JP2614606B2 - 多環式芳香族誘導体、その製造方法並びに医薬および化粧領域における適用 - Google Patents

多環式芳香族誘導体、その製造方法並びに医薬および化粧領域における適用

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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、多環式芳香族誘導体、その製造方法並び
にその治療および化粧領域における用途に関するもので
ある。
［発明の開示］ 多環式芳香族誘導体は、角質化（分化−増殖）異常に
関係した皮膚疾患および炎症および／または免疫アレル
ギー要因に関係した皮膚疾患の局所および全身処置並び
に結合組織の変性疾患の処置における適用性および抗腫
瘍活性を示す。他方、これらの誘導体は、皮膚または呼
吸器系のアトピーおよびリウマチ性乾癬の処置において
有用性がある。
またこれらは眼科領域の特に角膜疾患の処置における
適用性を示す。
この発明による多環式芳香族誘導体およびその塩類、
下記一般式 ［式中、 Ｘは−CH＝CH−、ＯまたはＳを表わし、 R1およびR2は同一または異なって水素原子、炭素原子
１〜15個を有する直鎖または分枝状アルキル基、炭素原
子１〜６個を有するアルコキシ基、１−アダマンチル、
ヒドロキシ基を表わすか、またはR1およびR2は一緒にな
ってナフタレン核に隣接する炭素原子と共に、場合によ
り少なくとも１個の低級アルキル基により置換されてい
るかまたは酸素原子により中断された５または６員環を
形成し、 R3は−CH2OHもしくは−COR4基またはR1およびR2が一
緒になって５または６員環を形成する場合には−CH3基
を表わし、 R4は−OR5または を表わし、 R5は水素原子、炭素原子１〜20個を有するアルキル、
モノヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、場
合により置換されたアリールまたはアラルキル基または
糖残基を表わすかまたは 基を表わし、 ｐは１、２または３であり、 ｒ′およびｒ″は水素原子、低級アルキル基、モノヒ
ドロキシアルキルもしくはポリヒドロキシアルキル基、
場合により置換されたアリール基またはアミノ酸もしく
はアミノ糖残基を表わすかまたは一緒になって複素環を
形成する］ で示され得る。
炭素原子１〜20個を有するアルキル基とは、特にメチ
ル、エチル、プロピル、２−エチルヘキシル、オクチ
ル、ドデシル、ヘキサデシルおよびオクタデシル基を含
むものと理解するべきである。
低級アルキル基とは、１〜４個の炭素原子を有する
基、特にメチル、エチル、イソプロピル、ブチルおよび
第３級ブチル基を含むものとして理解するべきものであ
る。
モノヒドロキシアルキル基とは、２または３個の炭素
原子を有する基、特に２−ヒドロキシエチルまたは２−
ヒドロキシプロピル基を含むものとして理解するべきも
のである。
ポリヒドロキシアルキル基とは、３〜６個の炭素原子
および２〜５個のヒドロキシル基を有する基、例えば2,
3−ジヒドロキシプロピル、2,3,4−トリヒドロキシブチ
ル、2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル基またはペン
タエリスリトール残基を含むものとして理解するべきも
のである。
糖残基とは、例えばグルコース、マンノースまたはエ
リスロールまたはガラクトース由来の残基を含むものと
理解するべきものである。
アミノ糖残基としては、グルコサミン、ガラクトサミ
ンまたはマンノサミンの誘導体を挙げることができる。
１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基としては、
メトキシ、イソプロポキシおよびｔ−ブトキシ基を挙げ
ることができる。
ｒ′およびｒ″基が一緒になって複素環を形成する場
合、これらは好ましくはピペリジノ、ピペラジノ、モル
ホリノまたはピロリジノ基である。
この発明の化合物が塩形を呈する場合、アルカリもし
くはアルカリ土類金属または亜鉛または有機アミン塩
［ただし、少なくとも１個の遊離酸官能基（R3＝COOH）
を含む］、無機または有機酸塩、特に塩酸塩、臭化水素
酸塩またはくえん酸塩（ただし、少なくとも１個のアミ
ン官能基を含む）が問題となり得る。
この発明によるる特に好ましい式（Ｉ）の化合物とし
ては、R3＝−COOR5および特に下式に対応するものが挙
げることができる。
（Ａ） （式中、 R5は水素原子またはアルキル基を表わし、そしてR2は
分枝状低級アルキル基を表わす） （Ｂ） （式中、R5は水素原子またはアルキル基を表わす） （Ｃ） （式中、 R1はｔ−ブチルまたは１−アダマンチル基を表わし、
R5は水素原子またはアルキル基を表わす） （Ｄ） （式中、 ＸはＯまたはＳを表わし、そして、 R5は水素原子またはアルキル基を表わす） 式（Ｉ）の化合物としては特に下記のものが挙げられ
る。
ｐ−（６−ｔ−ブチル−２−ナフチル）安息香酸、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−アントラセニル）安息香酸並びにそのエチルエ
ステル、２−ヒドロキシエチルエステルおよび2,3−ジ
ヒドロキシプロピルエステル、 ｐ−（６−ｔ−ブチル−２−ナフチル）安息香酸ジエ
チルアミド、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−アントラセニル）安息香酸モノエチルアミド、 ｐ−（６−メトキシ−２−ナフチル）安息香酸および
そのメチルエステル、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−アントラセニル）ベンジルアルコール、 ２−（ｐ−メチルフェニル）−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−5,5,8,8−テトラメチルアントラセン、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−アントラセニル）安息香酸ｐ−ヒドロキシフェ
ニルアミド、 ｐ−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシ−２
−ナフチル］安息香酸およびそのメチルエステル、 ｐ−（７−ｔ−ブチル−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）安息香酸およびそのメチルエステル、 ｐ−［７−（１−アダマンチル）−６−ヒドロキシ−
２−ナフチル］安息香酸およびそのメチルエステル、 ５−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−アントラセニル）−２−フランカルボン酸およ
びそのメチルエステル、 ５−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−アントラセニル）−２−チオフエンカルボン酸
およびそのメチルエステル、 ５−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−アントラセニル）−２−フランカルボン酸エチ
ルアミド、 ５−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−アントラセニル）−２−フランカルボン酸モル
ホリド、 ５−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−アントラセニル）−２−フランカルボン酸２−
ヒドロキシエチル、 ｐ−［3,4（2H）−ジヒドロ−4,4−ジメチル−７−ナ
フト（2,3−ｂ）ピラニル］安息香酸およびそのメチル
エステル。
式（Ｉ）の化合物を得るためには様々な合成方法が考
えられるが、この発明によると下記反応式で表わされる
方式を用いるのが好ましい。
反応式Ａ ＲおよびＲ′はアルキル基を表わすかまたは一緒にな
ってジオキサンもしくはジオキソランを形成する。
この方法によると、まず芳香族アルデヒド（１）およ
び５価の燐の誘導体（２）間でウイッチヒまたはウイッ
チヒ−ホーナータイプのカップリング反応を行なう。
誘導体（２）において基Ａは式▲−Ｐ［Ｘ′］＋ ３▼
Y-（式中、Ｘ′はアリールおよびＹは有機または無機酸
のアニオンである）で示されるトリアリールホスホニウ
ム基または式 （式中、Ｚはアルコキシ、好ましくは−OC2H5である）
で示されるジアルコキシホスフィニル基を表わす。
Ａが▲−Ｐ［Ｘ′］＋ ３▼Y-を表わす場合、カップリ
ング反応は、メチレンクロリドまたはジメチルホルムア
ミドのような溶媒中、ナトリウムメチレートのようなア
ルカリ金属アルコレートの存在下、または、場合により
アルキル基により置換された酸化アルキレンの存在下で
行なわれる。反応温度は０℃ないし反応混合物の沸点温
度の範囲である。
Ａが を表わす場合、縮合は塩基の存在下および好ましくは不
活性有機溶媒の存在下に例えばベンゼン、トルエン、ジ
メチルホルムアミド（水素化ナトリウムの場合）、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンまたは1,2−ジメトキシエ
タン中水素化ナトリウムもしくはジアルキルアミド化リ
チウムにより、またはアルコレート、例えばメタノール
中ナトリウムメチレートまたはテトラヒドロフラン（TH
F）中カリウム第３級ブチレートにより−80℃ないし反
応混合物の沸点温度で行なわれる。また縮合は、テトラ
ヒドロフランのような有機溶媒中または相間移動状態で
苛性カリまたはソーダのような無機塩基を用いて行なわ
れる。
反応混合物に、塩基に含まれた金属カチオンを錯体化
しやすい環状エーテルを加えることにより反応力を増す
ことができる。
式（３）の中間化合物は一般にトランス（Ｅ）および
シス（Ｚ）異性体の混合物形態で得られ、これはクロマ
トグラフィーにより分離することができるが、異性体混
合物は次の段階で用いられ得る。
閉環−芳香族化反応は、ジクロロメタンまたはクロロ
ホルムのような含塩素溶媒中、触媒として強酸、例えば
硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸または強酸のシリル
エステル、例えばトリフルオロメタンスルホン酸トリメ
チルシリルの存在下に行なわれる。
式（３）の化合物の（Ｚ）異性体または（Ｅ）−
（Ｚ）異性体混合物を用いる場合、閉環−芳香族化反応
では紫外線照射を行なうことにより（Ｚ）異性体を
（Ｅ）異性体に異性化する。
実際には反応条件下で（Ｚ）異性体は式（Ｉ）で示さ
れる所望の化合物をもたらさない。
この閉環−芳香族化反応は好ましくは周囲温度で行な
われる。
式（Ｉ）の芳香族アルデヒドは商業的に入手できるか
または公知合成方法により容易に得られる。
式（２）の５価燐誘導体の製造は下記反応式により行
なわれる。
この方法によると、まずパラジウム塩およびトリエチ
ルアミン、ジイソプロピルアミン、重炭酸ナトリウムま
たは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下好ましくは70
ないし150℃の温度でハロゲン体アルキルエステル
（４）およびアクロレインのジアルキルアセタール間で
カップリング反応を行なう。次に中間化合物（６）を水
素添加して式（７）の化合物とし、次に四塩化炭素中ｎ
−ブロモスクシンイミドにより臭素化させて臭化物
（８）を得る。次いでこれを例えばアルブソブ（ARBUSO
V）反応条件によりトリエチルホスファイトのような有
機ホスファイトにより式（２）で示される５価の燐の誘
導体に変換する。
この発明によると、式（Ｉ）の化合物がモノ置換ナフ
タレン誘導体（R1またはR2＝C1−C15アルキル）および
特に式（II）で示される化合物である場合、下記反応式
により表わされる段階を包含する方法を用いるのが好ま
しい。
Ｐ＝カルボニル官能基の保護基 X1＝ClまたはBr この方法によると、６−ハロゲノ−２−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシナフタレン誘導体（９）およびｐ−
ハロゲノ安息香酸カルボニル保護誘導体（10）間でカッ
プリング反応を行なう。この方法によると、化合物（1
0）を文献で公知の方法にしたがいマグネシウム、リチ
ウムまたは亜鉛を含む化合物に変換し、反応触媒として
遷移金属またはその錯体を用いてナフタレンのハロゲン
化誘導体とカップリングする。
触媒として特にニッケルまたはパラジウム誘導体およ
び特に様々なホスフィン特にジフェニルホスフィノエタ
ンとNi II（NiCl2）の化合物を挙げることができる。
一般にカップリング反応は例えばジメチルホルムアミ
ドまたはテトラヒドロフランのような無水溶媒中ほ20な
いし＋30℃の温度で行なわれる。
ｐ−ハロゲノ安息香酸のカルボニル官能基を保護する
ために様々な保護基が用いられ得るが、この発明の場合
オキサゾリジニル基を用いるのが好ましい。
次に式（11）で示されるベンゾナフタレン誘導体をテ
トラヒドロフラン中テトラメチルアンモニウムフルオリ
ドで処理することにより式（12）のナフトール誘導体を
得る。次いでこれを式（13）で示されるトリフルオロメ
タンスルホネートに変換し、適当な有機銅誘導体を用い
て処理することにより、マクマリー等記載の方法［テト
ラヘドロン・レターズ（Tetrahe′dron Letters）24、2
723頁、1983年］にしたがい６位がアルキル基により置
換された式（14）のナフタレン誘導体を得る。塩酸水溶
液を用いて保護基を除去することにより式（II）（ただ
し、R5＝Ｈ）で示される化合物を得る。
式（Ｉ）の化合物を得るためにはまた、下記反応式に
より表わされる段階を包含する方法を用いることができ
る。
X1＝BrまたはCl この方法の場合、芳香族アルデヒド（１）および５価
燐誘導体（15）（ただしＡは前記反応式Ａと同意義）間
のウイッチヒ−ホーナー反応を同じ反応条件下で行な
う。こうして中間化合物（16）を得、次いでヘック（HE
CK）反応にしたがい複素環ハロゲノエステル（17）によ
り処理して化合物（18）を得、次にこれを閉環する。
芳香族アルデヒド（１）および５価燐誘導体（15）間
のカップリングは好ましくはウイッチヒ反応により行な
われる（Ａ＝▲−Ｐ［φ］＋ ３▼Br-）。好ましくは塩
基としてTHF中第３級ブチル化カリウムを用いる。こう
してＺ形の化合物（16）を立体特異的に得ることができ
る。ジ−イソプロピルアミド化リチウムのようなリチウ
ム含有塩基を用いることにより中間体（16）のＥ＋Ｚ混
合物が得られる。ヘック反応は好ましくは120ないし220
℃で（窒素気流下）行なわれ、一般に溶媒中で実施され
る。高沸点のアミン塩基として例えばジアザビシクロウ
ンデセン（DBU）を用い得るが、細かく粉砕された炭酸
ナトリウムまたはカリウムを用いると良い結果が得ら
れ、使用される触媒はトリフェニルホスフィンの存在下
酢酸パラジウム（II）である。
前記で得られたエステルおよび酸から出発して式
（Ｉ）（ただしR3は−COOR5以外のいずれか１つの意味
を有する）を一般的方法により得ることができる。
同様にこの発明は、下式 ［式中、 R1およびR2は式（Ｉ）について前述したものと同意義
を有し、そして、 Ｙは＝Ｏまたは基 を表わし、 Ｋは水素原子または基 を表わし、 ＸおよびR5は式（Ｉ）の場合と同意義を有し、 そしてＲおよびＲ′はアルキル基を表わすかまたは一
緒になってジオキサンまたはジオキソラン環を形成す
る］ で示される合成中間化合物に関するものである。
同様にこの発明は医薬としての前記のもののような式
（Ｉ）で示される化合物に関するものである。
これらの化合物はヌードラットにおける「テープスト
リッピング（tape stripping）」による誘発後のオルニ
チンデカルボキシラーゼ阻害試験において優れた活性を
示す。この試験は細胞増殖現象におけるレチノイド活性
の尺度として認められる。
これらの化合物は特に角質化（分化−増殖）障害と関
係のある皮膚疾患並びに炎症および／または免疫アレル
ギー疾患、とくに、 一般的、面ぼう性または多形性痙瘡、老人性、日焼け
痙瘡、および薬剤性または職業性痙瘡、 拡大および／または重症状態の乾癬、および他の角質
化障害、および特に魚鱗癬および魚鱗癬形態、 ダリエ病 手掌−足の裏の角皮症、 白板症および白板症形態、扁平苔癬、 良性または悪性、重症または拡大したあらゆる皮膚増
殖 の処置に適している。
また腫瘍、リウマチ性乾癬、皮膚または呼吸器系のア
トピーおよび角膜疾患に関係したある種の眼科問題の処
置においても活性を示す。
したがってこの発明はまた組成物全重量に対して好ま
しくは0.00001ないし５重量％の濃度で前記式（１）の
化合物またはその塩類の少なくとも１種を含む医薬組成
物に関するものである。
従って、この発明はまた医薬的に許容される支持物中
に少なくとも１種の式（Ｉ）で示される化合物および／
またはその塩類を含むことを特徴とする、特に上に挙げ
た疾患の処置に適した新規医薬組成物に関するものであ
る。
この発明による化合物は一般的なレチノイド類と比べ
て光および酸素に対して優れた安定性を示すが、これは
本質的に容易に異性化または酸化され得る二重結合を持
たないためである。
この発明による化合物は一般に約0.01μg/kgないし0.
1mg/kgの１日用量で投与される。
組成物の支持物としては常用支持物を用いることがで
き、活性成分は賦形剤に溶解または分散した状態であ
る。
投与は経口、非経口、局所または経眼経路により行な
われる。経口経路の場合、薬剤は、錠剤、カプセル、糖
衣錠剤、シロップ剤、懸濁剤、溶液剤、散剤、顆粒剤、
乳剤の形であり得る。非経口経路の場合、組成物は灌流
用または注射用溶液または懸濁液の形であり得る。
局所経路の場合、この発明による化合物をベースとす
る医薬組成物は、軟膏、チンキ剤、クリーム、ポマー
ド、散剤、タンブル（timbre）、湿潤タンポン、溶剤、
ローション、ゲル、スプレーまたは懸濁剤の形態をと
る。
これらの局所経路用組成物は、臨床適応にしたがい無
水形態または水性形態をとり得る。
経眼経路の場合、主として目薬である。
またこの発明による式（Ｉ）の化合物は化粧領域、特
に体および毛髪衛生における適用性があり、また特に痙
瘡性傾向のある皮膚の処置、毛髪再生、抗脱落、皮膚ま
たは毛髪の脂肪相との闘争、太陽の悪影響からの保護ま
たは生理学的に乾燥した皮膚の処置に適している。
従ってこの発明はまた、化粧上許容される支持物中に
少なくとも１種の式（Ｉ）で示される化合物またはその
塩類を含有する化粧組成物に関するものであり、この組
成物は特にローション、ゲル、石けんまたはシャンプー
の形をとる。
化粧組成物中の式（Ｉ）で示される化合物の濃度は0.
00001ないし２重量％および好ましくは0.0001ないし１
重量％である。
この発明による医薬および化粧組成物は、不活性添加
物または薬力学的もしくは化粧的活性添加物および特
に、潤滑剤、例えばチアモルホリノンおよびその誘導体
または尿素、抗脂漏剤または抗痙瘡、例えばＳ−カルボ
キシメチルシスティン、Ｓ−ベンジルシステアミン、そ
れらの塩類および誘導体、チオキソロンまたは過酸化ベ
ンゾイル、抗生物質、例えばエリスロマイシンおよびそ
のエステル、ネオマイシンまたはテトラサイクリン、毛
髪再生剤、例えば「ミノキシジル（Minoxidil）」（2,4
−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン−３−オキシ
ド）およびその誘導体、ジアゾキシド（Diazoxide）
（７−クロロ−３−メチル−1,2,4−ベンゾチアジアジ
ン−1,1−ジオキシド）およびフエニトイン（Phe′nyto
in）（5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオ
ン）、ステロイド系および非ステロイド系抗炎症剤、カ
ロチノイド類および特にβ−カロチン、抗乾癬剤、例え
ばアントラリンおよびその誘導体および5,8,11,14−エ
イコサテトラエン酸および5,8,11−トリエン酸を含有し
得る。
またこの発明による組成物は風味改良剤、保存剤、安
定剤、湿度調整剤、pH調整剤、浸透圧修正剤、乳化剤、
UV−ＡおよびUV−Ｂフイルター、抗酸化剤、例えばα−
トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソールまたはブ
チルヒドロキシトルエンを含有し得る。
例としてこの発明による式（Ｉ）で示される活性化合
物のいくつかの製造実施例およびそれらを含む組成物の
製剤例を挙げて説明を行なうが、これらに限定するわけ
ではない。
［実施例］ 実施例Ｉ Ｐ−（６−ｔ−ブチル−２−ナフチル）安息香酸の製
造。
ａ） ６−ブロモ−２−ｔ−ブロモジメチルシリルオキ
シナフタレン 50mlのジメチルホルムアミドに、 10g（45ミリモル）の６−ブロモ−２−ナフトール、 5.65g（55ミリモル）のトリエチルアミン、 0.12g（１ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジン を溶かす。
7.55g（50ミリモル）のｔ−ブチルジメチルシリルク
ロリドをゆっくりと加え、生成した溶液を周囲温度で３
時間振盪する。混合物を200mlの水に注ぎ、次に濃塩酸
を加えてpH約１に酸性化する。溶液をエーテル（４×10
0ml）で抽出する。次いでエーテル溶液を水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を濃縮する。
こうして淡黄色油状物を得、これをヘプタンで溶離し
て短シリカカラムにより精製する。溶媒を濃縮後、無色
油状物を得、これを結晶化する。乾燥後13.2g（収率87
％）の所望の生成物を得る。融点60〜62℃。
ｂ）６−［ｐ−（4,4−ジメチル−２−オキサゾリニ
ル）フェニル］−２−ナフトール 100mlの無水THFを、マイヤー等の方法［JOC（ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー）、39巻、27
87頁（1974年）］により製造さされたｐ−（4,4−ジメ
チル−２−オキサゾリニル）ブロモベンゼン15.3g（60
ミリモル）およびマグネシウム1.75g（70ミリモル）か
らなる混合物に加える。反応は自然発生的に始まる。次
いで反応混合物を３時間還流温度に加熱する。冷却後、
無水塩化亜鉛8.16g（60ミリモル）を加える。混合物を
周囲温度で１時間振盪する。得られた白色懸濁液に前記
（ａ）で得られた化合物9.5g（28ミリモル）および0.32
g（0.6ミリモル）のNiCl2/ジフェニルホスフィノエタン
を加える。混合物をさらに３時間振盪する。塩化アンモ
ニウム水溶液（2M）を加えることにより反応を止める。
次いで反応媒質をジクロロメタンで抽出し、有機相を水
洗し、次に硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を濃縮後
オレンジ色油状物を得、ジクロロメタンを溶離剤として
用いて短シリカカラムに通すことにより精製する。溶離
溶媒を濃縮後白色固体形態で２−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−６−［ｐ−（4,4−ジメチル−２−オキサ
ゾリニル）フェニル］ナフタレンを得る。この固体を50
mlのテトラヒドロフランに溶かし、テトラヒドロフラン
中テトラブチルアンモニウムフルオリドの１モル溶液35
mlにより処理する。反応混合物を周囲温度で３時間振盪
し、次に水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相
を水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。オ
レンジ色油状物を得、溶離剤としてジクロロメタンおよ
びメタノール（99/1）の混合物を用い、短シリカカラム
で溶離することにより精製する。溶離溶媒を濃縮して淡
黄色油状物を得、結晶化する。熱エタノールにより再結
晶後、融点221〜223℃の淡黄色針晶形の結晶5.5g（収率
64％）を得る。
ｃ）トリフロオルメタンスルホン酸６−［ｐ−4,4−ジ
メチル−２−オキサゾリニル）フェニル］−２−ナフチ
ル ０℃のジクロロメタン100ml中3.03g（30ミリモル）の
トリエチルアミン、0.025g（0.2ミリモル）の4,4−ジメ
チルアミノピリジンおよび5g（15.8ミリモル）の前記
（ｂ）で得られた化合物からなる溶液に4.89g（17.4ミ
リモル）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加え
る。混合物を周囲温度で２時間振盪する。反応混合物を
水に注ぎ、次に濃塩酸を加えることによりpH3に酸性化
する。
ジクロロメタンで抽出し、有機相を水洗後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮し、油状固体を得る。ヘキサ
ン／ジクロロメタン（3/1）混合物を溶離剤として用い
て短シリカカラムで溶離することにより精製を行なう。
溶離溶媒を減圧濃縮後、油状固体を得、熱シクロヘキ
サンにより再結晶する。融点134〜135℃の白色結晶状固
体3g（収率42％）を得る。
ｄ）２−［ｐ−（６−ｔ−ブチル−２−ナフチル）フェ
ニル］−4,4−ジメチルオキサゾリン。
−78℃に冷却したテトラヒドロフラン中シアン化銅0.
9g（10ミリモル）の混合物に、8.7mlのヘキサン溶液と
して2.3グラム分子（20ミリモル）のｔ−ブチルリチウ
ムを振盪しながら滴下する。混合物を０℃に放温し、次
に再び−78℃に冷却し、前記（ｃ）で得られた化合物1.
5g（3.3ミリモル）を加える。次いで反応媒質を−20℃
に放温し、さらに２時間振盪する。１グラム分子の塩化
アンモニウム水溶液を加えることにより反応を止める。
ジクロロメタンで抽出し、次いで有機相を水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。
こうして淡黄色固体を得、次にプレパラティブHPLC
（高速液体クロマトグラフィー）［ゾルバックス・シル
（ZORBAX SIL）、ジイソプロピルエーテル／イソオク
タン／トリエチルアミン75/25/1］により精製する。こ
うして融点154〜159℃の淡黄色固体0.35g（収率30％）
を得る。
ｅ）ｐ−（６−ｔ−ブチル−２−ナフチル）安息香酸 前記（ｄ）で得られた化合物0.3g（0.8ミリモル）を
３時間3M塩酸溶液20ml中で加熱還流する。白色沈澱を
得、これを濾過し、20％メタノールソーダ20ccに再び溶
かす。混合物を30分間加熱還流する。生成した白色沈澱
を濾過し、水洗し、24時間75℃で真空乾燥する。
こうして融点310〜315℃の所望の酸0.09g（収率40
％）を得る。
実施例II Ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−アントラセニル）安息香酸エチルエステルの製
造。
ａ）ｐ−（3,3−ジメトキシプロピル）安息香酸エチル
エステル。
83.58gのｐ−ブロモ安息香酸エチルをジオキサン100m
lに溶かし、次に3.83gのトリフェニルホスフィン、41.0
0gのジメチルアセタール化アクロレイン、100gの炭酸カ
リウムおよび1.64gの酢酸パラジウム（II）を順次加え
る。
混合物を16時間振盪しながら110℃に加熱する。次い
でセライトで濾過し、セライトを３×200mlのエチルエ
ーテルで洗浄し、乾燥し、濃縮する。こうして90.37gの
黄色油状物を得、365mlのメタノールに溶かす、（５
％）パラジウム炭素1.46gを加え、水素添加を行なう。
水素吸収終了後、触媒をセライト濾過により除去する。
メタノール濃縮後、残留物をクロマトグラフィー（30×
10cmのシリカカラム、溶離剤：ジクロロメタン50％およ
びヘキサン50％の混合物）にかける。
こうして溶媒濃縮後72.77g（収率79％）のｐ−（3,3
−ジメトキシプロピル）安息香酸エチルエステルを得
る。
ｂ）ｐ−（１−ジエトキシホスホリル−3,3−ジメトキ
シプロピル）安息香酸エチルエステル。
前記（ａ）で得られた生成物70.00gを1000mlの四塩化
炭素に溶かす。1gの過酸化ベンゾイルを加え、次に49.3
8gのＮ−ブロモスクシンイミドを分けて加える。次いで
45分間加熱還流する。セライト濾過により生成したスク
シンイミドを除去し、次に溶媒を濃縮する。次いで得ら
れた油状物を周囲温度で真空（ただし1mmHg）乾燥す
る。
油状物をトリエチルホスフィン400mlに溶かし、18時
間160℃に加熱する。トリエチルホスフィンを（120℃、
水流ポンプにより真空下）濃縮する。残留物をシリカカ
ラム（30×10cm）に置き、次に酢酸エチル（70％）およ
びヘキサン（30％）の混合物により溶離する。
こうして46.64g（収率45％）のｐ−（１−ジエトキシ
ホスホリル−3,3−ジメトキシプロピル）安息香酸エチ
ルエステルを得る。
ｃ）ｐ−［１−（2,2−ジメトキシエチル）−２−（5,
6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナ
フチル）ビニル］安息香酸エチルエステル 前記（ｂ）で得られたホスホネート31.76gを75mlのテ
トラヒドロフランに溶かす。この溶液を−78℃に冷却
し、ジイソプロピルアミン（12.5ml）とｎ−ブチルリチ
ウム（ヘキサン中1.6m）から出発して製造されたジイソ
プロピルアミド化リチウムおよび75mlのテトラヒドロフ
ランからなる溶液を滴下する。
こうして得られた赤色溶液に5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフトアルデヒド（16.
08g）および50mlのテトラヒドロフランからなる溶液を
加える。−78℃で90分間、次いで周囲温度で90分間撹拌
する。
次いで150mlの水を加え、エーテルで（３×200ml）抽
出する。
有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、（硫酸マ
グネシウムで）乾燥する。濾過して溶媒を濃縮する。溶
離剤としてエチルエーテル（30％）およびヘキサン（70
％）の混合物を用い、シリカカラム（30×10cm）クロマ
トグラフィーにかける。
こうして順次、 Ａ）融点82℃のｐ−｛（Ｅ）−［１−（2,2−ジメトキ
シエチル）−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
テトラメチル−２−ナフチル）］ビニル｝安息香酸エチ
ルエステル8.02g、 Ｂ）ｐ−｛（Ｚ）−［１−（2,2−ジメトキシエチル）
−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−ナフチル）］ビニル｝安息香酸エチルエステル
8.24g を得る。
Ａ＋Ｂの収率は50％である。
ｄ）ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−アントラセニル）安息香酸エチルエステル。
ｉ）方法Ｉ 前記（ｃ）で得られたエステルの（Ｅ）異性体7.02g
をジクロロメタン80mlに溶かす。トリフルオロメタンス
ルホン酸トリメチルシリルエステル2mlを加え、周囲温
度で15分間振盪する。ジクロロメタンを濃縮し、残留物
を短シリカカラム（５×10cm）の先端に適用する。メチ
レンクロリド（60％）およびヘプタン（40％）の混合物
で溶離する。溶媒を濃縮することにより、5.65g（収率9
4％）のｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テト
ラメチル−２−アントラセニル）安息香酸エチルエステ
ル（融点126℃）を得る。
ii）方法II 前記（ｃ）で得られたエステルの（Ｚ）異性体7.80g
を350mlのジクロロメタンに溶かす。1mlのトリフルオロ
メタンスルホン酸トリメチルシリルエステルを加え、反
応混合物を光化学反応器に置く。３時間周囲温度で照射
［ハノビア（Hanovia）ランプ、中位の圧力、フィルタ
ー無し］しながら振盪する。ジクロロメタンを濃縮し、
濃緑残留物をシリカカラム（30×8cm）の先端に置く。
ジクロロメタン（40％）およびヘプタン（60％）の混合
物で溶離する。こうして溶媒を濃縮後2.67g（収率40
％）のｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラ
メチル−２−アントラセニル）安息香酸エチルエステル
を得る。
実施例III ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−アントラセニル）安息香酸 実施例II（ｄ）で得られたエステル7.32gを400mlのエ
タノールにけん濁する。5Nソーダ38mlを加え、60分間60
℃に加熱する。エタノールを濃縮し、水（500ml）によ
り元に戻し、（6N−HClにより）pH1に酸性化する。エー
テル（３×500ml）で抽出し、有機相を（MgSO4で）乾燥
する。濾過して溶媒を濃縮後、残留物にエチルエーテル
30mlを加える。こうして振盪および濾過後、融点282℃
のｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−アントラセニル）安息香酸6.25g（収率92％）
を得る。
実施例IV Ｐ−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシ−２
−ナフチル］安息香酸メチルエステル。
ａ）３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンズア
ルデヒド。
11.90g（37ミリモル）の２−（１−アダマンチル）−
４−ブロモアニソールを85mlのTHFに溶かしたものを1g
のマグネシウムおよびよう素結晶に滴下する。滴下開始
時に、反応が始まるまで反応媒質を加熱し、次に溶液の
残りを加えて還流を一定に維持する。加え終えた後30分
間加熱還流し、次に乾燥DMF2.70g（37ミリモル）を加え
る。加熱せずに30分振盪し、次に2N塩酸水溶液およびジ
クロロメタン（300ml）からなる混合物に注ぐ。
有機層を傾斜し、水相をジクロロメタンで抽出する。
有機抽出物を合わせ、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄
し、次に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を濃縮する。
こうして得られた残留物をシリカカラムに通すことに
より精製する［溶離剤：ジクロロメタン（60％）および
ヘキサン（40％）の混合物］。溶媒を濃縮後、所望のア
ルデヒドを得る。明黄色粉末形態8.0g（80％）、融点18
0℃。
ｂ）ｐ−｛１−（2,2−ジメトキシエチル）−２−［３
−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］ビニ
ル｝安息香酸メチルエステル。
実施例II（ｂ）で得られたホスホネート11.42g（30.5
1ミリモル）を50mlのTHFに溶かす。−78℃に冷却し、
（ジイソプロピルアミン3.4g（33.58ミリモル）および
2.1ml（33.56ミリモル）のｎ−ブチルリチウム溶液（ヘ
キサン中1.6M）から出発して常法により製造された）ジ
イソプロピルアミド化リチウム溶液を滴下する。こうし
て得られた赤燈色の溶液を−78℃で30分間振盪し、次に
140mlのTHF中前記（ａ）で得られた３−（１−アダマン
チル）−４−メトキシベンズアルデヒド（7.5g、27.74
ミリモル）のけん濁液を分割して加える。約10分間加え
続ける。反応混合物を−78℃で20分間、次に25℃で２時
間振盪し、水に注ぎ、100mlのエチルエーテルで３回抽
出し、塩化ナトリウム飽和溶液で有機相を洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、次に濾過し、溶媒を濃縮する。
残留物を実施例II（ｃ）と同様にシリカカラムクロマト
グラフィーにかける。こうしてｐ−｛１−（2,2−ジメ
トキシエチル）−２−［３−（１−アダマンチル）−４
−メトキシフェニル］ビニル｝安息香酸メチルエステル
のＥおよびＺの２種の異性体の混合物（7.5g、53％）
（部分的に結晶化した明黄色油状物）を集める。この混
合物をそのまま次の合成に使用する。
ｃ）ｐ−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシ−
２−ナフチル］安息香酸メチルエステル。
前記（ｂ）で得られた混合物6.65g（13.55ミリモル）
を400mlのジクロロメタンに溶かす。トリフルオロメタ
ンスルホン酸トリメチルエステル（TMSOTf）2mlを加
え、実施例II（ｄ）と同様に紫外線（UV）を４時間照射
する。溶媒を濃縮し、次に反応混合物をシリカカラムに
通して［溶離剤：ジクロロメタン（70％）およびヘキサ
ン（30％）の混合物］精製する。所望の生成物を含むフ
ラクションを真空下に濃縮する。得られた残留物を濾過
し、冷ヘキサン300mlにより洗浄し、次に周囲温度で真
空乾燥する。こうして融点245℃で黄白色固体として所
望の生成物4.65g（80％）を得る。
実施例Ｖ ｐ−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシ−２
−ナフチル］安息香酸。
実施例IV（ｃ）で得られたエステル（1.28g、３ミリ
モル）を60mlのメタノールにけん濁する。6mlの5Nソー
ダを加え、６時間加熱還流しながら振盪する。次いで20
0mlのエタノールおよび200mlの水を加える。こうして得
られた溶液を濃縮して大部分のメタノールを除去し、次
に300mlのエチルエーテルおよび2N塩酸200mlを加える。
粗酸が沈澱する。水相を除去し、THF（300ml）を加え、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。得られた固体を
300mlのヘキサンで元に戻し、濾過し、真空下100℃の乾
燥器で16時間乾燥する。こうして融点360℃の白−灰色
粉末の形で所望の酸1.16g（94％）を得る。
実施例VI Ｐ−（７−ｔ−ブチル−６−メトキシ−２−ナフチル）
安息香酸メチルエステル ａ）ｐ−［１−（2,2−ジメトキシエチル）−２−（３
−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ビニル］安息香
酸メチルエステル。
5.49g（28.56ミリモル）の３−ｔ−ブチル−４−メト
キシ安息香酸アルデヒドを100mlのTHFに溶かす。−78℃
に冷却し、次いで前記と同様に製造されたジイソプロピ
ルアミド化リチウム（34.55ミリモル）およびTHF（50m
l）の溶液を加える。この反応は実施例IV（ｃ）と同様
に行なわれる。200mlのエーテルで３回抽出し、実施例I
V（ｂ）と同様に処理した後、黄色油状物の形で所望の
ＥおよびＺエステル混合物5.73g（49％）を得る。
ｂ）ｐ−（７−ｔ−ブチル−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）安息香酸メチルエステル。
実施例VI（ａ）で得られたエステル混合物5.67g（13.
74ミリモル）を400mlのジクロロメタンに溶かす。1mlの
TMSOTfを加え、２時間紫外線を照射する。溶媒を濃縮
し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィーにかける
（溶離剤:CH2Cl260％、ヘキサン40％の混合物）。こう
して融点133℃のｐ−（７−ｔ−ブチル−６−メトキシ
−２−ナフチル）安息香酸メチルエステル3.00g（63
％）を得る。
実施例VII Ｐ−（７−ｔ−ブチル−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）安息香酸。
実施例VI（ｂ）で得られたエステルを60mlのメタノー
ルに溶かす。5Nソーダ6mlを加え、１時間加熱還流す
る。次いでメタノールを蒸発させ、300mlの水を加え
る。100mlのエーテルで５回抽出し、（MgSO4で）乾燥
し、濾過し、減圧濃縮する。得られた固体を100mlのヘ
キサンで元に戻し、濾過して乾燥する。こうして0.92g
（96％）の所望の酸（融点283℃）を得る。
実施例VIII Ｐ−［７−（１−アダマンチル）−６−ヒドロキシ−
２−ナフチル］安息香酸メチルエステル。
ａ）２−｛３−［３−（１−アダマンチル）−４−ｔ−
ブチル−ジメチルシリルオキシフェニル］アリル｝−1,
3−ジオキサン。
［２−（1,3−ジオキサン−２−イル）エチル］トリ
フェニルホスホニウムブロミド33g（72.1ミリモル）を1
00mlのTHFにけん濁する。０℃に冷却し、少量ずつ8.5g
（75.6ミリモル）のカリウム第３級ブチレートを加え
る。20℃に放温し、１時間振盪する。０℃に冷却し、10
0mlのTHF中３−（１−アダマンチル）−４−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシベンズアルデヒド溶液をゆっくり
と加える。加え終えたら、周囲温度に再び放温し、２時
間振盪する。水に注ぎ、メチレンクロリドで抽出し、有
機相を傾斜し、水洗し、（MgSO4で）乾燥し、溶媒を濃
縮する。残留物をシリカカラムに通して精製する［溶離
剤:CH2Cl2（50％）、ヘキサン（50％）混合物］。こう
して90％以上のＺ異性体および10％以下のＥ異性体を含
む所望の混合物19.4g（95％）を得る。
ｂ）ｐ−｛１−［（1,3−ジオキサン−２−イル）メチ
ル］−２−［３−（１−アダマンチル）−４−ｔ−ブチ
ル−ジメチルシリルオキシフェニル］ビニル｝安息香酸
メチルエステル。
風船形フラスコに順次、実施例VIII（ａ）で製造され
たジオキサン誘導体19.1g（40.8ミリモル）、ｐ−ブロ
モ安息香酸メチル8.8g、酢酸パラジウム183mg（0.8ミリ
モル）、トリフェニルホスフィン428mg（1.6ミリモル）
および細かく砕いた炭酸カリウム11.3mg（81.6ミリモ
ル）を加える。この混合物を２時間窒素気流下180℃に
加熱する。周囲温度に冷却後、得られた固体をジクロロ
メタンおよび水の混合物により処理する。有機相を傾斜
し、水洗し、（MgSO4）で乾燥し、濾過し、濃縮する。
残留物をシリカカラムクロマトグラフィーに掛け（溶離
剤;CH2Cl280％、ヘキサン20％）、ｐ−｛１−［（1,3−
ジオキサン−２−イル）メチル］−２−［３−（１−ア
ダマンチル）−４−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ
フェニル］ビニル｝安息香酸メチルエステル9.5g（39
％）を得る。
ｃ）ｐ−［７−（１−アダマンチル）−６−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−２−ナフチル］安息香酸メチル
エステル。
実施例VIII（ｂ）で得られたエステル9.0g（14.9ミリ
モル）を400mlのジクロロメタンに溶かす。2mlのTMSOTf
を加え、窒素気流下紫外線を照射しながら３時間30分振
盪する。ジクロロメタンを濃縮後、残留物をシリカカラ
ム上に置き、ジクロロメタン（50％）およびヘキサン
（50％）の混合物で溶離する。溶媒を濃縮後、得られた
明黄色固体を冷ヘキサン100ml中で撹拌する。濾過する
ことにより、融点185℃の白色粉末形態で所望のエステ
ル4.55g（58％）を得る。
ｄ）ｐ−［７−（１−アダマンチル）−６−ヒドロキシ
−２−ナフチル］安息香酸メチルエステル。
実施例VIII（ｃ）で得られたエステル4.55g（8.6ミリ
モル）を30mlの乾燥THFに溶かす。THF中テトラブチルア
ンモニウムふっ化物の1M溶液9.5mlを滴下する。溶液が
オレンジ色に染まる。20℃で2.5時間振盪し、THFを蒸発
させ、水を加え、200mlのエチルエーテルで３回抽出す
る。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、（MgSO
4で）乾燥し、次に濃縮する。こうして融点247℃の白色
〜ベージュ色の固体形態で所望のエステル3.51g（99
％）を得る。
実施例IX Ｐ［７−（１−アダマンチル）−６−ヒドロキシ−２
−ナフチル］安息香酸。
実施例VIII（ｃ）で得られたエステル（1.24g、３ミ
リモル）を60mlのエタノールにけん濁する。6mlの5Nソ
ーダを加え、１時間加熱還流する。メタノールを蒸発さ
せ、2N塩酸200mlを加え、400mlのエチルエーテルで３回
抽出する。有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液、次いで
NaCl飽和溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮する。こうして所
望の酸1.08g（90％）（融点295−300℃）を得る。
実施例Ｘ ５−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−アントラセニル）−２−フランカルボン酸メチ
ルエステル。
ａ）２−［３−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テ
トラメチル−２−ナフチル）アリル］−1,3−ジオキサ
ン。
実施例VIII（ａ）と同様に、［２−（1,3−ジオキサ
ン−２−イル）エチル］トリフェニルホスホニウムブロ
ミド25.2g（55ミリモル）および5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフトアルデヒド10.8g
（50ミリモル）から出発して、シリカカラムクロマトグ
ラフィー（溶離剤:95％ヘキサン、５％エーテル）後黄
色油状物形態で２−［３−（5,6,7,8−テトラヒドロ−
5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）アリル］−1,3
−ジオキサン4g（66％）を得る。
ｂ）Ｅ−５−｛１−［（1,3−ジオキサン−２−イル）
メチル］−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テ
トラメチル−２−ナフチル）ビニル｝−２−フランカル
ボン酸メチルエステル。
前記（ａ）で得られた置換ジオキサン誘導体9.42g（3
0ミリモル）、５−ブロモ−２−フロン酸メチル6.15g
（30ミリモル）、Pd（OAc）2135mg（0.6ミリモル）、Ｐ
（C6H5）3315mg（1.2ミリモル）および細かく砕いた炭
酸カリウム8.2g（60ミリモル）を２時間160mlに加熱す
る。次いでブロモフロン酸メチル3.07g（15ミリモ
ル）、Pd（OAc）2135mgおよびＰ（C6H5）3315mgを加え
る。さらに２時間加熱を続ける。次いで反応混合物を冷
却し、シリカカラムに通して精製する（溶離剤：ジクロ
ロメタン80％、ヘキサン20％）。こうして融点123−124
℃の所望のエステル7.1g（53％）を得る。
ｃ）５−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−アントラセニル）−２−フランカルボン酸メ
チルエステル。
実施例Ｘ（ｂ）で得られたエステル7g（16ミリモル）
を200mlのジクロロメタンに溶かす。０℃に冷却し、1ml
のTMSOTfを加える。再び周囲温度に放温し、30分振盪す
る。溶媒を濃縮し、残留物をシリカカラムに通して精製
（溶離剤：ジクロロメタン50％、ヘキサン50％）する。
こうして得られた生成物をヘキサンにより再結晶すると
融点127℃の所望のエステル5.5g（96％）が得られる。
実施例XI ５−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−アントラセニル）−２−フランカルボン酸。
実施例Ｘ（ｃ）で得られたエステル5.2g（14ミリモ
ル）を2Nメタノール性ソーダ200mlにより還流温度で４
時間処理する。濃縮し、水を加えて元に戻し、（濃HCl
で）酸性化し、エーテルで抽出し、水洗し、（MgSO4）
乾燥し、濃縮し、イソプロピルエーテルおよび酢酸エチ
ル（50％）の混合物により再結晶する。こうして融点22
9−230℃の５−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テ
トラメチル−２−アントラセニル）−２−フランカルボ
ン酸4.6g（93％）を得る。
実施例XII ５−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−アントラセニル）−２−チオフエンカルボン酸
メチルエステル。
ａ）５−｛１−［（1,3−ジオキサン−２−イル）メチ
ル］−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラ
メチル−２−ナフチル）ビニル｝−２−チオフエンカル
ボン酸メチルエステル。
丸形フラスコに、実施例Ｘ（ａ）で得られたジオキサ
ン誘導体9.42g（30ミリモル）、５−ブロモ−２−チオ
フエンカルボン酸メチル6.63g（30ミリモル）、Pd（OA
c）2135mg、Ｐ（C6H5）3215mg（1.2ミリモル）、細かく
砕いたK2CO38.3g（60ミリモル）を入れる。混合物を窒
素気流下２時間200℃に加熱する。次いで５−ブロモチ
オフエンカルボン酸メチル3.3g（15ミリモル）を加え、
さらに２時間加熱する。
シリカカラムにより粗精製（溶離剤：ジクロロメタン
80％、ヘキサン20％）すると、所望の生成物（60％）お
よびＥ−２−［３−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル）−２−ナフチル］アリル−1,3−ジオ
キサン（40％）からなる、用いられた条件では分離不可
能な混合物5.4gが得られる。この混合物はそのまま次の
合成に用いられる。
ｂ）５−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−アントラセニル）−２−チオフエンカルボン
酸メチルエステル。
実施例XII（ａ）で得られた混合物（5.2g）を100mlの
ジクロロメタンに溶解する。０℃に冷却し、500μのT
MSOTfを加える。再び20℃に放温し、30分間撹拌する。
溶媒を濃縮し、シリカカラムに通して残留物を精製する
［溶離剤:CH2Cl2（50％）、ヘキサン（50％）］こうし
て得られた生成物をシクロヘキサンにより再結晶して５
−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−
２−アントラセニル）−２−チオフエンカルボン酸メチ
ルエスエル（融点147−148℃）2.5gを得る。
実施例XIII ５−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−アントラセニル）−２−チオフエンカルボン
酸。
実施例XII（ｂ）で得られたエステル2.1g（5.5ミリモ
ル）を８時間還流温度で100mlのメタノール性ソーダ（2
N）により処理する。メタノールを濃縮し、水を加えて
とかし、（濃HClにより）酸性化し、エーテルで抽出
し、（MgSO4で）乾燥し、濃縮する。残留物をイソプロ
ピルエーテル（60％）および酢酸エチル（40％）の混合
物により再結晶する。こうして５−（5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−アントラセニ
ル）−２−チオフエンカルボン酸（融点254−255℃）5g
（90％）を得る。
実施例XIV Ｐ−［3,4（2H）−ジヒドロ−4,4−ジメチル−７−ナ
フト−［2,3−ｂ］ピラニル］安息香酸メチルエステ
ル。
ａ）ｐ−［１−（2,2−ジメトキシエチル）−２−（4,4
−ジメチル−６−クロマニル）ビニル］安息香酸メチル
エステル。
実施例IVと同様に、THF（20ml）に溶かした実施例II
（ｂ）で製造されたホスホネート6.49g（17.3ミリモ
ル）をジイソプロピルアミド化リチウム（17.3ミリモ
ル）およびTHF（20ml）からなる溶液により処理する。
６−ホルミルクロマン溶液を加え、２時間−78℃で振盪
する。周囲温度に放温し、水に注ぎ、エーテルで抽出す
る。有機相を（MgSO4で）乾燥し、溶媒を濃縮し、得ら
れた残留物をシリカカラムクロマトグラフィーにかける
（溶離剤：ヘキサン）。こうして淡黄色油状物形態のｐ
−｛［１−（2,2−ジメトキシエチル）−２−（4,4−ジ
メチル−６−クロマニル）］ビニル｝安息香酸メチルエ
ステルのＥ、Ｚ混合物950mg（15％）を得、そのまま次
の合成に使用する。
ｂ）ｐ−［3,4（2H）−ジヒドロ−4,4−ジメチル−７−
ナフト［2,3−ｂ］ピラニル］安息香酸メチルエステ
ル。
前記（ａ）で得られたＥ＋Ｚエステル混合物950mg
（2.3ミリモル）を200mlのジクロロメタンに溶かす。0.
5mlのTMSOTfを加え、窒素気流下振盪しながら紫外線を
照射する。３時間後、溶媒を濃縮する。残留物をシリカ
カラムクロマトグラフィー（４×25cm、溶離剤：ジクロ
ロメタン50％、ヘキサン50％の混合物）に付す。濃縮す
ることにより430mg（54％）のｐ−［3,4（2H）−ジヒド
ロ−4,4−ジメチル−７−ナフト［2,3−ｂ］ピラニル］
安息香酸メチルエステル（融点153−154℃）を得る。
実施例XV Ｐ−［3,4（2H）−ジヒドロ−4,4−ジメチル−７−ナ
フト［2,3−ｂ］ピラニル］安息香酸。
実施例XIV（ｂ）で得られたエステル370mg（1.06ミリ
モル）を40mlのメタノールにけん濁する。ペレット状ソ
ーダ400mgを加え、２時間振盪しながら加熱還流する。
メタノールを濃縮し、300mlの水を加え、（1N−HClで）
中和する。エーテルで抽出（３×300ml）し、有機相を
飽和NaCl水溶液で洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、溶媒を
濃縮する。こうして240mg（68％）のｐ−［3,4（2H）−
ジヒドロ−4,4−ジメチル−７−ナフト［2,3−ｂ］ピラ
ニル］安息香酸（融点249−250℃）を得る。
実施例XVI ５−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−アントラセニル）−２−フランカルボン酸エチ
ルアミド。
ａ）５−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−アントラセニル）−２−フランカルボン酸塩
化物。
実施例XIで得られた酸1.15g（3.31ミリモル）を40℃
で１時間5mlのチオニルクロリドにより処理する。濃縮
乾固し、ベンゼンにより元に戻し、再濃縮する。こうし
て1.17gの濃い結晶状の塊を得、そのまま次の合成に使
用する。
ｂ）５−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−アントラセニル）−２−フランカルボン酸エ
チルアミド。
前記（ｂ）で得られた酸塩化物200mg（0.54ミリモ
ル）を乾燥CH2Cl220mlに溶かしたものをエチルアミン
（184mg、4.08ミリモル）および1mlのCH2Cl2からなる溶
液に加える。周囲温度で15分間振盪し、水を加え、（1N
−HClで）pH1に酸性化し、（CH2Cl2で）抽出し、NaHCO3
飽和溶液で洗浄し、次いで水洗し、乾燥し、溶媒を濃縮
する。こうして所望のアミド（融点200℃）110mg（54
％）を得る。
実施例XVII ５−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−アントラセニル）−２−フランカルボン酸モル
ホリド。
実施例XVI（ａ）で得られた酸塩化物200mg（0.54ミリ
モル）を20mlのCH2Cl2に溶かしたものに237mg（2.72ミ
リモル）のモルホリンを加える。15分間振盪し、水を加
え、（1N−HClで）pH1に酸性化し、有機相を集める。Na
HCO3飽和水溶液で洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、濃縮す
る。得られた残留物をシリカカラムに通すことにより精
製する［溶離剤:CH2Cl2（95％）およびアセトン（５
％）の混合物］。溶媒を濃縮することにより193mg（85
％）の５−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラ
メチル−２−アントラセニル）−２−フランカルボン酸
モルホリド（融点161℃）を得る。
実施例XVIII ５−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−アントラセニル）−２−フランカルボン酸２−
ヒドロキシエチルエステル。
340mg（5.4ミリモル）のエチレングリコールを1mlのC
H2Cl2に溶かす。86mg（1.1ミリモル）のピリジンおよび
200mg（0.54ミリモル）の実施例XVI（ａ）で得られた酸
塩化物を20mlりCH2Cl2に溶かしたものを加える。周囲温
度で15分間振盪する。水を加え、（1N−HClにより）pH1
に酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液、次に水により順次洗浄し、（MgSO4で）乾
燥し、濾過し、濃縮して得られた残留物をシリカカラム
に通す（溶離剤:CH2Cl295％、アセトン５％）。溶媒を
濃縮することにより融点143℃の所望のエステル152mg
（71％）を得る。
実施例XIX Ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−アントラセニル）ベンジルアルコール。
実施例IIIで得られたｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−
5,5,8,8−テトラメチル−２−アントラセニル）安息香
酸300mg（0.83ミリモル）を25mlのTHFに溶かす。48mg
（1.25ミリモル）のLiAlH4を加え、周囲温度で15分間振
盪し、次に10分間還流する。再び周囲温度に放冷し、次
に28μの酒石酸ナトリウムまたはカリウム飽和溶液を
加える。濾過し、THFを濃縮し、ヘキサンを加える。生
成した沈澱を濾過して融点131℃の所望のアルコール167
mg（57％）を得る。
製剤例 A.経口経路 １）0.2gの錠剤 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−アントラセニル）安息香酸 １ μｇ アミドン 0.114g 燐酸二カルシウム 0.020g シリカ 0.020g 乳糖 0.030g タルク 0.010g ステアリン酸マグネシウム 0.005g この製剤例の場合、活性成分を同量の５−（5,6,7,8
−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−アント
ラセニル）−２−チオフエンカルボン酸メチルエステル
と置き換えることができる。
２）けん濁液を含有する0.4gのカプセル ｐ−（６−ｔ−ブチル−２−ナフチル）安息香酸0.001g グリセリン 0.200g しょ糖 0.050g ポリエチレングリコール400 0.050g 精製水 適量加えて0.400g このけん濁液を、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタ
ンおよび水からなるカプセルに適当に充填する。
この製剤例の場合、活性成分を同量のｐ−（７−ｔ−
ブチル−６−メトキシ−２−ナフチル）安息香酸メチル
エステルと置き換えることができる。
B.局所経路 １）軟膏 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−アントラセニル）安息香酸 0.0001g ステアリルアルコール 3.000 g ラノリン 5.000 g ワセリン 15.000 g 蒸留水 適量加えて100.000 g この製剤例において活性成分を同量のｐ−（5,6,7,8
−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−アント
ラセニル）安息香酸エチルエステルと置き換えることが
できる。
２）ゲル ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−アントラセニル）安息香酸エチルエステル0.005g ヒドロキシプロピルセルロース［「クルセル（KLUCEL）
HF」の名でエルキュール社から市販 2.000g 水／エタノール（50:50） 適量加えて100.000g この製剤例において、活性成分を0.005gのｐ−（７−
ｔ−ブチル−６−メトキシ−２−ナフチル）安息香酸と
置き換えることができる。
３）油性クリーム（非イオン水中） ５−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−アントラセニル）−２−フランカルボン酸２−ヒ
ドロキシエチル 0.001g セチルアルコール 3.00 g ステアリルアルコール 3.400g オキシエチレンセチルアルコール（20モル） 0.630g オキシエチレンステアリルアルコール（20モル）1.470g グリセロールモノステアレート 2.000g ワセリン油 15.000g グリセリン 10.000g 保存剤 0.050g 蒸留水 適量加えて100,000g ４）油性クリーム（アニオン水中） ５−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−アントラセニル）−２−フランカルボン酸エチル
アミド 0.002g ドデシル硫酸ナトリウム 0.800g グリセロール 2.000g ステアリルアルコール 20.000g 「ミグリオール（MIGLYOL）812」の名でノーベル・ダイ
ナミット社から市販されているカプリン／カプリル酸ト
リグリセリド 20.000g 保存剤 0.050g 脱イオン水 適量加えて100.000g 化粧組成物 1.無水ローション ｐ−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシ−２−
ナフチル］安息香酸メチルエステル 0.001g 無水エタノール 30 ｇ ポリエチレングリコール 適量加えて100 ｇ 2.無水ゲル ｐ−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシ−２−
ナフチル］安息香酸 0.001g ジエチレングリコールモノエチルエーテル 35 ｇ ヒドロキシプロピルセルロース １ ｇ 保存剤 適量 ポリエチレングリコール 適量加えて100 ｇ 3.浴用油 ｐ−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシ−２−
ナフチル］安息香酸メチルエステル 0.001g エトキシル脂肪アルコール 10.00 g オクチルドテカノール 20.00 g イソプロピルミリステート 25.00 g 精油 5.00 g C8−C10酸トリグリセリド 適量加えて100 ｇ 4.スティック（非溶解性） ｐ−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシ−２−
ナフチル］安息香酸 0.001g カカオ脂 1.50 g 地ろう 18.50 g 硬パラフイン（滴下点58℃） 6.25 g 白色ワセリン 12.75 g イソプロピルミリステート 適量加えて100.000g 5.シャンプーゲル ５−（5,6,7,8テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−
２−アントラセニル）−２−フランカルボン酸２−ヒド
ロキシエチルエステル 0.002g ラウリル硫酸ナトリウム 50.00 g やしベタイン 20.00 g 保存剤 適量 着色剤 適量 香料 適量 水 適量加えて100.000g 6.中度粘性シャンプー ５−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−アントラセニル）−２−フランカルボン酸２−ヒ
ドロキシエチルエステル 0.002g ラウリル硫酸ナトリウム 40 ｇ やし脂肪酸ジエタノールアミド 3.00 g 塩化ナトリウム 2.00 g 保存剤 適量 着色剤 適量 香料 適量 水 適量加えて100.000g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/34 Ａ６１Ｋ 31/34 31/38 31/38 Ｃ０７Ｃ 63/331 2115−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 63/331 65/24 2115−4Ｈ 65/24 65/26 2115−4Ｈ 65/26 69/76 69/76 Ａ Ｃ０７Ｄ 307/68 Ｃ０７Ｄ 307/68 333/38 333/38 (72)発明者 オリバー・ワッツ フランス国06800 カニュ・エス／メー ル、アブニュ・デュ・バル・フリュリ 59番、レ・ローズ・ド・フランス (72)発明者 ジャン−ミッシェル・ベルナルドン フランス国06650 ニース、ル・ルーレ、 ルート・ド・ニース 89番 (72)発明者 フィリップ・ネドンセル フランス国06130 グラッス、エミル・ ゾラ、ブールバール 10番

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式 ［式中、 Ｘは−CH＝CH−、ＯまたはＳを表わし、 R1およびR2は同一または異なって水素原子、炭素原子１
    〜15個を有する直鎖または分枝状アルキル基、炭素原子
    １〜６個を有するアルコキシ基、１−アダマンチル基も
    しくはヒドロキシ基を表わすか、またはR1およびR2は一
    緒になってナフタレン核に隣接して炭素原子と共に、場
    合により少なくとも１個の低級アルキル基により置換さ
    れているかもしくは酸素原子が介在する５または６員環
    を形成し（ただし、ＸがＳであって以下のR3が−COOCH3
    である場合には、R1およびR2のいずれか一方は水素原子
    以外の基を表す。）、 R3は−CH2OHもしくは−COR4、またはR1およびR2が一緒
    になって５もしくは６員環を形成する場合に−CH3を表
    わし、 R4は−OR5または を表わし、 R5は水素原子、炭素原子１〜20個を有するアルキル基、
    モノヒドロキシアルキル基、ポリヒドロキシアルキル
    基、またはグルコース、マンノース、エリトロースもし
    くはガラクトースから誘導される糖残基、または を表わし、 ｐは１、２または３であり、 ｒ′およびｒ″は水素原子、低級アルキル基、モノヒド
    ロキシアルキル基もしくはポリヒドロキシアルキル基、
    またはグルコサミン、ガラクトサミンもしくはマンノサ
    ミンから誘導されたアミノ糖残基を表わすか、または一
    緒になってピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノおよび
    ピロリジノからなる群から選ばれる複素環を形成す
    る。］ で示されることを特徴とする多環式芳香族化合物および
    前記式（Ｉ）の多環式芳香族誘導体の塩類。
  2. 【請求項２】炭素原子１〜20個を有するアルキル基がメ
    チル、エチル、プロピル、２−エチルヘキシル、オクチ
    ル、ドデシル、ヘキサデシルまたはオクタデシル基であ
    ることを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】モノヒドロキシアルキル基が２−ヒドロキ
    シエチルまたは２−ヒドロキシプロピル基であることを
    特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】ポリヒドロキシアルキル基が2,3−ジヒド
    ロキシプロピル、2,3,4−トリヒドロキシブチル、2,3,
    4,5−テトラヒドロキシペンチル基またはペンタエリス
    リトール残基であることを特徴とする、特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 （式中、 R5は水素原子またはアルキル基を表わし、そしてR2は分
    枝状低級アルキル基を表わす） で示されることを特徴とする、特許請求の範囲第１およ
    び２項のいずれか１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】R2基が第３級ブチル基であることを特徴と
    する、特許請求の範囲第５項記載の化合物。
  7. 【請求項７】下式 （式中、R5は水素原子またはアルキル基を表わす）で示
    されることを特徴とする、特許請求の範囲第１および２
    項のいずれか１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】下式 （式中、 R1はｔ−ブチル基または１−アダマンチル基を表わし、
    そして、 R5は水素原子またはアルキル基を表わす） で示されることを特徴とする、特許請求の範囲第１およ
    び２項のいずれか１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】下式 （式中、 ＸはＯまたはＳであり、そして R5は水素原子またはアルキル基を表わす） で示されることを特徴とする、特許請求の範囲第１およ
    び２項のいずれか１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】ｐ−（６−ｔ−ブチル−２−ナフチル）
    安息香酸、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−アントラセニル）安息香酸並びにそのエチルエス
    テル、２−ヒドロキシエチルエステルおよび2,3−ジヒ
    ドロキシプロピルエステル、 ｐ−（６−ｔ−ブチル−２−ナフチル）安息香酸ジエチ
    ルアミド、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−アントラセニル）安息香酸モノエチルアミド、 ｐ−（６−メトキシ−２−ナフチル）安息香酸およびそ
    のメチルエステル、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−アントラセニル）ベンジルアルコール、 ２−（ｐ−メチルフェニル）−5,6,7,8−テトラヒドロ
    −5,5,8,8−テトラメチルアントラセン、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−アントラセニル）安息香酸ｐ−ヒドロキシフェニ
    ルアミド、 ｐ−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシ−２−
    ナフチル］安息香酸およびそのメチルエステル、 ｐ−（７−ｔ−ブチル−６−メトキシ−２−ナフチル）
    安息香酸およびそのメチルエステル、 ｐ−［７−（１−アダマンチル）−６−ヒドロキシ−２
    −ナフチル］安息香酸およびそのメチルエステル、 ５−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−アントラセニル）−２−フランカルボン酸および
    そのメチルエステル、 ５−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−アントラセニル）−２−チオフエンカルボン酸お
    よびそのメチルエステル、 ５−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−アントラセニル）−２−フランカルボン酸エチル
    アミド、 ５−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−アントラセニル）−２−フランカルボン酸モルホ
    リド、 ５−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−アントラセニル）−２−フランカルボン酸２−ヒ
    ドロキシエチル、並びに、 ｐ−［3,4（2H）−ジヒドロ−4,4−ジメチル−７−ナフ
    ト（2,3−ｂ）ピラニル］安息香酸およびそのメチルエ
    ステル からなる群から選ばれることを特徴とする、特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】１）ウイッチヒまたはウイッチヒ−ホー
    ナータイプのカップリング反応により式 ［式中、R1およびR2は、後記式（Ｉ）と同じ。］ で示される芳香族アルデヒドを、式 ［式中、 ＸおよびR5は後記式（Ｉ）と同じ、 Ａは（ｉ）基▲−Ｐ［Ｘ′］＋ ３▼Y-（式中、Ｘ′はア
    リールおよびＹは有機または無機酸のアニオンである）
    または（ii）基 （式中、Ｚはアルコキシである）を表わし、そして、 ＲおよびＲ′は低級アルキル基を表わすかまたは一緒に
    なってジオキサンまたはジオキソラン環を形成する］ で示される５価の燐の誘導体と反応させ、そして ２）得られた中間生成物を酸触媒の存在下に塩素化溶媒
    中で閉環−芳香族化反応に付す（ただし前記反応は場合
    により紫外線照射下に行なわれる）ことからなる段階を
    含むことを特徴とする、一般式 ［式中、 Ｘは−CH＝CH−、ＯまたはＳを表わし、 R1およびR2は同一または異なって水素原子、炭素原子１
    〜15個を有する直鎖または分枝状アルキル基、炭素原子
    １〜６個を有するアルコキシ基、１−アダマンチル基も
    しくはヒドロキシ基を表わすか、またはR1およびR2は一
    緒になってナフタレン核に隣接した炭素原子と共に、場
    合により少なくとも１個の低級アルキル基により置換さ
    れているかもしくは酸素原子が介在する５または６員環
    を形成し（ただし、ＸがＳであって以下のR3が−COOCH3
    である場合には、R1およびR2のいずれか一方は水素原子
    以外の基を表す。）、 R3は−CH2OHもしくは−COR4、またはR1およびR2が一緒
    になって５もしくは６員環を形成する場合に−CH3を表
    わし、 R4は−OR5または を表わし、 R5は水素原子、炭素原子１〜20個を有するアルキル基、
    モノヒドロキシアルキル基、ポリヒドロキシアルキル
    基、またはグルコース、マンノース、エリトロースもし
    くはガラクトースから誘導される糖残基、または を表わし、 ｐは１、２または３であり、 ｒ′およびｒ″は水素原子、低級アルキル基、モノヒド
    ロキシアルキル基もしくはポリヒドロキシアルキル基、
    またはグルコサミン、ガラクトサミンもしくはマンノサ
    ミンから誘導されたアミノ糖残基を表わすか、または一
    緒になってピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノおよび
    ピロリジノからなる群から選ばれる複素環を形成す
    る。］ で示される多環式芳香族化合物および前記式（Ｉ）の多
    環式芳香族誘導体の塩類の製造方法。
  12. 【請求項１２】Ａが基 を表わし、 カップリング反応が約−80℃の温度でテトラヒドロフラ
    ン中ジイソプロピルアミド化リチウムの存在下に行なわ
    れることを特徴とする、特許請求の範囲第11項記載の方
    法。
  13. 【請求項１３】閉環−芳香族化反応が硫酸、パラトルエ
    ンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸トリ
    メチルシリルの存在下ジクロロメタンまたはクロロホル
    ム中で行なわれることを特徴とする、特許請求の範囲第
    11項記載の方法。
  14. 【請求項１４】１）ウイッチヒまたはウイッチヒ−ホー
    ナータイプの反応により式 で示される芳香族アルデヒドを式 ［式中、R1およびR2は後記式（Ｉ）と同じ、 Ａは（ｉ）基▲−Ｐ［Ｘ′］＋ ３▼Y-（式中、Ｘ′はア
    リールおよびＹは有機または無機酸のアニオンである）
    または（ii）基 （式中、Ｚはアルコキシである）を表わし、そして、 ＲおよびＲ′は低級アルキル基を表わすかまたは一緒に
    なってジオキサンまたはジオキリラン環を形成する。］ で示される５価の燐の誘導体と反応させ、 ２）式 で示される得られた中間化合物を、式 ［式中、ＸおよびR5は後記式（Ｉ）と同じ、 X1はClまたはBrを表わす。］ で示されるハロゲン−エステルと反応させ、 ３）得られた生成物を閉環−芳香族化反応に付すことか
    らなる段階を含むことを特徴とする、一般式 ［式中、 Ｘは−CH＝CH−、ＯまたはＳを表わし、 R1およびR2は同一または異なって水素原子、炭素原子１
    〜15個を有する直鎖または分枝状アルキル基、炭素原子
    １〜６個を有するアルコキシ基、１−アダマンチル基も
    しくはヒドロキシ基を表わすか、またはR1およびR2は一
    緒になってナフタレン核に隣接した炭素原子と共に、場
    合により少なくとも１個の低級アルキル基により置換さ
    れているかもしくは酸素原子が介在する５または６員環
    を形成し（ただし、ＸがＳであって以下のR3が−COOCH3
    である場合には、R1およびR2のいずれか一方は水素原子
    以外の基を表す。）、 R3は−CH2OHもしくは−COR4、またはR1およびR2が一緒
    になって５もしくは６員環を形成する場合に−CH3を表
    わし、 R4は−OR5または を表わし、 R5は水素原子、炭素原子１〜20個を有するアルキル基、
    モノヒドロキシアルキル基、ポリヒドロキシアルキル
    基、またはグルコース、マンノース、エリトロースもし
    くはガラクトースから誘導される糖残基、または を表わし、 ｐは１、２または３であり、 ｒ′およびｒ″は水素原子、低級アルキル基、モノヒド
    ロキシアルキル基もしくはポリヒドロキシアルキル基、
    またはグルコサミン、ガラクトサミンもしくはマンノサ
    ミンから誘導されたアミノ糖残基を表わすか、または一
    緒になってピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノおよび
    ピロリジノからなる群から選ばれる複素環を形成す
    る。］ で示されることを特徴とする多環式芳香族化合物および
    前記式（Ｉ）の多環式芳香族誘導体の塩類式の製造方
    法。
  15. 【請求項１５】一般式 ［式中、 Ｘは−CH＝CH−、ＯまたはＳを表わし、 R1およびR2は同一または異なって水素原子、炭素原子１
    〜15個を有する直鎖または分枝状アルキル基、炭素原子
    １〜６個を有するアルコキシ基、１−アダマンチル基も
    しくはヒドロキシ基を表わすか、またはR1およびR2は一
    緒になってナフタレン核に隣接した炭素原子と共に、場
    合により少なくとも１個の低級アルキル基により置換さ
    れているかもしくは酸素原子が介在する５または６員環
    を形成し（ただし、ＸがＳであって以下のR3が−COOCH3
    である場合には、R1およびR2のいずれか一方は水素原子
    以外の基を表す。）、 R3は−CH2OHもしくは−COR4、またはR1およびR2が一緒
    になって５もしくは６員環を形成する場合に−CH3を表
    わし、 R4は−OR5または を表わし、 R5は水素原子、炭素原子１〜20個を有するアルキル基、
    モノヒドロキシアルキル基、ポリヒドロキシアルキル
    基、またはグルコース、マンノース、エリトロースもし
    くはガラクトースから誘導される糖残基、または を表わし、 ｐは１、２または３であり、 ｒ′およびｒ″は水素原子、低級アルキル基、モノヒド
    ロキシアルキル基もしくはポリヒドロキシアルキル基、
    またはグルコサミン、ガラクトサミンもしくはマンノサ
    ミンから誘導されたアミノ糖残基を表わすか、または一
    緒になってピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノおよび
    ピロリジノからなる群から選ばれる複素環を形成す
    る。］ で示されることを特徴とする多環式芳香族化合物、また
    は前記式（Ｉ）の多環式芳香族誘導体の塩類を含む、皮
    膚疾患処置用組成物。
  16. 【請求項１６】0.00001〜約５重量％の活性化合物を含
    むことを特徴とする、特許請求の範囲第15項記載の組成
    物。
  17. 【請求項１７】適当な化粧用賦形剤中に一般式 ［式中、 Ｘは−CH＝CH−、ＯまたはＳを表わし、 R1およびR2は同一または異なって水素原子、炭素原子１
    〜15個を有する直鎖または分枝状アルキル基、炭素原子
    １〜６個を有するアルコキシ基、１−アダマンチル基も
    しくはヒドロキシ基を表わすか、またはR1およびR2は一
    緒になってナフタレン核に隣接した炭素原子と共に、場
    合により少なくとも１個の低級アルキル基により置換さ
    れているかもしくは酸素原子が介在する５または６員環
    を形成し（ただし、ＸがＳであって以下のR3が−COOCH3
    である場合には、R1およびR2のいずれか一方は水素原子
    以外の基を表す。）、 R3は−CH2OHもしくは−COR4、またはR1およびR2が一緒
    になって５もしくは６員環を形成する場合に−CH3を表
    わし、 R4は−OR5または を表わし、 R5は水素原子、炭素原子１〜20個を有するアルキル基、
    モノヒドロキシアルキル基、ポリヒドロキシアルキル
    基、またはグルコース、マンノース、エリトロースもし
    くはガラクトースから誘導される糖残基、または を表わし、 ｐは１、２または３であり、 ｒ′およびｒ″は水素原子、低級アルキル基、モノヒド
    ロキシアルキル基もしくはポリヒドロキシアルキル基、
    またはグルコサミン、ガラクトサミンもしくはマンノサ
    ミンから誘導されたアミノ糖残基を表わすか、または一
    緒になってピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノおよび
    ピロリジノからなる群から選ばれる複素環を形成す
    る。］ で示される活性化合物またはその塩類を少なくとも１種
    含有することを特徴とする、体および毛髪の衛生用化粧
    組成物。
  18. 【請求項１８】0.00001〜２、好ましくは0.0001〜１重
    量％の活性化合物を含有することを特徴とする、特許請
    求の範囲第17項記載の組成物。
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