NL8502557A - Aromatische heterocyclische derivaten alsmede de toepassing ervan op therapeutisch en cosmetisch gebied. - Google Patents

Description

2> * N.O. 33422 1

Aromatische heterocyclische derivaten alsmede de toepassing ervan op therapeutisch en cosmetisch gebied._

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe aromatische heterocycli-5 sche derivaten, op een werkwijze voor de bereiding ervan alsmede op de toepassing ervan voor therapeutische doeleinden voor mens of dier en de toepassing ervan op cosmetische gebied.

Deze nieuwe heterocyclische derivaten vertonen een biologisch profiel dat verwant is aan dat van verbindingen, die bekend zijn onder de 10 aanduiding "retinolden", waarvan de meest bekende verbindingen transen cis-retinezuur (tretinolne en isotretinofne) en etretinaat zijn.

In vergelijking met de retinoïden bezitten de aromatische heterocyclische verbindingen volgens de uitvinding op grond van hun struc-15 tuur een betere stabiliteit tegen licht en zuurstof en bovendien een verbeterde activiteit bij de plaatselijke en systemische behandeling van huidaandoeningen, die verband houden met een stoornis van de kera-tinisatie (differentiatie-proliferatie) en van huidaandoeningen of andere aandoeningen met een inflammatoire en/of immuno-allergische compo-20 nent alsmede een anti-tumorale activiteit. Bovendien kunnen deze pro-dukten worden gebruikt bij de behandeling van atopie, d.w.z. zowel huid- als ademhalingsatopie.

De verbindingen volgens de uitvinding worden eveneens toegepast op het gebied van de oogheelkunde, met name voor de behandeling van cor-25 neopathieën.

Rekening houdend met hun chemische structuur en hun activiteit zullen de aromatische heterocyclische verbindingen volgens de uitvinding in het onderstaande worden aangeduid met de term "hetero-differi-nes".

30 De hetero-differines volgens de uitvinding kunnen worden voorge steld door de algemene formule 1, waarin Rj (1) -ch3 (ii) -CH20H 35 (iii) -C-R3 ö voorstelt, R3 een waterstofatoom of de rest -OR4 voorstelt, waarbij R4 een 40 waterstofatoom, een alkyl rest met 1-20 koolstofatomen, een mono- of po- 2 lyhydroxyalkylrest voorstelt, of /r'

Rg de rest-N.

J \rii 5 voorstelt, waarbij r' en r" een waterstofatoom of een kleine alkyl rest voorstellen of tezamen een heterocyclische ring vormen,

Rg een waterstofatoom of de rest -CH3 voorstelt,

Ar een aromatische rest met een van de volgende formules voorstelt: (a) formule 2 10 (b) formule 3, waarin Z 0 of S voorstelt (c) formule 4, waarin R5 een kleine alkylrest voorstelt en (d) formule 5, waarin Rg een waterstofatoom of een alkylrest met 1-10 koolstofatomen voorstelt en R7 een vertakte alkylrest met 4-12 koolstofatomen of een cycloalkylrest voorstelt, 15 Y CH of een stikstofatoom voorstelt en X een zuurstofatoom, een zwavel atoom of de rest -NRg voorstelt, waarbij Rg een waterstofatoom, een kleine alkylrest of een kleine alkoxy-carbonylrest voorstelt, met dien verstande, dat enerzijds, wanneer Y CH voorstelt en X een 20 zuurstof- of zwavel atoom voorstelt, Ar geen alkylrest met de formule 4 voorstelt, waarin R5 = -CH3, en anderzijds, wanneer Y een stikstofatoom voorstelt en X een zuurstofatoom voorstelt, Ar geen rest met de formule 4 of de formule 5 voorstelt, waarin Rg een alkylrest met 1- 4 koolstofatomen voorstelt en R7 een vertakte alkylrest met 25 4-12 koolstofatomen voorstelt.

Onder kleine alkylrest moet een alkylrest met 1-6 koolstofatomen worden verstaan, in het bijzonder een methyl-, ethyl-, isopropyl-, butyl- en tert.butyl rest.

Onder een monohydroxyalkylrest moet een rest met 2 of 3 koolstof-30 atomen worden verstaan, in het bijzonder een 2-hydroxyethyl- en een 2- hydroxypropylrest.

Onder een polyhydroxyalkylrest moet een van glycerol, pentaerytri-tol of mannitol afgeleid derivaat worden verstaan.

Onder een kleine alkoxyalkylrest moet een al dan niet vertakte 35 rest met 1-4 koolstofatomen worden verstaan. Als voorkeur verdienende kleine alkoxycarbonylresten kunnen worden genoemd: de methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl-, isopropoxycarbonyl- en tert.butoxycarbonylrest.

Wanneer de resten r' en r" tezamen een heterocyclische ring vormen, kan dit een piperidino-, piperazino-, morfolino- of pyrrolidino-40 rest zijn.

3

Wanneer de rest R7 een cycloalkylrest voorstelt, is deze bij voorkeur een cyclohexyl-, 1-methylcyclohexyl of adamantylrest.

Volgens een bijzondere uitvoeringsvorm hebben de heterodifferines volgens de uitvinding de algemene formule 6, waarin 5 Rj -CH20H of -C-R3 Ö r' R3 -O-R4 of -N voorstel t3 10 \ r" R4 een waterstofatoom, de rest -CH3 of -CH2CH2OH voorstelt, r' en r", die gelijk of verschillend zijn, een waterstofatoom of een kleine alkyl rest voorstellen of tezamen een morfolinoring vormen, Y CH of een stikstofatoom voorstelt en 15 X een zwavelatoom, een zuurstofatoom of N-Rg voorstelt, waarbij Rg een waterstofatoom, de rest-CH3 of -CO2 tert.butyl voorstelt.

Verder hebben de verbindingen volgens de uitvinding bij voorkeur de formule 7, waarin R4 een waterstofatoom of de rest -CH3 voorstelt, 20 Y CH of een stikstofatoom voorstelt en X een zwavel-, zuurstofatoom of N-Rg voorstelt, waarbij Rg een waterstofatoom of de rest -CO2 tert.butyl voorstelt.

Voorts hebben de verbindingen volgens de uitvinding bij voorkeur de formule 8, waarin 25 R4 een waterstofatoom of de rest -CH3 voorstelt,

Rg de rest -CH3 of CH10H21 voorstelt, R7 de tert.butyl-, 1,1-dimethyldecyl- of adamanatylrest voorstelt, Y CH of een stikstofatoom voorstelt en X een zwavel-, zuurstofatoom of N-Rg voorstelt, waarin Rg een wa-30 terstofatoom voorstelt.

Als voorkeur verdienende hetero-differines met de formule 1 kunnen in het bijzonder de volgende verbindingen worden genoemd: 2-(p-tert.butylfenyl)-6-benzo(b)thiofeencarbonzuur- methyl ester, 2-(p-tert. butylfenyl)-6-benzo(b)thiofeencarbonzuur, 35 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzo(b)thiofeen-carbonzuur-methylester, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzo(b)thiofeen-carbonzuur, 2-(p-tert.butylfenyl)-benzo(b)furancarbonzuur-methylester, 40 2-(p-tert.butylfenyl)-benzo(b)furancarbonzuur, 4 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzo(b)furan-carbonzuur-methylester, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzo(b)furan-carbonzuur, 5 1-tert.butoxycarbonyl-2-(p-tert.butylfenyl)-6-indoolcarbocarbonzuur-methylester, 2-(p-tert.butylfenyl)-6-indoolcarbonzuur, 1- tert.butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl )-6-i ndoolcarbocarbonzuur-methylester, 10 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-indoolcarbonzuur-methylester, 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-indoolcarbozuur, 1- methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-indool- carbonzuur-methylester, 15 1-methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-indool-carbonzuur, 2- (p-tert. butylfenyl)-5-benzimi dazoolcarbonzuur-methylester, 2-(p-tert. butylfenyl)-5-benzimï dazoolcarbonzuur, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-benzimidazoolcar-20 bonzuur-methylester, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-benzimidazoolcarbonzuur, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzoxazoolcarbonzuur-methyl ester, 25 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzoxazoolcarbonzuur, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzoxazoolcar-bonzuur-morfolide, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzoxazoolcar-30 bonzuur-ethylamide, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzoxazool car-bonzuur-2-hydroxyethylester, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzoxazolylme-thylalcohol, 35 2-[3-(l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-5-benzimidazoolcarbonzuur-methyl-ester, 2-[3-l-(adamantyl)-4-methoxyfenyl]-6-benzoxazoolcarbonzuur-methylesster, 2-[3-(l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-6-benzoxazoolcarbonzuur, 40 2-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxyfenyl]-6-benzoxazoolcarbonzuur-methyles- ^ ^ ^ ^ 5 ter, 2-[3-(l-adamantyl)-4-decyloxyfenyl]-6-benzoxazoolcarbonzuur, 2-[3-(l-adamantyl)-4-inethoxyfenyl]-6-benzo(b)furancarbonzuur-methylester, 5 2-[3-(l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-6-benzo(b)furancarbonzuur, 2-[3-(l-adainantyl )-4-methoxyfenyl]-6-benzo(b)thiofeencarbonzuurmethyl-ester, 2-[3-(l-(adamantyl)-4-methoxyfenyl]-6-benzo(b)thiofeencarbonzuur, 2-(3-tert.butyl-4-methoxyfenyl)-6-benzo(b)furancarbonzuur-methylester, 10 2-(3-tert.butyl-4-methoxyfenyl)-6-benzo(b)furancarbonzuur, 2-[3-(l,l-dimethyldecyl)-4-methoxyfenyl]-6-benzo(b)furancarbonzuur-methylester, 2-[3-(l,l-dimethyldecyl)-4-methoxyfenyl]-6-benzo(b)furancarbonzuur, 2-[3-(l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-5-benzimidazoolcarbonzuur-methyles-15 ter, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethy1-2-naftyl)-6-benzothi azool-carbonzuur-methylester, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzothiazool-carbonzuur en 20 2-(4,4-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzopyran-6-yl)-5-benzimidazoolcarbonzuur-methyl ester.

Voor het synthetiseren van de verbindingen met de formule 1 kunnen diverse methodes worden gebruikt. Hiervan kunnen in het bijzonder de volgende worden genoemd: 25 A) eerste methode (schema volgens fig. 1)

Deze methode bestaat uit het laten inwerken van een aromatisch carbonzuurderivaat met de formule 9 op een aromatische carbonzuurester, waarin zich op plaats 4 een aminorest en op plaats 3 een amino-, hydroxyl- of thiorest bevinden.

30 Deze methode verdient in het bijzonder de voorkeur wanneer in de verbindingen met de formule 1 de rest Y een stikstofatoom voorstelt, (vergelijk fig. 1, waarin Q = OH of Cl en X = NH, 0 of S).

B) tweede methode (schema volgens fig. 2)

Deze methode bestaat uit het laten inwerken van het aromatische 35 carbonzuurderivaat met de formule 1 op een aromatische carbonzuurester met de formule 12, waarin zich op de plaats 4 een methylrest en op de plaats 3 een amino-, hydroxyl- of thiorest bevinden. Het verkregen tus-senprodukt met de formule 13 wordt vervolgens aan een bromering onderworpen, wat het derivaat met de formule 14 oplevert, waarin zich op de 40 plaats 4 een broommethylgroep bevindt. Na omzetting met een triaryl- of 6 trialkylfosfine, een triaryl- of trialkylfosfiet of een arylfosfine-oxide verkrijgt men de verbinding met de formule 15, die vervolgens wordt gecycliceerd tot de verbinding met de formule 16.

Deze methode verdient in het bijzonder de voorkeur wanneer in de 5 verbindingen met de formule 1 Y de rest CH voorstelt (vergelijk fig. 2, waarin Q = OH of Cl, X = NH, 0 of S, = -P+ (V)3 Br", waarin V een alkyl- of arylrest voorstelt of p “0" M2> waarin W een aryl-, alkoxy- of aryloxyrest voorstelt).

10 Volgens deze laatste methode wordt de cycliseringreactie, d.w.z.

de omzetting van de verbinding met de formule 15 in de verbinding met de formule 16, uitgevoerd bij aanwezigheid van een base, welke een al-kalimetaalhydroxide of -carbonaat kan zijn, bijvoorbeeld lithium-(hydr)oxide of kaliumcarbonaat, een al kalimetaalhydride, bijvoorbeeld 15 natiumhydride, een alkalimetaalalcoholaat, bijvoorbeeld natriumethano-laat of kalium-tert.butanolaat, een tertiair amine, bijvoorbeeld triëthylamine, di-isopropyl ethyl amine of diazabicyclo-undeceen (DBU) of een alkalisch amide, bijvoorbeeld natriumamide of 1ithium-di-isopro-pylamide. De reactietemperatuur ligt tussen -10°C en +150°C en als op-20 losmiddel kan men een dipolair, aprotisch oplosmiddel (dimethylsulfoxide of dimethylformamide), een alcohol, een ether (dioxaan of tetrahy-drofuran) gebruiken. De omzetting wordt met voordeel bij een temperatuur van 0-80°C in tetrahydrofuran (THF) uitgevoerd, waarbij als base triëthylamine of DBU wordt gebruikt.

25 De bromeringsreactie, d.w.z. de bereiding van de verbindingen met de formule 14 wordt bij aanwezigheid van N-broomsuccinimide in tevoren gedroogd tetrachloorkoolstof of benzeen uitgevoerd, waarbij de temperatuur bij voorkeur tussen 70° en 90°C ligt en waarbij het radicalen vormende initleermiddel bij voorkeur benzoyl peroxide is.

30 De acyleringsreactie die wordt gevolgd door de dehydraterende cy cli sering volgens het schema van fig. 1 alsmede de acyleringsreactie volgens het schema van fig. 2 worden op klassieke wijze uitgevoerd. Wanneer X de groep NH voorstelt, wordt de reactie met voordeel uitgevoerd onder toepassing van een verbinding met de formule 9 in de vorm 35 van het zuurchloride (Q=C1) bij aanwezigheid van een tertiair amine.

De dehydraterende cyclisering volgens het schema van fig. 1 wordt bij voorkeur uitgevoerd bij aanwezigheid van een zure katalysator, bijvoorbeeld p-tolueensulfonzuur, waarbij het oplosmiddel, bij voorkeur xyleen, onder terugvloeiing wordt gekookt.

40 De volgens de bovenbeschreven methoden verkregen esters kunnen op 7 gebruikelijke wijze in diverse analoga, waarbij de rest Rj de boven aangegeven betekenissen (i)-(iii) heeft, worden omgezet.

Zo geeft de verzeping van deze esters de overeenkomstige zuren. Deze kunnen in zuurchloriden worden omgezet, die vervolgens gemakkelijk 5 in amiden worden omgezet. Deze amiden kunnen eveneens worden verkregen door directe inwerking van aminen op de eerder verkregen esters. De reductie van de esters, aldehyden of amiden met een reductiemiddel (bijvoorbeeld lithiumaluminiumhydride) maakt de breiding van overeenkomstige alcoholen en aminen mogelijk.

10 Wanneer de verbindingen volgens de uitvinding in de vorm van zou ten verkeren, kunnen deze hetzij alkali- of aardalkalimetaal zouten of zouten van organische aminen zijn wanneer de verbindingen met de formule 1 in de vorm van het vrije zuur verkeren, hetzij zouten van anorganische of organische zuren zijn wanneer de verbindingen met de formu- 15 le 1 in de vorm van een vrij amine verkeren.

De verbindingen volgens de uitvinding bezitten een goede tot voortreffelijke activiteit bij de proef van de remming van het ornithine-decarboxylase bij de naakte rat na inductie door "tape stripping". Deze test is geaccepteerd als maat voor de werking van retinoïden bij cel- 20 lulaire proliferatieverschijnselen.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn in het bijzonder geschikt voor het behandelen van huidaandoeningen, die verband houden met een stoornis van de keratinisatie (differentiatie, proliferatie) alsmede huidaandoeningen of andere aandoeningen met een inflammatoire en/of 25 immuno-allergische component, huidatopie of ademhalingsatopie, in het bijzonder: - gewone acne, acne waarbij comedones optreden of polymorfe acne, door ouderdom en/of zon ontstane acne en door geneesmiddelen of beroepsomstandigheden ontstane acne; 30 - uitgebreide en/of ernstige vormen van psoriasis en andere stoornis sen van de keratinisatie, met name ichtyoses en ichtyosiforme aandoeningen; - de ziekte van Darier; - palmo-plantaire keratodermieën; 35 - leucoplasieën en leucoplasiforme aandoeningen, vlakke lichen; - alle goedaardige of kwaadaardige, ernstige of uitgebreide prol iteraties van de huid; - eczeem; - astma.

40 Ze zijn eveneens werkzaam tegen bepaalde reumatische aandoeningen, 8 in het bijzonder psoriasisachtige reuma alsmede voor bepaalde aandoeningen op het gebied van de oogheelkunde die verband houden met het hoornvlies.

De uitvinding heeft derhalve tevens betrekking op een geneesmid-5 del, dat ten minste een verbinding met de formule 1 en/of of een van de bovengenoemde zouten bevat.

De uitvinding heeft derhalve tevens betrekking op een nieuw geneeskundig preparaat, dat met name bedoeld is voor de behandeling van de bovengenoemde aandoeningen en dat wordt gekenmerkt, doordat dit in 10 een farmaceutisch aanvaardbare drager ten minste een verbinding met de formule 1 bevat.

Zoals reeds eerder is aangegeven vertonen de heterocyclische derivaten volgens de uitvinding in vergelijking met de klassieke reti-noïden een betere stabiliteit tegen licht en tegen zuurstof, hetgeen 15 in hoofdzaak te danken is aan het feit dat ze geen dubbele binding bevatten, die makkelijk kan worden gefsomeriseerd.

De verbindingen volgens de uitvinding worden in het algemeen toegediend in een dagelijkse dosis van ongeveer 2 /ug/kg tot 2 mg/kg lichaamsgewicht.

20 Als drager kan de preparaten van elke gebruikelijke drager worden toegepast, waarbij de werkzame verbinding zich in opgeloste toestand of in gedispergeerde toestand in de drager bevindt.

De toediening van enteraal, parenteraal, plaatselijk of oculair worden uitgevoerd. Bij toediening langs enterale weg kunnen de genees-25 middelen in de vorm van tabletten, capsules, dragees, siropen, suspensies, oplossingen, poeders, granulaten en emulsies bevinden. Bij toediening langs parenterale weg dienen de preparaten in de vorm van oplossingen of suspensies voor perfusie of injectie bevinden.

Voor plaatselijk toepassing zijn de farmaceutische preparaten op 30 basis van de verbindingen volgens de uitvinding in de vorm van zalven, tinctures, cremes, pommades, poeders, "timbres", doordrenkte kussentjes, oplossingen, lotions, gelen, sprays of suspensies aanwezig. De voor plaatselijke toediening bedoelde preparaten bevatten bij voorkeur 0,0005 tot ongeveer 5 gew.% van de verbinding(en) met de formule 1.

35 Deze voor plaatselijke toediening geschikte preparaten verkeren ofwel in watervrij vorm ofwel in water bevattende vorm, afhankelijk van de klinische indicatie. Voor oculaire toediening geschikte preparaten zijn in hoofdzaak oog-vloeistoffen.

De verbindingen met de formule 1 volgens de uitvinding kunnen 40 eveneens worden toegepast op cosmetisch gebied, en in het bijzonder op 9 het gebied van de lichaams- en haarverzorging en met name tegen acne, als haargroeimiddel, voor het tegengaan van haaruitval, voor het tegengaan van het vette uiterlijk van de huid of van de haren of voor het behandelen van de nadelige effecten van de zon of voor het behandelen 5 van fysiologisch droge-huid-typen.

De uitvinding heeft dus eveneens betrekking op een cosmetisch preparaat, dat in een cosmetisch aanvaardbare drager ten minste een verbinding met de formule 1 bevat, waarbij dit preparaat met name in de vorm van een lotion, gel, zeep, shampoo of creme verkeert.

10 De concentratie van de verbinding(en) met de formule 1 in de cos metische preparaten bedraagt ongeveer 0,0005-2 gew.%, bij voorkeur 0,01-1 gew.%.

De geneeskundige en cosmetische preparaten volgens de uitvinding kunnen inerte toevoegsels of farmacodynamisch of cosmetisch actieve 15 toevoegsels bevatten, in het bijzonder hydraterende middelen, zoals thiamorfolinon en derivaten ervan of ureum, middelen tegen seborroe, zoals S-carboxymethyl-cysteïne, S-benzylcysteamine en derivaten daarvan, tioxolon, middelen tegen acne, antibiotica, zoals erytromycine en esters ervan, neomycine, tetracyclinen, 4,5-polymethyleen-3-isothiazo-20 linonen; middelen die de haargroei bevorderen, zoals "Minoxidil" (2,4-diamino-6-pyperidino-pyrimidine-3-oxide) en derivaten ervan; antral ine en derivaten ervan, "Diazoxide" (3-chloormethyl-l,2,4-benzo-thiadiazine-l,l-dioxide) "Phenytoïn" (5,5-difenyl-2,4-imidazolidine-dion) en oxapropaniumjodide; sterofdale en niet-steroïdale anti-in-25 flammatoire middelen, carotenofden en met name -caroteen; middelen tegen psoriasis, zoals 5,8,11,14-eicosatetraynzuur en 5,8,11-eicosatri-ynzuur, de esters ervan en de amiden ervan.

De preparaten volgens de uitvinding kunnen eveneens middelen voor het verbeteren van de smaak, conserveermiddelen, stabiliseermiddelen, 30 middelen voor het regelen van de vochtigheid, middelen voor het regelen van de pH, middelen voor het regelen van de osmotische druk, emulgeer-middelen, UV-A- en UV-B-filters, antioxidantia zoals α-tocoferol, butyl hydroxyanisool of butylhydroxytolueen.

In de volgende voorbeelden wordt de uitvinding nader toegelicht.

35 Voorbeeld I

2-(p-tert. butylfenyl-6-benzo(b)thiofeencarbocarbonzuur-methylester, a) 3-(p-tert. butyl benzoylthi o)-4-methylbenzoëzuur-methylester.

In 20 ml droge THF brengt achtereenvolgens 1,80 g (10 mmol) 3-mer-capto-4-methylbenzoëzuurmethylester, 1,11 g (1,5 ml, 11 mmol) trië-40 thylamine en 2,20 g (11 mmol) p-tert.butyl benzoyl chloride. Men roert 10 2 uren bij 20°C, giet in water (100 ml) en extraheert men dichloorme-thaan (3x100 ml). Men droogt de organische fase en dampt in. Vervolgens zuivert men door doorleiden door een korte kolom met silicagel (5x10 cm), waarbij men elueert met een mengsel van dichloormethaan 5 (50%) en hexaan (50%). Men verzamelt het produkt, dat een Rf van 0,35 bezit (elueermiddel:dichloormethaan). Men verdampt de oplosmiddelen en verkrijgt zo de 3-(p-tert.butylbenzoylthio)-4-methylbenzoëzuur-me-thylester (3,08 g, 90%).

b) 4-broommethyl-3-(p-tert.butylbenzoylthio)-benzoëzuur-methylester.

10 2,80 g van de bij voorbeeld 1(a) verkregen ester worden opgelost in 20 ml droge tetrachloorkoolstof, dat onder terugvloei koeling wordt gekookt. Men voegt 20 mg benzoyl peroxide en in porties 1,45 g (8,15 mmol) N-broomsuccinimide toe. Men verwarmt gedurende 10 uren onder terugvloei koeling, voegt 0,145 g (0,8 mmol) N-broomsuccinimide toe 15 en verwarmt nog gedurende 4 uren onder terugvloei koeling. Men verdampt de oplosmiddelen en voert een ruwe zuivering van het residu uit door doorleiden door een korte kolom met siliciumdioxide (5x10 cm), waarbij men elueert met dichloormethaan. Zo verkrijgt men een mengsel van 3 produkten, die een Rf van 0,35, 0,40 en 0,45 bezitten (elueermiddel: 20 dichloormethaan). Deze produkten zijn in volgorde van afnemende polariteit: het uitgangsprodukt, het enkelvoudig gebromeerde produkt en het tweevoudig gebromeerde produkt. Dit laatste wordt verwijderd door chro-matografie ("Waters" Prep 500, kolom met siliciumdioxide, elueermiddel: mengsel van dichloormethaan (50%) en hexaan (50%)).

25 Zo verkrijgt men een olie (3,20 g, die ongeveer 80% van de gewen ste ester en ongeveer 20% uitgangsmateriaal bevat.

c) 2-(p-tert.butylfenyl)-6-benzo(b)thiofeencarbonzuur-methylester.

In 20 ml THF worden 3,10 g van het bij voorbeeld 1(b) verkregen mengsel en 1,85 g (7 mmol) trifenylfosfine opgelost. Men verwarmt gedu-30 rende 4 uren onder stikstof en onder terugvloei koeling, vervolgens koelt men af en voegt druppelsgewijs 1,06 g (7 mmol) diazabicyclounde-ceen (DBU) toe. Tijdens de toevoeging van elke druppel neemt men een voorbijgaand verschijnen van een donkergele kleur waar. Aan het eind van de toevoeging neemt men een licht precipitaat waar. Men verwarmt 35 gedurende 15 min. bij 50°C, giet in water (110 ml), extraheert met dichloormethaan (3x100 ml), droogt en verdampt de oplosmiddelen. Het gewenste produkt wordt verkregen door chromatografie (kolom met siliciumdioxide, elueermiddel: mengsel van dichloormethaan (20%) en hexaan (80%). De vaste stof wordt herkristalliseerd in hexaan. Men verkrijgt 40 zo de 2-(p-tert.butylfenyl)-6-benzo(b)thiofeencarbonzuur-methylester 11 (1,60 g, opbrengst 62%, uitgaande van de bij 1(a) verkregen ester). fr F: 155°C; Rf=0,70 (elueermiddel: mengsel van dichloormethaan (20%) en hexaan (80%)).

Voorbeeld II

5 2-(p-tert.butylfenyl)-6-benzo(b)thiofeencarbonzuur.

1,2 g (3,7 mmol) van de bij voorbeeld 1(c) verkregen ester worden gesuspendeerd in 100 ml van een 2N sodaoplossing ("soude") in methanol. Men verwarmt 4 uren onder terugvloei koeling, giet in water (100 ml), zuurt met geconcentreerd waterstofchloride aan tot pH 0, extraheert met 10 diëthylether (3x100 ml), droogt en dampt in. De verkregen vaste stof wordt herkristalliseerd in acetonitril. Zo verkrijgt men 2-(p-tert.butyl fenyl)-6-benzo(b)thiofeencarbonzuur (1,05 g; 91%).

Smeltpunt: 318°C. Rf=0,7 (elueermiddel: mengsel van dichloormethaan (80%) en methanol 20%).

15 Voorbeeld III

2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzo(b)thiofeen-carbonzuur-methylester a) 4-methyl -3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftoylthio)-benzoëzuur-methylester.

20 Uit 1,83 g (lOmmol) 3-mercapto-4-methyl benzoëzuur-methyl ester, 1,5 ml triëthylamine en 2,76 g (11 mmol) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftoylchloride verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld 1(a) 4-methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftoylthio)-benzoëzuur-methylester (3,50 g; 88%).

25 Smeltpunt: 120°C. Rf=0,7 (onder toepassing van dichloormethaan als elueermiddel).

b) 4-broommethyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftoyl-thio)benzoëzuur-methylester.

Uit 3,30 g (8,3 mmol) van de bij voorbeeld III(a) verkregen ester, 30 1,48 g (8,3 mmol) N-broomsuccinimide en 20 mg benzoyl peroxide verkrijgt analoog aan de werkwijze van voorbeeld 1(b) na chromatograferen ("Waters" prep 500, kolom met siliciumdioxide, elueermiddel: mengsel van dichloormethaan (60%) en hexaan (40%), een mengsel, dat ongeveer 10% uitgangsprodukt en 90% 4-broommethyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-35 tetramethyl-2-naftoylthio)- benzoëzuur-methylester (2,50 g) bevat.

c) Uitgaande van 2,40 g van het bij voorbeeld 111(b) verkregen mengsel en 1,6 g trifenylfosfine in 15 ml THF verkrijgt analoog aan de werkwijze van voorbeeld 1(c) na terugvloeiing gedurende 6 uren een fosfonium-zout, dat onmiddelijk wordt behandeld met 0,9 ml DBU. Na behandeling 8502 55 7 12 analoog aan de werkwijze van voorbeeld 1(c) en na chromatograferen (kolom met siliciumdioxide, elueermiddel: mengsel van dichloormethaan (30%) en heptaan (70%) verkrijgt men de 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzo(b)-thiofeencarbonzuur-methylester 5 (1,50 g, 50%, uitgaande van bij voorbeeld 111(a) verkregen ester). Smeltpunt: 170°C, Rf=0,8 (elueermiddel: dichloormethaan).

Voorbeeld IV

2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzo(b)-thio-feencarbonzuur.

10 Uit 1,10 g (2,9 mmol) van de bij voorbeeld III(c) verkregen ester verkrijgt analoog aan de werkwijze van voorbeeld II het 2-(5,6,7,8-te-trahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzo(b)-thiofeencarbonzuur (0,99 g, 93%).

Smeltpunt: 297°C, Rf=0,7 (elueermiddel: mengsel van dichloormethaan 15 (80%) en methanol (20%)).

Voorbeeld V

2-p-tert.butylfenyl)-6-benzo(b)furancarbonzuur-methylester a) 3-(p-tert.butylbenzoyloxy)-4-methylbenzoëzuur-methylester.

Uit 3,30 g (20 mmol) 3-hydroxy-4-methylbenzoëzuur-methylester, 20 triëthylamine (2,20 g, 22 mmol) en p-tert.butyl benzoyl chloride (3,90 g, 20 mmol) in 40 ml THF verkrijgt analoog aan de werkwijze van voorbeeld 1(a) de 2-p-tert.butyl benzoyloxy)-4-methylbenzoëzuur-me-thylester (5,30 g, 81%) Rf=0,45 (elueermiddel: mengsel van ethylether (30%) en hexaan (70%).

25 b) 4-broommethyl-3-(p-tert.butylbenzoyloxy)benzoëzuur-methylester.

Uit 1,60 g (5 mmol) van de bij voorbeeld V(a) verkregen ester, 1,30 g N-broomsuccinimide en benzoyl peroxide (10 mg), opgelost in 5 ml tetrachloorkoolstof en gedurende 20 min. onder terugvloeiing onder stikstofatmosfeer gehouden, verkrijgt analoog aan de werkwijze van 30 voorbeeld 1(b) na chromatograferen (HPLC, kolom "Zorbax Sil", elueermiddel: mengsel van dichloormethaan (80%) en hexaan (20%) de 4-broomme-thyl-3-(p-tert.butyl benzoyloxy)benzoëzuur-methylester (0,94 g, 46%). Smeltpunt: 107°C, Rf=0,40 (elueermiddel: mengsel van diëthylether (30%) en hexaan (70%)).

35 c) 2-(p-tert.butylfenyl)-6-benzo(b)furancarbonzuur-methylester.

Uit 0,52 g (1,30 mmol) van de bij voorbeeld V(b) verkregen ester en trifenylfosfine (0,40 g) in 2 ml THF verkrijgt analoog aan de werkwijze van voorbeeld 1(c) na verwarmen onder terugvloei koeling gedurende 4 uren onder stikstof en vervolgens behandeling met DBU (0,30 g) gedu-40 rende 15 min. bij 20°C, waarna gedurende 15 min. onder terugvloeikoe- 13 ling wordt gehouden, de gewenste ruwe ester. Na zuivering (HPLC, kolom "Zorbax Sil", elueermiddel: mengsel van diisopropyl ether (10¾) en heptaan (90%) verkrijgt men de 2-(p-tert.butylfenyl)-6-benzo(b)furan-carbonzuur-methylester (0,35 g), 87%.

5 Smeltpunt: 148°C, Rf=0,55 (elueermiddel: mengsel van diëthylether (30%) en heptaan (70%)).

Voorbeeld VI

2-(p-tert.butylfenyl)-6-benzo(b)furancarbonzuur.

0,30 g (1 mmol) van de bij voorbeeld V(c) verkregen ester worden 10 opgelost in 10 ml ethanol. Men voegt 2 ml kaliumcarbonaat ("potasse") (5N) toe en verwarmt gedurende 2 uren op 50°C. Het verkregen precipi-taat wordt opgelost door toevoeging van water (30 ml) en men voegt 10 ml waterstofchloride (N) toe. Men extraheert met 150 ml diëthylether, wast met water tot een pH van 6 en dampt in. Men verkrijgt een 15 residu, dat wordt gedroogd en wordt opgelost in THF (20 ml). Door verdamping van het THF verkrijgt men het 2-(p-tert.butylfenyl)-6-benzo(b)-furancarbonzuur (0,28 g, 98%).

Smeltpunt 294°C, Rf=0,60 (elueermiddel: mengsel van dichloormethaan (80%) en methanol (20%)).

20 Voorbeeld VII

2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzo(b)-furan-carbonzuur-methylester a) 51-carboxymethyl-21-methylfenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame-thyl-2-naftoëzuur-methylester.

25 Uit 3,32 g (20 mmol) 3-hydroxy-4-methylbenzoëzuur-methylester en 5,51 g (22 mmol) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftoylchlo-ride verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld V(a) de 5 '-carboxymethyl-2'-methylfenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl--2-naftoëzuur-methylester (7,10 g) 93%).

30 Smeltpunt: 159°C, Rf=0,6 (elueermiddel: mengsel van diëthylether (50%) en hexaan (50%)).

b) 2' -broommethy1 -51 -carboxymethy1-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftoëzuurmethylester.

Uit 1,33 g (3,5 mmol) van de bij voorbeeld VII(a) verkregen ester 35 verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld V(b) de 2'broomme-thyl-5'-carboxymethyl-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftoëzuurmethylester (1,00 g, 62%).

Smeltpunt: 119°C, Rf=0,4 (elueermiddel: mengsel van diëthylether (30%) en hexaan (70%)).

40 Uit 0,76 g (1,66 mmol) van de bij voorbeeld VII(b) verkregen ester 14 verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld V(c) de 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyi)-6-benzo(b)furan-carbonzuur-methylester (0,51 g, 85%).

Smeltpunt: 112°C, Rf=0,55 (elueermiddel: diëthylether (30%), heptaan 5 (70%)).

Voorbeeld VIII

2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzo(b)-furan-carbonzuur.

3,00 g (8,3 mmol) van de bij voorbeeld VII(c) verkregen ester wor-10 den analoog aan de werkwijze van voorbeeld VI behandeld met 200 ml van een oplossing van natriumcarbonaat in methanol (2N). Na gedurende 4 uren verwarmen onder terugvloei koeling dampt men in, giet in water (100 ml) zuurt met geconcentreerd waterstofchloride aan tot een pH van 0, extraheert met ether (3x100 ml), droogt en dampt in. Het residu 15 wordt herkristalliseerd in acetonitril. Zo verkrijgt men 2-(5,6,7,8-te-trahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzo(b)furan-carbonzuur (2,30 g, 80%).

Smeltpunt: 280°C, Rf=0,75 (elueermiddel .-diëthylether).

Voorbeeld IX

20 l-tert.butoxycarbonyl-2-(p-tert.butylfenyl)-6-indoolcarbonzuur-methyl-ester a) 3-tert.butylbenzamido)-4-methylbenzoëzuur-methylester.

3,30 g (20 mmol) 3-amino-4-methylbenzoëzuur-methylester worden opgelost in 40 ml THF en bij aanwezigheid van 2,2 g (20 mmol) tri-25 ethyl amine bij 0°C behandeld met 3,9 g (20 mmol) p-tert.butyl benzoyl-chloride. Na 2 uren voegt men 100 ml water toe en het verkregen preci-pitaat wordt verzameld en gewassen met water (3x100 ml). Men droogt onder verminderde druk en kristalliseert in tetrachloorkoolstof.

Zo verkrijgt men het 3-(p-tert.butylbenzamido)-4-methylbenzoë-30 zuur-methylester (5,70 g, 88%).

Smeltpunt: 193°C, Rf=0,85 (elueermiddel: diëthylether).

b) 3-[N-(tert.butoxycarbonyl)-p-tert.butylbenzamido]-4-methylbenzoëzuur-methyl ester.

0,97 g (3 mmol) van de bij voorbeeld IX(a) verkregen ester worden 35 opgelost in 5 ml TMF en 1 ml DMF. Men voegt 100 g natriumhydride (80 gew.%'s in olie, 3,3 mmol) toe en roert gedurende 1 uur. Vervolgens voegt men 0,72 g di-tert.butyldicarbonaat toe en roert 2 uren bij 20°C. Men giet vervolgens in water (100 ml), extraheert met dichloormethaan (3x50 ml), dampt in en droogt. Men herkristalliseert het verkregen re-40 sidu in cyclohexaan. Men verkrijgt zo de 3-(tert.butoxycarbonyl-p- 15 tert.butylbenzamido)-4-methylbenzoëzuur- methylester (1,10 g, 86%). Smeltpunt: 153°C, Rf=0,5 (elueermiddel: mengsel van dlëthylether (5%) en dichloormethaan (95%)).

c) 4-broommethyl-3-(tert.butoxycarbonyl-p-tert.butylbenzamido) -5 benzoëzuur-methylester.

4.30 g (10 mmol) van de bij voorbeeld IX(b) verkregen ester worden gedurende 2 uren onder terugvloei koeling in tetrachloorkooi stof behandeld met 1,80 g (10 mmol) N-broomsuccinimide en 20 mg benzoyl peroxide. Men voegt 0,20 g N-broomsuccinimide toe en verwarmt gedurende 1 uur on- 10 der terugvloeikoeling. Het oplosmiddel wordt verdampt en men filtreert het mengsel over een korte kolom met siliciumdioxide (5x10 cm), waarbij men als elueermiddel een mengsel van chloroform (90%) en hexaan (10%) gebruikt.

Na chromatograferen ("Waters" Prep 500, kolom met siliciumdioxide, 15 elueermiddel: diëthylether (10%), dichloormethaan (20%), hexaan (70%)) verkrijgt men de 4-broommethyl-3-(tert.butoxycarbonyl-p-tert.bu-tylbenzamido)- benzoëzuur-methylester (3,60 g, 71%).

Smeltpunt: 135°C, Rf=0,6 (elueermiddel: dichloormethaan).

d) 1-tert.butoxycarbonyl-2-(p-tert. butylfenyl)-6-i ndoolcarbonzuur-me-20 thylester.

3.30 g (6,5 mmol) van de bij voorbeeld IX(c) verkregen ester worden opgelost in 20 ml THF. Men voegt 2,05 g (7,8 mmol) trifenylfosfine toe en verwarmt gedurende 6 uren onder terugvloeikoeling. Men koelt af tot 20°C en voegt 1,17 ml (7,8 mmol) DBU toe. Men verwarmt gedurende 25 30 min. onder terugvloeikoel ing, giet in water (100 ml), zuurt met een oplossing van geconcentreerde waterstofchloride aan tot een pH van 0, en extraheert met dichloormethaan (3x100 ml). Na wassen met water totdat de wasvloei stof neutraal reageert en na drogen dampt men in. Het verkregen residu wordt opgelost in dichloormethaan en aan een ruwe zui-30 vering onderworpen door doorleiden door een korte kolom met siliciumdioxide (5x10 cm). Men verdampt de oplosmiddelen en herkristalliseert in cyclohexaan. Zo verkrijgt men de l-tert.butoxycarbonyl-2-(p-tert.butyl-fenyl)-6-indoolcarbonzuur- methylester. (1,60 g, 61%).

Smeltpunt: 167°C, Rf= 0,7 (elueermiddel: diëthylether (50%), hexaan 35 (50%)).

Voorbeeld X

2-(p-tert.butylfenyl)-6-indoolcarbonzuur.

1,25 g (3,1 mmol) van de bij voorbeeld IX(d) verkregen ester worden gedurende 2 uren onder terugvloeikoeling geroerd met 100 ml na-40 triumcarbonaat in methanol (2N). Men dampt in, neemt weer op in water 16 (100 ml), extraheert met diëthylether (3x100 ml), en zuurt de waterfase met een normaal-oplossing van waterstofchloride aan tot een pH van 4. Men extraheert met ether (3x100 ml), droogt en dampt de organische fase in. Het verkregen residu wordt herkristalliseerd in acetonitril.

5 Men verkrijgt zo 2-(p-tert.butylfenyl)-6-indoolcarbonzuur (0,75 g, 84%).

Smeltpunt 297°C, Rf=0,5 (elueermiddel: mengsel van dichloormethaan (80%) en methanol (20%)).

Voorbeeld XI

10 l-tert.butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naf-tyl-6-i ndoolcarbonzuur-methylester a) 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftamido)-4-methyl-benzoëzuur-methylester.

Analoog aan voorbeeld IX(9a) verkrijgt men 3-(5,6,7,8-tetrahydro-15 5,5,8,8-tetramethyl-2-naftamido)-4-methyl- benzoëzuur-methylester (9,65 g, 93%) uit 4,95 g (30 mmol) 3-amino-4-methylbenzoëzuur-methyl-ester en 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl)-naftoylchloride (7,50 g, 30 mmol),

Smeltpunt: 159°C, Rf=0,75 (elueermiddel: mengsel van dichloormethaan 20 (95%) en diëthylether (5%)).

b) 3-[N-tert.butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftami do)]-4-methylbenzoëzuur-methylester.

Analoog aan voorbeeld IX(b) verkrijgt men uit 9,85 g (26 mmol) van de bij voorbeeld XI(a) verkregen ester de 3-N-tert-butoxycarbonyl-25 (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftamido)]-4-methylbenzoë zuur-methylester (8,50 g, 67%).

Smeltpunt: 132°C, Rf=0,8 (elueermiddel: diëthylether).

c) 4-broommethyl-3-[N-tert.butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftamido)]benzoëzuur- methylester.

30 7,75 g (17,3 mmol) van de bij voorbeeld XI(b) verkregen ester wor den gedurende 20 uren onder terugvloei koeling in 40 ml tetrachloorkool-stof behandeld met 3,08 g N-broomsuccinimide en 40 mg benzoylperoxide. Men dampt in tot droog materiaal is verkregen, filtreert over een korte kolom met siliciumdioxide (5x10 cm), waarbij men elueert met dichloor-35 methaan. Men verdampt de oplosmiddelen en zuivert het residu door chro-matograferen ("Waters" Prep 500, kolom met siliciumdioxide, elueermiddel: mengsel van diëthylether (5%), dichloormethaan (15%) en hexaan (80%)). Zo verkrijgt men een mengsel, dat 20% uitgangsmateriaal en 80% 4-broommethyl-3-CN-tert.butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-te-40 tramethyl-2-naftamido)]benzoëzuur- methylester (7,2 g) bevat.

85Θ2 5 5 7 17 d) 7,10 g van het bij voorbeeld XI(c) verkregen mengsel worden opgelost in 40 ml THF en behandeld met 3,20 g (12 mmol) trifenylfosfine. Men verwarmt gedurende 4 uren onder terugvloei koeling, koelt af en voegt 1,80 g (12 mmol) DBU toe. Men roert gedurende 2 uren bij 20°C. Na een 5 behandeling analoog aan de werkwijze van voorbeeld IX(d) verkrijgt men de 1-tert.butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-indoolcarbonzuur- methyl ester (3,80 g, 56%, uitgaande van de bij voorbeeld XI(b) verkregen ester).

Smeltpunt: 162°C, Rf=0,6 (elueermiddel: dichloormethaan).

10 Voorbeeld XII

2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-indoolcarbonzuur.

Analoog aan voorbeeld X verkrijgt men 2-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-indoolcarbonzuur uit 3,40 g (7,3 mmol) van de bij voorbeeld XI(d) verkregen ester (2,30 g, 90%).

15 Smeltpunt: 215°C, Rf=0,6 (elueermiddel: mengsel van methanol (20%) en dichloormethaan (80%)).

Voorbeeld XIII

2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl )-6-indoolcarbonzuur-methylester.

20 1,60 g (4,6 mmol) van het bij voorbeeld XII verkregen zuur wordt opgelost in 50 ml methanol. Men voegt 0,5 ml geconcentreerd zwavelzuur toe en verwarmt gedurende 8 uren onder terugvloei koeling. Men verdampt de methanol, neemt op in dichloormethaan (200 ml) en wast met een oplossing in natriumwaterstofcarbonaat. Men verzamelt de organische fase, 25 droogt en dampt in. Het residu wordt gezuiverd door doorleiden door een korte kolom met si 1iciumdioxide (5x10 cm), waarbij men elueert met dichloormethaan. Zo verkrijgt men de 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl -2-naftyl )-6-indoolcarbonzuur-methylester (1,60 g, 96%).

Smeltpunt 202°C, Rf=0,5 (elueermiddel: mengsel van diëthylether (50%) 30 en heptaan (50%)).

Voorbeeld XIV

1-methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-indool-carbonzuur-methylester.

1,40 g (3,8 mmol) van de bij voorbeeld XIII verkregen ester worden 35 opgelost in 20 ml droge THF en behandeld met 0,14 g (4,6 mmol) natrium-hydride (80 gew.%'s in olie). Men roert gedurende 1 uur en voegt 0,65 g (4,4 mmol) methyljodide toe. Men roert gedurende 2 uren en vervolgens giet men in water (100 ml) en extraheert men met dichoormethaan (3x100 ml). DSe organische fase wordt gedroogd en ingedampt. Het ver-40 kregen residu wordt herkristall iseerd in hexaan. Men verkrijgt zo de 8502 557 18 1-methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naftyl)-6-indool-carbonzuur-methylester (1,30, 91%).

Smeltpunt: 156°C, Rf=0,65 (elueermiddel: mengsel van diëthylether (50%) en hexaan (50%)).

5 Voorbeeld XV

l-methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-indool-carbonzuur.

1,00 g (2,65 mmol) van de bij voorbeeld XIV verkregen ester worden analoog aan voorbeeld XII behandeld. Zo verkrijgt men na herkristalli-10 satie in een mengsel van ethylacetaat en diisopropyl ether het 1-me-thyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-indoolcar-bonzuur-methylester (0,90 g, 93%).

Smeltpunt: 256°C, Rf=0,8 (elueermiddel: diëthylether).

Voorbeeld XVI

15 2-(p-tert. butylfenyl)-5-benzimi dazoolcarbonzuur-methylester a) 4-ami no-3-(p-tert. butylbenzamido)benzoëzuur-methylester.

1,65 g (10 mmol) 3,4-diaminobenzoëzuur-methylester en 1,10 g (11 mmol) triëthylamine in 150 ml diëthylether worden bij 0°C druppelsgewijs behandeld met 2,00 g (10 mmol) p-tert.butyl benzoyl chloride. 20 Men laat het reactiemengsel weer op omgevingstemperatuur komen en roert gedurende 1 uur. Men giet in water (100 ml), extraheert met dichloorme-thaan (3x100 ml), droogt en dampt in. Men herkristalliseert in een mengsel van diisopropyl ether en cyclohexaan. Zo verkrijgt men de 4-amino-3-p-tert.butylbenzamido)benzoëzuur-methylester (2,40 g, 25 73%).

Smeltpunt: 175°C, Rf=0,6 (elueermiddel: diëthylether).

b) 2-(p-tert.butylfenyl)-5-benzimidazoolcarbonzuur-methylester.

Men lost 2 g van het bij 16a verkregen produkt op in 100 ml xyleen en men voegt 20 mg p-tolueensulfonzuur-monohydraat toe. Men verwarmt 30 gedurende 16 uren onder terugvloeikoeling, waarbij water tijdens de vorming ervan wordt verwijderd. Vervolgens verdampt men het oplosmiddel, neemt het overblijvende materiaal op in dichloormethaan (100 ml) en wast met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat. De organische fase wordt gedroogd, het oplosmiddel wordt verdampt en het 35 residu wordt gezuiverd door doorleiden door een korte kolom met sili-ciumdioxide (5x10 cm), waarbij men elueert met een mengsel van dichloormethaan (95%) en diëthylether (5%). De oplosmiddelen worden verdampt en het residu wordt herkristalliseerd in een mengsel van cyclohexaan en diisopropyl ether. Zo verkrijgt men de 2-(p-tert.butylfe-40 nyl)-5-benzimidazoolcarbonzuur-methylester (1,40 g, 74%).

8502 557 19

Smeltpunt: 208°C, Rf=0,6 (elueermiddel: diëthylether).

Voorbeeld XVII

2-(p-tert.butylfenyl)-5-benzimidazoolcarbonzuur.

1,20 g (3,9 mmol) van de volgens voorbeeld XVI(b) verkregen ester 5 worden gedurende 48 uren in 75 ml van een oplossing van natriumhydroxide in methanol (2N) geroerd. Men verdampt de methanol en voegt 100 ml water toe. Men extraheert met diëthylether en vervolgens zuurt men met een oplossing van waterstofchloride (N) aan tot een pH van 4. Men extraheert met diëthylether (3x100 ml), droogt en verdampt. Men her-10 kristal 1iseert in een mengsel van ethyl acetaat en diisopropyl ether. Zo verkrijgt men het 2-(p-tert.butylfenyl)-5-benzimidazoolcarbonzuur (0,70 g, 61%).

Smeltpunt: 212°C, Rf=0,6 (elueermiddel: mengsel van methanol (20%) en dichloormethaan (80%)).

15 Voorbeeld XVIII

2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl )-5-benzimidazool-carbonzuur-methylester a) 4-amino-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftamido)-benzoëzuur-methylester.

20 Uit 2,70 g (16,2 mmol) 3,4-diaminobenzoëzuur-methylester en 4,05 g (16,2 mmol) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftoyl-chloride verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld XVI(a) na herkristall isatie in een mengsel van ethylacetaat en diisopropyl ether de 4-amino- 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftamido)ben-25 zoëzuur- methyl ester (5,20 g, 84%).

Smeltpunt: 216°C, Rf=0,7 (elueermiddel: diëthylether).

b) Uit 5,00 g (13 mmol) van de bij voorbeeld XVIII verkregen ester verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld XVIII(b) de 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-5-benzimidazool- 30 carbonzuur-methylester (3,70 g, 78%).

Smeltpunt: 223°C, Rf=0,75 (elueermiddel: diëthylether).

Voorbeeld XIX

2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-5-benzimidazool-carbonzuur.

35 Analoog aan de werkwijze van voorbeeld XVII verkrijgt men uit 2,90 g (8 mmol) van de volgens voorbeeld XVIII(b) verkregen ester, die wordt behandeld met 150 ml van een oplossing van natriumhydroxide in methanol (2N), het 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)- 5-benzimidazool-carbonzuur (2,40 g, 86%).

40 Smeltpunt: 228°C, Rf= 0,6 (elueermiddel: mengsel van dichloormethaan 35 02 55 7 20 (80%) en methanol(20%)).

Voorbeeld XX

2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzoxazool-carbonzuur-methylester 5 a) 3-hydroxy-4-nitro-benzoëzuur-methylester.

In een kolf brengt men 36,6 g (0,2 mmol) 3-hydroxy-4-nitroben-zoëzuur, 40 ml methanol en 5,4 ml geconcentreerd zwavelzuur. Men verwarmt gedurende 8 uren onder terugvloeikoeling, dampt het reactie-milieu in en neemt het residu op in water, neutraliseert en extraheert 10 met 1 1 diëthylether. Men decanteert de organische fase, droogt op magnesiumsulfaat en dampt vervolgens in. Men herkristalliseert de verkregen vaste stof in een mengsel van hexaan en cyclohexaan (38,5 g, 97,7%).

Smeltpunt: 89°C, Rf=0,55 (elueermiddel: diëthylether (50%)/hexaan 15 (50%)).

b) 4-amino-3-hydroxy-benzoëzuur-methylester.

In een kolf brengt men 5,9 g (0,03 mmol) 3-hydroxy-4-nitroben-zoëzuur-methylester, 70 ml ethanol en 10,1 g (0,18 mmol) poedervormig ijzer. Men koelt af tot 10°C en voegt druppelsgewijs 10 ml geconcen-20 treerd waterstofchloride toe en vervolgens roert men gedurende 2 uren bij omgevingstemperatuur. Men filtreert het reactiemengsel en dampt het filtraat in. Men neemt het residu op in waterstofcarbonaat bevattend water/diëthylether, decanteert de organische fase, droogt op magnesiumsulfaat en dampt vervolgens in. Men herkristalliseert de verkregen 25 vaste stof in een mengsel van cyclohexaan en diisopropyl ether (4,5 g, 90%).

Smeltpunt: 121°C, Rf=0,55 (elueermiddel: diëthylether).

c) In een kolf brengt men 3,34 g (0,02 mmol) 4-amino-3-hydroxybenzoë-zuur-methylester, 4,6 g (0,02 mmol) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame- 30 thyl-2-naftoëzuur, 1,23 g (0,02 mmol) boorzuur en 200 ml xyleen. Men verwarmt gedurende 30 uren onder terugvloei koeling en scheidt het gevormde water af met behulp van een inrichting volgens Dean-Stark. Men dampt in tot droog materiaal wordt verkregen, neemt dit op in waterstofcarbonaat bevattend water en extraheert met dichloormethaan. Men 35 decanteert de organische fase, droogt op magnesiumsulfaat en dampt vervolgens in. Men zuivert het produkt door flash-chromatografie over een kolom met si1iciumdioxide, waarbij men elueert met dichloormethaan. Men kristalliseert in hexaan (3,0 g, 41,3%).

Smeltpunt: 149°C, Rf=0,3 (elueermiddel: mengsel van hexaan (70%) en di-40 ethyl ether (30%)).

Λ O E F, 1 21

Voorbeeld XXI

2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl )-6-benzoxazoolcar-bonzuur.

In een kolf brengt men 2,5 g, (6,88 mmol) van de bij voor-5 beeld XX(c) verkregen ester in 200 ml natriumhydroxide-oplossing in methanol (2M). Men verwarmt gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling, dampt in tot droog materiaal is verkregen, neemt het zo verkregen materiaal op in water, zuurt met geconcentreerd waterstofchloride aan tot een pH van 4, filtreert het geprecipiteerde vaste materiaal en droogt 10 op difosforpentoxide. Vervolgens herkristalliseert men in een mengsel van ethylacetaat en tetrahydrofuran (1,5 g, 62,5%).

Smeltpunt: 310°C, Rf=0,7 (elueermiddel: diëthylether).

Voorbeeld XXII

2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzoxazoolcar-15 bonzuur-morfolide a) 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzoxazool-carbonzuurchloride.

In een kolf brengt men 6,98 g (20 mmol) van het bij voorbeeld XXI verkregen zuur in 100 ml watervrij dichloormethaan. Men voegt 4 ml 20 (20 mmol) dicyclohexylamine toe en roert gedurende 2 uren bij 20°C. Men verdampt de oplosmiddelen en neemt het verkregen materiaal op in water-vrije ether. Men filtreert het aldus verkregen zout (10,5 g), dat men als zodanig gebruikt.

Het zout wordt in een kolf gebracht en men voegt 100 ml droge di-25 chloormethaan en 1,45 ml (20 mmol) thionylchloride toe. Men roert gedurende 4 uren bij 20°C, dampt in tot droog materiaal in de vorm van een witte vaste stof wordt verkregen (7,25 g, 99%).

b) 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzoxazool-carbonzuur-morfolide.

30 In een kolf brengt men 1,05 g (12 mmol) morfoline en 50 ml di chloormethaan. Men voegt druppelsgewijs 1,4 g (4 mmol) van het hierboven verkregen zuurchloride, dat is opgelost in 50 ml dichloormethaan, toe. Men roert gedurende 2 uren bij 20°C, giet in water, decanteert de organische fase, droogt op magnesiumsulfaat en verdampt de oplosmidde-35 len.

Men herkristalliseert in diisopropyl ether en verkrijgt 1,2 g van het verwachte produkt (72%).

Smeltpunt: 149-150°C.

Voorbeeld XXIII

40 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-ben zoxazoolcar- 22 bonzuur-ethylamide.

Uit 12 mmol ethylamine en 4 mmol van het bij voorbeeld XXII verkregen zuurchloride verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld XXII 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benz-5 oxazoolcarbonzuur-ethylamide (1,1 g, 74%).

Smeltpunt: 164-165°C (herkristal1iseerd in een mengsel van ethylacetaat en diisopropyl ether).

Voorbeeld XXIV

2-(5J6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzoxazoolcarlo bonzuur-2-hydroxyethylester.

In een kolf brengt men 6,4 ml (114 mmol) ethyleenglycol, 1,9 ml (23 mmol) pyridine en 50 ml dichloormethaan. Men koelt af tot 0°C en voegt druppelsgewijs 1,4 g (11 mmol) van het bij voorbeeld XXII(a) verkregen zuurchloride, opgelost in 50 ml dichloormethaan, toe. Men roert 15 vervolgens gedurende 2 uren bij 20°C, giet in water, decanteert de organische fase, droogt op magnesiumsulfaat en verdampt de oplosmiddelen. Het produkt wordt snel gechromatografeerd over een kolom met silicium-dioxide, waarbij men als elueermiddel een mengsel van 90% dichloormethaan en 10% ether gebruikt (4,0 g, 91%).

20 Smeltpunt: 126-127°C.

Voorbeeld XXV

2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl )-6-benzoxazolyl-methylalcohol.

In een kolf brengt onder stikstof 50 ml THF en 330 mg LÏAIH4.

25 Men voegt 2,0 g (5,7 mmol) van de bij voorbeeld XX(c) verkregen ester in kleine hoeveelheden toe en verwarmt gedurende 1 uur onder terug-vloei koeling.

Men behandelt het reactiemengsel met een oplossing van natrium-ka-liumtartraat, filtreert en verzamelt de organische fase. Men droogt op 30 magnesiumsulfaat en verdampt de oplosmiddelen. Het verkregen residu wordt gezuiverd door chromatograferen over een kolom met siliciumdioxi-de, waarbij men een mengsel van dichloormethaan (95%) en ether (5%) toepast. Het produkt wordt herkristalliseerd in cyclohexaan (1 g, 62%).

35 Smeltpunt: 125-126°C.

Voorbeeld XXVI

2-[3-(l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-6-benzimidazoolcarbonzuur-methyles- ter a) 3-(l-adamantyl)-4-methoxybenzoëzuur.

40 In een kolf brengt men 5,4 g (225 mgatoom) magnesiumkrullen en 8502 55 7 23 30 ml THF. Men voegt druppelsgewijs een oplossing van 48,3 g (150 nmol) 2-adamantyl-4-broomanisool en 6 ml (70 mmol) 1,2-dibroomethaan in 300 ml THF toe.

Men verwarmt gedurende 2 uren onder terugvloei koel ing, koelt af 5 tot -70°C en leidt gedurende 1 uur een COz-stroom door. Men laat de temperatuur weer tot 20°C stijgen, giet het reactiemengsel in water, zuurt met geconcentreerd waterstofchloride aan tot een pH van 1 en extraheert met diëthylether. Men decanteert de organische fase, droogt op magnesiumsulfaat en verdampt.

10 Men herkristalliseert de verkregen vaste stof in ethylacetaat (3,7 g, 86%).

Smeltpunt: 238-239°C.

b) 3-(l-adamantyl)-4-methoxybenzoëzuurchloride.

In een kolf brengt men 200 ml thionylchloride en men voegt 35 g 15 (122 mmol) van het hierboven verkregen zuur in kleine hoeveelheden toe. Men verwarmt onder terugvloei koeling totdat de gasontwikkeling ophoudt. Men dampt in tot droog materiaal is verkregen, neemt het residu op in 100 ml watervrije benzeen en dampt in tot droog materiaal is verkregen. Zo verkrijgt men het 3-(l-adamantyl)-4-methoxybenzoëzuurchloride 20 (37 g), smeltpunt: 153-154°C), dat men als zodanig gebruikt.

c) 4-amino-3-[3-(l-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoëzuur-methyl-ester.

In een kolf brengt men 3,32 g (20 mmol) 3,4-diaminobenzoëzuur-methylester, 3,1 ml (22 mmol) triëthylamine en 100 ml watervrije 25 ether. Men voegt bij 0°C een oplossing van het boven verkregen zuur-chloride (6,1 g, 20 mmol) in 100 ml diëthylether druppelsgewijs toe.

Men laat de temperatuur tot 20°C stijgen en roert gedurende 2 uren. Men giet het reactiemengsel in water, decanteert de ehterfase, droogt op magnesiumsulfaat en verdampt de oplosmiddelen. De verkregen vaste stof 30 wordt gedurende 15 min. onder terugvloeikoeling verwarmt in 100 ml di-isopropylether. Men laat de temperatuur weer op 20°C komen en filtreert vervolgens. Zo verkrijgt men 7,4 g van een witte vaste stof, die men als zodanig gebruikt voor de daaropvolgende synthese.

d) 2-[3-(l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-5-benzimidazoolcarbonzuur-methyl-35 ester.

In een kolf brengt men 10,5 g (24 mmol) van de boven verkregen ester, 30 ml xyleen en 4,6 g (24 mmol) p-tolueensulfonzuur.

Men verwarmt gedurende 12 uren onder terugvloei koeling, waarbij het gevormde water wordt afgescheiden. Men dampt in tot droog materiaal 40 wordt verkregen en neemt het residu op in een verzadigde natriumwater- 24 stofcarbonaatoplossing.

Men filtreert de vaste stof, die wordt gezuiverd door chromatogra-feren over een kolom met siliciumdioxide, waarbij men als elueermiddel een mengsel van dichloormethaan (95%) en ether (5%) gebruikt. Men ver-5 dampt de oplosmiddelen en verkrijgt een witte vaste stof, die men gedurende korte tijd onder terugvloei koeling verwarmt in 400 ml ethylace-taat. Men laat het materiaal afkoelen en verkrijgt zo de verwachte ester (8,7 g, 87%).

Smeltpunt: 257-258°C.

10 Voorbeeld XXVII

2-[3-(l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-6-benzoxazoolcarbonzuur-methylester a) 4-amino-3-[3-(l-adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]-benzoëzuur-methyl-ester.

In een kolf brengt men 3,8 g (30 mmol) 4-amino-3-hydroxybenzoë-15 zuur-methylester, 3,5 ml (25 mmol) triëthylamine en 100 ml ether. Men koelt af tot 0°C en voegt druppelsgewijs 7 g (23 mmol) van het bij voorbeeld XXVI(b) verkregen zuurchloride, opgelost in 100 ml diëthyl-ether, toe. Vervolgens roert men gedurende 4 uren bij 20°C, giet het reactiemengsel in water, decanteert de organische fase, droogt op mag-20 nesiumsulfaat en dampt in. Het verkregen residu wordt herkristalliseerd in cyclohexaaan. Zo verkrijgt men 8,5 g produkt, dat als zodanig wordt gebruikt voor de volgende synthese.

d) 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-6-benzoxazoolcarbonzuur-methyl-ester.

25 In een kolf brengt men 8,5 g (20 mmol) van de boven verkregen es ter, 400 ml xyleen en 3,7 g (20 mmol) p-tolueensulfonzuur. Men verwarmt gedurende 12 uren onder terugvloei koeling, waarbij het gevormde water wordt afgescheiden. Men dampt in tot droog materiaal is verkregen, neemt het residu op met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplos-30 sing en filtreert de verkregen vaste stof, die men zuivert door chroma-tograferen over een kolom met siliciumdioxide, waarbij men als elueermiddel dichloormethaan gebruikt.

Door herkristallisatie in een mengsel van ethyl acetaat en diisopropyl ether verkrijgt men 7,7 g (95%) van de gewenste ester.

35 Smeltpunt: 183-184°C.

Voorbeeld XXVIII

2-[3-(l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-6-benzoxazoolcarbonzuur.

In een kolf brengt men 6,4 g (15 mmol) van de bij voorbeeld XXVII(b) verkregen ester en een oplossing van natriumcarbonaat (16 g) 40 in 300 ml THF en 50 ml water.

25

Men roert gedurende 72 uren bij omgevingstemperatuur, verdampt de oplosmiddelen, neemt het overblijvende materiaal op in water, zuurt met een normaal-oplossing van waterstofchloride aan tot een pH van 5. Men filtreert de verkregen vaste stof en wast met water. De vaste stof 5 wordt geëxtraheerd met 7 liter ethylacetaat, gedroogd op magnesium-sulfaat en vervolgens ingedampt. De vaste stof wordt vervolgens gedurende 1 uur onder terugvloeikoeling behandeld met 500 ml ethylacetaat. Men koelt af en filtreert de vaste stof (5,9 g, 95%).

Smeltpunt: 312-314°C.

10 Voorbeeld XXIX

2- [3-(l-adamantyl)-4-decyloxyfenyl]-6-benzoxazoolcarbonzuur-methylester a) 2-(l-adamantyl)-4-broomdecyloxybenzeen.

In een kolf brengt men 3,2 g (104 mmol) natriumhydride (80 gew.X's in olie) en 100 ml Ν,Ν-dimethylformamide. Men voegt een oplossing van 15 2-adamantyl-4-broomfenol (29 g, 95 mmol) in 100 ml Ν,Ν-dimethylformamide druppelsgewijs toe en roert totdat de gasontwikkeling is opgehouden. Vervolgens voegt men 23 ml (104 mmol) 1-jooddecaan toe en roert gedurende 8 uren bij 20°C. Men giet het reactiemengsel in water, droogt op magnesiumsulfaat en verdampt de oplosmiddelen. Het produkt wordt gezui-20 verd door chromatograferen over een kolom met siliciumdioxide (elueer-middel: heptaan).

Zo verkrijgt men 40,7 g (96%) 2-1-adamantyl)-4-broomdecyloxyben- zeen.

Smeltpunt: 69-67°C.

25 b) 3-(l-adamantyl)-4-decyloxybenzoëzuur.

Uit 17,9 g (40 mmol) van de bij voorbeeld XXIX(a) verkregen derivaat verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld XXVI(a) na kristallisatie in een mengsel van ethylacetaat en diisopropyl ether het 3- (l-adamantyl)-4-decyloxybenzoëzuur (13,5 g, 82%).

30 Smeltpunt: 151-152°C.

c) 3-(l-adamantyl)-4-decyloxybenzoëzuurchloride.

Uit 7,45 g (18 mmol) 3-(l-adamantyl)-4-decyloxybenzoëzuur verkrijgt analoog aan de werkwijze van voorbeeld XXVI(b) 7,7 g van het overeenkomstige zuurchloride (100%).

35 d) 4-amino-3-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxybenzoyloxy)-benzoëzuur-me-thylester en 4-[3-(l-adamantyl)-4-decyloxybenzamido]-3-hydroxyben-zoëzuur-methylester.

In een kolf brengt men 3,0 g (18 mmol) 4-amino-3-hydroxybenzoë-zuur-methylester, 2,8 ml (20 mmol) triëthylamine en 100 ml ether. Men 40 koelt af tot 0°C en voegt een oplossing van het boven verkregen zuur- 8502557 26 chloride (7,7 g, 18 mmol) in 50 ml ether druppelsgewijs toe. Men roert gedurende 2 uren bij 20°C, giet in water, decanteert de organische fase, droogt op magnesiumsulfaat en dampt in. Men zuivert door chromato-graferen over een kolom met siliciumdioxide, waarbij men elueert met 5 dichloormethaan, en zo verkrijgt men achtereenvolgens 2,2 g van de 4-[3-(l-adamantyl)-4-decyloxybenzamido]-3-hydroxybenzoëzuur-methyl-ester en vervolgens 5 g van de 4-amino-3-[3-(l-adamantyl)-4-decyloxy-benzoyloxy]-benzoëzuur-methylester e) 2-[3-(l-adamantyl)-4-decyloxyfenyl]-6-benzoxazoolcarbonzuur-methyl-10 ester.

In een kolf brengt men 6,8 g (12 mmol) van het boven verkregen mengsel, 300 ml xyleen en 2,3 g (12 mmol) 2-tolueensulfonzuur. Men verwarmt gedurende 5 uren onder terugvloei koeling, waarbij het zich vormende water wordt afgescheiden. Men dampt in tot droog materiaal wordt 15 verkregen, neemt het residu op in een verzadigde oplossing van natrium-waterstofcarbonaat en extraheert met dichloormethaan. Men decanteert de organische fase, droogt op magnesiumsulfaat en dampt in. Het verkregen residu wordt herkristal 1iseerd in een mengsel van ethyl acetaat en dll'sopropyl ether. Zo verkrijgt men 5,3 g (81¾) 2-[3-(l-adamantyl)-4-de-20 cyloxyfenyl]-6-benzoxazoolcarbonzuur-methy1-ester.

Smeltpunt: 127-128°C.

Voorbeeld XXX

2-[3-(l-adamantyl)-4-decyloxyfenyl]-6-benzoxazoolcarbonzuur.

25 Uit 4,6 g (8,5 mmol) van de bij voorbeeld XXIX(e) verkregen ester verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld XXVIII 3,9 g (88¾) 2-[3-(l-adamantyl)-4-decyloxyfenyl]-6-benzoxazoolcarbonzuur-methyl-ester.

Smeltpunt: 200-201°C (herkristalliseerd in ethyl acetaat).

30 Voorbeeld XXXI

2-[3-(i-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-6-benzo(b)furancarbonzuurmethylester a) 3-[3-(l-adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]-4-methylbenzoëzuur-methyl-ester.

Uit 4,99 g (30 mmol) van de 3-hydroxy-4-methylbenzoëzuur-ester 35 en 9,14 g (30 mmol) van het bij voorbeeld XXVI(b) verkregen zuurchlori-de verkrijgt analoog aan de werkwijze van voorbeeld V(a) na chromato-graferen over een kolom met siliciumdioxide (elueermiddel: mengsel van dichloormethaan (15¾) en hexaan (50¾)), 12 g van de gewenste ester (92¾).

40 Smeltpunt 110°C.

8502 55 7 27 b) 2-[3-(l-adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]-4-broommethylbenzoëzuur-methylester.

Uit 1,70 g (3,9 mmol) van de boven verkregen ester, 0,70 g N-broomsuccinimide en 20 mg benzoyl peroxide, waarbij gedurende 3 uren 5 onder terugvloei koel ing onder stikstof wordt gehouden, verkrijgt analoog aan de werkwijze van voorbeeld V(b) na chromatograferen over een kolom met si 1iciumdioxide (elueermiddel: mengsel van diëthylether (30%) en hexaan (70%)), een mengsel van het gewenste produkt en van het uitgangsmateriaal, dat als zodanig wordt gebruikt voor de volgende syn-10 these.

c) 2-[3-(l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-6-benzo(b)furancarbonzuur-me-thylester.

Het boven verkregen mengsel wordt opgelost in 100 ml droge THF.

Men voegt 4,17 g (16 mmol) trifenylfosfine toe en verwarmt gedurende 15 4 uren onder terugvloei koel ing.

Men koelt af tot omgevingstemperatuur en voegt 2,4 ml (16 mmol) diazabicycloundeceen) (DBU) druppelsgewijs toe. Na de toevoeging roert men gedurende 30 min. bij 35°C, giet in water, zuurt aan tot pH 1 (met 6N waterstofchloride) en extraheert met ether.

20 De organische fase wordt gewassen met water, gedroogd op magne-siumsulfaat en ingedampt.

Het residu wordt gechromatografeerd over een kolom met siliciumdioxide (elueermiddel: mengsel van diëthylether (20%) en hexaan (80%)).

De fluorescerende fracties (bij bestraling met UV van 254 nm) worden 25 verzameld en de oplosmiddelen worden verdampt. Zo verkrijgt men 1,82 g (27%, opbrengst van de gecombineerde trappen XXXI(b) en XXXI(c)) van de gewenste ester.

Smeltpunt: 180°C.

Voorbeeld XXXII

30 2-[3-(l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-6-benzo(b)furancarbonzuur.

Uit 1,52 g (3,65 mmol) van de bij voorbeeld XXXI(c) verkregen ester verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld VIII het 2-[3-(l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-6-benzo(b)furancarbonzuur (1,32 g, 90%).

35 Smeltpunt: 290°C.

Voorbeeld XXXIII

2-[3-(l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-6-benzo(b)thiofeencarbonzuur-methyl-ester a) 4-[3-(l-adamantyl)-4-methoxybenzoylthio]-4-methylbenzoëzuurmethyl-40 ester.

28

Uit 5,47 g (30 mmol) 3-mercapto-4-methylbenzoëzuur-methylester, 4,6 ml (33 mmol) triëthylamine en 9,14 g (30 mmol) van het bij voorbeeld XXVI(b) verkregen zuurchloride verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld 1(a) de 4-[3-(l-adamantyl)-4-methoxybenzoylthio]-5 4-methylbenzoëzuur-methylester (12,83 g, 95%).

Smeltpunt: 140°C.

b) 4-[3-(l-adamantyl)-4-methoxybenzoylthio]-4-broommethylbenzoëzuur-methylester.

Uit 12,50 g (28 mmol) van de boven verkregen ester, 4,94 g 10 (28 mmol) N-broomsuccinimide en 100 mg benzoyl peroxide in 200 ml tetra- chloorkoolstof verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld 1(b) na chromatograferen over een een kolom met siliciumdioxide (elueermiddel: mengsel van diëthylether (40%) en hexaan (60%)), een mengsel, dat het uitgangsmateriaal en het gewenste produkt bevat, welk 15 mengsel als zodanig wordt gebruikt voor de volgende synthese.

c) 2-[3-(l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-6-benzo(b)thiofeencarbonzuur-methylester.

Uit de gehele hoeveelheid van het boven verkregen mengsel, 4,55 g (17,5 mmol) trifenylfosfine en 2,60 ml (17,5 mmol) DBU verkrijgt men 20 analoog aan de werkwijze van voorbeeld 1(c) na chromatograferen over een kolom met siliciumdioxide (elueermiddel: mengsel van dichloorme-thaan (40%) en hexaan (60%)) de gewenste ester (1,68 g, 13%, opbrengst van de gecombineerde trappen XXXIII(b) en XXXI11(c)).

Smeltpunt: 172°C.

25 Voorbeeld XXXIV

2-[3-(l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-6-benzo(b)thiofeencarbonzuur.

Uit 1,32 g van de bij voorbeeld XXXI11(c) verkregen ester verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld II 1,15 g (90%) van het overeenkomstige zuur.

30 Smeltpunt: 305°C.

Voorbeeld XXXV

2-(3-tert.butyl-4-methoxyfenyl)-6-benzo(b)furancarbonzuur-methylester a) 3-tert.butyl-4-methoxybenzoëzuur.

Uit 12,16 g (50 mmol) 4-broom-3-tert.butylmethoxybenzeen, 1,34 g 35 (55 mgatoom) magnesium en een overmaat koolzuurgas verkrijgt men ana loog aan de werkwijze van voorbeeld XXVI(a) 8,31 g (80%) 3-tert.butyl-4-methoxybenzoëzuur met een smeltpunt van 190°C.

b) 3-tert.butyl-4-methoxybenzoëzuurchloride.

Uit 19,0 g (92 mmol) van het boven verkregen zuur, 18,3 ml 40 (92 mmol) dicyclohexylamine, waarbij het verkregen zout wordt behandeld 15 8 2 55 7 29 met 6,7 ml (92 mmol) thionylchloride, verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld XXI1(a) 19,8 g (95%) zuurchloride (lichtgele olie), dat als zodanig wordt gebruikt voor de volgende synthese.

c) 3-[3-tert.butyl-4-methoxybenzoyloxy-4-methylbenzoëzuurmethylester.

5 Uit 14,5 g (87 mmol) 3-hydroxy-4-methylbenzoëzuur-methylester en 19,8 g (87 mmol) van het boven verkregen zuurchloride verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld V(a) na chromatograferen over een kolom met si 1iciumdioxide (elueermiddel: mengsel van dichloorme-thaan (60%) en hexaan (40%)) de 3-[3-tert.butyl-4-methoxybenzoyloxy]-10 4-methylbenzoëzuur-methylester (27,2 g, 94%).

Smeltpunt: 152°C.

d) 4-broommethyl-3-(3-tert.butyl-4-methoxybenzoyloxy)-benzoëzuur-methylester.

Uit 27,3 g (76,5 mmol) van de boven beschreven ester en 13,6 g 15 (76,5 mmol) N-broomsuccinimide en onder toepassing van 100 mg benzoyl- peroxide als katalysator verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld XXXI(b) na chromatograferen over een kolom met siliciumdioxide (elueermiddel: mengsel van dichloormethaan (60%) en (40%)), een mengsel van het uitgangsmateriaal en het enkelvoudig gebromeerde pro-20 dukt, dat sporen tweevoudig gebromeerd produkt bevat. Dit mengsel wordt als zodanig gebruikt voor de volgende synthese.

e) 2-[3-tert.butyl-4-methoxyfenyl]-6-benzo(b)furancarbonzuur-methyl-ester.

Het boven verkregen mengsel (27,6 g) wordt opgelost in 100 ml dro-25 ge THF. Men voegt 16,6 g (63 mmol) trifenylfosfine toe en verwarmt gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling.

Men koelt af tot 20°C en voegt 9,5 ml (63 mmol) DBU druppelsgewijs onder stikstof toe. Na beëindiging van de toevoeging roert men nog gedurende 20 min bij 80°C. Men giet in water, zuurt aan tot pH 1 (met 30 6N waterstofchloride) en extraheert driemaal met 200 ml dichloormethaan.

De organische fase wordt gewassen met een verzadigde natriumchlo-ride-oplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat, de oplosmiddelen worden verdampt en het residu wordt gezuiverd door chromatograferen over een 35 kolom met siliciumdioxide (elueermiddel: mengsel van dichloormethaan (40%) en hexaan (60%)).

Men verzamelt de fluorescerende fracties (bij bestraling met UV van 254 nm) en verdampt de oplosmiddelen. Zo verkrijgt men 2-(3-tert.-butyl-4-methoxyfenyl)-6-benzo(b)furancarbonzuur-methylester (11,2 g, 40 43%).

85 02 5 5 7 30

Smeltpunt 179°C.

Voorbeeld XXXVI

2-(3-tert.butyl-4-methoxyfenyl)-6-benzo(b)furancarbonzuur.

Uit 7,64 g (22,5 mmol) van de bij voorbeeld XXXV(e) verkregen es-5 ter, waarbij wordt behandeld met een mengsel van methanol (500 ml) en natriumcarbonaatoplossing in water (135 ml, 5N), verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld VIII het 2-(3-tert.butyl-4-methoxyfenyl )-6-benzo(b)furancarbonzuur (6,74 g, 92¾).

Smeltpunt: 235°C.

10 Voorbeeld XXXVII

2-[3-(l,l-dimethyldecyl)-4-methoxy-fenyl]-6-benzo(b)furancarbonzuur a) 4-broom-2-(l,l-dimethyldecyl)-fenol.

Een mengsel van 2-methyl-l-undeceen (35,6 g, 211 mmol), p-broomfe-nol (36,6 g, 211 mmol) en hars van het type Dowex 50x12 (100-200 mesh), 15 die tevoren is gewassen met water, gespoeld met aceton en gedurende 3 uren bij 80°C gedroogd in een stoof, wordt gedurende 48 uren bij 100-110°C verhit. Men koelt af tot kamertemperatuur en chromatografeert over een kolom met siliciumdioxide (elueermiddel: mengsel van dichloor-methaan (40%) en hexaan (60%). Zo verkrijgt men het 4-broom-2-(l,l-di-20 methyldecyl)-fenol in de vorm van een licht-gele olie (30,85 g, 43%).

Het produkt wordt als zodanig gebruikt voor de volgende synthese.

b) 4-broom-2-(l,l-dimethyldecyl)-anisool.

De boven verkregen verbinding (30,85 g, 90 mmol) wordt opgelost in 100 ml droge THF en vervolgens behandeld met 2,7 g (90 mmol) natriumhy-25 dride (80 gew.%'s in olie), waarbij deze toevoeging in kleine porties plaatsvindt. Na voltooiing van de toevoeging roert men gedurende 30 min. bij kamertemperatuur en vervolgens voegt men 12,8 g (90 mmol) methyljodide toe. Men roert gedurende 2 uren bij 20°C, verdampt het oplosmiddel en zuivert het residu door chromatograferen over een kolom 30 met silicagel (elueermiddel: mengsel van dichloormethaan (40%) en hexaan (60%)).

Na verdampen van de oplosmiddelen verkrijgt men het gewenste produkt in de vorm van een gele olie (29,3 g, 91%).

c) 3-(l,l-dimethyldecyl)-4-methoxybenzoëzuur.

35 Het boven verkregen, gebromeerde derivaat (28,46 g, 80 mmol), op gelost in 80 ml droge THF, wordt langzaam toegevoegd aan magnesiumkrul-len (2,34 g, 96 mgatoom) en een kristal jood. Bij het begin van de toevoeging verwarmt men tot de reactie begonnen is (instelling van terugvloei ing). Deze terugvloeiing wordt vervolgens in stand gehouden door 40 regelen van de snelheid van de toevoeging van het gebromeerde deri- 31 vaat.

Na beëindiging van de toevoeging roert men nog 30 min. bij 50°C, koelt af tot 0°C en leidt gedurende 3 uren een stroom koolzuurgas door.

5 Het THF wordt vervolgens verdampt en men voegt 300 ml water toe en zuurt aan tot pH 1 (onder toepassing van 6N waterstofchloride). Men extraheert met 3 x 300 ml diëthylether. De organische fase wordt gewassen met een verzadigde NaCl-oplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en de oplosmiddelen worden verdampt.

10 De verkregen vaste stof wordt gewassen met 50 ml koude hexaan en in een stoof bij 80°C gedroogd.

Men verkrijgt 15,25 g 3-(l,l-dimethyldecyl)-4-methoxybenzoëzuur (59%).

Smeltpunt: 112°C.

15 d) 3-(l,l-dimethyldecyl)-4-methoxybenzoëzuurchloride

Uit 14,4 g (44,8 mmol) van het boven verkregen zuur en 9 ml (44,8 mmol) dicyclohexylamine verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld XXII(a), waarbij het verkregen zout gedurende 16 uren bij 20°C wordt behandeld met 3,26 ml (44,8 mmol) thionylchloride, het ruwe 20 zuurchloride, dat als zodanig voor de volgende trap wordt gebruikt.

e) 3-[3-(l,l-dimethyldecyl)-4-methoxybenzoyloxy]-4-methylbenzoëzuur-methylester.

Uit 6,98 g (42 mmol) 3-hydroxy-4~methylbenzoëzuur-methylester, de totale hoeveelheid van het bij voorbeeld XXXVI1(d) verkregen ruwe 25 zuurchloride en 4,25 g (42 mmol) triëthylamine verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld XXXV(c) de 3-[3-(l,l-dimethyldecyl)-4-methoxybenzoyloxy]-4-methylbenzoëzuur-methylester (17,84 g, 91%, waarbij de opbrengst de gecombineerde trappen XXXVII(d) en XXXVII(e) betreft), in de vorm van een gele olie, die kristalliseert.

30 Smeltpunt: 90°C.

f) 4-broommethyl-[3-(l,l-dimethyldecyl)-4-methoxybenzoyloxy]-benzoë-zuur-methylester.

Uit 17,4 g (37 mmol) van de boven verkregen ester en 6,60 g (37 mmol) N-broomsuccinimide verkrijgt men analoog aan de werkwijze van 35 voorbeeld XXXV(d) na zuivering door chromatograferen over een kolom (elueermiddel: mengsel van diëthylether (40%) en hexaan (60%)), een mengsel dat het gewenste, enkelvoudig gebromeerde produkt, uitgangsmateriaal en sporen van het tweevoudig gebromeerde derivaat bevat. Dit mengsel wordt als zodanig voor de volgende trap gebruikt.

40 g) 2-[3-(l,l-dimethyldecyl)-4-methoxy-fenyl]-6-benzo(b)furancarbon- 85 0 2 55 7 32 zuur-methylester.

Uit de totale hoeveelheid van het boven verkregen mengsel, 9,73 g (37 mmol) trifenylfosfine en 5,5 ml (37 mmol) DBU verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld XXXV(e), na drie herkristallisaties in 5 hexaan, 3,02 g 2-[3-(l,l-dimethyldecyl)-4-methoxy-fenyl]-6-benzo(b)fu-rancarbonzuur-methylester.

Opbrengst 18% voor de gecombineerde trappen XXXVII(f) en XXXVII(g). Smeltpunt: 95°C.

Voorbeeld XXXVIII

10 2-[3-(l,l-dimethyldecyl)-4-methoxyfenyl]-6-benzo(b)furancarbonzuur.

Uit 1,85 g (4 mmol) van de bij voorbeeld XXXVII(g) verkregen ester verkrijgt men analoog aan de werkwijze van voorbeeld XXXVI het 2-[3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxyfenyl]-6-benzo(b)furancarbonzuur (1,47 g, 82%).

15 Smeltpunt: 150°C.

Voorbeeld XXXIX

2-[3-(l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-5-benzimidazoolcarbonzuur.

In een kolf brengt men 7,8 g (19 mmol) van de bij voorbeeld XXVI(d) verkregen ester en 300 ml van een 2N-oplossing natriumcarbonaat 20 in methanol. Men verwarmt gedurende 24 uren onder terugvloeikoeling, dampt in tot droog materiaal is verkregen, neemt het residu op in water, zuurt met waterstofchloride aan tot een pH van 5, filtreert de vaste stof en wast met water. De vaste stof wordt vervolgens onder verminderde druk bij aanwezigheid van P2O5 gedroogd. De vaste stof 25 wordt geëxtraheerd met THF (1 1) en vervolgens wordt THF na filtratie van onoplosbaar materiaal verdampt. Het produkt wordt gedurende 1 uur onder terugvloeikoeling verwarmt in een mengsel van THF (300 ml) en ethyl acetaat (300 ml). Na afkoeling wordt de vaste stof gefiltreerd en men verkrijgt 7 g (93%) 2-[3-(l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-5-benzimida-30 zoolcarbonzuur.

Voorbeeld XL

2-[3-(l-adamantyl)-4-hydroxyfenyl]-5-benzimidazoolcarbonzuur-methyles-ter a) 2-(l-adamantyl )-4-broom-tert.butyldimethylsiloxybenzeen.

35 In een kolf brengt men 30,7 g (100 mmol) 2-(l-adamantyl)-4-broom-fenol, 15,4 ml (110 mmol) triëthylamine, 500 mg (4 mmol) 4-(N,N-dime-thylamino)-pyridine en 200 ml THF.

Men voegt een oplossing van 15,7 g (104 mmol) tert.butyl dimethyl-silylchloride in 100 ml DMF druppelsgewijs onder stikstof toe, men 40 roert gedurende 4 uren, giet in water, extraheert met ether en decan- 33 teert de organische fase. Na wassen met water, drogen op magnesiumsul-faat en verdampen van de oplosmiddelen wordt het verkregen residu gezuiverd door doorleiden door een kolom met si 1iciumdioxide, waarbij wordt geëlueerd met hexaan.

5 Zo verkrijgt men 3,62 g van het beoogde produkt.

Smeltpunt: 111-112°C.

b) 3-(l-adamantyl)-4-tert.butyldimethylsilyloxybenzoëzuur.

In een kolf brengt men 1,18 g (48,8 mgatoom) magnesium en 50 ml THF. Men voegt 13,7 g (32,5 mmol) van het boven verkregen produkt in 10 100 ml THF druppelsgewijs toe en verwarmt gedurende 2 uren onder terug-vloei koeling. Men koelt af tot -78°C en leidt door het reactiemengsel een stroom koolzuurgas. Men laat het reactiemengsel op kamertemperatuur komen, giet het in water en zuurt met 5N-waterstofchloride aan tot een pH van 1. Na extractie met ether en het op de gebruikelijke wijze op-15 werken wordt de verkregen vaste stof onder terugvloei koeling verwarmd in 200 ml diisopropyl ether.

Na afkoeling wordt de vaste stof gefiltreerd en zo verkrijgt men 8,2 g (65%) van het 3-(l-adamantyl)-4-tert.butyldimethylsilyloxyben-zoëzuur.

20 Smeltpunt: 245-246°C.

c) 3-(1-adamantyl)-4-tert.butyl dimethyl silyloxybenzoëzuurchloride.

In een kolf brengt men 6,45 g (16,7 mmol) van het boven verkregen zuur, 3,3 ml (16,7 mmol) dicyclohexylamine en 100 ml dichloormethaan. Men roert gedurende 2 uren bij kamertemperatuur, vervolgens voegt men 25 1,35 ml (18,4 mmol) thionylchloride toe en daarna roert men weer 2 uren. Men dampt in totdat droog materiaal is verkregen, neemt dit op in 200 ml ether, filtreert het dicyclohexylammoniumchloride af en verdampt de oplosmiddelen. Zo verkrijgt men 6,9 g van een vaste stof, die als zodanig voor de volgende trap wordt gebruikt.

30 d) 4-ami no-3-[3-(1-adamantyl)-4-tert. butyl dimethyl si 1 yloxybenzami do]-benzoëzuur-methylester.

In een kolf brengt men 2,77 g (16,7 mmol) 3,4-diaminobenzoëzuur-methylester, 2,6 ml (18,4 mmol) triëthylamine en 100 ml ether. Men voegt een oplossing van 6,75 g (16,7 mmol) van het boven verkregen 35 zuurchloride in 100 ml ether druppelsgewijs toe en roert gedurende 2 uren bij 20°C. Men giet in water, extraheert in dichloormethaan, decanteert de organische fase, droogt op magnesiumsulfaat en verdampt de oplosmiddelen. Het verkregen residu wordt gezuiverd door doorleiden door een kolom met si 1iciumdioxide, waarbij men elueert met een mengsel 40 van dichloormethaan (95%) en ether (5%). Zo verkrijgt men 6,9 g (78%) 8502557 34 van de beoogde ester.

Smeltpunt: 216-217°C.

e) 2-[3-(1-adamantyl)-4-tert.butyldimethylsi 1oxyfenyl]-5-benzimidazool -carbonzuur-methylester.

5 In een kolf brengt men 6,3 g (11,6 mmol) van het boven verkregen produkt, 2,2 g (11,6 mmol) p-tolueensulfonzuur en 100 ml xyleen. Men verwarmt gedurende 2 uren onder terugvloei koel ing, dampt in totdat droog materiaal is verkregen, neemt op met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat, extraheert met dichloormethaan, decanteert 10 de organische fase, droogt op magnesiumsulfaat en dampt in. Men zuivert het residu door doorleiden door een kolom met siliciumdioxide (elueer-middel: mengsel van dichloormethaan (95%) en ether (5%)). Men verkrijgt zo 5,5 g (92%) van de verwachte ester.

Smeltpunt: 277-278°C.

15 f) 2-[3-(l-adamantyl)-4-hydroxyfenyl]-5-benzimidazool-carbonzuur-me-thylester.

In een kolf brengt 5,2 g (10 mmol) van de boven verkregen ester en 100 ml THF. Men voegt 11 ml (11 mmol) van een oplossing van tetrabutyl-ammoniumfluoride in THF (M) druppelsgewijs toe en roert gedurende 20 2 uren. Men giet in water filtreert de vaste stof af, wast deze met water en extraheert met THF. Het THF wordt verdampt en men wint een witte vaste stof, die men verwarmt in een mengsel van 600 ml ethyl acetaat en 100 ml THF. Men laat het materiaal op kamertemperatuur komen en vervolgens filtreert men de verkregen vaste stof (3,8 g, 95%).

25 Smeltpunt: 328-330°C.

Voorbeeld XLI

2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzothiazool-carbonzuur-methylester.

a) 4-amino- 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)thio-30 benzoëzuurmethylester.

In een kolf brengt men 5,4 g (14,8 mmol) 4,4'-diamino-3,31-dithio-dibenzoëzuur-methylester, 3,9 g (14,8 mmol) trifenylfosfine, 75 ml dioxaan en 5 ml water. Men verwarmt gedurende 4 uren onder terugvloei -koeling onder stikstofastomosfeer. Men koelt af tot 20°C en voegt 35 6,2 ml (44,5 mmol) triëthylamine druppelsgewijs toe en vervolgens 7,4 g (29,6 mmol) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftoë-zuurchloride, opgelost in 50 ml ether. Men roert gedurende 1 uur bij 20°C, giet het mengsel in water, extraheert met ether, decanteert de organische fase, droogt op magnesiumsulfaat en dampt in. Men herkris-40 talliseert in een mengsel van diisopropyl ether (66%) en ethyl acetaat 3502557 35 (33%) en verkrijgt 8 g van de beoogde ester (68%).

Smeltpunt: 154-155°C.

b) 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzothiazool-carbonzuur-methylester.

5 In een kolf brengt men 9 g (22,6 mmol) van de boven verkregen es ter, 4,3 g (22,6 mmol) p-tolueensulfonzuur en 200 ml xyleen.

Men verwarmt gedurende 2 uren onder terugvloei koeling, dampt in tot droog materiaal is verkregen, neemt het residu op in dichloorme-thaan en wast met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing. Na 10 de gebruikelijke behandeling verkrijgt men een residu, dat wordt her-kristalliseerd in diisopropyl ether. Zo verkrijgt men 8,2 g (95%) 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzothiazool-carbonzuur.

Smeltpunt: 143-144°C.

15 Voorbeeld XLII

2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzothiazool-carbonzuur.

In een kolf brengt men 5,6 g (14,7 mmol) van de bij voorbeeld XLI(b) verkregen ester, 200 ml van een 2N-oplossing van natriumcarbo-20 naat in methanol en 100 ml THF. Men roert gedurende 4 uren bij 20°C, dampt in tot droog materiaal is verkregen, neemt dit op in water en zuurt met N-waterstofchloride aan tot een pH van 5, filtreert de verkregen vaste stof en wast deze met water, totdat de wasvloei stof neutraal reageert. Men extraheert de vaste stof met ether, droogt op mag-25 nesiumsulfaat, dampt in en herkristal 1iseert in ethyl acetaat. Men verkrijgt zo 4 g (75%) 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naf-tyl)-6-benzothiazool-carbonzuur.

Smeltpunt: 292-293°C.

Voorbeeld XLIII

30 2-(4,4-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzopyran-6-yl )-5-benzimidazoolcarbon-zuur-methylester a) 4,4-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzopyran-6-carbonzuur.

Aan een oplossing van natriumcarbonaat (21 g) in 110 ml water, die is afgekoeld tot -5°C, voegt men 9 ml broom druppelsgewijs toe. Na 35 15 min. voegt men 6 g 6-acetyl-4,4-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzopyran in dioxaan (50 ml) toe.

Men laat de temperatuur stijgen tot 20°C en vervolgens verwarmt men tot 50°C, koelt af en voegt 70 ml van een oplossing van 9,2 g na-triummetabisulfiet toe en vervolgens 42 ml geconcentreerd zoutzuur. Men 40 verdunt met water, filtreert en wast het precipitaat tot de wasvloei- 8502 55 7 36 stof neutraal reageert. Na kristallisatie in een mengsel van aceton en water verkrijgt men het verwachte zuur in een opbrengst van 90%.

b) 4,4-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzopyran-6-carbonzuurchloride.

In een kolf worden 90 mg (0,43 mmol) van het bij voorbeeld XLII(a) 5 verkregen zuur gesuspendeerd in 0,8 ml droge dichloormethaan.

Men voegt 87 /ul (0,43 mmol) dicyclohexylamine druppelsgewijs toe en het reactiemengsel wordt doorzichtig. Men roert gedurende 30 min. bij kamertemperatuur en voegt 32 /ul (0,43 mmol) thionylchlo-ride toe.

10 Na roeren gedurende 1 nacht bij kamertemperatuur filtreert men het dicyclohexylamine-chloorhydraat af, verdampt het dichloormethaan en gebruikt het produkt als zodanig voor de volgende trap.

c) 4-amino-3-(4,4-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzopyran-6-carboxamido)-benzoëzuur-methylester.

15 Het boven verkregen ruwe produkt wordt opgelost in 2 ml diëthyl-ether en men voegt een mengsel van 72,5 mg (0,43 mmol) 3,4-diaminoben-zoëzuur-methylester, 61 /ul (0,43 mmol) triëthylamine en 2 ml ether druppelsgewijs toe.

Men roert gedurende 2 uren bij kamertemperatuur en vervolgens giet 20 men in water. Men extraheert met 3 fracties van 10 ml diëthylether en vervolgens wordt de organische fase gewassen met een verzadigde oplossing van natriumhydride, gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en vervolgens ingedampt. Het verkregen residu wordt gechromatografeerd over een kolom met si 1iciumdioxide (elueermiddel: mengsel van ether 25 (80%) en hexaan (20%)). Men verkrijgt zo 82 mg (53%) van het beoogde produkt.

Smeltpunt: 213°C.

d) 2-(4,4-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzopyran-6-yl)-5-benzimidazool-carbonzuur-methylester.

30 In een kolf brengt men de boven verkregen ester (82 mg, 0,23 mmol), 24 mg (0,23 mmol) p-tolueensulfonzuur-monohydraat en 5 ml xyleen. Het mengsel wordt gedurende 1 uur onder terugvloei koeling verwarmd, afgekoeld tot 20°C en gechromatografeerd over een kolom met si-1iciumdioxide (elueermiddel: ether (80%)/hexaan (20%)).

35 Men verkrijgt zo 20 mg (26%) van de 2-(4,4-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzopyran-6-yl)-5-benzimidazool-carbonzuur-methylester.

Smeltpunt: 110-115°C.

VOORBEELDEN VAN PREPARATEN 40 A - VOOR ORALE TOEPASSING

37

Voorbeeld XLIV

Tablet van 0,2 g: verbinding van voorbeeld IV 0,001 g zetmeel 0,114 g 5 bicalciumfosfaat 0,020 g s i1iciumdioxide 0,020 g lactose 0,030 g talk 0,010 g magnesiumstearaat 0,005 g 10

In dit voorbeeld kan de verbinding van voorbeeld IV worden vervangen door dezelfde hoeveelheid van de verbinding van voorbeeld XXXIV. Voorbeeld XLV

Tablet van 0,5 g, samenstelling van het poeder: 15 verbinding van voorbeeld I 0,001 g maïszetmeel 0,150 g magnesiumstearaat 0,250 g saccharose qsp 0,500 g 20 Het poeder wordt in een uit gelatine en titaandioxide bestaande capsule gebracht. In dit voorbeeld kan de verbinding van voorbeeld I worden vervangen door dezelfde hoeveelheid van de verbinding van voorbeeld XXXV.

Voorbeeld XLVI

25 Capsule van 0,4 g, die een suspensie bevat: verbinding van voorbeeld VIII 0,005 g glycerol 0,200 g saccharose 0,050 g polyethyleenglycol 400 0,050 g 30 gezuiverd water qsp 0,400 g

Deze supensie wordt in een uit gelatine, glycerol, titaandioxide en water bestaande capsule gebracht.

In dit voorbeeld kan de verbinding van voorbeeld VIII worden vervangen 35 door dezelfde hoeveelheid van de verbinding van voorbeeld XXXI. Voorbeeld XLVII

Drinkbare suspensie in ampullen van 5 ml: verbinding van voorbeeld XIX 0,001 g glycerol 0,500 g 40 sorbitol (70 gew.%'s) 0,500 g • ' 38 natriumsaccharinaat 0,010 g p-hydroxybenzoëzuur-methylester 0,040 g aroma qs gezuiverd water qsp 5,000 ml 5

In dit voorbeeld kan de verbinding van voorbeeld XIX worden vervangen door dezelfde hoeveelheid van de verbinding van voorbeeld XXXIX.

B - VOOR PLAATSELIJKE TOEPASSING Voorbeeld XLVIII 10 Zalf: verbinding van voorbeeld IV 0,001 g stearylalcohol 3,000 g lanoline 5,000 g vaseline 15,000 g 15 gedestilleerd water qsp 100,000 g

Voorbeeld XLIX

Niet-ionogene olie-in-water-creme: verbinding van voorbeeld II 0,050 g cetyl alcohol 3,000 g 20 stearylalcohol 3,400 g geëpoxydeerde (20 mol) cetyl alcohol 0,630 g geepoxydeerde (20 mol) stearylalcohol 1,470 g 25 glycerylmonostearaat 2,000 g vaseline-olie 15,000 g glycerol 10,000 g conserveermiddelen qs gedestilleerd water qsp 1000,00 g 30

In dit voorbeeld kan de verbinding van voorbeeld II worden vervangen door dezelfde hoeveelheid van de verbinding van voorbeeld XXXIV. Voorbeeld L

Zalf: 35 verbinding van voorbeeld I 0,020 g isopropymyristaat 81,700 g vloeibare vaseline-olie 9,100 g siliciumdioxide, onder de aanduiding 40 "Aerosil 200" 39 in de handel gebracht door de firma Degussa 9,180 g

In dit voorbeeld kan de verbinding van voorbeeld I worden vervangen door 5 dezelfde hoeveelheid van de verbinding van voorbeeld XXXV.

Voorbeeld LI

Anionogene olie-in-water-creme: verbinding van voorbeeld XIV 0,010 g natriumdodecylsulfaat 0,800 g 10 glycerol 2,000 g stearylalcohol 20,000 g triglyceriden van caprinezuur en caprylzuur, onder de aanduiding "Miglyol 812" 15 in de handel gebracht door de firma Dynamit Nobel 20,000 g conserveermiddelen qs gedemineraliseerd water 100,000 g

Voorbeeld IX

20 Gel: verbinding van voorbeeld XIX 0,005 g hydroxypropylcelluiose, onder de aanduiding "Klucel HF" in de handel gebracht door de 25 firma Hercules 2,000 g water/ethanol (50:50) qsp 100,000 g

In dit voorbeeld kan de verbinding van voorbeeld XIX worden vervangen door dezelfde van de verbinding van voorbeeld XXXIX 30 Voorbeeld LUI

Ooqvloei stof: verbinding van voorbeeld XIX* 0,005 g

Na2H P04 0,1M 80,000 ml

NaH2 PO4 0,1M 20,000 ml 35 * 100¾ van de deeltjes vanm deze verbinding moeten een diameter van minder dan 25 /urn bezitten.

Deze oogvloeistof is een suspensie met een pH van 7,4 (pH van het traanvocht) en isotoon ten opzichte van het traanvocht.

Nadat de vloeistof in een geschikte ampul is gebracht wordt het produkt 40 gesteriliseerd. Het produkt moet voor gebruik krachtig worden geschud.

8502 557

Claims (17)

1. Aromatische heterocyclische verbindingen gekenmerkt door de formule 1, waarin 5 (1) -CH3 (ii) -CH20H (1ü) -C-R3 Ö 10 voorstelt, R3 een waterstofatoom of de rest -OR4 voorstelt, waarbij R4 een waterstofatoom, een alkyl rest met 1-20 koolstofatomen, een mono- of po- lyhydroxyalkylrest voorstelt, of 15. r' R3 de rest-N""" N r'' voorstelt, waarbij r' en r" een waterstofatoom of een kleine alkylrest voorstellen of tezamen een heterocyclische ring vormen,

20 R2 een waterstofatoom of de rest -CH3 voorstelt, Ar een aromatische rest met een van de volgende formules voorstelt: (a) formule 2 (b) formule 3, waarin Z 0 of S voorstelt (c) formule 4, waarin R5 een kleine alkylrest voorstelt en 25 (d) formule 5, waarin Rg een waterstofatoom of een alkylrest met 1-10 koolstofatomen voorstelt en R7 een vertakte alkylrest met 4-12 koolstofatomen of een cycloalkylrest voorstelt, Y CH of een stikstofatoom voorstelt en X een zuurstofatoom, een zwavel atoom of de rest -NRg voorstelt, waar-30 bij Rg een waterstofatoom, een kleine alkylrest of een kleine alkoxy-carbonylrest voorstelt, met dien verstande, dat enerzijds, wanneer Y CH voorstelt en X een zuurstof- of zwavel atoom voorstelt, Ar geen alkylrest met de formule 4 voorstelt, waarin R5 = -CH3, en anderzijds, wanneer Y een stikstof-35 atoom voorstelt en X een zuurstofatoom voorstelt, Ar geen rest met de formule 4 of de formule 5 voorstelt, waarin Rg een alkylrest met 1-4 koolstofatomen voorstelt en R7 een vertakte alkylrest met 4-12 koolstofatomen voorstelt.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de kleine 40 alkylrest een rest met 1-6 koolstofatomen en in het bijzonder een me- thyl-, ethyl-, isopropyl-, butyl- of tert.butyl rest is.

3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de kleine mono-hydroxyalkylrest een rest met 2 of 3 koolstofatomen en in het bijzonder een 2-hydroxyethyl- of 2-hydroxypropylrest is en dat de 5 polyhydroxyalkylrest een van glycerol, pentaerytritol of mannitol afgeleide rest is.

4. Verbinding volgens conclusie 1-3, met het kenmerk, dat de kleine alkoxycarbonylrest een methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl-, isopro-poxycarbonyl- of tert.butoxycarbonylrest is.

5. Verbinding volgens conclusie 1-4, met het kenmerk, dat de res ten r' en r" tezamen een heterocyclische ring vormen zoals piperidino, piperazino, morfolino of pyrrolidino.

6. Verbinding volgens conclusie 1-5, met het kenmerk, dat de cy-cloalkylrest een cyclohexyl-, 1-methylcyclohexyl- of adamantylrest 15 voorstelt.

7. Verbinding volgens conclusie 1-6, gekenmerkt door de formule 6, waarin Rj -CH20H of -C-R3 5 20 __ r' R3 -O-R4 of -N ^ voorstelt, R4 een waterstofatoom, de rest -CH3 of -CH2CH20H voorstelt, 25 r' en r", die gelijk of verschillend zijn, een waterstofatoom of een kleine alkyl rest voorstellen of tezamen een morfolinoring vormen, Y CH of een stikstofatoom voorstelt en X een zwavel atoom, een zuurstofatoom of N-Rg voorstelt, waarbij Rg een waterstofatoom, de rest -CH3 of -C02 tert.butyl voorstelt.

8. Verbinding volgens conclusie 1-6, gekenmerkt door de formu le 7, waarin R4 een waterstofatoom of de rest -CH3 voorstelt, Y CH of een stikstofatoom voorstelt en X een zwavel-, zuurstofatoom of N-Rg voorstelt, waarbij Rg een wa-35 terstofatoom of de rest -C02 tert.butyl voorstelt.

9. Verbinding volgens 1-6, gekenmerkt door de formule 8, waarin R4 een waterstofatoom of de rest -CH3 voorstelt, Rg de rest -CH3 of CHjoh21 voorstelt, R7 de tert.butyl-, 1,1-dimethyldecyl- of adamantylrest voorstelt,

40. CH of een stikstofatoom voorstelt en 8502 55 7 X een zwavel-, zuurstofatoom of N-Rg voorstelt, waarin Rg een waterstofatoom voorstelt.

10. Verbinding volgens een of meer der voorgaande conclusies, gekenmerkt, doordat deze is: 5 2-(p-tert.butylfenyl)-6-benzo(b)thiofeencarbonzuur- methylester, 2-(p-tert.butylfenyl)-6-benzo(b)thiofeencarbonzuur, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzo(b)thiofeen-carbonzuur-methylester, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl )-6-benzo(b)thiofeen-10 carbonzuur, 2-(p-tert.butylfenyl)-benzo(b)furancarbonzuur-methylester, 2-(p-tert.butylfenyl)-benzo(b)furancarbonzuur, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzo(b)furan-carbonzuur-methylester, 15 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl )-6-benzo(b)furan- 1- tert.butoxycarbonyl-2-(p-tert.butylfenyl)-6-indoolcarbocarbonzuur-methylester, 2- (p-tert.butylfenyl)-6-indool carbonzuur, 1- tert.butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naf-20 tyl)-6-indoolcarbocarbonzuur-methylester, 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-indoolcarbonzuur-methylester, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-i ndoolcarbozuur, l-methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-indool-25 carbonzuur-methylester, 1- methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-indool-carbonzuur, 2- (p-tert.butylfenyl)-5-benzimidazoolcarbonzuur-methylester, 2-(p-tert. butylfenyl)-5-benzimi dazoolcarbonzuur, 30 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl )-benzimidazoolcar-bonzuur-methylester, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-benzimidazoolcarbonzuur, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzoxazoolcar-35 bonzuur-methylester, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzoxazoolcarbonzuur, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzoxazoolcar-bonzuur-morfolide, 40 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzoxazoolcar- -Wl bonzuur-ethylamide, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzoxazoolcar-bonzuur-2-hydroxyethylester, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzoxazolylme-5 thylalcohol, 2-[3-(l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-5-benzimidazoolcarbonzuur-methyl -ester, 2-[3-l-(adamantyl)-4-methoxyfenyl]-6-benzoxazoolcarbonzuur-methyl esster, 10 2-[3-(l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-6-benzoxazoolcarbonzuur, 2-[3-(l-adamantyl)-4-decyloxyfenyl]-6-benzoxazoolcarbonzuur-methyles-ter, 2-[3-(l-adamantyl)-4-decyloxyfenyl]-6-benzoxazoolcarbonzuur, 2-[3-(l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-6-benzo(b)furancarbonzuur-methyles-15 ter, 2-[3-(l-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-6-benzo(b)furancarbonzuur, 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-6-benzo(b)thiofeencarbonzuurmethyl-ester, 2-[3-(l-(adamantyl)-4-methoxyfenyl]-6-benzo(b)thiofeencarbonzuur, 20 2-(3-tert. butyl-4-methoxyfenyl)-6-benzo(b)furancarbonzuur-methylester, 2-(3-tert.butyl-4-methoxyfenyl)-6-benzo(b)furancarbonzuur, 2-[3-(l,l-dimethyldecyl)-4-methoxyfenyl]-6-benzo(b)furancarbonzuur-methyl ester, 2-[3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxyfenyl ]-6-benzo(b)furancarbonzuur, 25 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyfenyl]-5-benzimidazoolcarbonzuur-methylester, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzothiazool-carbonzuur-methylester, 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-6-benzothiazool-30 carbonzuur en 2-(4,4-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzopyran-6-yl)-5-benzimidazoolcarbonzuur-methyl ester.

11. Geneesmiddel, met het kenmerk, dat dit een verbinding volgens een of meer der voorafgaande conclusies omvat.

12. Geneesmiddel volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat dit wordt toegediend in een dagelijkse dosis van ongeveer 2 mg/kg tot 2 /ug/kg lichaamsgewicht.

13. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat dit in een geschikte drager voor toediening langs enterale, parenterale, topische of 40 oculaire weg ten minste een verbinding volgens een of meer der conclu- * sies 1-10 bevat.

14. Preparaat volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat dit in een voor plaatselijke toepassing geschikte vorm verkeert en 0,0005 tot ongeveer 5 gew.% van een verbinding volgens conclusie 1-10 bevat.

15. Toepassing van het geneesmiddel volgens conclusie 11 of 12 of van een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 13 of 14 voor de behandeling van huidaandoeningen, reumatische ademhalingsaandoeningen alsmede aandoeningen van het oog.

16. Cosmetisch preparaat voor de lichaams- en haarverzorging, met 10 het kenmerk, dat dit in een cosmetisch geschikte drager ten minste een verbinding volgens een of meer der conclusies 1-10 bevat.

17. Cosmetisch preparaat volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat dit een verbinding volgens conclusie 1-10 in een concentratie van 0,0005-2 gew.%, bij voorkeur 0,01-1 gew.%, bevat. ++++++++++ 8502557