCJOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDIBYVMYXUDPGP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-tert-butyl-4-methoxybenzoyl)oxy-4-methylbenzoate Chemical compound COC(C1=CC(=C(C=C1)C)OC(C1=CC(=C(C=C1)OC)C(C)(C)C)=O)=O ZDIBYVMYXUDPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJQMTKDGLSAAJU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-(1-adamantyl)-4-decoxybenzoyl]oxy-4-aminobenzoate Chemical compound COC(C1=CC(=C(C=C1)N)OC(C1=CC(=C(C=C1)OCCCCCCCCCC)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)=O)=O XJQMTKDGLSAAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFKDINNLIYHHGD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzoyl]sulfanyl-4-methylcyclohexa-1,5-diene-1-carboxylate Chemical compound COC(C1=CCC(C=C1)(C)SC(C1=CC(=C(C=C1)OC)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)=O)=O GFKDINNLIYHHGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCZXDVNSNDITBS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-3-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C(O)=C1 OCZXDVNSNDITBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- DYVILULWRUFZJS-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexylcyclohexanamine;hypochlorous acid Chemical compound ClO.C1CCCCC1NC1CCCCC1 DYVILULWRUFZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940006016 ophthalmologic non-steroidal antiinflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000036561 sun exposure Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229960003070 tioxolone Drugs 0.000 description 1
- SLYPOVJCSQHITR-UHFFFAOYSA-N tioxolone Chemical compound OC1=CC=C2SC(=O)OC2=C1 SLYPOVJCSQHITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
- C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
AT 395 714 B
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen aromatischen heterocyclischen Verbindungen, welche in der Human- oder Veterinär-Medizin und in der Kosmetik Anwendung finden.
Diese neuen heterocyclischen Verbindungen zeigen einen biologischen Aufbau, wodurch sie den unter der Bezeichnung Retinoide bekannten Verbindungen angehören, von denen die bekanntesten Vertreter die Trans- und Cis-Retinsäuren (Tretinoin und Isotretinoin) und Etretinat sind.
In bezugaufdieRetinoidebesitzendieerfmdungsgemäßherges teilten Verbindungen aufgrundihrerStruktur eine bessere Licht- und Sauerstoffbeständigkeit und außerdem eine verstärkte Wirksamkeit bei der topischen und systemischen Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, welche mit ein»- Störung der Keratinisation (Veränderung, Wucherung) verbunden sind, und dermatologischer oder anderer Erkrankungen, hervorgerufen durch Entzündungen verursachende und/oder immuno-allergene Verbindungen, sowie eine anti-tumorale Wirksamkeit Weiters können diese Produkte bei der Behandlung von Haut- oder Atem-Atopie verwendet werden. Diese Verbindungen finden gleichfalls Anwendung im Bereich der Augenheilkunde insbesondere zur Behandlung von Comeopathie.
Ihrer chemischen Struktur und ihrer Wirksamkeit Rechnung tragend werden die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen aromatischen heterocyclischen Verbindungen im folgenden mit der Bezeichnung „Hetero-Differine“ bezeichnet.
GegenstanddervorliegendenErfindung ist ein Verfahrenzur Herstellung von neuen aromatischen heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel ΑΓ
,0) in welcher Rj -CH3, -CH2OH oder -C-OR4, worin R4 Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 20 C-Atomen oder 0 r' ein Monohydroxyalkylrest ist, oder einen Rest -N , in welchem r' und r” Wasserstoff oder einen ~~~ r" niedrigen Alkylrestbedeuten oderzusammen auch einen Heterocyclus bilden können,bedeutet,R2 Wasserstoff oder den Rest -CH3, Ar einen aromatischen Rest entbrechend einer der folgenden allgemeinen Formeln:
-2-
AT 395 714 B
worin Rg Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen und R7 ein verzweigter Alkylrest mit 4 bis 12 C-Atomen oder ein Cycloalkylrest ist, Y -CH- oder N und X Sauerstoff, Schwefel oder den Rest -N-Rg, worin Rg Wasserstoff, ein niedriger Alkylrest oder ein niedriger Alkoxycarbonylrest ist, bedeuten, mit der Ausnahme, daß im Fall Y -CH und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, Ar von einem Rest der Formel (C), in welchem R5=-CH3 ist, verschieden ist, und im anderen Fall, wenn Y N und X Sauerstoff bedeutet, Ar von einem Rest der Formeln (Q oder (D), worin Rg einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen undRy einen verzweigten Alkyhestmit4 bis 12 C-Atomen darstellt, verschieden ist, mit der Maßgabe, daß im Falle Ar der allgemeinen Formel (C) entspricht, X und Y untereinander gleich sind und für N oder NH stehen, R2 Wasserstoffbedeutet und Rj von -CH3 verschieden ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel 0 ll c
.(Π)
Ar
Q in welcher Ar wie vorher definiert ist und Q OH oder CI bedeutet, entweder (a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R2 und R4 wie vorher definiert sind und X NH, O oder S ist, reagieren gelassen und anschließend eine dehydrierende Cyclisierungsreaktion in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt wird, oder -3- 5
AT 395 714 B (b) mit einem Derivat ein«* Carbonsäure der allgemeinen Formel 10
,0V) worin R2 wie vorher definiert ist, R4' ein Alkylrest mit 1 bis 20 C-Atomen und X NH, 0 oder S ist, reagieren gelassen, eine Bromierung des Methylsubstituenten in 4-Stellung durchgeführt und anschließend unter den Bedingungen der Wittig-Reaktion das Derivat, welches als Zwischenprodukt eine Phosphonium- oder Phosphinylgruppe aufweist, 15 cyclisiert wird und nötigenfalls ein erhaltener Ester da Formel (I) zur freien Säure hydrolysiert oder zum Alkohol reduziert wird, gewünschtenfalls eine so erhaltene Säure in ein Salz umgewandelt, neuerlich verestert oder in ein Amid übergeführt wird, und/oder in eine erhaltene Verbindung der Formel (I), in der R2 -CH3 bedeutet, eine Methylgruppe eingeführt wird.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet: niedriger Alkylrest einen Rest mit 1 - 6 C-Atomen, insbesondere einen 20 Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert.Butyl-Rest, Monohydroxyalkylrest einen Rest mit 2 oder 3 C-Atomen,
insbesondere einen 2-Hydroxyäthylrest und 2-Hydroxypropylrest, Polyhydroxyalkylrest, einen Glycerinrest, Pentaerythritrest oderMannitrest, niedriger Alkoxycarbonylrest, einen verzweigten oder nicht verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, insbesondere einen Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl- oder tertButoxy-carbonylresL 25 Wenn die Rester' und r" zusammen einen Heterocyclus bilden, kann dieser ein Piperidin-, Piperazin-, Morpholin oder Pyrrolidinrest sein.
Wenn der Rest R7 einen Cycloalkylrest bedeutet, ist dieser vorzugsweise ein Cyclohexyl-, 1-Methylcyclohexyl-oder Adamantylrest.
Die erste Art der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung kann durch das folgende Reaktionsschema 30 dargestellt weiden.
35 40 45 50 wobei Q = OH oder CI und X = NH, O oder S ist.
Dieses Verfahren ist insbesondere zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in welcher Y 55 N darstellt, geeignet, und besteht darin, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (Π) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (ΙΠ), die einen Aminorest in 4-Stellung und einen Amino-, Hydroxy- oder Thiorest in 3-S tellung aufweist, zur Reaktion gebracht wird. -4-
AT 395 714 B
Vorzugsweise wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
CI und ein Carbonsäureester der allgemeinen Formel
or4» worin Rg wie vorher definiert ist, R4 ein Alkylrest mit 1 bis 20 C-Atomen und X' NH oder S bedeutet, ein» Acylierungsreaktion unterworfen und anschließend eine dehydrierende Cyclisierung des Zwischenproduktes mittels p-Toluolsulfonsäure in einem aromatischen Lösungsmittel, vorzugsweise Xylol, unter Rückflußbedingungen durchgefühn
Man kann jedoch auch direkt zu den Verbindungen der Formel (I), in welch» X Sauerstoff ist, gelangen, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel 0
II c
OH mit einer aromatischen Carbonsäure der allgemeinen Formel
0H in welcher R2 wie vorher definiert ist, in Gegenwart von Borsäure in einem aromatischen Lösungsmittel, vorzugsweise Xylol, unter Rückflußbedingungen zur Reaktion gebracht wird. In diesem Fall wird die Cyclisierungsreaktion in situ ohne Isolierung des Kondensations-Zwischenproduktes durchgeführt.
Die zweite Art der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden. -5-
AT 395 714 B
Reaktionsschema Π:
+
wobei Q = OH oder G, X = NH, 0 oder S, Aj = P(V)3ßr, worin P V Alkyl oder Aryl ist, oder - • (W)2, worin W Aryl, Alkoxy oder Aryloxy ist, bedeuten.
O
Dieses Verfahren ist insbesondere zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher Y einen CH-Rest bedeutet, geeignet und besteht darin, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (Π) mit einem aromatischen Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel (TV), welches in 4 Stellung einen Methylrest und in 3-Stellung eine Amino-, Hydroxy- oder Thiogruppeaufweist, zur Reaktion gebracht wird. Das erhalteneZwischenpiodukt wird anschließend einer Bromierung unterworfen, was zu einem Brommethylderivat in 4-Stellung führt Nach ReaktionmiteinemTriaryl-oderTrialkylphosphin,einem Triaiyl-oder Trialkylphosphitoderauch Arylphosphinoxyd erhält man die Verbindung (V), welche anschließend unter den Bedingungen der Wittig-Reaktion cyclisiert wird.
Bei diesem Verfahren wird die Cyclisierungsreaktion der Verbindung (V) in Gegenwart einer Base in einem aprotischen dipolaren Lösungsmittel, einem Alkohol oder einem ÄtherbeieinerTemperatur zwischen einschließlich -10 und +150 °C durchgefuhrt Als Base kämen ein Alkalihydroxyd oder -carbonat, wie Lithiumhydroxyd oder Kaliumcarbonat ein Alkalihydrid, wie Natriumhydrid, ein Alkoholat eines Alkalimetalles, wie Natriummethylat oder tertKaliumbutoxyd, ein tert Amin, wie Triäthylamin, Diisopropyläthylamin oder Diazabicycloundecen oder auch ein Alkaliamid, wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid verwendet werden. Als aprotisches dipolares -6-
AT 395 714 B Lösungsmittel kann Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid und als Äther Dioxan oder Tetrahydrofuran verwendet werden. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in Tetrahydrofuran zwischen 0 und 80 °C unter Verwendung von Triäthylamin oder Diazabicycloundecen als Base durchgefühlt
Die Bromierungsreaktion wird in Gegenwart von N-Bromsuccinimid in einem aromatischen oder chlorierten 5 Lösungsmittel, beispielsweise in vorher getrocknetem Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff, bei einer Temperatur, die vorzugsweise zwischen einschließlich 70 und 90 °C liegt durchgeführt wobei der Radikalbildner vorzugsweise Benzoylperoxyd ist Die Acylierungsreaktion wird unter denselben Bedingungen wie für das Reaktionsschema I beschrieben durchgeführt
Die nach den beschriebenen Verfahren erhaltenen Ester oder Säuren können auf klassische Art in verschiedene 10 Analoge umgewandelt werden. So ergibt die Verseifung der Ester die korrespondierenden Säuren. Diese können in Säurechloride umgewandelt und dann leicht in Amide übergefuhrt werden. Diese Amide können gleichfalls auch durch direkte Einwirkung der Amine auf die Ester erhalten werden. Die Reduktion der Ester, Aldehyde oder Amide durch ein geeignetes Reduktionsmittel (z. B. Lithiumaluminiumhydrid) ermöglicht den Zugang zu den korrespondierenden Alkoholen und Aminen. 15 Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kämen in
Salze umgewandelt werden, und zwar entweder in Alkali- oder Erdalkalimetallsalze oder Salze organischer Amine, wenn die Verbindungen in Form der freien Säure vorliegen, oder in Salze von Mineralsäuren oder organischen Säuren, wenn die Verbindungen in Form eines freien Amins vorliegen.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen Verbindungen weisen eine gute bis ausgezeichnete 20 Aktivität beim Test der Inhibierung der Ornithin - Decarboxylase an der nackten Ratte nach Anwendung durch „tape
Stripping" auf. Dieser Test bildet einen Maßstab für die Wirksamkeit der Retinoide auf die Erscheinungen der Zellwucherung.
Die Verbindungen eignen sich, wie bereits erwähnt, besonders gut für die Behandlung von dermatologischen Erkrankungen insbesondere: Akne vulgaris, durch Mitesser oder andere Ursachen hervorgerufene Akne, durch 25 Sonneneinwirkung hervorgerufene Akne senilis, durch Medikamente oder beruflich hervorgemfene Akne; ausgebreitete und/oder schwere Formen von Psoriasis und andere Beschwerden der Keratinisation, insbesondere Ichtyosen und Ichtyose-ähnliche Zustände; Darier-Krankheit (Hyperkeratose der Haut); Keratodermie palmaris et plantaris; Leukoplakie und Leukoplakie-ähnliche Zustände, Lichen planus; alle gutartigen undbösartigen, ausgebreiteten oder schweren Formen von dermatologischen Wucherungen; Ekzeme, Asthma. 30 Sie sind in gleicher Weise auch wirksam bei bestimmten rheumatisch»! Beschwerden, insbesondere durch
Psoriasis hervorgerufener Rheumatismus, sowie bei bestimmten ophtalmologischen Problemen, welche die Hornhaut betreffen.
Die durch das Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen heterocyclischen Verbindungen weisen in bezug auf die klassischen Retinoide eine bessere Stabilität gegen Licht und Sauerstoff auf, was im wesentlichen auf die 35 Tatsache zurückzuführen ist, daß sie keine leicht isomerisierbaie Doppelbindung besitzen.
Sie sind im allgemeinen für eine tägliche Dosis von etwa 2 pg/kg bis 2 mg/kg Körpergewicht konditioniert
Als Trägerstoff der Mittel kann jeder konventionelle Trägerstoff verwendet werden, wobei sich die aktive Verbindung entweder in gelöstem oder dispergiertem Zustand in dem Trägerstoff befindet
Die Verabreichung kann enteral, parenteral, topisch oder durch Behandlung der Augen erfolgen. Für die enterale 40 VerabreichungkönnendieMedikamenteinForm von Tabletten,Kapseln,Dragees,Syrup,Suspensionen,Lösungen,
Pulvern, Granulaten und Emulsionen vorliegen. Für die parenterale Verabreichung können die Mittel in Form von Lösungen oder Suspensionen für Infusionen oder für Injektionen vorliegen. Für die topische Anwendung weisen die pharmazeutischen Mittel die Form von Salben, Färbemitteln, Cremen, Pomaden, Pudern, Stempeln, durchfeuchteten Tampons, Lösungen, Lotionen, Gelen, Sprays oderauch Suspensionen 45 auf. Die Mittel für die topische Anwendung enthalten vorzugsweise 0,0005 bis etwa 5 Gew.-% der Verbindung(en) der Formel (I).
Diese Mittel für die topische Anwendung kämen je nach der klinischen Indikation entweder in wasserfreier oder in wässeriger Form vorliegen. Für die Augenheilkunde sind es hauptsächlich Augensalben.
Die Hetero-Differine der allgemeinen Formel (I) finden auch Anwendung auf kosmetischem Gebiet, vor allem 50 in der Körper- und Haarpflege, insbesondere für Akne, für das Nachwachsen der Haare, gegen Haarausfall, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare, zur Behandlung der schädigenden Wirkung der Sonne oder auch zur Bekämpfung der physiologisch trockenen Haut
Die kosmetischen Mittel enthalten in einem entsprechenden Trägerstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und liegen insbesondere in Form einer Lotion, eines Gels, einer Seife, eines Shampoos oder 55 ein» Creme vor.
Die Konzentration an Verbindungen) der allgemeinen Formel (I) in den kosmetischen Mitteln liegt zwischen einschließlich 0,0005 und 2 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,01 und 1 Gew.-%. -7-
AT395714B
Die pharmazeutischen und kosmetischen Mittel können inerte oder selbst pharmakodynamisch oder kosmetisch aktive Zusätze enthalten, insbesondere: hydratisierende Mittel wie Thiamoipholinon und seine Derivate oder Harnstoff, antiseborrhoeisch wirksame Mittel, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin und ihre Derivate, Tioxolon, Anti-Akne-Mittel, Antibiotika, wie Erythromycin und seine Ester, Neomycin, Tetracycline, 4,5-Poly-methylen-3-isothiazolinone; Mittel, die das Nachwachsen der Haare begünstigen, wie „Minoxidil“ (2,4-Diamino-6-piperidino-3-pyrimidinoxyd) und seine Derivate; Anthralin und seine Derivate; Diazoxyd (3-Chlormethyl-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd), Phenytoin (5,5-Diphenyl-2,4-imidazoUdindion) und Oxapropanjodid; Steroide oder nicht Steroide entzündungshemmende Mittel; Carotinoide, insbesondere B-Carotin; Mittel gegen Psoriasis,wie Anthralin und seine Derivate, 5,8,11,14-Eicosatetrain- und 5,8,11-Eicosatriinsäure, ihre Ester und Amide.
Die Mittel können auch geschmackverbessemde Mittel, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, die Feuchtigkeit regulierende Mittel, den pH-Wert regulierende Mittel, den osmotischen Druck verändernde Mittel, Emulgiermittel,UV-A und UV-B Filter, Antioxydantien, wiea-Tocopherol,ButylhydroxyanisoloderButylhydroxy-toluol enthalten.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Herstellungsbeispielen für die aktiven Verbindungen der Formel (I) näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1: 2-fo-tert.ButvlDhenvlV6-benzft)Vthiophen-methvlcarboxvlat al3-(p-tert.Butv1henzovlthioV4-methvl-methvlhenzoat
In 20 ml trockenes Tetrahydrofuran werden nach und nach 1,80 g (10 mMol) 3-Mercapto-4-methyl-methylbenzoat, 1,11 g (1,5 ml, 11 mMol) Triäthylamin und 2,20 g (11 mMol) p-tert-Butylbenzoylchlorid eingetragen. Man rührt 2hbei20°C,gießtin 100 ml Wasser und extrahiert mit 3 x 100 ml Dichlormethan. Man trocknet die organische Phase und verdampft. Man reinigt anschließend über eine kurze Siliciumdioxidsäule (5 x 10 cm), wobei mit einer Mischung aus 50 % Dichlormethan und 50 % Hexan eluiert wird. Man gewinnt das Produkt mit einem Rf-Wert = 035 (Eluiermittel: Dichlormethan). Man verdampft die Lösungsmittel und erhält so 3-(p-tert-Butylbenzoylthio)-4-methyl-methylbenzoat (3,08 g, 90 %). b14-Brommethvl-3-('p-tert.butvlbenzovlthio't-methvlbenzoat 2,80 g des gemäß Beispiel l(a) erhaltenen Esters werden in 20 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff durch Erhitzen am Rückfluß gelöst. Man fügt 20 mg Benzoylperoxid und in Portionen 1,45 g (8,15 mMol) N-Bromsuccinimid hinzu. Man erhitzt 10 h am Rückfluß, fügt 0,145 g (0,8 mMol) N-Bromsuccinimid zu und erhitzt weitere 4 h am Rückfluß. Man verdampft die Lösungsmittel und reinigt den Rückstand grob durch Querdurchgang durch eine kurze Siliciumdioxidsäule (5x10 cm) und Eluieren mit Dichlormethan. Man erhält so eine Mischung von drei Produkten mit den Rf-Werten: 0,35, 0,40,0,45 (Eluiermittel: Dichlannethan). Diese Produkte sind in der Reihenfolge der abnehmenden Polarität: das Ausgangsprodukt, das monobromierte Produkt und das dibromierte Produkt. Das letztere wird mittels Chromatographie („Waters“ Prep 500, Siliciumdioxidsäule, Eluiermittel: Mischung aus 50 % Dichlormethan und 50 % Hexan) entfernt
Man erhält so 3,20 g eines Öles, welches etwa 80 % des gewünschten Esters und etwa 20 % des Ausgangsproduktes enthält cl 2-(n-tert.ButvlDhenvf)-6-benznV)thionhen-methvlcarboxvlat
In 20 ml Tetrahydrofuran werden 3,10 g der gemäß Beispiel l(b) erhaltenen Mischung und 1,85 g (7 mMol) Triphenylphosphin gelöst Man erhitzt 4 h am Rückfluß unter Stickstoffatmosphäre, kühlt ab und fügt tropfenweise 1,06 g (7 mMol) Diazabicycloundecen (DBU) hinzu. Bei der Zugabe von jedem Tropfen beobachtet man das vorübergehende Erscheinen ein»- dunkelgelben Farbe. Nach dem Ende der Zugabe beobachtet man einen leichten Niederschlag. Man erhitzt während 15 min auf 50 °C, gießt in 100 ml Wasser, extrahiert mit 3 x 100 ml Dichlormethan, trocknet und verdampft die Lösungsmittel. Das gewünschte Produkt wird mittels Chromatographie erhalten (Siliciumdioxidsäule, Eluiermittel: Mischung aus 20 % Dichlormethan und 80 % Hexan). Der erhaltene Feststoff wird aus Hexan rekristallisiert. Man eihält so 2-(p-tert.Butylphenyl)-6-benz(b)thiophenmethylcarboxylat (1,60 g, 62 % bezogen auf den Ausgangsester erhalten nach Beispiel l(a)).
Fp = 155 °C; Rf = 0,70 (Eluiermittel: Mischung aus 20 % Dichlormethan und 80 % Hexan).
Beispiel 2: 2-fp-tert.ButvlphenvlV6-benz(bVÜiiophen-carbonsäure 13 g (3,7 mMol) des gemäß Beispiel l(c) erhaltenen Esters werden in 100 ml einer 2N-Sodalösung in Methanol suspendiert. Man erhitzt 4 h am Rückfluß, gießt in 100 ml Wasser, säuert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 0 an, extrahiert mit 3 x 100 ml Äthyläther, trocknet und verdampft Der erhaltene Feststoff -8-
AT 395 714 B wird aus Acetonitril rekristallisieit Man erhält so 2-(p-tert.Butylphenyl)-6-benz(b)thiophen*carbonsäure (1,05 g, 91%).
Fp = 3l8 °C; Rf=0,7 (Eluiermittel: Mischung aus 80 % Dichlormethan und 20 % Methanol).
BeisDiel.3: 2-(5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvl)-6-benzfo)thiophen-methvlcarboxvlat a)4-Methvl-3-f5.6.7.8-tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthovlthio)-methvlbenzoat In analoger Weise wie in Beispiel l(a) beschrieben »hält man ausgehend von 1,83 g (10 mMol) 3-Mercapto-4-methyl-methylbenzoat, 1,5 ml Triäthylamin und 2,76 g (11 mMol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naph-thoylchlaid4-Methyl-3-(5,6,7,8-tetr^ydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoylthio)-methylbenzoat (330 g, 88 %). Fp = 120 °C; Rf=0,7 (unter Verwendung ναι Dichlormethan als Eluiermittel). to4-Brommethvl-3-(5-6.7.8-tetrahvdro-(5.5.8.8-tetramethvl-2-naohthovlthioVmethvlbenzoat In analoger Weise wie in Beispiel l(b) beschrieben erhält man ausgehend von 3,30 g (8,3 mMol) des nach Beispiel 3(a) erhaltenen Esters, 1,48 g (83 mMol) N-Bromsuccinimid und 20 mg Benzoylperoxid nach der Chromatographie („Waters“ Prep 500, Siliciumdioxidsäule, Eluiermittel: Mischung aus 60 % Dichlormethan und 40 % Hexan) eine Mischung aus etwa 10 % Ausgangsprodukt und 90 % 4-Brommethyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoylthio)-methylbenzoat (2,50 g). c) In analoger Weise wie in Beispiel l(c) beschrieben erhält man ausgehend 2,40 g der gemäß Beispiel 3(b) erhaltenen Mischung und 1,6 g Triphenylphosphin in 15 ml Tetrahydrofuran nach 6 h Erhitzen am Rückfluß ein Phosphoniumsalz, welches sofort mit 0,9 ml DBU behandelt wird. Nach Behandlung in analoger Weise wie in Beispiel l(c) beschrieben und nach der Chromatographie (Siliciumdioxidsäule, Eluiermittel: Mischung aus 30 % Dichlormethan und 70 % Heptan) erhält man 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-benz(b)thio-phen-methylcaiboxylat (1,50 g, 50 %, bezogen auf den Ausgangsester, »halten gemäß Beispiel 3(a)).
Fp = 170 °C; Rf = 0,8 (Eluiermittel: Dichlormethan)
Beispiel 4: 2-(5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvl’)-6-benz(b')thiophen-carbonsäure In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man ausgehend von 1,10 g (2,9 mMol) des gemäß Beispiel 3(c) erhaltenen Esters 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-benz(b)thiophen-carbonsäure (0,99 g, 93%).
Fp = 297 °C; Rf = 0,7 (Eluiermittel: Mischung aus 80 % Dichlormethan und 20 % Methanol)
Beispiel 5: 2-fo-tert.ButvlphenvlV6-benzo(Wuran-methvlcarboxvlat al 3-fp-tert.Butvlbenzovloxv1-4-methvl-methvlbenzoat
In analoger Weise wie in Beispiel l(a) beschrieb»! »hält man ausgehend von 330 g (20 mMol) 3-Hydroxy-4-methyl-methylbenzoat, 2,20 g (22 mMol) Triäthylamin und 3,90 g (20 mMol) p-terLButylbenzoylchlorid in 40 ml Tetrahydrofuran 2-(p-tert.Butylbenzoyloxy)-4-methyl-methylbenzoat (5,30 g, 81 %).
Rf=0,45 (Eluiermittel: Mischung aus 30 % Äthyläther und 70 % Hexan). b14-Brommethvl-3-fT)-tert.Butvlbenzovloxv-methvlhenzoat
In analoger Weise wie inBeispiel l(b) beschrieben »hältman ausgehend von l,60g(5 mMol) des gemäß Beispiel 5(a) erhaltenen Esters, 1,30 g N-Bromsuccinimid und 10 mg Benzoylperoxid gelöst in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff und 20 min Erhitzen am Rückfluß unter Stickstoffatmosphäre nach d» Chromatographie (HPLC, ZORBAX SIL Säule, Elui»mittel: Mischung aus 80 % Dichlormethan und 20 % Hexan)4-Brommethyl-3-(p-terLbutylbenzoyloxy)-methylbenzoat (0,94 g, 46 %).
Fp = 107 °C; Rf = 0,40 (Eluiermittel: Mischung aus 30 % Äthyläther und 70 % Hexan). c)2-fo-tert.Butvtohenvl)-6-benzo(b)furan-methvlcarboxvlat
In analog» Weise wie in Beispiel l(c) beschrieben »hält man ausgehend von 0,52 g (130 mMol) des gemäß Beispiel 5(b) erhaltenen Esters und 0,40 g Triphenylphosphin gelöst in 2 ml Tetrahydrofuran nach 4 h Erhitzen am Rückfluß unter Stickstoffatmosphäre und nach Behandeln mit 0,30 g DBU während 15 min bei 20 °C und anschließend 15 min am Rückfluß den gewünschten rohen Ester. Nach der Reinigung (HPLC, ZORBAX SIL Säule, Eluiermittel: Mischung aus 10 % Diisopropyläther und 90 % Heptan) erhält man l-(p-tert.-Butylphenyl)-6-benzo(b)furan-methylcarboxylat (035 g, 87 %). -9-
AT 395 714 B
Fp = 148 °C; Rf = 0,55 (Ehiiermittel: Mischung aus 30 % Äthyläther und 70 % Heptan). gflSPfelfr 2-fp-tert.ButvlphenvlV6-benzofbVfuran-carbonsäure 030 g (1 mMol) des gemäß Beispiel 5(c) erhaltenen Esters werden in 10 ml Äthanol gelöst. Man fügt 2 ml 5N-Kaliumhydroxidlösung hinzu und erhitzt 2 h auf 50 °C. Der erhaltene Niederschlag wird durch Hinzufügen von 30 ml Wasser gelöst und 10 ml N-Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Man extrahiert mit 150 ml Äthyläther, wäscht mit Wasser bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 6 und verdampft. Man erhält einen Rückstand der getrocknet und in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst wird. Durch Verdampfen des Tetrahydrofurans erhält man 2-(p-tertButylphenyl)-6-benzo(b)-furan-carbonsäure (0,28 g, 98 %).
Fp=294 °C; Rf = 0,60 (Eluiermittel: Mischung aus 80 % Dichlormethan und 20 % Methanol).
Beispiel 7: 2-(5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvl)-6-benzo(b)-fiiran-methvlcarboxvlat al5,-Methoxvcarbonvl-2'-methvlphenvl-5.6.7.8-tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthoat
In analoger Weise wie in Beispiel 5(a) beschrieben erhält man ausgehend von 332 (20 mMol) 3-Hydroxy-4-methyl-methylbenzoat und 5,51 g (22 mMol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoylchlorid, 5,-Methoxycarbonyl-2'-methylphenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoat (7,10 g, 93 %).
Fp = 159 °C; Rf = 0,6 (Eluiermittel: Mischung aus 50 % Äthyläther und 50 % Hexan). bl2'-Brommethvl-5'-methoxvcarbonvl-phenvl-5.6.7.8-tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-nanhthoat
In analoger Weise wie in Beispiel 5(b) beschrieben »hält man ausgehend von 133 g (3,5 mMol) des gemäß Beispiel 7(a) erhaltenen Esters 2'-Brommethyl-5'-methoxycarbonyl-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoat (1,00 g, 62 %).
Fp = 119 °C, Rf=0,4 (Eluiermittel: Mischung aus 30 % Äthyläther und 70 % Hexan). c) In analoger Weise wie in Beispiel 5(c) beschrieben erhält man ausgehend von 0,76 g (1,66 mMol) des gemäß Beispiel 7(b) erhaltenen Esters 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl-6-benzo(b)furanmethyl-carboxylat (0,51 g, 85 %)
Fp = 112 eC; Rf = 0,55 (Eluiermittel: Mischung aus 30 % Äthyläther und 70 % Heptan).
Beispiels: 2-f5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvl)-6-benzon))furan-carbonsäure
In analoger Weise wie in Beispiel 6 beschrieben werden 3,00 g (83 mMol) des gemäß Beispiel 7(c) erhaltenen Estersmit200ml einer2N-SodalösunginMethanolbehandeltNach4hErhitzenamRückfluß,verdampftman, gießt in 100 ml Wasser, säuert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 0 an, extrahiert mit 3 x 100 ml Äther, trocknet und verdampft Der Rückstand wird aus Acetonitril rekristallisierL Man »hält so 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-benzo(b)furan-carbonsäure (230 g, 80 %).
Fp = 280 °C; Rf= 0,75 (Eluiermittel: Äthyläther).
Beispiel 9: l-tert.Butoxvcarbonvl-2-(p-tert.butvlphenvn-6-indol-methylcarboxvlat a) 3-(p-terLButylbenzamido)-4-methyl-methylbenzoat 330 g (20 mMol) 3-Amino-4-methyl-methylbenzoat gelöst in 40 ml Tetrahydrofuran werden bei 0 °C mit 3,9 g (20 mMol) p-tertButylbenzoylchlorid in Gegenwart von 23 g (20 mMol) Triäthylamin behandelt Nach 2 h fügt man 100 ml Wasser hinzu, der erhaltene Niederschlag wird gesammelt, mit 3 x 100 ml Wasser gewaschen. Es wird unter Vakuum getrocknet und aus Tetrachlorkohlenstoff rekristallisierL Man erhält so 3-(p-t»tButylbenzamido)-4-methyl-methylbenzoat (5,70 g, 88 %).
Fp = 193 °C; Rf=0,85 (Eluiermittel: Äthyläth»). b) 3r-Nftert ButoxvcarbonvD-p-tert butvlbenzamidol-4-methvl-methvlbenzoat 0,97 g (3 mMol) des gemäß Beispiel 9(a) erhaltenen Esters werden in 5 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Dimethylformamid gelöst Man fügt 100 mg Natriumhydrid (80 %ige Lösung in Öl, 33 mMol) hinzu und rührt 1 h. Anschließend fügt man 0,72 g Di-tertButyldicarbonat hinzu und rührt 2 h bei 20 °C. Man gießt sodann in 100 ml Wasser, extrahiert mit 3 x 50 ml Dichlormethan, verdampft und trocknet Man rekristallisiert den erhaltenen RückstandausCyclohexan.Manerhältso3-(tert.Butoxycarbonyl-p-tert.butylbenzamido)-4-methyl-methylbenzoat (1,10 g, 86%).
Fp = 153 °C; Rf = 0,5 (Eluiermittel: Mischung aus 5 % Äthyläther und 95 % Dichlormethan). -10-
AT 395 714 B cU-Brommethvl-3-ftertbutoxvcarbonvl-p-teitbutvl-benzainidoVmethvlbenzoat 430 g (10 mMol) des gemäß Beispiel 9(b) erhaltenen Esters werden 1,80 g (10 mMol) N-Bromsuccinimid und 20 mg Benzoylperoxyd in Tetrachlorkohlenstoff 2 h am Rückfluß behandelt Man fügt 0,20 g N-Bromsuccinimid hinzu und erhitzt 1 h am Rückfluß. Das Lösungsmittel wird verdampft und man filtriert die Mischung über einer kurzen Siliciumdioxidsäule (5x10 cm), wobeials Eluiermittel eine Mischung aus 90 % Chloroform und 10 % Hexan verwendet wird.
Nach der Chromatographie („Waters“ Prep 500, Siliciumdioxidsäule, Eluiermittel: Mischung aus 10 % Äthyl-äther,20%DichlOTnethanund70%Hexan)erhältman4-Brommethyl-3-(tMtbutoxycarbonyl-p-terLbutylbenzamido). methylbenzoat (3,60 g, 71 %).
Fp = 135 °C; Rf = 0,6 (Eluiermittel: Dichlormethan). dl 1 -tenButoxvcarbonvl-2-fp-tert.butvlphenvl)-6-indol-methvlcarboxvlat 33Ο g (6,5 mMol) des gemäß Beispiel 9(c) erhaltenen Esters werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst Man fügt 2,05 g (7,8 mMol) Triphenylphosphin hinzu und erhitzt 6 h am Rückfluß. Man kühlt auf 20 °C ab und fügt 1,17 ml (7,8 mMol) DBU zu. Man erhitzt 30 min am Rückfluß, gießt in 100 ml Wasser, säuert mit einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelösung auf einen pH-Wert von 0 an und extrahiert mit 3 x 100 ml Dichlormethan. Nach dem Waschen mit Wasser bis zur Neutralität und Trocknen verdampft man. Der erhaltene Rückstand wird dann in Dichlormethan gelöst und über einer kurzen Siliciumdioxidsäule (5 x 10 cm) grob gereinigt. Man verdampft die Lösungsmittel und rekristallisiert aus Cyclohexan. Man erhält so l-tert.Butoxycarbonyl-2-(p-tertbutylphenyl)-6-indolmethylcarboxylat (1,60 g, 61 %).
Fp = 167 °C; Rf = 0,7 (Eluiermittel: Mischung aus 50 % Äthyläther und 50 % Hexan).
Beispiel 10: 2-fp-tert.butvlphenvll-6-indolcarbonsäure 1,25 g (3,1 mMol) des gemäß Beispiel 9(d) erhaltenen Esters werden mit 100 ml 2N-Sodalösung in Methanol unter Rühren 2 h am Rückfluß erhitzt. Man verdampft, nimmt in 100 ml Wasser auf, extrahiert mit 3 x 100 ml Äthyläther und säuert die wässerige Phase mit einer N-Chlorwasserstoffsäurelösung auf einen pH-Wert von 4 an. Man extrahiert mit 3 x 100 ml Äther, trocknet und verdampft die organische Phase. Der erhaltene Rückstand wird aus Acetonitril rekristallisiert. Man erhält so 2-(p-tert.Butylphenyl)-6-indol-carbonsäure (0,75 g, 84 %).
Fp = 297 °C; Rf = 03 (Eluiermittel: Mischung aus 80 % Dichlormethan und 20 % Methanol).
Beispiel 11: l-tert.Butoxvcarbonvl-2-<'5.6.7.8-tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvl'>-6-indol-methvl-caiboxvlat äl 3-(5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naplnhamidoV4-melhvl-methvlbenzoat
In analoger Weise wie in Beispiel 9(a) beschrieben, erhält man ausgehend von 4,95 g (30 mMol) 3-Amino-4-methyl-methylbenzoat und 730 g (30 mMol) 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl)-naphthoylchlorid, 3- (5,6,7,8-Tetrahydro-53,8,8-tetramethyl-2-naphthamido)4-methyl-methyIbenzoat (9,65 g, 93 %).
Fp = 159 °C; Rf = 0,75 (Eluiermittel: Mischung aus 95 % Dichlormethan und 5 % Äthyläther). b>3-fN-tert.Butoxvcarbonvl-(5.6.7.8-tetrahvdro-53,8,8-tetramethvl-2-naphthamido)1-4-methyl-methvlbenzoat
In analoger Weise wie in Beispiel 9(b) beschrieben erhält man ausgehend von 9,85 g (26 mMol) des gemäß Beispiel ll(a)erhaltenen Esters 3-[N-tert.Butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tetrahydro-53,8,8-tetramethyl-2-naphthamido)]- 4- methyl-methylbenzoat (830 g, 67 %).
Fp = 132 °C; Rf = 0,8 (Eluiermittel: Äthyläther). c) 4-Brommethvl-3-fN-tert.butoxvcarbonvl-f5.6.7.8-tetrahvdro-53.8.8-tetramethvl-2-naphtamido)l-methvlbenzoat 7,75 g (173 mMol) des gemäß Beispiel 1 l(b) erhaltenen Esters werden mit 3,08 g N-Bromsuccinimid und40 mg Benzoylperoxyd in 40 ml Tetrachlorkohlenstoff 20 h am Rückfluß behandelt Man dampft zur Trockene und filtriert üb» eine kurze Siliciumdioxidsäule (5 x 10 cm), wobei als Eluiermittel Dichlormethan verwendet wird. Man verdampft die Lösungsmittel und reinigt den Rückstand mittels Chromatographie („Waters“ Prep 500, Siliciumdioxidsäule, Eluiermittel: Mischungaus 5 % Äthyläther, 15 % Dichlormethan und 80 % Hexan). Man erhält so eine Mischung, welche 20 % des Ausgangsproduktes und 80 % 4-Biommethyl-3-[N(-tert.butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthamido)]-methylbenzoat (73 g) enthält d) 7,10 g der gemäß Beispiel ll(c) erhaltenen Mischung werden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 33Ο g (12 mMol) Triphenylphosphin behandelt Man erhitzt4 h am Rückfluß, kühlt ab und fügt 1,80 g (12 mMol) -11-
AT 395 714 B DBU hinzu. Man rührt 2 h bei 20 °C. Nach dem Behandeln in einer analogen Weise wie in Beispiel 9(d) beschrieben erhältman l-tert.Butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-indol-methylcarboxylat (3,80 g, 56 %, bezogen auf den Ausgangsester, erhalten gemäß Beispiel ll(b)).
Fp = 162 °C; Rf = 0,6 (Eluiermittel: Dichlormethan).
Beispiel 12: 2-f5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvli-6-indol-carbonsäure
In analogerWeisewiein Beispiel lObeschrieben erhält man ausgehendvon 3,40g (73 mMol) des gemäß Beispiel 1 l(d) erhaltenen Esters 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-indol-carbonsäure (2,30 g, 90 %).
Fp=215 °C; Rf = 0,6 (Eluiermittel: Mischung aus 20 %Methanol und 80 % Dichlormethan).
Beispiel 13: 2-(5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvlV6-indol-methvlcaiboxv1at 1,60 g (4,6 mMol) der gemäß Beispiel 12 erhaltenen Säure werden in 50 ml Methanol gelöst Man fügt 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure hinzu und erhitzt 8 h am Rückfluß. Man verdampft das Methanol, nimmt in 200 ml Dichlormethan auf und wäscht mit einer Natriumbicarbonaüösung. Man trennt die organische Phase ab, trocknet und verdampft Der Rückstand wird durch Querdurchgang durch eine kurze Siliciumdioxidsäule (5x10 cm) gereinigt wobei Dichlormethan als Eluiermittel verwendet wird. Man erhält so 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-indol-methylcarboxylat (1,60 g, 96 %).
Fp = 202 °C; Rf = 0,5 (Eluiermittel: Mischung 50 % Äthyläther und 50 % Heptan).
Beispiel 14: l-Methvl-2-(5.6.7.8-tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvl)-6-indol-methvlcaiboxvlat 1,40 g (3,8 mMol) des gemäß Beispiel 13 erhaltenen Esters werden in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst undmit0,14g(4,6mMol)Natriumhydrid(80%igeLösunginÖl)behandeltManrührtlhundfügt0,65g(4,4mMol) Methyljodid hinzu. Man rührt weitere 2 h, gießt anschließend in 100 ml Wasser und extrahiert mit 3 x 100 ml Dichlormethan. Die organische Phase wird getrocknet und verdampft Der erhaltene Rückstand wird aus Hexan rekristallisiert. Man erhält so l-Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-indol-methylcarboxylat (130 g, 91 %).
Fp = 156 °C; Rf = 0,65 (Eluiermittel: Mischung aus 50 % Äthyläther und 50 % Hexan).
Beispiel 15: 1- Methvl-2-f5.6.7.8-tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naDhthvn-6-indol-carbonsäure 1,00 g (2,65 mMol) des gemäß Beispiel 14 erhaltenen Esters werden in analoger Weise wie in Beispiel 12 beschrieben behandelt Man erhält so nach dem Rekristallisieren aus einer Mischung von Äthylacetat und Isopropyläther l-Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-mdol-carbonsäure (0,90 g, 93 %).
Fp = 256 °C; Rf = 0,8 (Eluiermittel: Äthyläther)
Beispiel 16: 2- fp-tert.ButvlphenvlV5-benzimidazol-methvlcarboxvlat a) 4-Amino-3-(p-tertbutylbenzamido)-methylbenzoat 1,65 g (10 mMol) 3,4-Diaminomethylbenzoatund 1,10 g (11 mMol) Triäthylamin in 150 ml Äthyläther weiden tropfenweisebei 0°C mit 2,00 g (10 mMol) p-tert Butylbenzoyl-chlorid behandelt Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 1 h. Man gießt in 100 ml Wasser, extrahiert mit 3 x 100 ml Dichlormethan, trocknet und verdampft. Man rekristallisiert aus einer Mischung von Isopropyläther und Cyclohexan und erhält so 4-Amino-3-(p-tertbutylbenzamido)-methylbenzoat (2,40 g, 73 %).
Fp = 175 °C; Rf = 0,6 (Eluiermittel: Äthyläther). bl2-fo-tert.ButvlphenvlV5-ben7.imida7ol-methvlcarboxvlat 2 g des gemäß Beispiel 16(a) erhaltenen Produktes werden in 100 ml Xylol gelöst und 20 mg p-Toluolsulfonsäure Monohydrat zugefügt Man erhitzt 16 h am Rückfluß, wobei das Wasser nach Maßgabe seiner Bildung entfernt wird. Man verdampft sodann das Lösungsmittel, nimmt in 100 ml Dichlormethan auf und wäscht mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Die organische Phase wird getrocknet das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mittels einer kurzen Siliciumdioxidsäule (5 x 10 cm) gereinigt, wobei als Eluiermittel eine Mischung aus 95 % Dichlormethan und 5 % Äthyläther verwendet wird. Die Lösungsmittel werden verdampft und der Rückstand aus einer Mischung von Cyclohexan und Isopropyläther rekristallisiert. Man erhält so 2-(p-tert.Butylphenyl)-5-benzimidazol-methylcarboxylat (1,40 g, 74 %). -12-
AT 395 714 B
Fp = 208 °C; Rf=0,6 (Eluiermittel: Äthyläther).
BsispkU.7.;. 2-(p-tert.ButvlohenvlV5-benzimidazol-carbonsäure 1,20 g (3,9 mMol) des gemäß Beispiel 16(b) erhaltenen Esters werden 48 h in 75 ml ein» 2N-Lösung von Natriumhydroxyd in Methanol gerührt. Man verdampft das Methanol und fügt 100 ml Wasser hinzu. Man extrahiert mit Äthyläther und säuert sodann mit ein» N-Chlorwasserstoffsäurelösung auf einen pH-Wert von 4 an. Man extrahi»tmit3 x 100 ml Äthyläth», trocknet und verdampft. Man rekristallisiertaus einer Mischung von Äthylacetat und Isopropyläth» und erhält so 2-(p-tert.Butylphenyl)-5-benzimidazol-carbonsäure (0,70 g, 61 %).
Fp = 212 °C; Rf=0,6 (Elui»mittel: Mischung aus 20 % Methanol und 80 % Dichlormethan).
Beispiel 18: 2-(5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvl)-5-benzimidazol-methvlcarboxvlat a>4-Amino-3-f5.6.7.8-tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthamidoVmethvlbenzoat
In analog» Weise wie in Beispiel 16(a) beschrieb»!, erhält man ausgehend von 2,70 g (16,2 mMol) 3,4° Diaminomethylbenzoat und 4,05 g (16,2 mMol) 5,6,7,8-Tetrahydiü-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoylchlorid nach dem Rekristallisieren aus einer Mischung von Äthylacetat und Isopropyläther 4-Amino-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl°2-naphthamido)-methylbenzoat (5,20 g, 84 %).
Fp = 216 °C; Rf = 0,7 (Eluiermittel: Äthyläther). b) In analoger Weise wie in Beispiel 16(b) beschrieben erhält man ausgehend von 5,00 g (13 mMol) des gemäß Beispiel 18(a) erhaltenen Esters 2-(5,6,17,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-5-benzimidazol-methyl-carboxylat (3,70 g, 78 %).
Fp = 223 °C; Rf=0,75 (Eluiermittel: Äthyläther).
Beispiel 19: 2-f5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvlV5-benzimidazol-carbonsäure
In analog» Weise wie in Beispiel 17 beschrieben erhält man ausgehend von 2,90 g (8 mMol) des gemäß Beispiel 18(b) »haltenen Esters, welcher mit 150 ml einer 2N-Natriumhydroxydlösung in Methanol behandelt wird, 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-5-benzimidazol-carbonsäure (2,40 g, 86 %).
Fp = 228 °C; Rf = 0,6 (Eluiermittel: Mischung aus 80 % Dichlormethan und 20 % Methanol).
Beispiel 20: 2-f5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvB-6-benzoxazol-methvlcaxboxvlat a) 3-Hvdroxv-4-nitro-methvlbenzoat
In einen Glaskolben weiden 36,6 g (0,2 mMol) 3-Hydroxy-4-nitxobenzoesäure, 40 ml Methanol und 5,4 ml konzentrierte Schwefelsäure eingetragen. Man erhitzt 8 h am Rückfluß, verdampft die Reaktionsmischung, nimmt den Rückstand in Wass» auf, neutralisiert und extrahiert mit 11 Äthyläth». Man dekantiert die organische Phase, trocknet üb» Magnesiumsulfat und verdampft anschließend. D» erhaltene Feststoff wird aus ein» Mischung von Hexan und Cyclohexan rekristaUisiert. (38,5 g, 97,7 %).
Fp = 89 °C; Rf = 0,55 (Eluiermittel: Mischung aus 50 % Äthyläth» und 50 % Hexan). bl 4-Amino-3-hvdroxv-methvlhenzoat
In ein»i Glaskolben w»den 5,9 g (0,03 Mol) 3-Hydroxy-4-nitro-methylbenzoat, 70 ml Äthylalkohol und 10,1 g (0,18 Mbl) Eisenpulv» eingetragen. Man kühlt auf 10 °C ab, fügt tropfenweise 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zu und rührt anschließend 2 h bei Raumtemperatur. Man filtriert die Reaktionsmischung und v»dampft das Filtrat. Man nimmt den Rückstand in einer Mischung aus bicarbonaüsiertem Wasser und Äthyläth» auf, dekantiertdieorganischePhase, trocknet über Magnesiumsulfat undverdampftanschließend. Man rekristaUisiert den »haltenen Feststoff aus ein» Mischung von Cyclohexan und Isopropyläther (4,5 g, 90 %).
Fp = 121 °C; Rf = 0,55 (Eluiermittel: Äthyläth»). c) In ein»i Glaskolben werden 3,34 g (0,02 Mol) 4-Amino-3-hydroxy-methylbenzoat, 4,6 % (0,02 Mol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoesäure, 1,23 g (0,02 Mol) Borsäure und 200 ml Xylol eingetragen. Man erhitzt 30 h am Rückfluß und trennt das gebildete Wasser mittels einer Dean-Stark Apparatur ab. Man dampft zur Trockene, nimmt den Rückstand in bicarbonatisiertem Wass» auf und extrahiert mit Methylenchlorid. Man dekantiert die organische Phase, trocknet üb» Magnesiumsulfat und verdampft anschließend. Man reinigt das Produkt durch Schnellchromatographie mittels einer Siliciumdioxidsäule, wobei mit Methylenchlorid eluiert wird. Man kristallisiert aus Hexan (3,0 g, 41,3 %). -13-
AT 395 714 B
Fp = 149 °C; Rf = 0,3 (Eluiermittel: Mischung aus 70 % Hexan und 30 % Äthyläther).
Beispiel 21: 2-f5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvlV6-benzoxazol-carbonsäure In einen Glaskolb^t werden 2,5 g (5,88 mMol) des gemäß Beispiel 20(c) erhaltenen Esters in 200 ml 2H-methanolischer Sodalösung eingetragen. Man erhitzt 4 h am Rückfluß, dampft zur Trockene, nimmt in Wasser auf, säuert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert=4 an, filtriert den au sgefallenen Feststoff ab und trocknetüberPhosphoranhydrid.Manrekristallisieit sodann auseinerMischung von ÄthylacetatundTetrahydrofuran (1,5 g, 62,5%).
Fp=310 °C, Rf=0,7 (Eluiermittel: Äthyläther).
Beispiel 22: 2-f5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvn-6-benzoxazol-carbonsäuremorpholid al2-f5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvlV6-benzoxazol-carbonsäurechlorid In einen Glaskolben werden 6,98 g (20 mMol) der gemäß Beispiel 21 erhaltenen Säure in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan eingetragen. Man fügt 4 ml (20 mMol) Dicyclohexylamin hinzu und rührt 2 h bei 20 °C. Man verdampft die Lösungsmittel und nimmt in wasserfreiem Äther auf. Man filtriert das so erhaltene Salz (10,5 g) und verwendet es als solches.
Das Salz wird in einen Glaskolben eingetragen und 100 ml trockenes Dichlormethan und 1,45 ml (20 mMol) Thionylchlorid hinzugefügt. Man rührt 4 h bei 20 °C, dampft zur Trockene, um einen weißen Feststoff zu erhalten (7,25 g, 99%). b)2-f5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvl)-6-benzoxazol-carbonsäuremorpholid In einen Glaskolben werden 1,05 ml (12 mMol) Morpholin und 50 ml Dichlormethan eingetragen. Man fügt tropfenweise 1,4 g (4 mMol) des vorher erhaltenen Säurechlorids gelöst in 50 ml Dichlormethan hinzu. Man rührt 2 h bei 20 °C, gießt in Wasser, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel.
Man rekristallisiert aus Isopropyläther und erhält 1,2 g der «warteten Verbindung (72 %).
Fp = 149 -150 °C.
Beispiel 23: 2-f5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvi>-6-benzoxazol-carbonsäureäthvlamid In analog« Weise wie in Beispiel 22 beschrieben «hält man ausgehend von 12 mMol Äthylamin und 4 mMol des gemäß Beispiel 22(a) erhaltenen Säurechlorids 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-benzoxazol-carbonsäureäthylamid. (1,1 g, 74 %)
Fp = 164 -165 °C (rekristallisiert aus einer Mischung von Äthylacetat und Isopropyläther).
Beispiel 24: 2-f5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naohthvD-6-benzoxazol-carbonsäure-2-hvdroxväthvlester In einen Glaskolben w«den 6,4 ml (114 mMol) Äthylenglykol, 1,9 ml (23 mMol) Pyridin und 50 ml Dichlormethan eingetragen. Man kühlt auf 0 °C ab und fügt tropfenweise 1,4 g (11 mMol) des gemäß Beispiel 22(a) erhaltenen Säurechlorids gelöst in 50 ml Dichlormethan hinzu. Man rührt 2 h bei 20 °C, gießt in Wasser, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel. Das Produkt wird schnell üb« eine Siliciumdioxidsäule chromatographiert, wobei eine Mischung aus 90 % Dichlormethan und 10 % Äther als Eluiermittel verwendet wird (4,0 g, 91 %).
Fp = 126 -127 °C. 2-(,5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvlV6-benzoxazolvl-methvlalkohol In einen Glaskolben w«den unter Stickstoffatmosphäre 50 ml Tetrahydrofuran und330mg L1AIH4 eingetragen. Man fügt in kleinen Mengen 2,0 g (5,7 mMol) des gemäß Beispiel 20(c) erhaltenen Esters hinzu und erhitzt 1 h am Rückfluß. Man behandelt mit einer Lösung des Doppeltartrates von Natrium und Kalium, filtriert und sammelt die organische Phase. Man trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie mittels einer Siliciumdioxidsäule unter V«wendung einer Mischung von 95 % Dichlormethan und 5 % Äther als Eluiermittel gereinigt. Das Produkt wird aus Cyclohexan rekristallisiert (lg, 52%).
Fp= 125-126 °C. -14-
AT 395 714 B
Beispiel 26; 2-r3-n-Ariamantvl<l-4-methoxv-phenvl1-6-benzimidazol-carbonsäuremethv1ester al 3-n-AdamantvB4-methoxvhenzoesäiire
In einen Glaskolbra werden 5,4 g (225 m Grammatom) Magnesiumspäne und 30 ml Tetrahydrofuran eingetragen. Man fügt tropfenweise eine Lösung von 48,3 g (150 mMol) 2-Adamantyl-4-bromanisol und 6 ml (70 mMol) 1,2-Dibromäthan in 300 ml Tetrahydrofuran hinzu.
Man erhitzt 2 h am Rückfluß, kühlt auf -70 °C ab und läßt 1 h einen CO^Strom durchströmen. Man läßt die Temperatur auf 20 °C ansteigen, gießt in Wasser, säuert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert = 1 an und extrahiert mit Äthyläther. Man dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft Man rekristallisiert den erhaltenen Feststoff aus Äthylacetat (3,7 g, 86 %).
Fp = 238 - 239 °C. bl 3-Π - Adamantvlt-4-methoxv-benzoesäurechlorid
In einen Glaskolben werden 200 ml Thionylchlorid eingetragen und in kleinen Mengen 35 g (122 mMol) der vorher erhaltenen Säure zugefügt Man erhitzt am Rückfluß bis die Gasentwicklung aufhört Man dampft zur Trockene, nimmt in 100 ml wasserfreiem Benzol auf und dampft zur Trockene. Man erhält so 3-(l-Adamantyl)-4-methoxybenzoesäurechlorid (37 g), Fp = 153 -154 °C, welches so wie es ist verwendet wird. cl4-Amino-3-r3-a-adamantvlV4-methoxvbenzamidol-benzoesäuremethvlester In einen Glaskolben werden332g (20 mMol) 3,4-Diaminobenzoesäuremethylester, 3,1g (22mMol) Triäthylamin und 100 ml wasserfrei« Äther eingetragen. Man fügt bei 0 °C tropfenweise eine Lösung von 6,1 g (20 mMol) des vorher erhaltenen Säurechlorids in 100 ml Äthyläther hinzu. Man läßt die Temperatur auf 20 °C ansteigen und rührt 2 h. Man gießt in Wasser, dekantiert die Ätherphase, trocknet üb« Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel. Der erhaltene Feststoff wird in 100 ml Isopropyläther 15 min am Rückfluß erhitzt Man läßt die Temperatur auf 20 °C sinken und filtriert anschließend. Man erhält so 7,4 g eines weißen Feststoffes, den man für die folgende Synthese sowie er ist verwendet. dl 2-Γ3-Π -Adamantv0-4-methoxvphenvll-5-benzimidazol-carbonsäuremethvlester In einen Glaskolben werden 10,5 g (24 mMol) des vorher erhalten«! Esters, 30 ml Xylol und 4,6 g (24 mMol) p-Toluolsulfonsäure eingetragen. Man erhitzt 12 h am Rückfluß und entfernt das gebildete Wasser. Man dampft zur Trockene und nimmt den Rückstand in ein« gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf.
Man filtriert den Feststoff und reinigt durch Chromatographie mittels ein« Süiciumdioxidsäule, wobei als Eluiermittel eine Mischung aus 95 % Methylenchlorid und 5 % Äther verwendet wird. Man verdampft die Lösungsmittel und erhälteinen weißen Feststoff, den man kurzzeitig in400ml Äthylacetat am Rückfluß «hitzL Man läßt abkühlen und erhält so den erwarteten Ester (8,7 g, 87 %), Fp = 257 - 258 °C.
Beispiel 27: 2-r3-fl-Adamantvll-4-methoxv-phenvll-6-benzoxazol-carbonsäuremethvlester aW-Amino-S-rS-d-adamantvlM-methoxv-benzovloxvl-benzoesäuremethvlester In einen Glaskolben werden 3,8 g (30 mMol) 4-Amino-3-hydn)xybenzoesäuremethylesier, 3,5 ml (25 mMol) Triäthylamin und 100 ml Äther eingetragen. Man kühlt auf 0 °C ab und fügt tropfenweise 7 g (23 mMol) des gemäß Beispiel 26(b) erhaltenen Säurechlorids gelöst in 100 ml Äthyläther hinzu. Man rührt anschließend 4 h bei 20 °C, gießt in Wasser, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Cyclohexan rekristallisiert. Man erhält so 83 g des Produktes, welches so wie es ist für die folgende Synthese weiterverwendet wird. bl 2-Γ3-Π -Adamantvll-4-methoxvphenvll-6-benzoxazo1-carbonsäuremethvlester
In ein«i Glaskolben werden 8,5 g (20 mMol) des vorher erhaltenen Esters, 400 ml Xylol und 3,7 g (20 mMol) p-Toluolsulfonsäure eingetragen. Man erhitzt 12 h am Rückfluß und entfernt das gebildete Wasser. Man dampft zur Trockene, nimmt den Rückstand in ein« gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf und filtriert den Feststoff, welchen man durch Chromatographie mittels einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung von Dichlormethan als Eluiermittel reinigt. Nach d« Rekristallisation aus einer Mischung von Äthylacetat und Isopropyläth« erhält man 7,7 g (95 %) des gewünschten Esters, Fp = 183 - 184 °C.
Beispiel 28: 2-r3-fl-Adamantvll-4-methoxv-phenvn-6-benzoxazolcarbonsäure
In einen Glaskolben werden 6,4 g (15 mMol) des gemäß Beispiel 27(b) erhaltenen Esters, eine Lösung von -15-
AT 395 714 B 16 g Soda in300ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser eingetragen. Man rührt bei Raumtemperatur 72 h, verdampft die Lösungsmittel, nimmt in Wasser auf und säuert mit N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert=5 an. Man filtriert den erhaltenen Feststoff und wäscht mit Wasser. Der Feststoff wird mit 71 Äthylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend verdampft. Der Feststoff wird anschließend mit 500 ml Äthylacetat 1 h am Rückfluß behandelt Man kohlt ab und filtriert den Feststoff (5,9 g, 95 %), Fp=312- 314 °C.
Beispiel 29: 2-13-f 1 - AdamantvlM-decvloxv-phenvll-ö-benzoxazol-carbonsäuremethylester al 2-(l-Adamantvl)4-hrom-l-decvcloxvbenzol
In einen Glaskolben werden 3,2 g (104 mMol) Natriumhydrid (80 %ige Lösung in öl) und 100 ml Ν,Ν-Dimethylformamideingetragen. Man fügt tropfenweiseeineLösungvon29g(95mMol)2-Adamantyl-4-bromphenyl in 100 ml Ν,Ν-Dimethylformamid hinzu und rührt bis die Gasentwicklung aufgehört hat Anschließend fügt man 23 ml (104 mMol) 1-Joddecan hinzu und rührt 8 h bei 20 °C. Man gießt in Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel. Das Produkt wird durch Chromatographie mittels einer Siliciumdioxidsäule (Eluiermittel: Heptan) gereinigt
Man erhält so 40,7 g (96 %) 2-(l-Adamantyl)-4-brom-l-decyloxybenzoL Fp=69-70°C b) 3-n-Adamantvl-)-4-decvloxvbenzoesäure
In analoger Weise wie in Beispiel 26(a) beschrieben erhält man ausgehend von 17,9 g (40 mMol) des gemäß Beispiel 29(a) erhaltenen Derivates nach Rekristallisation aus einer Mischung von Äthylacetat und Isopropyläther 3- (l-Adamantyl)-4-decyloxybenzoesäure (13,5 g, 82 %) Fp = 151 -152 °C. cl 3-fl -Adamantvll-4-decvloxvbenzoesäurechlorid
In analoger Weise wie in Beispiel 26(b) beschrieben erhält man, ausgehend von 7,45 g (18 mMol) 3-(l-Adamantyl)-4-decyloxybenzoesäure, 7,7 g Säurechlorid dieser Säure (100 %).
d)Methvlestervon4-Amino-3-r3-(,l-adamantvll4-decvloxvbenzovloxv1-benzoesäureund4-r3-fl-AdamantvlV 4- decvloxvbenzamidol-3-hvdroxvbenzoesäure
In einen Glaskolben werden 3,0 g (18 mMol) 4-Amino-3-hydroxybenzoesäure-methylester, 2,8 ml (20 mMol) Triäthylamin und 100 ml Äther eingetragen. Man kühlt auf 0 °C ab und fügt tropfenweise eine Lösung von 7,7 g (18 mMol) des vorher erhaltenen Säurechlorids in 50 ml Äther hinzu. Man rührt 2 h bei 20 °C, gießt in Wasser, dekantiart dieorganischePhase,trocknetüber Magnesiumsulfat und verdampft Man reinigt durch Chromatographie mittels einer Siliciumdioxidsäule; wobei als Eluiermittel Dichlormethan verwendet wird und erhält so aufeinan-derfolgend2,2g4-[3-(l-Adamantyl)4-decycloxybenzamido]-3-hydroxybenzoesäure-methylesterundanschließend 5 g 4-Amino-3-[3-(l-adamantyl)-4-decyloxybenzoyloxy]-benzoesäure-methylester. el2-r3-fl-Adamantvll-4-decvcloxvnhenvll-6-benzoxazol-carbonsäure-methvlester In einen Glaskolben werden 6,8 g (12 mMol) der obigen Mischung, 300 ml Xylol und 23 g (12 mMol) p-Toluolsulfonsäure eingetragen. Man erhitzt 5 h am Rückfluß und entfernt das gebildete Wasser. Man dampft zur Trockene, nimmt mit einer gesättigten Bicaibonatlösung auf und extrahiert mit Dichlormethan. Man decantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung von Äthylacetat undlsopropylätherrekristallisiert. Man erhältso 5,3 g (81 %) 2-[3-(l-Adamantyl)4-decyloxyphenyl]-6-benzoxazolcarbonsäure-methylester.
Fp = 127 -128 °C.
Beispiel 30: 2-r3-fl-Adamantvll4-decvloxvphenvll-6-benzoxazolcarbonsäure
In analoger Weise wie in Beispiel 28 beschrieben erhält man ausgehend von 4,6 g (8,5 mMol) des gemäß Beispiel 29(e) erhaltenen Esters 3,9 g (88 %) 2-[3-(l-Adamantyl)4-decycloxyphenyl]-6-benzoxazolcarbonsäure.
Fp=200 - 201 °C (rekristallisiert aus Äthylacetat).
Beispiel 31; 2-f3-('l-Adamantvl’>4-methoxv-phenvll-6-benzofblftirancarbonsäure-methvlester al3-r3-('l-Adamantvll4-methoxvbenzovloxvl4-methvl-benzoesäure-methvlester ln analoger Weise wie in Beispiel 5(a) beschrieben erhält man ausgehend von 4,99 g (30 mMol) 3-Hydroxy4-methylbenzoesäureester und 9,14 g (30 mMol) des gemäß Beispiel 26(b) erhaltenen Säurechlorids nach -16-
AT395714B
Chromatographie mittels einer Siliciumdioxidsäule (Ehiiermittel: Mischung aus 50 % Dichlormethan und 50 % Hexan) 12 g des gewünschten Esters (92 %).
Fp= 110 °C. bl 3-Γ3-Π -AdamantvB-4-methoxvbenzovloxvl-4-brommethvlbenzoesäure-methvlester In analoger Weise wie in Beispiel 5(b) beschrieben erhält man ausgehend von 1,70 g (3,9 mMol) des vorher erhaltenen Esters, 0,70 g N-Bromsuccinimid und 20 mg Benzoylperoxid in 15 ml Tetrachlorkohlenstoff nach 3 h Erhitzen am Rückfluß unter Stickstoffatmosphäre und Chromatographie mittels einer Siliciumdioxidsäule (Eluiennittel: Mischung aus 30 % Äthyläther und 70 % Hexan) eine Mischung des gewünschten Produktes und des Ausgangsproduktes, welche so wie sie ist für die folgende Synthese verwendet wird. cl2-r3-d-Adamantvl-4-methoxvphenvll-6-benzo(blfuTancarbonsäure-methvlester Die vorher erhaltene Mischung wird in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst Man fügt 4,17 g (16 mMol) Triphenylphosphin hinzu und erhitzt 4 h am Rückfluß. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und fügt tropfeiweise 2,4 ml (16 mMol) Diazabicycloundecen (DBU) hinzu. Nach beeidete' Zugabe rührt man 30 min bei 35 °C, gießt in Wasser, säuert mit 6N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert = 1 an und extrahiert mit Äther. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft Der Rückstand wird mittels eine Siliciumdioxydsäule Chromatographien (Eluiennittel: Mischung aus 20 % Äthyläther und 80 % Hexan). Die fluoreszierenden Fraktionen (unter UV-Bestrahlung von 254 nm) werden gesammelt und die Lösungsmittel verdampft Man erhält so 1,82 g (27 % Ausbeute für die kombinieten Stufen 31(b) und 31(c)) des gewünschten Esters, Fp= 180 °C.
Beispiel 32: 2-r3-fl-Adamantvl'l-4-methoxv-nhenvll-6-benzo(blfurancarbonsäure
In analoge Weise wie in Beispiel 8 beschrieben erhält man ausgehend von 1,52 g (3,65 mMol) des gemäß Beispiel 31(c) erhaltenen Esters 2-[3-(l-Adamantyl)4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)fiirancarbonsäure (1,32 g, 90 %). Fp=290°C
Beispiel 33: 2-r3-(,l-AdamantvB-4-methoxv-phenvll-6-benz(b^thiophencarbonsäure-methvlester a14-r3-d-Adamantvl,>-4-methoxvbenzovlthiol-4-methvlbenzoesäure-methvlester In analoge Weise wie in Beispiel l(a) beschriebet erhält man ausgehend von 5,47 g (30 mMol) 3-Mercapto-4-methyl-methylbenzoat, 4,6 ml (33 mMol) Triäthylamin und 9,14 g (30 mMol) des gemäß Beispiel 26(b) erhaltenen Säurechlorids 4-[3-(l-Adamantyl)4-methoxybenzoylthio]4-methylbenzoesäure-methylester (12,83 g, 95 %)
Fp = 140 °C bl 4-Γ3-Π-Adamantvl~>-4-methoxvbenzovlthiol-4-brommethvlbenzoesäure-methvlester In analoge Weise wie in Beispiel l(b) beschrieben erhält man ausgehend von 12,50 g (28 mMol) des vorhe erhaltenenEsters,4,94 g (28 mMol) N-Bromsuccinimid und 100 mg Benzoylperoxid in200ml Tetrachlorkohlenstoff nach Chromatographie mittels einer Siliciumdioxidsäule (Eluiennittel: Mischung aus 40 % Äthyläther und 60 % Hexan) eine Mischung, welche das Ausgangsprodukt und das gewünschte Produkt enthält und so wie sie ist für die folgende Synthese verwendet wird. c)2-r3-(l-Adamantvl)-4-methoxyphenvll-6-benz(b)thiophencarbonsäure-methvlester In analoger Weise wie in Beispiel l(c) beschrieben erhält man ausgehend von der gesamten Menge der vorher erhaltenen Mischung, 4,55 g (17,5 mMol) Triphenylphosphin und 2,60 ml (17,5 mMol) DBU nach Chromatographie mittels einer Siliciumdioxidsäule (Eluiennittel: Mischung aus 40 % Dichlormethan und 60 % Hexan) den gewünschten Ester (1,68 g, 14 % Ausbeute für die vereinigten Stufen 33(b) und 33(c)), Fp = 172 °C.
Beispiel 34: 2-r3-U-Adamantvl)-4-methoxv-phenvll-6-benz(b)thiophencarbonsäure
In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man ausgehend von 1,32 g des gemäß Beispiel 33(c) erhaltenen Esters 1,15 g (90 %) der entsprechenden Säure Fp = 305 °C. -17-
AT 395 714 B
Beispiel35; 2-<’3-tert.Butvl-4-methoxvt)henvl')-6-benzo(b'lfurancarbonsäure-methvlester at 3-tert.Butvl-4-methoxvbenzocsäure
In analoger Weise wie in Beispiel 26(a) beschrieben erhält man ausgehend von 12,16 g (50 mMol) 4-Brom-2-tertbutyl-methoxybenzol, 134 g (55 m Grammatom) Magnesium und einem Überschuß von gasförmigem CC>2 831 g (80 %) 3-tertButyl-4-methoxybenzoesäure Fp = 190 °C. bl 3-tertButvl-4-methoxvbenzoesäurechlorid
In analoger Weise wie in Beispiel 22(a) beschrieben erhält man ausgehend von 19,0 g (92 mMol) der vorher erhaltenen Säure, 183 ml (92 mMol) Dicyclohexylamin, wobei das erhaltene Salz mit 6,7 ml (92 mMol) Thionylchlorid behandelt wird, 19,8 g (95 %) Säurechlorid (blaßgelbes Öl), welches so wie es ist für die folgende Synthese weiterverwendet wird. cl3-r3-tert.Butvl-4-methoxvbenzovloxvl-4-methvlbenzoesäure-methvlester
In analoger Weise wie in Beispiel 5(a) beschrieben erhält man ausgehend von 14,5 g (87 mMol) 3-Hydroxy-4-methyl-methylbenzoat und 19,8 g (87 mMol) des vorher erhaltenen Säurechlorids nach Chromatographie mittels einer Siliciumdioxidsäule (Eluiermittel: Mischung aus 60 % Dichlormethan und 40 % Hexan) 3-[3-tertButyl-4-methoxybenzoyloxy]-4-methylbenzoesäure-methylester (27,7 g, 94 %), Fp = 152 °C. df 4-Brommethvl-3-(,3-tert.butvl-4-methoxvbenzovloxvVbenzoesäure-methvlester
In analoger Weise wie in Beispiel 31(b) beschrieben erhält man ausgehend von 273 g (763 mMol) des vorher erhaltenen Esters und 13,6 g (76,5 mMol) N-Bromsuccinimid unter Verwendung von 100 mg Benzoylperoxid als Katalysator nach Chromatographie mittels einer Siliciumdioxidsäule (Eluiermittel: Mischungaus 60 % Dichlormethan und 40 % Hexan) eine Mischung aus Ausgangsprodukt und monobromiertem Produkt, welche Spuren des dibromierten Produktes enthält Diese Mischung wird so wie sie ist für die folgende Synthese verwendet el2-(3-tert.Butvl-4-methoxvphenviy6-benzofl)lfurancarbonsäure-methvlester
Die vorher erhaltene Mischung (27,6 g) wird in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst Man fügt 16,6 g (63 mMol) Triphenylphosphin hinzu und erhitzt4 h am Rückfluß. Män kühlt auf 20 °C ab und fügt tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre 93 ml (63 mMol) DBU zu. Nach beendeter Zugäbe rührt man noch 20 min bei 80 °C. Man gießt in Wasser, säuert mit 6N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert = 1 an und extrahiert 3 x mit 200 ml Dichlor-methan. Die organischePhase wird mit einergesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet Die Lösungsmittel werden verdampft und der Rückstand durch Chromatographie mittels einer Siliciumdioxidsäule (Eluiermittel: Mischung aus 40 % Dichlormethan und 60 % Hexan) gereinigt Man sammeltdie fluoreszierenden Fraktionen (unter UV-Bestrahlung von 254 nm), verdampft die Lösungsmittel und erhält so 2-(3-tertButyl4-methoxyphenyl)-6-benzo(b)furancarbonsäure-methylester (11,2 g, 43 %); Fp = 179 °C.
Beispiel 36: 2-f3-tert.Butvl-4-methoxv-phenvB-6-benzo(b~)furancarbonsäure
In analog»’ Weise wie in Beispiel 8 beschrieben erhält man, ausgehend von 7,64 g (22,5 mMol) des gemäß Beispiel 35(e) erhaltenen Esters, behandelt mit einer Mischung aus 500 ml Methanol und 135 ml 5N-wässeriger Sodalösung, 2-(3-tertButyl-4-methoxyphenyl)-6-benzo(b)furanearbonsäure (6,74 g, 92 %), Fp = 235 °C.
Beispiel 37: 2-r3-fl.l-Dimethvldecvll-4-methoxvphenvll-6-benzo(bifurancarbonsäure-methvlester af 4-Brom-2-('l .1 -dimethvldecvO-phenol
Eine Mischung von 35,6 g (211 mMol) 2-Methyl-l-undecen, 36,6 g (211 mMol) p-Bromphenol und Dowex Harz 50 x 12 (100 - 200 mesh), welches vorher mit Wasser gewaschen, mit Aceton gespült und 3 h bei 80 °C im Trockenschrank getrocknet wurde, wird 48 h auf 100 - 110 °C erhitzt Man kühlt auf Raumtemperatur ab, chromatographiert mittels ein» Siliciumdioxidsäule (Eluiermittel: Mischung aus 40 % Dichlormethan und 60 % Hexan) und erhält so 4-Brom-2-(l,l-dimethyldecylphenol in Form eines blaßgelben Öles (30,85 g, 43 %). Das Produkt wird so wie es ist für die folgende Synthese verwendet bl 4-Brom-2-fl. 1-dimethvldecvB-anisol 30,85 g (90 mMol) der vorher erhaltenen Verbindung werden in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und anschließendmit2,7g(90 mMol) Natriumhydrid (80%igeLösungin öl),welches in kleinen Anteilen zugefügt wird, behandelt Nach beendeter Zugabe rührt man 30 min bei Raumtemperatur und fügt anschließend 12,8 g (90 mMol) -18-
AT 395 714 B
Methyljodid zu. Man rührt 2 h bei 20 °C, verdampft das Lösungsmittel und reinigt den Rückstand durch Chromatographie mittels einer Siliciumdioxidsäule (Eluiermittel: Mischung aus 40 % Dichlormethan und 60 % Hexan).
Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel »hält man das gewünschte Produkt in Form eines gelben Öles (293 g, 91%). cl 3-fl.l-Dimethvldecvll-4-methoxvbenzoesäure 28,46 g (80 mMol) des vorher erhaltenen Bromderivates gelöst in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran werden langsam zu 234 g (96 m Grammatom) Magnesiumspänen und einem Jodkristall zugefügt. Zu Beginn der Zugabe erhitzt man bis die Reaktion begonnen hat (Rückflußeinrichtung). Der Rückfluß wird sodann durch die Geschwindigkeit der Zugabe des Bromderivates aufrechterhalten. Nach beendeter Zugabe setzt man das Rühren 30 min bei 50 °C fort, kühlt auf 0 °C ab und läßt 3 h einen CC^-Gasstrom durchströmen.
Das Tetrahydrofuran wird verdampft, man fügt 300 ml Wasser hinzu und säuert mit 6N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert = 1 an. Man extrahiert mit 3 x 100 ml Äthyläther. Die organische Phase wird mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel verdampft. Der erhaltene Feststoff wird mit 50 ml kaltem Hexan gewaschen und bei 80 °C im Trockenschrank getrocknet. Man »hält 1535 g (59 %) 3-(l,l-Dimethyldecyl)-4-methoxybenzoesäure; Fp= 112 °C. dl 3-d.l-DimethvldecvB4-methoxvbenzoesäurechlQrid
In analog» Weise wie in Beispiel 22(a) beschrieben erhält man ausgehend von 14,4 g (44,8 mMol) der vorh» erhaltenen Säure und 9 ml (44,8 mMol) Dicyclohexylamin, wobei das erhaltene Salz mit 336 ml (44,8 mMol) Thionylchlorid 16 h bei 20 °C behandelt wird, das rohe Säurechlorid, welches so wie es ist für die folgende Stufe v»wendet wird. e) 3-r3-(’l.l-DimethvldecvlV4-methoxvbenzovloxvl-4-methvlbenzoesäure-methvlester
In analoger Weise wie in Beispiel 35(c) beschrieben erhält man ausgehend von 6,98 g (42 mMol) 3-Hydroxy-4-methyl-methylbenzoat, der gesamten Menge des gemäß Beispiel 27(d) erhaltenen rohen Säurechlorids und 435g(42mMbl)Triäthylamin3-[3-(l,l-Dimethyldecyl)-4-methoxybenzoyloxy]-4-methylbenzoesäure-methylest» (17,84 g, 91 % Ausbeute für die zusammengefaßten Stufen 37(d) und 37(e)) in Form eines gelben Öles, welches kristallisiert, Fp = 90 °C. fi4-Brommethvl-r3-fl.l-dimethvldecvB-4-methoxv-benzovloxvl-benzoesäure-methvlest»
In analoger Weise wie in Beispiel 35(d) beschrieben erhält man ausgehend von 17,4 g (37 mMol) des vorh» erhaltenen Esters und 6,60 g (37 mMol) N-Bromsuccinimid nach der chromatographischen Reinigung mittels ein» Säule (Eluiermittel: Mischung aus 40 % Äthyläther und 60 % Hexan) eine Mischung, welche das gewünschte bromierte Produkt, das Ausgangsprodukt und Spuren des dibbromierten Derivates enthält. Die Mischung wird so wie sie ist für die folgende Stufe verwendet. g~)2-r3-n.l-Dimethvldecvl~)4-methoxvphenvll-6-benzofb')furancarbonsäure-methvlester
In analog» Weise wie in Beispiel 35(e) beschrieben erhält man ausgehend von d» gesamten Menge der vorh» erhaltenen Mischung, 9,73 g (37 mMol) Triphenylphosphin und 5,5 ml (37 mMol) DBU nach dreimaligem Rekristallisieren aus Hexan 3,02 g 2-[3-(l,l-Dimethyldecyl)4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)-furancarbonsäure-methylester in ein» Ausbeute von 18 % der Stufen 37(f) und 37(g) zusammen, Fp = 95 °C.
Beispiel 38: 2-r3-('l.l-Dimethvldecvl~>-4-methoxvphenvll-6-benzo(blfurancarbonsäure
In analog» Weise wie in Beispiel 36 beschrieben erhält man ausgehend von 1,85 g (4 mMol) des gemäß Beispiel 37(g) erhaltenen Esters 2-[3-(l,l-Dimethyldecyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)furancarbonsäure (1,47 g, 82 %), Fp ss 150 °C.
Beispiel 39: 2-f3-fl-Adamantvll-4-methoxyphenvn-5-benzimidazolcarbonsäure
In einen Glaskolben werden 7,8 g (19 mMol) des gemäß Beispiel 26(d) erhaltenen Esters und 300 ml 2N-methanolische Sodalösung eingetragen. Man »hitzt 24 h am Rückfluß, dampft zur Trockene, nimmt in Wasser auf, säuert mit Chlorwass»stoffsäure auf einen pH-Wert = 5 an, filtriert den Feststoff und wäscht mit Wasser. Der Feststoff wird anschließend im Vakuum in Gegenwart von P2O5 getrocknet. Der Feststoff wird mit 11 Tetrahydrofuran extrahiert und anschließend nach dem Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile das Tetrahydrofuran verdampft. Das Produkt wird 1 h in einer Mischung von 300 ml Tetrahydrofuran und 300 ml Äthylacetat am Rückfluß erhitzt. Nach -19-
AT 395 714 B dem Abkühlen wird der Feststoff abfiltriert und man erhält 7 g (93 %) 2-[3-(l ,l-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-5-benzimidazolcarbonsäure; Fp = 3S8 - 3S9 °C.
Beispiel 40: S 2-r3-fl-Adamantvl)-4-hvdroxvphenvll-S-benzimidazolcarbonsäure-methvlester al 2-Π -Adamantvfl-4-brom-tert.butvldimethvl-siloxvbenzol
In einenGlaskolben werden 30,7g(100mMol)2-(l-Adamantyl)-4-bromphenol, 15,4ml(110mMol) Triäthylamin, 500 mg (4 mMol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin und 200 ml Tetrahydrofuran eingetragen.
Unter Stickstoffatmosphäre wird tropfenweise eineLösung von 15,7 g (104 mMol) tert.Butyldimethylsilylchlorid 10 in 100 ml Dimethylformamid zugegeben, 4 h gerührt, in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert und die organische
Phase dekantiert Nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen der Lösungsmittel wird der Rückstand mittels einer Siliciumdioxidsäule gereinigt wobei Hexan als Eluiermittel verwendet wird. Man erhält so 3,62 g des erwarteten Produktes; Fp= 111 -112 °C. 15 bl3-fl-AdamantvlM^tert.butvldimethvlsilvloxvbenzoesäure
In einen Glaskolben werden 1,18 g (48,8 m Grammatom) Magnesium und 50 ml Tetrahydrofuran eingetragen, tropfenweise 13,7 g (32,5 mMol) des vorher erhaltenen Produktes in 100 ml Tetrahydrofuran zugefügt und 2 h am Rückfluß erhitzt Man kühlt auf -78 °C ab und läßt durch das Reaktionsmedium einen CC>2-Gasstrom durchströmen. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen, gießt in Wasser und säuert mit 5N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-20 Wert = 1 an. Nach Extraktion mit Äther und klassischer Behandlung wird der erhaltene Feststoff in 200 ml Isopropyläther am Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wird der Feststoff abfiltriert und man erhält so 8,2 g (65 %) 3-(l-Adamantyl)-4-tertbutyldimethylsilyloxybenzoesäure; Fp = 245 - 246 °C, cl 3-n-Adamantvfi-4-tert-butvldimethvlsilvloxvbenzoesäurechlorid 25 In einen Glaskolben werden 6,45 g(16,7 mMol) der vorher erhaltenen Säure, 3,3 ml (16,7 mMol) Dicyclohexylamin und 100 ml Methylenchlorideingetragen. Man rührt2hbeiRaumtemperatur, fügt anschließend 135ml(18,4mMol) Thionylchlorid hinzu und rührt weiters 2 h. Man dampft zur Trockene, nimmt in 200 ml Äther auf, filtriert das Dicyclohexylammoniumchlorid ab und verdampft die Lösungsmittel. Man erhält so 6,9 g eines Feststoffes, der so wie er ist für die folgende Stufe verwendet wird. 30
d>4-Amino-3-f3-l-adamantvl')-4-teit.butvldimethvl-silvlnxvbenzamidol-benzoesäure-methvlestCT
In einen Glaskolben weiden 2,77 g (16,7 mMol) 3,4-Diaminomethylbenzoat, 2,6 ml (18,4 mMol) Triäthylamin und 100 ml Äther eingetragen. Man fügt tropfenweise eine Lösung von 6,75 g (16,7 mMol) des vorher erhaltenen Säurechlorids in 100 ml Äther zu und rührt 2 h bei 20 °C. Man gießt in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, 35 dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel. Der erhaltene Rückstand wird mittels einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung einer Mischung von 95 % Dichlormethan und 5 % Äther als Eluiermittel gereinigt. Man erhält so 6,9 g (78 %) des erwarteten Esters; Fp=216 - 217 °C. el2-r3-n-Adamantvll-4-tert.butvldimethvlsilvloxv-nhenvll-5-henzimidaznlcarbonsäure-methvlester 40 In einen Glaskolben werden 63 g (11,6 mMol) des vorher erhaltenen Produktes, 2,2 g (11,6 mMol) p-
Toluolsulfonsäure und 100 ml Xylol eingetragen. Man erhitzt2 h am Rückfluß, dampft zur Trockene, nimmt in ein«: gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf, extrahiert mit Methylenchlorid, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft Man reinigt den Rückstand mittels ein«: Siliciumdioxidsäule (Eluiermittel: Mischung aus 95 % Dichlormethan und 5 % Äther) und erhält so 53 g (92 %) des erwarteten Esters; Fp=277 bis 45 278 °C. fl 2-Γ3-Π -AdamanlylV4-hvdroxvnhenvl-5-lvw7.imida7.olcafbonsäm,e-methvlester
In einen Glaskolben werden 5,2 g (10 mMol) des vorher erhaltenen Esters und 100 ml Tetrahydrofuran eingetragen. Man fügt tropfenweise 11 ml (11 mMol) einer M-Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in 50 Tetrahydrofuran zu und rührt 2 h. Man gießt in Wasser, filtriert den Feststoff ab, wäscht mit Wasser und extrahiert mit Tetrahydrofuran. Das Tetrahydrofuran wird verdampft und man gewinnt einen weißen Feststoff, welchen man in einer Mischung von 600 ml Äthylacetat und 100 ml Tetrahydrofuran erhitzt Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert den erhaltenen Feststoff (3,8 g, 95 %); Fp = 328 - 330 °C. -20- 55
AT 395 714 B
Beispiel 41: 2-(5-6.7-8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naDhthvll-6-benzthiazolcarbonsäure-methvlester a)4-Amino-3-(5.6.7.8-tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthovlthio)-benzoesäure-methvlester In einen Glaskolben weiden 5,4 g (14,8 mMol) 4,4^Diamino-3,3,-dithio-dimethylbenzoat, 3,9 g (14,8 mMöl) Triphenylphosphin, 75 ml Dioxan und 5 ml Wasser eingetragen. Man erhitzt unter Stickstoffatmosphäre 4 h am Rückfluß. Man kühlt auf 20 °C ab und fügt tropfenweise 6,2 ml (44,5 mMol) Triäthylamin und anschließend 7,4 g (29,6 mMol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoesäurechlorid, gelöst in 50 ml Äther hinzu. Man rührt 1 h bei 20 °C,gießt die Mischung in Wasser,extrahiertmit Äther,dekantiert dieorganische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft. Man rekristallisiert aus einer Mischung von 66 % Isopropyläther und 33 % Äthylacetat und erhält 8 g des erwarteten Esters (68 %); Fp = 154 -155 °C. b~> 2-(5.6.78-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvlV6-benzthiazolcarbonsäure-methvlester In einen Glaskolben werden 9 g (22,6 mMol) des vorher erhaltenen Esters,4,3 g (22,6 mMol)p-Toluolsulfonsäure und 200 ml Xylol eingetragen.
Man erhitzt 2 h am Rückfluß, dampft zur Trockene, nimmt in Dichlormethan auf und wäscht mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Nach der üblichen Behandlung erhält man einen Rückstand, der aus Isopropyläther rekristallisiert wird. Man erhält so 8,2 g (95 %) 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-benzthiazolcarbonsäuremethylester, Fp = 143 -144 °C.
Beispiel 42: 2-(5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvn-6-benzthiazolcarbonsäure In einen Glaskolben werden 5,6 g (14,7 mMol) des gemäß Beispiel 41(b) erhaltenen Esters, 200 ml einer 2N-Sodalösung in Methanol und 100 ml Tetrahydrofuran eingetragen. Man rührt 4 h bei 20 °C, dampft zur Trockene, nimmt in Wasser auf, säuert mit N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert = 5 an und filtriert den erhaltenen Feststoff, welchen man mit Wasser bis zur Neutralität wäscht Man extrahiert den Feststoff mit Äther, trocknet über Magnesiumsulfat verdampft und rekristallisiert aus Äthylacetat Man erhält so 4 g (75 %) 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-benzthiazolcarbonsäure; Fp = 292 - 293 °C.
Beispiel 43: 2-(4.4-Dimethvl-2.3-dihvdro-l-benzopvran-6-vlV5-benzimidazolcarbonsäure-methvlester a)4.4-Dimethvl-2.3-dihvdro-l-benzopvran-6-carbonsäure
Eine Lösung von 21g Soda in 110 ml Wasser wird auf -5 °C abgekühlt und tropfenweise 9 ml Brom hinzugefügt Nach 15 min fügt man 6 g 6-AcetyM,4-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzopyran in 50 ml Dioxan zu. Man läßt die Temperatur auf 20 °C ansteigen, erhitzt anschließend auf 50 °C, kühlt ab und fügt 70 ml einer Lösung von 92 g Natriummetabisulfit in 42 ml konzentrieter Chlorwasserstoffsäure hinzu. Man verdünnt mit Wasser, filtriert und wäscht den Niederschlag bis zur Neutralität. Nach Kristallisation aus einer Aceton-Wasser-Mischung erhält man die erwartete Säure in einer Ausbeute von 90 %. bl4.4-Dimethvl-2.3-dihvdro-l-benzonvran-6-carbonsäurechlorid
In einen Glaskolben werden 90 mg (0,43 mMol) der gemäß Beispiel 42(a) erhaltenen Säure in 0,8 ml trockenem Dichlormethan suspendiert Man fügt tropfenweise 87 μΐ (0,43 mMol) Dicyclohexylamin hinzu, wodurch das Reaktionsgemisch durchsichtig wird. Man rührt 30 min bei Raumtemperatur und fügt 32 μΐ (0,43 mMol) Thionylchlorid zu. Nach dm Rühren während einerNachtbei Raumtemperatur filtriert man das Dicyclohexylamin-Chlorhydrat, verdampft das Dichlormethan und verwendet das Produkt so wie es ist für die folgende Stufe. et 4-Amino-3-(4.4-dimethvl-2.3-dih vdro-1 -henzonvran-6-carhoxamidoVhenzoesäure-methvlester Das vorher erhaltene rohe Produkt wird in 2 ml Äthyläther gelöst und tropfenweise eine Mischung von 72,5 mg (0,43 mMol) 3,4-Diaminobenzoesäuiemethylester, 61 μΐ (0,43 mMol) Triäthylamin und 2 ml Äther zugefügt. Man rührt 2 h bei Raumtemperatur und gießt anschließend in 20 ml Wasser. Man extrahiert mit 3 Fraktionen von 10 ml Äthyläther, wäscht anschließend die organische Phase mit einer gesättigten Natriumhydridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft. Der erhaltene Rückstand wird mittels einer Siliciumdioxidsäule Chromatographien (Eluiermittel: Mischung aus 80 % Äther und 20 % Hexan). Man erhält so 82 mg (53 %) des erwarteten Produktes; Fp = 213 °C.
d)2-(4.4-Dimethvl-2.3-dihvdro-l-benzopvran-6-vl)-5-benzimidazolcarbonsäure-methvlester In einen Glaskolben werden 82 mg (0,23 mMol) des vorher erhaltenen Esters, 44 mg (0,23 mMol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und 5 ml Xylol eingetragen. Die Mischung wird 1 h am Rückfluß erhitzt, auf 20 °C -21-
AT 395 714 B abgekühlt und mittels einer Siliciumdioxidsäule Chromatographien (Eluiermittel: Mischung aus 80 % Äther und 20 % Hexan).
Man eihält so 20 mg (26 %) 2-(4,4-Dimethyl-2,3-dihydro-l-benzopyran-6-yl)-5-benzimidazolcarbonsäure-methylester,
Fp= 110-115 °C.
Beispiel 44: 5f6VMethvl-2-r3-fl-adamantvn-4-methoxvphenvll-benzimidazol a') 3-f 1 - Adamantvn-4-methox vbenzoesäurechlorid 10 g 3-(l-Adamantyl-4-methoxybenzoesäure waden tropfenweise in einen Kolben, welch» 100 ml SOCI2 enthält, eingetragen, um 11 g 3-(l-Adamantyl)-4-methoxybenzoesäurechlorid zu ergeben. b) 4-Amino-3-r3-n-adamantvlU-methoxvbenzamido1-toluol 2,4 g (20 mMol) 3,4-Diaminotoluol, 3,1 nd (22 mMol) Triäthylamin und 100 ml wasserfrei» Äther werden in einen Kolben eingetragen. Hiezu wiidbeiO°C tropfenwciseeineLösung von 6,1 g (20 mMol) des nach Beispiel44(a) erhaltenen Säurechlorids in 100 ml Äthyläther zugegeben.
Die Temperatur wird dann auf Raumtemperatur ansteigen gelassen und die Mischung 2 h gerührt. Hierauf wird die Mischung in Wasser gegossen, die Ätherphase dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther verdampft. Der so erhaltene kastanienbraune Feststoff wird 15 min in 100 ml Isopropyläther am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung filtriert Es wird so 1 gdes kastanienbraunen Produktes erhalten (Fp = 178 °Q, das für die nächste Verfahrensstufe verwendet wird. c) 5(61-Methvl-2-r3-a-adamantvn-4-methoxvnhenvn-benzimidazol 0,8 g (2,15 mMol) 4-Amino-3-[3-(l-adamantyl)-4-methoxy-benzamido]toluol, 3 ml Xylol und 0,41 g (2,15 mMol) p-Toluolsulfonsäure werden in einen Kolben eingetragen. Es wird 12 h am Rückfluß erhitzt, um das gebildete Wasser zu entfernen. Die Mischung wird sodann zur Trockene gedampft und der Rückstand in einer gesättigten Lösung von Natriumbicaibonat wiedergelöst.
Der Feststoff wird abfiltriert und dann mittels Chromatographie auf einer Siliciumdioxydsäule unter Verwendung ein» Mischung aus 95 % Methylenchlorid und 5 % Ether als Elui»mittel gereinigt.
DieLösungsmittel werden verdampft und dabei 100 mg eines weißen Feststoffes mit einem Fp=292°C erhalten.
Das *H NMR Spektrum (CDCI3) »gab folgende Wate (ppm): 7,94 B2 + B3; 7,51 A2; 7,38 A3; 7,04 Aj; 6,85 B j; 3,82 (OCH3); 2,44 (A2-CH3); 1,92 (Adamantan 9H); 1,66 (Adamantan 6H) gemäß d» folgenden Formel:
22-
Claims (12)
- AT 395 714 B PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen aromatischen heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel ΑΓ,0) in welcher Rj -CH3, -CH2OH oder -C-OR4, worin R4 Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 20 C-Atomen oder O , in welchem i* und r" Wasserstoff oder einen ein Monohydroxyalkylrest ist, oder einen Rest -N niedrigen Alkylrest bedeuten oder zusammen auch einen Heterocyclus bilden können, bedeutet, R2 Wasserstoff oder den Rest -CH3, Ar einen aromatischen Rest entsprechend einer der folgenden allgemeinen Formeln:-23- AT 395 714 B worin R5 ein niedrig» Alkylrest ist, und (d),(D) worin Rg Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen und R7 ein verzweigter Alkylrest mit4 bis 12 C-Atomen oder ein Cycloalkylrest ist, Y -CH- oder N und X Sauerstoff, Schwefel oder den Rest -N-Rg, worin Rg Wasserstoff, ein niedriger Alkylrest oder ein niedriger Alkoxycarbonylrest ist, bedeuten, mit der Ausnahme, daß im Fall Y -CH und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, Ar von einem Rest der Formel (C), in welchem R5=-CH3 ist, verschieden ist, und im anderen Fall, wenn Y N und X Sauerstoff bedeutet, Ar von einem Rest der Formeln (Q oder (D), worin Rg einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R7 einen verzweigten Alkylrest mit 4 bis 12 C-Atomen darstellt, verschieden ist, mit der Maßgabe, daß im Falle Ar der allgemeinen Formel (C) entspricht, X und Y untereinander gleich sind und für N oder NH stehen, R2 Wasserstoff bedeutet und R1 von -CH3 verschieden ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel 0 ll c,<Π) Ar Q in welcher Ar wie vorher definiert ist und Q OH oder CI bedeutet, entweder (a) mit ein» Verbindung der allgemeinen Formelworin R2 und R4 wie vorher definiert sind und X NH, O oder S ist, reagieren gelassen und anschließend eine dehydrierende Cyclisierungsreaktion in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgefiührt wird, oder (b) mit einem Derivat ein» Carbonsäure der allgemeinen Formel-24- ,(IV) 5 AT 395 714 B worinR2wievorher definiertist, R4' ein Alkylrest mitlbis20C-AtomenundXNH,OoderSist, reagieren gelassen, eine Bromierung des Methylsubstituenten in 4-Stellung durchgeführt und anschließend unter den Bedingungen der Wittig-Reaktion das Derivat, welches als Zwischenprodukt eine Phosphonium- oder Phosphinylgruppe aufweist, cyclisiert wird und nötigenfalls ein erhaltener Ester der Formel 0) zur freien Säure hydrolysiert oder zum Alkohol reduziert wird, gewünschtenfalls eine so erhaltene Säure in ein Salz umgewandelt, neuerlich vetestert oder in ein Amid übergeführt wird, und/oder in eine erhaltene Verbindung der Formel (I), in der R2 -CH3 bedeutet, eine Methylgruppe eingeführt wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel 10CI 15 und ein Carbonsäureester da allgemeinen Formel 20 25or4· 30 worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R4' ein Alkylrest mit 1 bis 20 C-Atomen und X* NH oder S bedeutet, einer Acy lierungsreaktion unterworfen und anschließend eine dehydrierende Cyclisierung des Zwischenproduktes mittels p-Toluolsulfonsäure in einem aromatischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die dehydrierende Cyclisierung in Xylol unter Rück flußbedingungen durchgeführt wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel 40OH 45 mit ein»' aromatischen Carbonsäure der allgemeinen Formel-25- AT 395 714 B in welcher 1¾ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Borsäure in einem aromatischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Xylol unter Rückflußbedingungen durchgeführt wird.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Bromierung des Zwischenproduktes (IV) in Gegenwart von N-Bromsuccinimid in einem aromatischen oder chlorierten Lösungsmittel durchgeführt wird.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Bromierung in Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff bei einer Temperatur zwischen einschließlich 70 und 90 °C durchgeführt wird.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Zwischenprodukt, welches eine Phosphonium-oder Phosphinylgruppe aufweist der folgenden allgemeinen Formel entspricht AiCH2+ in welcher Ar, X, R2 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und A j - P (V>3 Br oder -P- (W)2 0 darstellt, wobei V Alkyl oder Aryl und W Aryl, Alkoxy oder Aryloxy ist.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung des Zwischenproduktes, welches eine Phosphonium- oder Phosphinylgruppe auf weist und der in Anspruch 8 angegebenen allgemeinen Formel (V) entspricht, in Gegenwart einer Base in einem aprotischen dipolaren Lösungsmittel, einem Alkohol oder einem Äther bei einer Temperatur zwischen einschließlich -1Ö und +150 °C durchgeführt wird.
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das aprotischedipolareLösungsmittel Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid ist
- 11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Äther Dioxan oder Tetrahydrofuran ist
- 12.Verfahren nach einander Ansprüche9bisll, dadurch gekennzeichnet, daß die CyclisierunginTetrahydrofuran zwischen 0 und 80 °C unter Verwendung von Triäthylamin oder Diazabicycloundecen als Base durchgeführt wird. -26-
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0042192A AT401514B (de) | 1984-09-19 | 1992-03-05 | Verfahren zur herstellung von neuen organischen säuren bzw. säurechloriden |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU85544A LU85544A1 (fr) | 1984-09-19 | 1984-09-19 | Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA271885A ATA271885A (de) | 1992-07-15 |
| AT395714B true AT395714B (de) | 1993-02-25 |
Family
ID=19730321
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT0271885A AT395714B (de) | 1984-09-19 | 1985-09-18 | Verfahren zur herstellung von neuen aromatischen heterocyclischen verbindungen |
| AT0042192A AT401514B (de) | 1984-09-19 | 1992-03-05 | Verfahren zur herstellung von neuen organischen säuren bzw. säurechloriden |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT0042192A AT401514B (de) | 1984-09-19 | 1992-03-05 | Verfahren zur herstellung von neuen organischen säuren bzw. säurechloriden |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4740519A (de) |
| JP (1) | JPH0784437B2 (de) |
| AR (1) | AR243504A1 (de) |
| AT (2) | AT395714B (de) |
| AU (2) | AU578310B2 (de) |
| BE (2) | BE903254A (de) |
| CA (2) | CA1256804A (de) |
| CH (2) | CH675241A5 (de) |
| DE (2) | DE3533308C2 (de) |
| DK (1) | DK169475B1 (de) |
| ES (1) | ES8608487A1 (de) |
| FR (1) | FR2570377B1 (de) |
| GB (3) | GB2164648B (de) |
| GR (1) | GR852270B (de) |
| IT (1) | IT1209663B (de) |
| LU (1) | LU85544A1 (de) |
| MX (1) | MX166783B (de) |
| NL (1) | NL192878C (de) |
| PT (1) | PT81132B (de) |
| SE (2) | SE461466B (de) |
| ZA (1) | ZA857158B (de) |
Families Citing this family (174)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4448006A (en) | 1981-05-28 | 1984-05-15 | Donn Incorporated | Grid ceiling structure and method of converting |
| LU86258A1 (fr) * | 1986-01-21 | 1987-09-03 | Rech Dermatologiques C I R D S | Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
| FR2603280B1 (fr) * | 1986-08-29 | 1988-10-28 | Cird | Nouveau compose marque au tritium, sa preparation et son application notamment dans la determination de l'affinite des retinoides pour leur recepteur cellulaire |
| NZ223237A (en) * | 1987-01-22 | 1991-03-26 | Shiseido Co Ltd | Hair growth promoting agent and compositions |
| US5149705A (en) * | 1987-03-13 | 1992-09-22 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity |
| US5234926A (en) * | 1987-03-20 | 1993-08-10 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
| US5264578A (en) * | 1987-03-20 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity |
| US5602130A (en) * | 1987-03-20 | 1997-02-11 | Allergan | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
| FR2614618B1 (fr) * | 1987-04-30 | 1989-07-07 | Cird | Derives heterocycliques polycycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire |
| LU87038A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters aromatiques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| KR0139216B1 (ko) * | 1988-04-11 | 1998-05-01 | 제임스 엠. 캐내지 | 레티노이드 유사활성을 갖는 페놀 또는 벤조산의 테트랄린 에스테르 |
| US5173499A (en) * | 1988-04-15 | 1992-12-22 | T Cell Sciences, Inc. | Compounds which inhibit complement and/or suppress immune activity |
| US5506247A (en) * | 1988-04-15 | 1996-04-09 | T Cell Sciences, Inc. | Compounds that inhibit complement and/or suppress immune activity |
| US5366986A (en) * | 1988-04-15 | 1994-11-22 | T Cell Sciences, Inc. | Compounds which inhibit complement and/or suppress immune activity |
| DE3830054A1 (de) * | 1988-09-03 | 1990-03-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phenylamide - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5166170A (en) * | 1989-07-03 | 1992-11-24 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 2-(aminoaryl) indoles and indolines as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders |
| US4992468A (en) * | 1989-07-26 | 1991-02-12 | Allergan, Inc. | Phenylethenyl compounds having retinoid-like activity |
| US5068252A (en) * | 1989-07-26 | 1991-11-26 | Allergan, Inc. | Methods of using phenylethenyl compounds having retinoid-like activity |
| US5162546A (en) * | 1989-09-19 | 1992-11-10 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
| US5399561A (en) * | 1989-09-19 | 1995-03-21 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity |
| US5248777A (en) * | 1989-09-19 | 1993-09-28 | Allergan, Inc. | Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity |
| US5053523A (en) * | 1989-09-19 | 1991-10-01 | Allergan, Inc. | Ethynyl-chroman compounds |
| US5272156A (en) * | 1989-09-19 | 1993-12-21 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
| US5183827A (en) * | 1989-09-19 | 1993-02-02 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
| US5264456A (en) * | 1989-12-29 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
| US5175185A (en) * | 1989-12-29 | 1992-12-29 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
| US5013744B1 (en) * | 1989-12-29 | 1994-09-20 | Allegran Inc | Acetylenes disubstituted with a pyridinyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
| US5006550A (en) * | 1989-12-29 | 1991-04-09 | Allergan, Inc. | Chroman esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity |
| US5202471A (en) * | 1990-02-06 | 1993-04-13 | Allergan, Inc. | Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity |
| US5254692A (en) * | 1990-04-06 | 1993-10-19 | Bayer Aktiengesellschaft | 2,6-dialkyl-4-(benzothiazol- or benzoxazol-7-yl)-1,4-dihydropyridines |
| US5273739A (en) * | 1990-12-07 | 1993-12-28 | Jim Baral | Composition and treatment for darkening hair color |
| ATE144258T1 (de) * | 1991-02-13 | 1996-11-15 | Allergan Inc | 7-phenylethynyl-substituierte chromane und thiochromane mit retinoid-ähnlicher biologischer aktivität |
| IE920949A1 (en) * | 1991-03-26 | 1992-10-07 | Allergan Inc | Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl¹substituents at the 7-position having retinoid-like¹biological activity |
| US5134159A (en) * | 1991-03-26 | 1992-07-28 | Allergan, Inc. | 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity |
| US5869067A (en) * | 1991-05-15 | 1999-02-09 | Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma (Cird Galderma) | Bi-aromatic compounds and pharmaceutical and cosmetic compositions |
| FR2677020B1 (fr) * | 1991-05-31 | 1993-08-27 | Cird Galderma | Composes derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation dans les domaines therapeutique et cosmetique. |
| JP3499553B2 (ja) * | 1992-02-11 | 2004-02-23 | アラーガン、インコーポレイテッド | レチノイド様生物学的活性を有するヘテロアリール置換フェニルエテニル化合物 |
| US5326898A (en) * | 1992-02-11 | 1994-07-05 | Allergan, Inc. | Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity |
| US5324840A (en) * | 1992-06-11 | 1994-06-28 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects |
| ES2092737T3 (es) * | 1992-10-29 | 1996-12-01 | Hoechst Ag | Procedimiento para la preparacion de compuestos bromometil-aromaticos. |
| US5455265A (en) * | 1993-02-11 | 1995-10-03 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors |
| US6172115B1 (en) | 1993-02-11 | 2001-01-09 | Allergan Sales, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid |
| US5399586A (en) * | 1993-03-11 | 1995-03-21 | Allergan, Inc. | Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity |
| US5344959A (en) * | 1993-05-18 | 1994-09-06 | Allergan, Inc. | Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity |
| CA2117413C (en) * | 1993-07-30 | 2006-11-21 | Neil Geach | Herbicidal isoxazole-4-yl-methanone derivatives |
| US5874431A (en) * | 1993-08-28 | 1999-02-23 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Benzazole compounds |
| GB9317949D0 (en) * | 1993-08-28 | 1993-10-13 | Stevens Malcolm F G | Benzothiazole compounds |
| US5475022A (en) * | 1993-10-18 | 1995-12-12 | Allergan, Inc. | Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity |
| US5451605A (en) * | 1993-12-30 | 1995-09-19 | Allergan, Inc. | 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity |
| US5470999A (en) * | 1993-12-30 | 1995-11-28 | Allergan, Inc. | Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity |
| US5426118A (en) * | 1993-12-30 | 1995-06-20 | Allergan, Inc. | [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity |
| EP0669323B2 (de) * | 1994-02-24 | 2004-04-07 | Haarmann & Reimer Gmbh | Kosmetische und dermatologische zubereitungen, enthaltend phenylen-1,4-bisbenzimidiazolesulfonsäuren |
| US5498755A (en) * | 1994-08-23 | 1996-03-12 | Chandraratna; Roshantha A. | Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity |
| FR2728166A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Composition topique contenant un antagoniste de substance p |
| US5489584A (en) * | 1994-12-29 | 1996-02-06 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5618931A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5514825A (en) * | 1994-12-29 | 1996-05-07 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5648514A (en) | 1994-12-29 | 1997-07-15 | Allergan | Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity |
| US5556996A (en) * | 1994-12-29 | 1996-09-17 | Allergan | Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity |
| US5534641A (en) * | 1994-12-29 | 1996-07-09 | Allergan | Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
| US5599967A (en) * | 1994-12-29 | 1997-02-04 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5543534A (en) * | 1994-12-29 | 1996-08-06 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
| US5618943A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| FR2729854A1 (fr) | 1995-01-26 | 1996-08-02 | Oreal | Utilisation du sulfate de dehydroepi-androsterone dans une composition cosmetique ou dermatologique |
| FR2731706B1 (fr) | 1995-03-14 | 1997-04-11 | Cird Galderma | Composes heterocycliques aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations |
| US6025388A (en) * | 1995-04-26 | 2000-02-15 | Allergan Sales, Inc. | Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids |
| US5616712A (en) * | 1995-05-16 | 1997-04-01 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity |
| US5675033A (en) * | 1995-06-06 | 1997-10-07 | Allergan | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
| US5917082A (en) * | 1995-06-06 | 1999-06-29 | Allergan Sales, Inc. | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
| US5958954A (en) * | 1995-09-01 | 1999-09-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| US6942980B1 (en) | 1995-09-01 | 2005-09-13 | Allergan, Inc. | Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities |
| US6008204A (en) | 1995-09-01 | 1999-12-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| US6218128B1 (en) | 1997-09-12 | 2001-04-17 | Allergan Sales, Inc. | Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities |
| DE19532311A1 (de) * | 1995-09-01 | 1997-03-06 | Basf Ag | Benzoylderivate |
| US5952345A (en) * | 1995-09-01 | 1999-09-14 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| AU7598596A (en) * | 1995-11-01 | 1997-05-22 | Allergan, Inc. | Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity |
| US5663357A (en) * | 1995-11-22 | 1997-09-02 | Allergan | Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity |
| US5675024A (en) * | 1995-11-22 | 1997-10-07 | Allergan | Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity |
| US5965606A (en) | 1995-12-29 | 1999-10-12 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity |
| US5688957A (en) * | 1995-12-29 | 1997-11-18 | Allergan | (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity |
| US20030219832A1 (en) * | 1996-03-11 | 2003-11-27 | Klein Elliott S. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| JP3995716B2 (ja) * | 1996-03-18 | 2007-10-24 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 縮合環含有カルボン酸誘導体 |
| US5747542A (en) * | 1996-06-21 | 1998-05-05 | Allergan | Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5723666A (en) * | 1996-06-21 | 1998-03-03 | Allergan | Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5808124A (en) * | 1996-06-21 | 1998-09-15 | Allergan | O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US6555690B2 (en) | 1996-06-21 | 2003-04-29 | Allergan, Inc. | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5773594A (en) | 1996-06-21 | 1998-06-30 | Allergan | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5763635A (en) * | 1996-06-21 | 1998-06-09 | Allergan | Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5741896A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Allergan | O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| FR2750426B1 (fr) * | 1996-06-28 | 1998-08-07 | Cird Galderma | Nouveaux composes biaryles heterocycliques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetique |
| CZ3499A3 (cs) * | 1996-07-08 | 1999-11-17 | Galderma Research & Development, S. N. C. | Adamantylová sloučenina, její použití a farmaceutický prostředek ji obsahující |
| US6630496B1 (en) | 1996-08-26 | 2003-10-07 | Genetics Institute Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| US5739338A (en) * | 1996-11-05 | 1998-04-14 | Allergan | N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity |
| US5728846A (en) * | 1996-12-12 | 1998-03-17 | Allergan | Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives |
| US5760276A (en) * | 1997-03-06 | 1998-06-02 | Allergan | Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
| US6037488A (en) | 1997-04-19 | 2000-03-14 | Allergan Sales, Inc. | Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
| US5919970A (en) | 1997-04-24 | 1999-07-06 | Allergan Sales, Inc. | Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
| US6828344B1 (en) | 1998-02-25 | 2004-12-07 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| US6916841B2 (en) * | 1998-02-25 | 2005-07-12 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| US6500853B1 (en) | 1998-02-28 | 2002-12-31 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| IL139317A0 (en) * | 1998-05-05 | 2001-11-25 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Benzimdazole and benzoxazole derivatives and pharmaceutical compositions contining the same |
| PT1194425E (pt) * | 1999-06-23 | 2005-10-31 | Aventis Pharma Gmbh | Benzimidazoles substituidos |
| US6252090B1 (en) | 2000-08-29 | 2001-06-26 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
| US6369225B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-04-09 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
| US6313107B1 (en) * | 2000-08-29 | 2001-11-06 | Allergan Sales, Inc. | Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
| US6380256B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-04-30 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
| EP2335700A1 (de) * | 2001-07-25 | 2011-06-22 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C Virus Polymerase Inhibitoren mit heterobicylischer Struktur |
| EP1435947B1 (de) * | 2001-10-19 | 2007-08-15 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | 2-phenyl benzimidazole und imidazo-¬4,5|-pyridine als cds1/chk2-inhibitoren und adjuvantien in der chemotherapie oder strahlungstherapie zur behandlung von krebs |
| FR2833165B1 (fr) * | 2001-12-10 | 2004-07-30 | Oreal | Utilisation de derives hydroxyles de benzofurane pour inhiber la glycation, composition les comprenant et procede de traitement. |
| US7098231B2 (en) | 2003-01-22 | 2006-08-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
| US7223785B2 (en) | 2003-01-22 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
| US7132440B2 (en) * | 2003-04-17 | 2006-11-07 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Substituted benzimidazoles and imidazo-[4,5]-pyridines |
| TWI368507B (en) | 2004-02-20 | 2012-07-21 | Boehringer Ingelheim Int | Viral polymerase inhibitors |
| CA2572218C (en) * | 2004-06-30 | 2013-06-11 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Aryl-substituted benzimidazole and imidazopyridine ethers as anti-cancer agents |
| US20090137556A1 (en) | 2004-08-18 | 2009-05-28 | Ace Aps | Cosmetic and pharmaceutical compositions comprising ace inhibitors and/or angiotensin ii receptor antagonists |
| US8158136B2 (en) | 2004-08-18 | 2012-04-17 | L'oréal | Emulsification system for use in cosmetics |
| AU2005291098B2 (en) * | 2004-10-04 | 2011-11-24 | L'oreal | Cosmetic and/or dermatological composition for sensitive skins |
| KR20060087386A (ko) * | 2005-01-28 | 2006-08-02 | 주식회사 대웅제약 | 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물 |
| FR2889057B1 (fr) * | 2005-08-01 | 2008-07-18 | Oreal | Composition cosmetique et/ou dermatologique pour la prevention et/ou le traitement des peaux sensibles ou seches |
| CA2618682C (en) | 2005-08-12 | 2011-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
| FR2889808B1 (fr) | 2005-08-17 | 2011-07-22 | Oreal | Utilisation de l'acide 8-hexadecene-1,16-dicarboxylique comme agent de soin destine a favoriser la cohesion de la couche cornee |
| US7816348B2 (en) * | 2006-02-03 | 2010-10-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
| WO2008101968A2 (en) | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Galderma Research & Development | A method for delivery of a therapeutic substance into the skin |
| FR2912651A1 (fr) | 2007-02-21 | 2008-08-22 | Oreal | Emulsion e/h pour le soin de la peau. |
| FR2912917B1 (fr) | 2007-02-26 | 2012-05-18 | Oreal | Milieu conditionne et ses utilisations |
| FR2918886B1 (fr) | 2007-07-17 | 2010-01-08 | Oreal | Utilisation d'au moins un extrait bacterien cultive sur eau thermale pour le traitement des peaux, muqueuses et cuirs chevelus sensibles |
| FR2919501B1 (fr) * | 2007-08-02 | 2010-12-31 | Oreal | Utilisation d'hesperidine ou de l'un de ses derives pour la prevention et/ou le traitement des peaux relachees |
| CA2693495A1 (en) * | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
| WO2009018657A1 (en) * | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
| FR2920305B1 (fr) | 2007-09-04 | 2010-07-30 | Oreal | Utilisation d'un lysat de bifidobacterium species pour le traitement de peaux sensibles. |
| ES2461791T3 (es) * | 2007-09-04 | 2014-05-21 | L'oréal | Utilización de una combinación de hesperidina y de un microorganismo para actuar sobre la función de barrera de la piel |
| FR2920304B1 (fr) * | 2007-09-04 | 2010-06-25 | Oreal | Utilisation cosmetique de lysat bifidobacterium species pour le traitement de la secheresse. |
| CN103483251A (zh) | 2007-12-19 | 2014-01-01 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 病毒聚合酶抑制剂 |
| FR2928542B1 (fr) | 2008-03-13 | 2011-12-09 | Oreal | Procede de maquillage des levres |
| FR2940907B1 (fr) | 2009-01-15 | 2011-03-04 | Oreal | Composition cosmetique ou dermatologique, comprenant un retinoide, un compose non phosphate a base d'adenosine et un polymere semi-cristallin |
| FR2942719B1 (fr) | 2009-03-04 | 2011-08-19 | Oreal | Utilisation de microorganismes probiotiques pour limiter les irritations cutanees |
| WO2011010075A1 (fr) | 2009-07-24 | 2011-01-27 | L'oreal | Utilisation d'un derive d'acide jasmonique en tant qu'agent apaisant |
| FR2953716B1 (fr) | 2009-12-16 | 2015-03-27 | Oreal | Kit de formulation d'un produit cosmetique |
| FR2968952A1 (fr) | 2010-12-17 | 2012-06-22 | Oreal | Ester d'acide amine n-acyle a titre d'agent apaisant |
| FR2981272A1 (fr) | 2011-10-14 | 2013-04-19 | Inneov Lab | Utilisation d'une composition orale comprenant un melange d'au moins un polyphenol, de zinc, et de vitamine c. |
| US9949897B2 (en) | 2012-04-11 | 2018-04-24 | L'oreal | Self-standing cosmetic sheet |
| FR2996135A1 (fr) | 2012-09-28 | 2014-04-04 | Inneov Lab | Composition orale pour renforcer la tolerance cutanee suite a une administration topique d'un compose retinoide. |
| EP2789369B1 (de) | 2013-04-14 | 2018-06-06 | Symrise AG | Eine Zubereitung zur Aufhellung von Haut und Haaren |
| EP2842607B1 (de) | 2013-09-02 | 2018-05-30 | Symrise AG | Eine Mischung zur Aufhellung von Haut und/oder Haaren |
| WO2015040010A1 (en) | 2013-09-22 | 2015-03-26 | Cutech Srl | Extracts fo halimione portulacoides and their application |
| EP2853254B1 (de) | 2013-09-26 | 2017-11-08 | Symrise AG | Kosmetische Zusammensetzung zur Aufhellung von Haut und/oder Haaren |
| EP2859883B1 (de) | 2013-10-13 | 2019-05-15 | Symrise AG | Mischungen von Aktivstoffen enthaltend acylierte Oligopeptide und Troxerutin |
| US20160250121A1 (en) | 2013-10-29 | 2016-09-01 | Paolo Pertile | Use of mono ornithine ketoglutarate (mokg) |
| EP3152190B1 (de) | 2014-06-04 | 2024-07-31 | Haro Pharmaceutical Inc. | Bi-polycyclische verbindungen mit 18-20 elementen |
| EP3443950A1 (de) | 2014-07-30 | 2019-02-20 | Symrise AG | Prafümzubereitung |
| EP3023090B1 (de) | 2014-11-21 | 2019-08-07 | Symrise AG | Zubereitungen |
| EP3045161B1 (de) | 2015-01-18 | 2026-03-25 | Symrise AG | Verwendung von Wirkstoffgemischen aus 1,2-Hexandiol und 1,2-Octandiol in kosmetischen, pharmazeutischen oder dermatologischen Emulsionen |
| PL3081207T3 (pl) | 2015-04-16 | 2023-03-20 | Symrise Ag | Zastosowanie kompozycji liposomowej |
| US10391071B2 (en) | 2015-04-28 | 2019-08-27 | Cutech Srl | Compositions comprising valerian extracts |
| EP3097905B1 (de) | 2015-05-28 | 2020-11-04 | Symrise AG | Kosmetische zubereitungen |
| EP3108941B1 (de) | 2015-06-23 | 2018-05-09 | Symrise AG | Zubereitungen enthaltend polyalkylenglykol-derivate |
| WO2017041834A1 (en) | 2015-09-08 | 2017-03-16 | Symrise Ag | Fragrance mixtures |
| WO2017071752A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Symrise Ag | Method for inhibiting or masking fishy odours |
| AU2016353004B2 (en) * | 2015-11-11 | 2020-11-05 | Ambient Photonics, Inc. | Benzofuran derivatives for the treatment of CNS and other disorders |
| WO2017080625A1 (en) | 2015-11-15 | 2017-05-18 | Symrise Ag | Reduction of stinging sensation on skin |
| WO2017097434A1 (en) | 2015-12-06 | 2017-06-15 | Symrise Ag | A fragrance composition |
| EP3435969A1 (de) | 2016-03-30 | 2019-02-06 | Symrise AG | Aktives gemisch |
| WO2018036625A1 (en) | 2016-08-20 | 2018-03-01 | Symrise Ag | A preservative mixture |
| WO2018099570A1 (en) | 2016-12-02 | 2018-06-07 | Symrise Ag | Cosmetic blends |
| FR3061002B1 (fr) | 2016-12-23 | 2019-05-24 | L'oreal | Composition comprenant de l’acide hydroxyethylpiperazine ethane sulfonique et au moins un alkylpolyglucoside |
| IT201700090929A1 (it) | 2017-08-07 | 2019-02-07 | Cutech S R L | Usi cosmetici e medici di estratti del fungo Coprinus comatus per la regolazione dell’unità pilo sebacea. |
| WO2019029808A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Symrise Ag | 1,2-ALKANEDIOLS AND PROCESSES FOR PRODUCING THE SAME |
| DE202017007679U1 (de) | 2017-08-09 | 2024-03-15 | Symrise Ag | 1,2-Alkandiole |
| CN111936120A (zh) | 2018-03-08 | 2020-11-13 | 西姆莱斯股份公司 | 用于处理人类皮肤和/或毛发的包含蛋白质提取物的混合物 |
| KR102837846B1 (ko) | 2018-09-20 | 2025-07-23 | 시므라이즈 아게 | 무취 1,2-펜탄디올을 포함하는 조성물 |
| US11938208B2 (en) | 2019-03-12 | 2024-03-26 | Symrise Ag | Antimicrobial mixture |
| EP4096618B1 (de) | 2020-12-09 | 2025-01-29 | Symrise AG | Mischung mit 1,2-alkandiolen |
| WO2023286879A2 (en) | 2021-07-16 | 2023-01-19 | L'oreal | A non-therapeutic cosmetic method for reducing wrinkles on a skin surface, a kit for implementing the method, and a method of using a kit |
| FR3126311B1 (fr) | 2021-08-27 | 2024-12-20 | Oreal | Procede cosmetique non therapeutique pour reduire les rides sur une surface de la peau, kit pour la mise en œuvre du procede, et procede d’utilisation d’un kit |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4188486A (en) * | 1976-12-07 | 1980-02-12 | Kanebo, Ltd. | 2-Substituted benzimidazole compounds |
| EP0098448A2 (de) * | 1982-07-01 | 1984-01-18 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue Imidazolderivate, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE676103C (de) * | 1933-03-31 | 1939-05-25 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Strahlungsschutzmittel |
| GB846737A (en) * | 1956-04-19 | 1960-08-31 | Merck & Co Inc | 3-substituted 4-hydroxybenzoic acids and their preparation |
| CH483276A (de) * | 1959-09-23 | 1969-12-31 | Ciba Geigy | Verwendung von 2-Phenyl-benzazolen als Schutzmittel vor ultravioletter Strahlung ausserhalb der Textilindustrie |
| GB1067575A (en) * | 1963-06-28 | 1967-05-03 | Jacques Logeais Soc D Expl Des | Therapeutic compositions containing phloroglucinol derivatives, new derivatives of phloroglucinol and process for preparing the same |
| IL23847A (en) * | 1964-08-07 | 1969-02-27 | Merck & Co Inc | Benzimidazoles useful as antifungals |
| FR1494097A (fr) * | 1965-04-06 | 1967-09-08 | Ciba Geigy | Dérivés du 2-phénylbenzoxazol servant d'agents d'absorption des rayons ultraviolets pour des produits cosmétiques |
| DE1642090A1 (de) * | 1966-05-20 | 1971-05-19 | Merck Patent Gmbh | UV-Lichtschutzmittel fuer kosmetische Zwecke |
| CH495756A (de) * | 1968-06-11 | 1970-09-15 | Ciba Geigy | Verwendung von neuen, Alkylsulfonsäuregruppen enthaltenden 2-Phenylbenzoxazol-Derivaten als Ultraviolett-Absorber für kosmetische Zwecke |
| US3551443A (en) * | 1968-10-30 | 1970-12-29 | Ciba Ltd | 2-phenylbenzoxazole derivatives |
| CH523909A (de) * | 1969-01-09 | 1972-06-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung heterocyclischer, Aethylendoppelbindungen enthaltender Verbindungen und deren Verwendung als optische Aufhellmittel ausserhalb der Textilindustrie |
| CH516339A (de) * | 1969-03-03 | 1971-12-15 | Ciba Geigy Ag | Verwendung von Azolverbindungen als Antioxydantien |
| DE2419728A1 (de) * | 1974-04-24 | 1975-11-20 | Hoechst Ag | Kosmetisches lichtschutzmittel |
| LU71012A1 (de) * | 1974-09-26 | 1976-08-19 | ||
| DE2619547A1 (de) * | 1976-05-04 | 1977-11-24 | Dynamit Nobel Ag | Verfahren zur herstellung von 2-aryl- benzoxazolen und 2-aryl-benzthiazolen |
| US4192880A (en) * | 1977-04-07 | 1980-03-11 | Kanebo, Ltd. | 2-Substituted benzimidazole compounds |
| DE3003540A1 (de) * | 1980-01-31 | 1981-08-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Benzoxazolylstilbene, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als optische aufheller |
| DD150059A1 (de) * | 1980-04-07 | 1981-08-12 | Horst Hartmann | Verfahren zur herstellung von hydroxyarylazolen |
| US4456618A (en) * | 1982-10-15 | 1984-06-26 | Sri International | Naphthenic and heterocyclic retinoic acid analogues |
| DE3346575A1 (de) * | 1983-12-23 | 1985-07-04 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue benzimidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| CA1281325C (en) * | 1984-06-20 | 1991-03-12 | Patrice C. Belanger | Benzofuran derivatives |
| DE3522230A1 (de) * | 1985-06-21 | 1987-01-02 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3528032A1 (de) * | 1985-08-05 | 1987-02-05 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung 2-substituierter benzthiazole |
-
1984
- 1984-09-19 LU LU85544A patent/LU85544A1/fr unknown
-
1985
- 1985-09-16 SE SE8504291A patent/SE461466B/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-09-16 PT PT81132A patent/PT81132B/pt unknown
- 1985-09-17 FR FR8513747A patent/FR2570377B1/fr not_active Expired
- 1985-09-18 ZA ZA857158A patent/ZA857158B/xx unknown
- 1985-09-18 IT IT8522180A patent/IT1209663B/it active
- 1985-09-18 BE BE0/215596A patent/BE903254A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-09-18 CA CA000491026A patent/CA1256804A/fr not_active Expired
- 1985-09-18 DE DE3533308A patent/DE3533308C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-09-18 CH CH965/88A patent/CH675241A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-09-18 AT AT0271885A patent/AT395714B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-09-18 NL NL8502557A patent/NL192878C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-09-18 AU AU47559/85A patent/AU578310B2/en not_active Expired
- 1985-09-18 CA CA000491024A patent/CA1256862A/fr not_active Expired
- 1985-09-18 CH CH4050/85A patent/CH665841A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-09-18 AR AR85301653A patent/AR243504A1/es active
- 1985-09-18 DE DE3546907A patent/DE3546907C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-09-18 ES ES547750A patent/ES8608487A1/es not_active Expired
- 1985-09-18 GR GR852270A patent/GR852270B/el unknown
- 1985-09-18 DK DK423285A patent/DK169475B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-09-18 JP JP60207724A patent/JPH0784437B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-19 GB GB8523203A patent/GB2164648B/en not_active Expired
- 1985-10-01 MX MX009009A patent/MX166783B/es unknown
-
1986
- 1986-03-13 US US06/839,269 patent/US4740519A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-14 BE BE0/216415A patent/BE904421A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-09-22 AU AU62995/86A patent/AU593838B2/en not_active Expired
-
1987
- 1987-09-30 GB GB878722903A patent/GB8722903D0/en active Pending
- 1987-11-27 GB GB8727803A patent/GB2197320B/en not_active Expired
-
1988
- 1988-03-16 SE SE8800949A patent/SE502470C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 US US07/172,494 patent/US4920140A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-11-02 US US07/430,286 patent/US5059621A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-03-05 AT AT0042192A patent/AT401514B/de not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4188486A (en) * | 1976-12-07 | 1980-02-12 | Kanebo, Ltd. | 2-Substituted benzimidazole compounds |
| EP0098448A2 (de) * | 1982-07-01 | 1984-01-18 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue Imidazolderivate, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT395714B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen aromatischen heterocyclischen verbindungen | |
| DE3685528T2 (de) | Aromatische polycyclische derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen zubereitungen. | |
| AT394362B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2,6-disubstituierten naphthalin-derivaten | |
| DE3531722C2 (de) | Benzonorbornen-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende, pharmazeutische und kosmetische Mittel | |
| DE3708060C2 (de) | Aromatische Benzopyranyl- und Benzothiopyranyl-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel und kosmetische Zubereitungen | |
| DE3690187C2 (de) | Naphthalinderivate mit retinoider Wirkung, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel | |
| DE3534564C2 (de) | Naphthalinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel | |
| DE69718734T2 (de) | Bicyclisch-aromatische Verbindungen | |
| DE3711546C2 (de) | Aromatische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen | |
| DE69605525T2 (de) | Biaromatische Verbindungen mit Adamantylgruppe in para-Stellung, pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und Verwendungen | |
| DE3707245C2 (de) | 2,3,4,4a-Tetrahydro-4a,10,10-trimethyl - 1H-3, 9b - methandibenzofuranderivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische und kosmetische Mittel, die diese Verbindungen enthalten | |
| DE69402047T2 (de) | Neue von Amiden abgeleitete biaromatische Verbinungen, pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendungen | |
| DE69804205T2 (de) | Bi-aromatische verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische zusammenstellungen | |
| DE60013947T2 (de) | (Poly)thia-alkin-Verbindungen und ihre Derivate, diese enthaltende Zusammensetzungen und ihre Anwendung | |
| DE69232270T2 (de) | Benzimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung in den gebieten therapeutik und kosmetik | |
| DE3717389B4 (de) | Neue naphthylaromatische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin und in der Kosmetik | |
| DE68915094T2 (de) | Benzofuranverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammenstellungen und Verwendung dieser Zusammenstellungen. | |
| DE69513268T2 (de) | Aromatische Dibenzofuranderivate, sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammenstellungen | |
| DE69704213T2 (de) | Bioaromatische dibenzofuranderivate und verwendung in der human- oder tiermedizin und in der kosmetik | |
| EP0009777B1 (de) | Retinsäure- und 7,8-Dehydro-retinsäure-N-(carboxy)-phenyl-amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| EP0009776B1 (de) | N-Monohydroxypropylamide, N-Dihydroxypropylamide und deren Acetonoide der all-E- und 13-Z-Retinsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE3605309C2 (de) | Ungesättigte cycloaliphatische Derivate und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen | |
| DE3445712C2 (de) | ||
| WO1994006748A1 (de) | Neue in 10-stellung substituierte anthron- und anthracen-derivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische oder kosmetische mittel und deren verwendung | |
| DE3600561C2 (de) | Naphthalin-Derivate von Benzonorbonen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |