NL193981C - 7-(eventueel gesubstitueerd naftyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trieenderivaten met retineachtige werking alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten die dergelijke derivaten bevatten. - Google Patents

7-(eventueel gesubstitueerd naftyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trieenderivaten met retineachtige werking alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten die dergelijke derivaten bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL193981C
NL193981C NL8620129A NL8620129A NL193981C NL 193981 C NL193981 C NL 193981C NL 8620129 A NL8620129 A NL 8620129A NL 8620129 A NL8620129 A NL 8620129A NL 193981 C NL193981 C NL 193981C
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
methyl
naphthyl
derivatives
compound
compounds
Prior art date
Application number
NL8620129A
Other languages
English (en)
Other versions
NL193981B (nl
NL8620129A (nl
Inventor
Jean Maignan
Serge Restle
Gurard Lang
Gurard Malle
Original Assignee
Sociutu Anonyme L Orual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sociutu Anonyme L Orual filed Critical Sociutu Anonyme L Orual
Publication of NL8620129A publication Critical patent/NL8620129A/nl
Publication of NL193981B publication Critical patent/NL193981B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL193981C publication Critical patent/NL193981C/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/008—Preparations for oily skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/18—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/228—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings, e.g. phenylacetaldehyde
    • C07C47/232—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings, e.g. phenylacetaldehyde having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/27—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/213—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/217—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C49/223—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/24—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C49/245—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/248—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/10—Washing or bathing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/02—Preparations for cleaning the hair

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

1 193981 7-(eventueel gesubstitueerd naftyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trieenderivaten met retine-achtige werking alsmede farmaceutische en kosmetische preparaten die dergelijke derivaten bevatten
De uitvinding heeft betrekking op 7-(eventueel gesubstitueerd naftyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trieenderivaten met 5 retine-achtige werking.
Dergelijke derivaten zijn bekend uit US-A-4.193.931. De daarin beschreven verbindingen met retinoide-achtige werking komen overeen met de formule ** Rs R* die - afhankelijk van de waarde van n-tetrahydronaftaleenverbindingen of indanylverbindingen zijn.
De therapeutische werking van vitamine A in de zuur-, aldehyd- of alcoholvorm is bijvoorbeeld bekend uit 20 "EXPERIENTIA”, deel 34, blz. 1105-1119 (1978); de werking bij de behandeling van woekeringen op de huid, acne, psoriasis en soortgelijke aandoeningen wordt in deze beschrijving aangeduid als "retine-achtige werking". Gebleken is echter dat de bekende stoffen met een aan vitamine A analoge structuur ook een retine-achtige werking hebben, maar dat het neveneffect van toxische hypervitaminose voor bepaalde verbindingen met een geringere factor kon worden vermenigvuldigd dan de vermenigvuldigingsfactor voor 25 het gezochte retine-achtige effect (zie in dit verband "EUR. J. MED. CHEM.-CHIMICA THERAPEUTICA, januari-februari 1980,15, nr. 1, blz. 9-15”); door L. LOELIGER c.s. werd in laatstgenoemde publicatie een verbinding met formule (I) beschreven: 35 de onverzadigde zijketen van deze verbinding met formule (i) is dezelfde als die van natuurlijk retinezuur met formule (II); 40 — (3t )
Uit het Duitse octrooischrift 2.437.607 is tevens een familie van verbindingen met retine-achtige type 45 werking bekend die overeenkomt met de algemene formule (III): R5 193981 2 in welke formule de substituenten R3 en R4 onder meer tezamen een met de eerste benzeenring geanel-leerde benzeenkern vormen, in welk geval de verbinding met de formule (III) overeenkomt met een naftaleenderivaat dat op de 2-plaats is gesubstitueerd met een 3,7-dimethyltetraeenketen, die dezelfde is als die van de eerdergenoemde verbindingen (I) en (II).
5 Verder is uit het Duitse octrooischrift 3.121.091 een verbinding met seborroe-werende werking bekend, die overeenkomt met de algemene formule (IV): «i Ϋ , , ,0 w JL Vcoy (E) in welke formule n gelijk is aan 0 of 1, hetgeen betekent dat de zijketen maximaal twee dubbele bindingen bevat, en waarin R', en R'a tezamen een met de eerste benzeenring geanelleerde benzeenkern kunnen vormen, zodat de resulterende verbinding een op de 2-plaats gesubstitueerd naftaleenderivaat is.
20 Uit het Amerikaanse octrooischrift 3.755.604 is verder een werkwijze bekend voor het verminderen van de talgproductie met behulp van een trans,trans-2,4-pentadieenzuur met de formule:
25 C00H
30 ^ waarin R een waterstofatoom kan betekenen.
Tenslotte hebben M. AKHTAR c.s. in "J. CHEM. SOC., CHEM. COMMUN., 1984, blz. 44” het aldehyd met formule (V) beschreven: ” >s' 40
Deze publicatie bevat geen enkele aanwijzing dat het aldehyd met de formule (V) een medicinale of cosmetische werking zou kunnen hebben.
Gevonden werden nieuwe verbindingen van het type en met de werking zoals genoemd in de aanhef. Zij worden gekenmerkt door algemene formule (VI): tÖ ^' R2 55 waarin R„ R2, R3 en R4 onafhankelijk van elkaar over de beide ringen verdeeld kunnen zijn en onafhankelijk H, CH3, OH en CH30 voorstellen en A COOH, COOC2H5 en CONH voorstellen, met inbegrip van de 3 193981 zouten en isomeren van deze verbindingen.
Wanneer de verbindingen van formule (VI) of de isomeren daarvan ten minste één vrije zuurfunctie hebben en de vorm hebben van hun zouten, zijn dit met voordeel de zouten van zink, van een alkalimetaal, van een aardalkalimetaal of van een organisch amine.
5 De nieuwe verbindingen met de formule (VI) volgens de uitvinding kunnen worden bereid volgens een
Wittig-reactie waarbij de laatste trap van de werkwijze wordt gevormd door een reactie in basisch milieu van een al of niet gesubstitueerd 1-(2-naftyl)(ethylfosfoniumzout met een aldehyd RCHO volgens de vergelijking: ' öcfp. -- bef' «J s2 6 5 X SJ "2 15 waarin R1( R2, R3 en R4 de boven aangegeven betekenissen hebben, X een halogeenatoom voorstelt en R de substituerende keten met formule (VIII) voorstelt: 20 (VII) waarin A de boven aangegeven betekenis heeft.
De 1-(2-naftyl)ethyltrifenylfosfoniumzouten zijn bekende verbindingen die met voordeel op de volgende wijze kunnen worden verkregen: ------- 25 a. in een eerste stap wordt de naftaleenkem geacyleerd door middel van een Friedel-Craft-reactie; b. in een tweede stap reduceert men het verkregen acylnaftaleen met behulp van natriumboorhydride en verkrijgt men de overeenkomstige alcohol; c. in een derde stap laat men de alcohol reageren met een fosfortrihalogenide PX3 en verkrijgt men een 2-(1 -halogeenethyl)naftaleen; 30 d. in een derde stap laat men deze verbinding reageren met ongeveer een equivalent trifenylfosfine, waardoor men het gewenste zout verkrijgt.
Deze bereidingswijze kan worden weergegeven met het volgende schema: ” £cj’ «»/ «2 R3 R2 % r2 r3 R2 / \ CKH*- r4 r2 6 5 50 193981 4
Van de bruikbare aldehyden RCHO kan worden genoemd ethyl-5-formyl-3-methyl-2,4-pentadiënoaat dat in twee stappen wordt bereid zoals vermeld in de genoemde publicatie EXPERIENTIA 1978, 34, blz. 1105-1119 (zie ook CHEMICAL ABSTRACTS 57 (1962), 2056b en 58 (1963), 10066e); hierbij laat men pyruvaldehyd-dimethylacetaal en triëthylfosfonoacetaat, beide in de handel verkrijgbare producten, in 5 aanwezigheid van natriumhydride in tetrahydrofuran reageren. Aldus wordt een onverzadigde ester verkregen die men in aanwezigheid van boortrifluoride-etheraat condenseert met ethylvinylether; het condensatieproduct wordt met fosforzuur gehydrolyseerd en het verkregen aldehyd wordt gezuiverd door herkristallisatie.
De volgens de bereidingswijze van de uitvinding verkregen verbinding met formule (VI) kan in substituent 10 A functioneel gemodificeerd worden. Als functionele modificaties van deze substituent A kunnen bijvoorbeeld worden genoemd de bereiding van alcoholen, carbonzuren en de zouten daarvan en amiden, uitgaande van de overeenkomstige esters. Dergelijke modificaties kunnen volgens de op zichzelf bekende werkwijzen worden uitgevoerd.
De verbindingen met de formule (VI) worden verkregen als cis/transmengsels die men indien gewenst 15 volgens op zichzelf bekende wijze kan scheiden in zuivere cis- en transverbindingen.
Volgens de uitvinding is gebleken dat de verbindingen met de formule * mi
Rt Rp 25 3 c waarin R1t R2, R3 en R4 en A de bovenvermelde betekenissen hebben, en de zouten en isomeren van deze verbindingen vanwege hun retine-achtige werking bijzonder geschikt zijn voor de behandeling van huidaandoeningen die samenhangen met een verstoring van de keratinisatie (differentiatie-profilatie), alsmede van huid- en andere aandoeningen met een inflammatoire en/of immuno-allergische component, in 30 het bijzonder voor de behandeling van gewone acne, mee-eters en polymorfe acne, ouderdomsacne, zonne-acne en door geneesmiddelen of door beroepsuitoefening veroorzaakte acne, verspreide en/of ernstige vormen van psoriasis en andere verstoringen van de keratinisatie en in het bijzonder ichtyosen en ichtyosevormende toestanden, de ziekte van Darier, keratodermie van de handpalm en de voetzool, leukorroe en leukorroe-vormende toestanden, lichen planus, en alle goedaardige en kwaadaardige, ernstige 35 of verspreide huidwoekeringen; zij zijn tevens werkzaam bij een aantal reumatische aandoeningen, in het bijzonder reumatische psoriasis; zij kunnen ook worden gebruikt bij de behandeling van huidatopie zoals eczeem of ademhalingsatopie; zij kunnen worden aanbevolen bij dystrofische blaasjes-epidermolyse en bij de moleculaire pathologie van collageen; zij worden ook geadviseerd voor carcinomen opgewekt door UV-licht (kankerverwekking door de zon), bij wratachtige en soortgelijke epidermodysplasia; tenslotte 40 worden zij toegepast in de oogheelkunde, in het bijzonder bij de behandeling van hoomvliesaandoeningen.
De uitvinding heeft dus eveneens betrekking op een nieuwe geneesmiddelsamenstelling, die in het bijzonder is bestemd voor de behandeling van de bovengenoemde aandoeningen, en welke het kenmerk heeft dat deze in een farmaceutisch aanvaardbare drager als werkzame stof ten minste een verbinding met de formule (VI) en/of ten minste een van de isomeren daarvan en/of ten minste een van de zouten daarvan 45 bevat.
Over een breed gebied van verdunningen wordt een goede werkzaamheid van de verbindingen met formule (VI) waargenomen; er kunnen bijvoorbeeld concentraties werkzame stof worden gebruikt die lopen van 0,0005 tot 2 gew.%. Ook hogere concentraties kunnen worden gebruikt, wanneer dit voor een bepaalde behandeling nodig is; de voorkeursconcentraties aan werkzame stof liggen echter tussen 0,01 en 1 gew.%. 50 Wanneer de verbindingen met formule (VI) plaatselijk worden gebruikt, hebben ze met voordeel de vorm van zalven, gelen, crèmes, poeders, tincturen, oplossingen, suspensies, emulsies, lotions, sproei-oplossingen of gedrenkte tampons. De betrokken verbindingen worden gemengd met niet giftige inerte dragers, welke in het algemeen vloeibaar of pasta-achtig zijn en geschikt zijn voor behandeling ter plaatse. Met voordeel kunnen oplossingen met ongeveer 0,01-0,3 gew.% werkzame stof en crèmes met ongeveer 55 0,02-0,5 gew.% aan werkzame stof worden gebruikt
De genoemde farmaceutisch werkzame verbindingen kunnen langs enterale weg worden gebruikL Bij oraal gebruik worden de werkzame stoffen in een hoeveelheid van 2 pg tot 2 mg per dag per kg lichaams- 5 193981 gewicht toegediend; een overmatige dosering kan zich openbaren in de vorm van hypervitaminose A die herkenbaar is aan de symptomen en waar leververgiftiging te vrezen valt waarvoor biologische controle van de leverfunctie nodig is. De benodigde hoeveelheid kan in een of meer doses worden toegediend. Voor orale toediening zijn geschikte vormen bijvoorbeeld tabletten, capsules, siropen, suspensies, emulsies, 5 oplossingen, poeders of korrels; een wijze van toediening die de voorkeur heeft bestaat uit de toepassing van capsules die ongeveer 0,1 tot ongeveer 1 mg werkzame stof bevatten.
De farmaceutisch werkzame stoffen kunnen ook langs parenterale weg worden toegediend, in de vorm van oplossingen of suspensies voor intraveneuze of intramusculaire infusies of injecties. In dit geval dient men de werkzame stoffen in een hoeveelheid van ongeveer 2 pg tot ongeveer 2 mg per dag per kg 10 lichaamsgewicht toe; een wijze van toediening die de voorkeur heeft is het toepassen van oplossingen of suspensies met ongeveer 0,01 mg tot 1 mg werkzame stof per ml.
Wanneer de farmaceutisch werkzame stoffen in de ogen worden gebruikt hebben ze met voordeel de vorm van oplossingen of van tot oogspoeling te verdunnen poeders.
De farmaceutisch aanvaardbare drager kan water, gelatine, lactose, zetmeel, talk, vaseline, arabische 15 grom, polyalkyleenglycolen en magnesiumstearaat omvatten. De tabletten, poeders, korrels en capsules kunnen bindmiddelen, vulmiddelen en poedervormige dragers omvatten. De oplossingen, crèmes, suspensies, emulsies en siropen kunnen verdunningsmiddelen, oplosmiddelen en verdikkingsmiddelen bevatten.
De verbindingen met formule (VI) en de zouten en isomeren van deze verbindingen vinden ook toepassing in de cosmetica vooral bij de lichaams- en haarverzorging en in het bijzonder bij de behandeling 20 van een huid die aanleg heeft voor acne, droge huid, seborroe, haaruitval, bij het weer doen groeien van het haar, bij de behandeling van schadelijke effecten van de zon.
De uitvinding heeft dus betrekking op een nieuwe cosmetische samenstelling met het kenmerk dat deze in een cosmetisch aanvaardbare drager als werkzame stof ten minste één verbinding met formule (VI) en/of ten minste een van de isomeren daarvan en/of ten minste één van de zqutenjjaaryan omvat; deze 25 samenstelling kan de vorm hebben van lotions, gelen, crèmes, zepen, shampoos en dergelijke.
De concentratie aan cosmetisch werkzame stof ligt tussen 0,0005 en 2 gew.%, bij voorkeur tussen 0,1 en 1 gew.% ten opzichte van het totaal gewicht van de samenstelling.
Bij de behandeling van de bovengenoemde stoornissen werken de verbindingen volgens de uitvinding in de hierboven omschreven samenstellingen, doordat zij de productie van folliculair epitheel in de niet 30 aangesloten cellen verhogen, waardoor de inhoud van het acne-comedon wordt uitgedreven en verwijderd. Deze verbindingen beperken de omvang van talgklieren en remmen de uitscheiding van talg gedeeltelijk.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen inerte dan wel farmacodynamlsch of cosmetisch werkzame toevoegsels bevatten en in het bijzonder vocht inbrengende middelen zoals thiamorfoline en derivaten daarvan of ureum, seborroe werende of acne werende middelen zoals S-carboxymethylcysteTne, 35 S-benzylcysteamine en derivaten daarvan, thioxolon en benzoylperoxide; antibiotica zoals erytromycine en esters daarvan, neomycine, tetracyclinen of isothiazolinonen; haargroeimiddelen zoals ’’Minoxidil” (2,4-diamino-6-piperidinopyrimidine-3-oxide) en derivaten daarvan, antraline en derivaten daarvan, diazoxide, fenytoïne en oxapropaniumjodide; nicotinezuur en esters daarvan, ontstekingwerende middelen (steroTden en niet-steroïden), carotenoïden en in het bijzonder β-caroteen, psoriasis werende middelen zoals antraline 40 en derivaten daarvan, 5,8,11,14-eicosatetraynzuur en 5,8,11-eicosatriynzuur en zouten en amiden daarvan.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook smaakstoffen, conserveermiddelen, stabilisatoren, vochtreguleringsmiddelen, pH-regulatoren, middelen die de osmotische druk wijzigen, emulgatoren, UV-B-en UV-A-filters en antioxidanten als α-tocoferol, butylhydroxyanisool of butylhydroxytolueen bevatten.
Voor een beter inzicht in het doel van de uitvinding worden hieronder enige uitvoeringsvoorbeelden 45 beschreven.
Het hierna beschreven voorbeeld A vormt geen onderdeel van de uitvinding en betreft de bereiding van 1-(6,7-dimethyl-2-naftyl)ethyltrifenylfosfoniumbromide.
Op dezelfde wijze bereidt men 1-(2-naftyl)ethyltrifenylfosfoniumbromide, 1-(4-dimethyl-2-naftyl)ethyltrifenylfosfoniumbromide, 1-(3,7-dimethyl-2-naftyl)ethyltrifenylfosfoniumbromide en 1-(6-methoxy-50 5,8-dimethyl-2-naftyl)ethyltrifenylfosfoniumbromide door in plaats van 2-acetyl-6,7-dimethylnaftaleen respectievelijk uit te gaan van 2-acetylnaftaleen, 2-acetyl-1,4-dimethylnaftaleen, 2-acetyl-3,7-dimethylnaftaleen en 2-acetyl-6-methoxy-5,8-dimethylnaftaleen, welke laatste verbinding wordt bereid volgens een door M. FETIZON c.s. in Buil. Soc. Chim. Fr., 1965, blz. 3208-3210, beschreven methode waarbij 1,4-dihydro-1,4-dimethyl-1,4-epoxynaftaleen in methanol met geconcentreerd zoutzuur wordt 55 behandeld.
Dit 1,4-dihydro-1,4-dimethyl-1,4-epoxynaftaleen wordt weer bereid door middel van een cycloadditie van benzyn aan 2,5-dimethylfuran volgens de methode van M.S. Newmann c.s. in J. Org. Chem., 40 (2), 262-4 193981 6 (1975).
De bereidingsvoorbeelden 1-8 leiden tot verbindingen volgens de uitvinding met alle de transstructuur.
Voorbeeld A 5
Bereiding van 1-(6,7-dimethyl-2-naftyl)ethyltrifenylfosfoniumbromide Eerste stap: bereiding van 2-acetyl-6,7-dimethylnaftaleen
Aan een onder een inerte atmosfeer geroerd mengsel van 94 g aluminiumchloride (0,70 mol) en 50 cm3 acetylchloride (0,70 mol) in een liter dichloormethaan voegt men in ongeveer een uur in kleine hoeveelhe-10 den 100 g 2,3-dimethylnaftaleen toe. Na het toevoegen roert men nog 5 uren verder. Het reactiemengsel wordt vervolgens onder roeren in water gegoten.
De organische fase wordt afgescheiden, gewassen totdat het waswater neutraal is en gedroogd op magnesiumsulfaat.
Na afdampen van het dichloormethaan aan een rotatieverdamper, drogen en herkristalliseren uit hexaan, 15 verkrijgt men 65 g 2-acetyl-6,7-dimethylnaftaleen.
Tweede stap: bereiding van 2-(1-hydroxyethyl)-6,7-dimethylnaftaleen
Aan een bij kamertemperatuur onder inerte atmosfeer geroerde oplossing van 50 g 2-acetyl-6,7-dimethylnaftaleen (0,26 mol) in 500 cm3 methanol voegt men in kleine hoeveelheden twee equivalenten natriumboorhydride toe. Met een ijsbad wordt de temperatuur beneden 50°C gehouden. Een uur na de 20 toevoeging is de uitgangsstof volledig omgezet.
Vervolgens voegt men 400 cm3 water toe. De methanol wordt onder verminderde druk afgedampt. De waterfase wordt geneutraliseerd door toevoeging van zoutzuur en vervolgens geëxtraheerd met diêthylether (ether). De organische fase wordt gewassen, gedroogd op magnesiumsulfaat en geconcentreerd. Men verkrijgt 45 g van een viskeuze vloeistof waarvan het NMR-spectrum beantwoordt aan de verwachte 25 structuur.
Derde stap: bereiding van 2-(1-broomethyl)-6,7-dimethylnaftaleen
Bij kamertemperatuur en onder een inerte atmosfeer voegt men aan een oplossing van 50 g van de in de tweede stap bereide alcohol in 500 cm3 dichloormethaan druppelsgewijs 36 cm3 fosfortribromide toe.
Na drie uren roeren bij kamertemperatuur laat men een reactiemengsel gedurende een nacht staan. De 30 overmaat bromeringsmiddel wordt vernietigd door toevoeging van 200 cm water. De organische fase wordt afgescheiden, enige malen met water gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en vervolgens onder verminderde druk ingedampt. Na langdurig drogen verkrijgt men 60 g 2-(1-broomethyl)-6,7-dimethylnaftaleen.
Vierde stap: bereiding van 1-(6,7-dimethyl-2-naftyl)ethyltrifenylfosfoniumbromide 35 Aan een oplossing van 50 g van de in de derde stap bereide verbinding in 300 cm3 tolueen voegt men bij kamertemperatuur 1,1 equivalent trifenylfosfine toe. Het mengsel wordt vervolgens onder roeren gedurende 48 uren op de kooktemperatuur van tolueen gehouden. Het fosfoniumbromide slaat neer naarmate het wordt gevormd. Aan het eind van de reactie wordt het afgezogen en gedroogd. Men verkrijgt aldus 90 g 1-(6,7-dimethyl-2-naftyl)ethyltrifenylfosfoniumbromide.
40
Voorbeeld I
Bereiding van geheel-trans-ethyl-3-methyl-7-(2-naftyl)-2,4,6-octatriënoaat 45 |8 | ^ C00C2H5 30 g (0,06 mol) 1-(2-naftyl)ethyltrifenylfosfoniumbromide en 30 g kaliumcarbonaat worden in 750 cm3 isopropanol gesuspendeerd. Men verwarmt het mengsel tot 60°C en voegt onder een inerte atmosfeer en onder uitsluiting van licht 10 g (0,06 mol) ethyl-5-formyl-3-methyl-2,4-pentadienoaat toe. Na de toevoeging kookt men de isopropanol 5 uren onder terugvloeikoeling totdat het aldehyd is verdwenen. Het reactie-55 mengsel wordt warm gefiltreerd. Het filtraat wordt onder verminderde druk tot de helft ingedampt en in een ijsbad afgekoeld. Het verwachte product kristalliseert uit en men verkrijgt 9,5 g van een ester waarvan het 1H-NMR-spectrum overeenkomt met de verwachte structuur. Het smeltpunt van de ester is 99-10ΓΟ.
5 7 193981
Voorbeeld II
Bereiding van geheei-trans-3-methyi-7-(2-naftyl)-2,4,6-octatrieenzuur 10 9,5 g van de ester van voorbeeld I wordt gesuspendeerd in een mengsel van 100 cm3 ethanol en 100 cm3 6N kaliumhydroxide in water. Het reactiemengsel wordt verwarmd tot 50°C onder uitsluiting van licht totdat de oorspronkelijke ester volledig verdwenen is. De ethanol wordt onder verminderde druk afgedampt, de 15 waterfase wordt met de helft verdund en met 5N zoutzuur aangezuurd. Het verwachte product kristalliseert uit. Men verkrijgt 6,6 g zuiver geheel trans-zuur na herkristallisatie uit een mengsel van ethylacetaat en azijnzuur. Het smeltpunt van het product is 208-210°C.
Elementairanalyse:
20 C H O
Berekend voor C19H1802 81,98 6,52 11,50
Gevonden 81,80 6,52 11,42
Voorbeeld III 25
Bereiding van geheel-trans ethyl-7-(1,4-dimethyl-2-naftyl)-3-methyl-2,4,6-octatrienoaat 30 cooc2h5 35 39 g (0,0743 mol) 1-(1,4-dimethyl-2-naftyl)ethyltrifenylfosfoniumbromide wordt gesuspendeerd in 250 cm3 watervrij tetrahydrofuran. Men koelt het mengsel tot 0°C en voegt onder een inerte atmosfeer 40 cm3 2,5 M n-butyllithium toe totdat het oorspronkelijke fosfoniumzout volledig is opgelost. Er wordt een uur geroerd en vervolgens voegt men onder uitsluiting van licht druppelsgewijs 10 cm3 dichloormethaan ter vernietiging van 40 de overmaat butyllithium en daarna 15 g in een minimale hoeveelheid dichloormethaan opgelost ethyl-5-formyl-3-methyl-2,4-pentadienoaat toe. Men laat het reactiemengsel gedurende een nacht op kamertemperatuur komen en zuurt het vervolgens met 15 cm3 azijnzuur in 75 cm3 tetrahydrofuran aan. Het oplosmiddel wordt onder verminderde druk afgedampt en het residu wordt in 500 cm3 water opgenomen. Na extractie met ethylacetaat en zuivering door middel van chromatografie op een silicagelkolom verkrijgt men 9,5 g van 45 de verwachte ester waarvan het 1H-NMR-spectrum overeenkomt met de verwachte structuur. Het smeltpunt van de ester is 72°C.
193981 8
Voorbeeld IV
Bereiding van geheel-trans 7-(1,4-dimethyl-2-naftyl)-3-methyl-2,4,6-octatrieenzuur
C00H
9 g van de in voorbeeld III verkregen ester wordt gesuspendeerd in een mengsel van 100 cm3 ethanol en 100 cm3 6N kaliumhydroxide in water. Men brengt het reactiemengsel onder uitsluiting van licht onder 50°C totdat de oorspronkelijke ester volledig is verdwenen. Men dampt de ethanol onder verminderde druk af, giet 15 het residu in 250 cm3 water en zuurt dit met 5N zoutzuur aan. Het verwachte product kristalliseert uit. Na herkristallisatle uit methanol verkrijgt men 5 g van het zuivere geheel trans-zuur. Het smeltpunt van het product is 218-220°C.
Elementairanalyse:
20 C H O
Berekend voor C21H2202 82,32 7,24 10,44
Gevonden 82,28 7,26 10,55
Voorbeeld-V--------------------- 25
Bereiding van geheel-trans ethyl-7-(6,7-dimethyl-2-naftyl)-3-methyl-2,4,6-octatrienoaat oo 0° 2"5
Aan een suspensie van 10,5 g (0,02 mol) 1-(6,7-dimethyl-2-naftyl)ethyltrifenylfosfoniumbromide, bereid in 35 voorbeeld A, in 60 cm3 watervrij tetrahydrofuran voegt men onder een inerte atmosfeer en bij 0°C druppelsgewijs 15 cm3 n-butyllithium (1,6 M) toe totdat het oorspronkelijke fosfoniumzout volledig is opgelost. Na nog 30 minuten roeren voegt men 1 cm3 dichloormethaan ter vernietiging van de overmaat butyllithium en 3,3 g in de minimale hoeveelheid dichloormethaan opgelost ethyl-5-formyl-3-methyl-2,4-pentadienoaat toe. Men iaat het reactiemengsel op kamertemperatuur komen en na 2 uren roeren zuurt men het met azijnzuur asm. 40 Het mengsel wordt in 300 cm3 water gegoten, met ethylacetaat geëxtraheerd en gezuiverd door middel van chromatografie op silicagel. Na herkristallisatie uit methanol verkrijgt men 3 g van het verwachte product.
Het 1H-NMR-spectrum komt overeen met de verwachte structuur. Het product smelt bij 104°C.
Voorbeeld VI 45
Bereiding van geheel-trans 7-(6,7-dimethyl-2-naftyl)-3-methyl-2,4,6-octatrieenzuur 2,5 g van de ester van voorbeeld V, gesuspendeerd in 75 cm3 van een 5Q/50-mengsel van ethanol en 6N 55 kaliumhydroxide in water, verwarmt men bij 50°C totdat de uitgangsester volledig is verdwenen. Men dampt de ethanol onder verminderde druk af, giet het residu in 100 cm3 water en extraheert een eerste maal met ether. De waterlaag wordt met 5N zoutzuur aangezuurd en het verwachte product wordt met ether 9 193981 geëxtraheerd. Na herkristallisatie uit methanol verkrijgt men 1,1 g geheel-trans-zuur. Het smeltpunt van dit zuur is 202-203°C.
Elementairanalyse:
5 C H O
Berekend voor C21H2202 82,32 7,24 10,44
Gevonden 82,36 7,27 10,49
Voorbeeld VII
10
Bereiding van geheel-trans ethyl-7-(3,7-dimethyl-2-naftyl)-3-methyl-2,4,6-octatrienoaat ,s ___cooc2h5
Aan een suspensie van 5,2 g (0,01 mol) 1-(3,7-dimethyl-2-naftyl)ethyltrifenylfosfoniumbromide in 30 cm3 20 watervrij tetrahydrofuran voegt men onder een inerte atmosfeer bij 0°C druppelsgewijs 7 cm3 1,6 M n-butyllithium toe totdat het oorspronkelijke fosfoniumzout volledig is opgelost. Na nog 30 minuten roeren voegt men onder uitsluiting van licht 1 cm3 dichloormethaan en vervolgens 1,7 g in de minimale hoeveelheid dichloormethaan opgelost ethyl-5-formyl-3-methyl-2,4-pentadienoaat toe. Men laat het reactiemengsel op kamertemperatuur komen en zuurt na 3 uren roeren met azijnzuur aan. Het mengsel giet men in 50 cm3 25 water, men extraheert met ethylacetaat en zuivert door chromatografie op silicagel. Na herkristallisatie uit methanol verkrijgt men 1,2 g zuiver product. Het 1H-NMR-spectrum komt overeen met de verwachte structuur. Het product smelt bij 131-133°C.
Voorbeeld VIII 30
Bereiding van geheel-trans 7-(3,7-dimethyl-2-naftyl)-3-methyl-2,4,6-octatrieenzuur 1,1 g van de ester van voorbeeld VII, gesuspendeerd in 35 cm3 van een 50/50-mengsel van ethanol en 6N 40 kaliumhydroxide in water, wordt op 50°C gebracht en verwarmd totdat de oorspronkelijke ester is verdwe* nen. De ethanol dampt men onder verminderde druk af, men giet het residu in 100 cm3 water en extraheert een eerste maal met ether. De waterfase wordt met 5N zoutzuur aangezuurd en het verwachte product kristalliseert uit. Na herkristallisatie uit methanol verkrijgt men 540 mg van het zuivere geheel-trans-zuur. Het smeltpunt van dit zuur is 226°C.
45
Elementairanalyse:
C H O
Berekend voor 02^^02 82,32 7,24 10,44 50 Gevonden 82,40 7,21 10,30 193981 10
Voorbeeld IX
Bereiding van geheel-trans ethyl-7-(6-methoxy-5,8-dimethyl-2-naftyl)-3-methyl-2,4,6-octatrienoaat chJö 1 en van geheel-trans-ethyl-7-(6-hydroxy-5,8-dimethyl-2-naftyl)-3-methyl-2,4,6-octrienoaat 15 C°°C2H5
Aan een suspensie van 1-(6-methoxy-5,8-dimethyl-2-naftyl)ethyltrifenylfosfoniumbromide in 70 cm3 tetrahydrofuran wordt onder roeren en onder een argonatmosfeer bij -30°C langzaam 5 cm3 2,5 M 25 n-butyllithium in hexaan toegevoegd. Na 30 minuten wordt de overmaat butyllithium vernietigd door toevoeging van 2 cm3 dichloormethaan. Vervolgens voegt men bij -10°C in ongeveer 30 minuten een oplossing van 1,91 g (11,3 mmol) ethyl-5-formyl-3-methyl-2,4-pentadienoaat in 20 cm3 tetrahydrofuran toe.
Na 3 uren roeren bij 0°C is de reactie voltooid. Bij -30°C voegt men aan het mengsel vervolgens 100 cm3 1N zoutzuur toe. De organische laag wordt afgescheiden, gewassen met water en op natriumsulfaat 30 gedroogd.
Na afdampen en drogen wordt het product gezuiverd door chromatografie op silicagel. Bij elueren met een mengsel van hexaan en ether (80/20) wordt het geheel-trans-ethyl-7-(6-methoxy-5,8-dimethyl-2*naftyl)- 3-methyl-2,4,6-octatrienoaat meegevoerd. Na afdampen van de loopvloeistof verkrijgt men 1,4 g product die wordt geherkristailiseerd uit 40 cm3 methanol. Aldus isoleert men 1 g gele kristallen met een smeltpunt van 35 101°C.
Bij gebruik van de meer polaire loopvloeistof tolueen-dichloormethaan-ethylacetaat (50/30/20) wordt het geheel-trans-ethyl-7-(6-hydroxy-5,8-dimethyl-2-naftyl)-3-methyl-2,4,6-octatrienoaat meegevoerd. Na afdampen van het oplosmiddel verkrijgt men 0,5 g van het product dat uit een mengsel van tolueen en hexaan wordt geherkristailiseerd. Aldus verkrijgt men 0,35 g gele kristallen waarvan het smeltpunt 139°C is.
40
Voorbeeld X
Bereiding van geheel-trans 7-(6-methoxy-5,8-dimethyl-2-naftyl)-3-methyl-2,4,6-octatrieenzuur * ^WwV·’ «0
Een suspensie van 0,7 g (2 mmol) geheel-trans-ethyl-7-(6-methoxy-5,8-dimethyl-2-naftyl)-3-methyl-2,4,6-octatrienoaat wordt 2 uren bij 70°C met een mengsel van 10 cm3 ethanol en 10 cm3 6N kaliumhydroxide in water geroerd. Men voegt 50 cm3 water aan het mengsel toe en dampt de alcohol onder verminderde druk 55 af. De wateriaag wordt verdund met 60 cm3 water, en bij 5°C met 10 cm3 geconcentreerde zoutzuur aangezuurd. Het neerslag wordt afgezogen, met water gewassen, gedroogd en uit een mengsel van 30 cm3 acetonitril en 90 cm3 aceton herkristalliseerd. Men isoleert aldus 0,5 g geheel-trans-7-(6-methoxy-5,8- ______ 11 193981 dimethyl-2-naftyl)-3-methyl-2,4,5-octatrieenzuur in de vorm van gele kristallen waarvan het smeltpunt 256°C is.
Elementairanalyse: 5
C H O
Berekend voor C^H^Og 78,54 7,19 14,27
Gevonden 78,20 7,44 14,35
10 Voorbeeld XI
Bereiding van geheel-trans ethyl-7-(6-methoxy-5,8-dimethyl-2-naftyl)-3-methyl-2,4,6-octatrienoaat en van het 2(E), 4(E), 6(Z)-isomeer daarvan 17,6 g (0,032 mol) 1-(6-methoxy-5,8-dimethyl-2-naftyl)ethyltrifenylfosfoniumbromide en 8,8 g (0,064 mol) 15 kaliumcarbonaat worden in 250 cm3 isopropanol gesuspendeerd. Men brengt deze suspensie op 70°C, voegt onder een inerte atmosfeer en onder uitsluiting van licht 5,4 g (0,032 mol) ethyl-5-formyl-3-methyl-2,4-pentadienoaat toe en verwarmt 4 uren onder terugvloeikoeling van isopropanol totdat het aldehyde is verdwenen. Vervolgens filtreert men warm op siliciumoxide af: het filtraat wordt onder verminderde druk ingedampt. Het residu wordt in de minimale hoeveelheid warme methanol opgelost. Door kristallisatie 20 verkrijgt men 5,4 g ester die in feite een mengsel van twee isomeren is.
Bij herkristallisatie in ongeveer 160 cm3 methanol verkrijgt men een eerste fractie van 4,1 g geheel-trans· ethyl-7-(6-methoxy-5,8-dimethyl-2-naftyl)-3-methyl-2,4,6-octatrienoaat waarvan de fysische kenmerken identiek zijn aan die van het in voorbeeld IX verkregen product. Bij indampen van het filtraat verkrijgt men een-tweede fractie van 1,2 g van een ester waarvan het smeltpunt 118-119°C is en waarvan het 1H-NMR-25 spectrum overeenkomt met de structuur van ethyl-7-(6-methoxy-5,8-dimethyl-2-naftyl)-3-methyl-2(E),4(E)6(Z)-octatrienoaat.
Voorbeeld XII
30 Bereiding van 7-(6-methoxy-5,8-dimethyl-2-naftyl)-3-methyl-2(E),4(E),6(Z)-octatrieenzuur 1 g van het in voorbeeld XI verkregen ethyl-7-(6-methoxy-5,8-dimethyl-2-naftyl)-3-methyl-2(E),4(E),6(Z)-octatrienoaat wordt in een mengsel van 50 cm3 ethanol en 50 cm3 6N kaliumhydroxide in water gesuspendeerd; deze suspensie wordt onder uitsluiting van licht op 50°C verwarmd totdat de oorspronkelijke ester volledig is verdwenen. Daarna dampt men de ethanol onder verminderde druk af; de waterfase verdunt men 35 met dezelfde hoeveelheid water en zuurt men met 5N zoutzuur aan waarna het verwachte product uitkristalliseert. Na herkristallisatie uit methylethylketon verkrijgt men 600 mg van het zuivere verwachte zuur. Het smeltpunt van dit zuur is 248-249°C.
Elementairanalyse: 40
C H O
Berekend voor C22H24O3 78,54 7,19 14,27
Gevonden 78,35 7,22 13,99
45 Voorbeeld XIII
Bereiding van geheel-trans N-ethyl-7-(6-methoxy-5,8-dimethyl-2-naftyl)-3-methyl-2,4,6-octatrieenamide Aan een oplossing van 2 g van het in voorbeeld X verkregen geheel-trans-7-(6-methoxy-5,8-dimethyl-2-naftyl)-3-methyl-2,4,6-octatrieenzuur in 150 cm3 watervrije dimethylformamide voegt men 1,95 g 1,1'-50 paracarbonyl-diimidazooi toe en men verwarmt dit reactiemengsel 3 uren op 50°C. Na afkoelen tot 0°C voegt men een grote overmaat (ongeveer 5 cm3) watervrij ethylamine toe en roert 12 uren bij kamertemperatuur. Vervolgens giet men het reactiemengsel in 500 cm3 water en extraheert met ethylacetaat. De organische fase wordt met 100 cm3 water gewassen, gedroogd op magnesiumsulfaat en onder verminderde druk ingedampt. Na herkristallisatie uit tolueen verkrijgt men 750 mg van het verwachte product. Het product 55 smelt bij 194~195°C en het 1H-NMR-spectrum komt met de verwachte structuur overeen.
193981 12
Elemental ranalyse:
C Η N P
Berekend voor C^HggNOa 79,30 8,04 3,85 8,80 5 Gevonden 79,23 8,06 3,89 9,04
Voorbeeld XIV
Men bereidt de volgende suspensie met 0,05% werkzame stof, die bestemd is voor opname in een capsule: - verbinding van voorbeeld VIII 0,25 mg 10 - paraffineolie q.s.p. 0,5 ml
De gebruikte capsules zijn zachte capsules waarvan het omhulsel de volgende samenstelling heeft: - gelatine, officinaal 53,0 g - glycerol 17,0 g - sorbitol, 70% 17,0 g 15 - arabische gom 13,0 g - zoetstof q.s.
- ondoorzichtig makend middel (Ti02) q.s.
- conserveermiddel q.s.
20 In deze suspensie kan de verbinding van voorbeeld VIII worden vervangen door die van voorbeeld II of door die van voorbeeld X.
De bestanddelen worden warm gemengd. Het verkregen mengsel wordt warm geconcentreerd tot de gewenste consistentie. Het vullen van de capsules met de hierboven aangegeven suspensie geschiedt door -injectie van de werkzame vloeistof tussen twee omhullende wanden, gevolgd door gelijktijdig dichtlassen en 25 afsnijden.
Aan een volwassene dient men 2 capsules per dag toe voor de behandeling van psoriasische reuma en na ongeveer 30 dagen wordt een duidelijke verbetering waargenomen.
Voorbeeld XV
30 Men bereid het volgende preparaat, dat wordt gevormd door een poeder met 0,1% werkzame stof, in een capsule: - verbinding van voorbeeld XI of IXa 0,3 mg - magnesiumstearaat 3.0 mg - siliciumoxide (verkrijgbaar onder de handelsnaam 30,0 mg 35 "AEROSOL 200” van de firma’’DEGUSSA”) - lactose q.s. ad 0,3 ml
De gebruikte capsules zijn een standaardomhulsel maat nr. 3, ondoorzichtig.
Aan een volwassene dient men 1 tot 3 capsules per dag toe voor de behandeling van psoriasis en na 40 ongeveer 30 dagen wordt een duidelijke verbetering waargenomen.
Voorbeeld XVI
Men bereidt het volgende preparaat dat wordt gevormd door een waterige oplossing van 0,3% werkzame stof, die bestemd is voor opname in een ampul voor een drinkbare oplossing van 10 ml.
45 - verbinding van voorbeeld IV of IXa 0,03 g - sorbitolmonooleaat geêpoxideerd met 20 mol 0,10 g ethyleenoxide (verkrijgbaar onder de handelsnaam ’’POLYSORBATE 80”) - natriumsaccharinaat 0,07 h 50 - isotone oplossing van natriumchloride q.s. ad 10,00 g
De gekleurde ampullen worden onder een inert gas gevuld.
Aan een volwassene dient men per dag 1 tot 3 ampullen toe voor de behandeling van ernstige gevallen van acne of psoriasische reuma en na ongeveer 30 dagen wordt een duidelijke verbetering waargenomen.
13 193981
Voorbeeld XVII
Men bereid een water-alcoholgel met de volgende samenstelling: - verbinding van voorbeeld IV of XIII 0,10 g - ethanol 50,00 g 5 - water 48,00 g - hydroxypropylcellulose 2,00 g
Dit gel wordt 1 tot 3 maal per dag op een huid van het acne-type aangebracht en afhankelijk van de ernst van het behandelde geval wordt na 6 tot 12 weken een duidelijke verbetering waargenomen.
10
Voorbeeld XVIII
Men bereid een lotion met de volgende samenstelling: - verbinding van voorbeeld VI of IV 0,01 g - polyethyleenglycol met molecuulgewicht 400 59,99 g 15 - ethanol 40,00 g
Deze seborroe werende lotion wordt 2 maal per dag op de gehele haardos aangebracht. Na een behandeling van 3 weken wordt een duidelijke verbetering waargenomen. Deze lotion kan ook op een vette huid worden aangebracht.
20
Voorbeeld XIX
Men bereid een met water afwasbare zalf met de volgende samenstelling: - verbinding van voorbeeld II 0,50 g polyethyleenglycol met molecuulgewicht.400___________ 59.50 g 25 - polyethyleenglycol met molecuulgewicht 4000 25,00 g - vaseline-olie 15,00 g
Deze zalf wordt 2 maal per dag op een aan ichtyosis lijdende huid aangebracht en afhankelijk van de ernst van het behandelde geval wordt na 3 tot 4 weken een duidelijke verbetering waargenomen.
30
Voorbeeld XX
Men bereid een waterafstotende zalf met de volgende samenstelling: - verbinding van voorbeeld VIII 1,00 g, - gemicroniseerd siliciumoxide 10,00 g 35 - vaselineolie 89,00 g
Deze zalf wordt 2 maal per dag op een fysiologisch droge huid aangebracht en daar binnen 14 dagen wordt een duidelijke verbetering waargenomen.
40 Voorbeeld XXI
Men bereidt een seborroe werende lotion met de volgende samenstelling: - verbinding van voorbeeld IV 0,025 g - propyleenglycol 5,000 g - butylhydroxytolueen 0,100 g 45 - ethanol (95%) q.s. ad 100,000 g
Deze lotion wordt 2 maal per dag opgebracht en binnen 2 tot 6 weken wordt een duidelijke verbetering waargenomen.
193981 14
Voorbeeld XXII
Men bereid een met seborroe werende crème met de volgende samenstelling: - polyoxyethyleenstearaat (40 mol ethyleenoxide) (verkrijg- 4 g baar onder de naam ”Myrj 52” van de firma ’’Atlas") 5 - mengsel van laurinezuuresters van sorbitol en sorbitan, 1,8 g geëxpoxideerd met 20 mol ethyleenoxide (verkrijgbaar onder de naam ’Tween 20” van de firma "Atlas”) - mengsel van glycerolmono- en -distearaat (verkrijgbaar 4,2 g onder de naam ’’GELEOL" van de firma ’’GATTEFOSSE") 10 - propyleenglycol 10 g - butylhydroxyanisool 0,01 g - butylhydroxytolueen 0,02 g - ketostearylalcohol 6,2 g - conserveermiddel q.s, 15 - perhydrosqualeen 18 g - mengsel van caprylzuur- en caprinezuur-triglyceriden 4 g (verkrijgbaar onder de naam ’’Miglyol 812” van de firma “Dynamit Nobel”) - S-carboxymethylcysteine 3 g 20 - triêthanolamine 99% 2,5 g - verbinding van voorbeeld 10 0,02 g - water q.s. ad 100 g
Voorbeeld XXIII
25 Men bereidt een seborroe werende crème met de volgende samenstelling: - polyoxyethyleenstearaat (40 mol ethyleenoxide) (verkrijg- 4 g baar onder de naam ”Myij 52" van de firma "Atlas”) - mengsel van laurinezuuresters van sorbitol en sorbitan, 1,8 g geëpoxideerd met 20 mol ethyleenoxide, (verkrijgbaar onder 30 de naam 'Tween 20” van de firma ’’Atlas’’) - mengsel van glycerolmono- en -distearaat (verkrijgbaar 4,2 g onder de naam ’’GELEOL” van de firma "GATTEFOSSE”) - propyleenglycol 10 g - butylhydroxyanisool 0,01 g 35 - butylhydroxytolueen 0,02 g - ketostearylalcohol 6,2 g - conserveermiddelen q.s.p.
- perhydrosqualeen 18 g - mengsel van caprylzuur- en caprinezuur-triglyceriden 4 g 40 (verkrijgbaar onder de naam "Miglyol 812” van de firma "Dynamit Nobel”) - 2-benzylthioëthylammonium-5-amino-5-carboxy-3- 3 g thiapentanoaat - verbinding van voorbeeld XIII 0,05 g 45 - water q.s. ad 100 g
Voorbeeld XXIV
Men bereidt een watervrij lotion door menging van de volgende bestanddelen: - ethanol 45 g 50 - propyleenglycol 44,85 g - polytetrahydrofuran-dimethylether 10 g - verbinding van voorbeeld IX 0,1 g - butylhydroxytolueen 0,05 g 15 193981
Voorbeeld XXV
Men bereidt een filtrerende gel door het mengen van de volgende bestanddelen: - ethanol 44 g - propyleenglycol 44,07 g 5 - polymeer van acrylzuur (verkrijgbaar onder de naam ’’CARBOPOL 940” van de firma 1 g ’’GOODRICH CHEMICAL Co") - triëthanolamine 99% 0,5 g - butylhydroxyanisool 0,01 g - butylhydroxytolueen 0,02 g 10 - gezuiverd water 10 g - verbinding van voorbeeld XIII 0,10 g - 3,3'-tereftalylideen-10,10'-dikamfersulfonzuurdihydraat 0,5 g
Voorbeeld XXVI
15 Men bereidt een acne werende crème door het mengen van de volgende bestanddelen: - mengsel van stearaten van glycerol en polyethyleenglycol (75 mol) (verkrijgbaar onder de 15 g naam ’’GELOT 64” van de firma "GATTEFOSSF’) - pitolie, geëpoxideerd met 6 mol ethyleenoxide (verkrijgbaar onder de naam "Labrafil M 8 g 2130 CS” van de firma ”GATTEFOSSE") 20 - perhydrosqualeen 10 g - kleurstof q.s.
- conserveermiddelen q.s.
- reukstoffen q.s.
- thioxolon 0,4 g 25 - polyethyleenglycol met molecuulgewicht 400 8 g - gezuiverd water 58,5 g - dinatriumethyleendiaminetetraacetaat 0,05 g - verbinding van voorbeeld XIII 0,05 g
30 Voorbeeld XXVII
Men bereidt een haargroeifotion door het mengen van de volgende bestanddelen: - propyleenglycol 20 g - ethanol 34,92 g - polyethyleenglycol met molecuulgewicht 400 40 g 35 - water 4 g - butylhydroxyanisool 0,01 g - butylhydroxytolueen 0,02 g - verbinding van voorbeeld X 0,05 g - minoxidil 1 g 40
Voorbeeld XXVIII
Met bereidt een acne werende crème door het mengen van de volgende bestanddelen: - polyoxyethyleenstearaat (40 mol ethyleenoxide) (verkrijg· 4 g baar onder de naam ”Myrj 52” van de firma "Atlas”) 45 - mengsel van laurinezuuresters van sorbitol en sorbitan, 1,8 g geëpoxideerd met 20 mol ethyleenoxide (verkrijgbaar onder de naam ’Tween 20” van de firma "Atlas”) - mengsel van glycerolmono- en -distearaat 4,2 g - propyleenglycol 10 g 50 - butylhydroxyanisool 0,01 g - butylhydroxytolueen 0,02 g - ketostearylalcohol 6,2 g - conserveermiddelen q.s.
- polytetrahydrofuran-dimethylether 18 g 55 - mengsel van caprylzuur- en caprinezuur-triglyceriden 4 g (verkrijgbaar onder de naam "Miglyol 812” van de firma "Dynamit Nobel”) « 193981 16 - verbinding van voorbeeld X 0,02 g - water q.s. ad 100 g
5 Voorbeeld XXIX
Men bereidt een acne werende gel met de volgende samenstelling: - verbinding van voorbeeld X 0,10 g - isopropanol 40 g - polymeer van acrylzuur (verkrijgbaar onder de naam 1 g
10 ’’CARBOPIOL 940” van de firma ’’GOODRICH CHEMICAL
Co”) - triethanolamine 99% 0,6 g - butylhydroxyanisool 0,01 g - butylhydroxytolueen 0,02 g 15 - thioxolon 0,5 g - propyleenglycol 8 g - gezuiverd water q.s. ad 100 g
Voorbeeld XXX
20 Men bereidt een filtrerende crème met de volgende samenstelling: - polyoxyethyleenstearaat (40 mol ethyleenoxide) (verkrijg- 4,4 g baar onder de naam ”Myrj 52” van de firma ’’Atlas”) - keto-stearylalcohol 6,2 g - mengsel van glycerolmono- en -distearaat (verkrijgbaar ______________ __. ___ . _ ____ 4,3 g 25 onder de naam ’’GELEOL” van de firma ’’GATTEFOSSE”) - butylhydroxyanisool 0,05 g - butylhydroxytolueen 0,05 g - xanthaangom 0,25 g - isopropylmyristaat 4 g 30 - verbinding van voorbeeld II 0,1 g - 3,3'-tereftalylideen-10,10,-dikamfersulfonzuur-dihydraat 2 g - triëthanolamine 99% 1 g - gedemineraliseerd water q.s. ad 100 g
35 Voorbeeld XXXI
Men bereidt een haargroeilotion door het mengen van de volgende bestanddelen: - propyleenglycol 13,96 g - polyethyleenglycol met molecuulgewicht 300 40 g - polyethyleenglycol met molecuulgewicht 1500 32 g 40 - isopropanol 12 g - butylhydroxyanisool 0,01 g - butylhydroxytolueen 0,02 g - verbinding van voorbeeld IV 0,01 g - minoxidil 2 g 45
Voorbeeld XXXII
Acne werende combinatie welke twee componenten omvat: a. men bereidt een gel met de volgende samenstelling: - ethanol 48,4 g 50 - propyleenglycol 50 g - polymeer van acrylzuur (verkrijgbaar onder de naam ’’CARBOPOL 940” van de firma 1 g ’’GOODRICH CHEMICAL Co") - diisopropanolamine 99% 0,3 g - butylhydroxyanisool 0,05 g 55 - butylhydroxytolueen 0,05 g - a-tocoferol 0,1 g - verbinding van voorbeeld X 0,1 g

Claims (2)

17 193981 . in deze component kan de verbinding van voorbeeld X worden vervangen door de verbinding van voorbeeld II. b. men bereidt een gel met de volgende samenstelling: - ethanol 5 g 5. propyleenglycol 5 g - dinatriumethyleendiaminetetraacetaat 0,05 g - polymeer van acrylzuur (verkrijgbaar onder de naam "CARBOPOL 940” van de firma 1 g "GOODRICH CHEMICAL Co”) - triethanolamine 99% 1 g 10. natriumlaurylsulfaat 0,1 g - gezuiverd water 75,05 g - benzoylperoxide gehydrateerd 25% 12,8 g Men ging van de twee gelen geschiedt tijdens de behandeling in gelijke gewichten. 15 1. 7-(eventueel gesubstitueerd naftyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trieenderivaten met retine-achtige werking, 20 gekenmerkt door de algemene formule (VI): r3 r2 30 waarin R,, R2, R3 en R4 onafhankelijk van elkaar over de beide ringen verdeeld kunnen zijn en onafhankelijk H, CH3, OH en CH30 voorstellen en A COOH, COOC2H5 en CONH2 voorstellen, met inbegrip van de zouten en isomeren van deze verbindingen.
2. Farmaceutische en cosmetische preparaten die als werkzame stof 7-(eventueel gesubstitueerd naftyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trieenderivaten met retine-achtige werking tezamen met farmaceutisch respectie- 35 velijk cosmetisch aanvaardbare dragers bevatten, met het kenmerk, dat de werkzame stof overeenkomt met de formule: « R3 *2 waarin R.,, R2, R3 en R4 en A de in conclusie 1 vermelde betekenis hebben, met inbegrip van de zouten en isomeren van deze verbindingen.
NL8620129A 1985-04-15 1986-04-14 7-(eventueel gesubstitueerd naftyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trieenderivaten met retineachtige werking alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten die dergelijke derivaten bevatten. NL193981C (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8505606 1985-04-15
FR8505606A FR2580277B1 (fr) 1985-04-15 1985-04-15 Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique, le ur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
FR8600123 1986-04-14
PCT/FR1986/000123 WO1986006064A1 (fr) 1985-04-15 1986-04-14 Derives naphtaleniques a action de type retinoide, leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8620129A NL8620129A (nl) 1987-03-02
NL193981B NL193981B (nl) 2000-12-01
NL193981C true NL193981C (nl) 2001-04-03

Family

ID=9318210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8620129A NL193981C (nl) 1985-04-15 1986-04-14 7-(eventueel gesubstitueerd naftyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trieenderivaten met retineachtige werking alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten die dergelijke derivaten bevatten.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4879284A (nl)
JP (1) JP2733656B2 (nl)
BE (1) BE904595A (nl)
CH (1) CH671395A5 (nl)
DE (2) DE3690187T1 (nl)
FR (1) FR2580277B1 (nl)
GB (1) GB2185253B (nl)
IT (1) IT1203552B (nl)
NL (1) NL193981C (nl)
SE (2) SE468986B (nl)
WO (1) WO1986006064A1 (nl)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US5391569A (en) * 1992-09-29 1995-02-21 Adir Et Compagnie New chromene compounds having a triene side chain
US7115728B1 (en) 1995-01-30 2006-10-03 Ligand Pharmaceutical Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor γ
DK0873295T3 (da) 1995-10-06 2003-07-14 Ligand Pharm Inc Dimer-selektive RXR-modulatorer og fremgangsmåder til deres anvendelse
US7098025B1 (en) * 1997-07-25 2006-08-29 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor gamma (pparγ) gene regulatory sequences and uses therefor
EP1033969A1 (en) * 1997-09-11 2000-09-13 Smithkline Beecham Plc Compositions adapted for prolonged residence in the nasal pharynx
CA2334545A1 (en) * 1998-06-12 1999-12-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators
AU6941200A (en) 1999-08-27 2001-03-26 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido(3,2-g)quinoline compounds as androgen receptor modulators
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
BR0013597A (pt) 1999-08-27 2002-07-16 Ligand Pharm Inc Compostos e métodos moduladores de receptor de androgênio
PE20010647A1 (es) 1999-09-14 2001-06-23 Lilly Co Eli Moduladores de receptores de retinoide x (rxr) con perfil farmacologico mejorado
JP2003040763A (ja) * 2001-05-23 2003-02-13 Taisho Pharmaceut Co Ltd 多価アルコール含有軟膏剤基剤
DE10216005A1 (de) * 2002-04-11 2003-10-30 Max Planck Gesellschaft Verwendung von biologischen Photorezeptoren als direkt lichtgesteuerte Ionenkanäle
US9050310B2 (en) * 2004-06-25 2015-06-09 Minas Theodore Coroneo Treatment of ocular lesions
US20060204474A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-14 Coroneo Minas T Treatment of epithelial layer lesions
US9238150B2 (en) 2005-07-22 2016-01-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optical tissue interface method and apparatus for stimulating cells
US8926959B2 (en) 2005-07-22 2015-01-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System for optical stimulation of target cells
US10052497B2 (en) 2005-07-22 2018-08-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System for optical stimulation of target cells
US9274099B2 (en) 2005-07-22 2016-03-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Screening test drugs to identify their effects on cell membrane voltage-gated ion channel
US20090093403A1 (en) 2007-03-01 2009-04-09 Feng Zhang Systems, methods and compositions for optical stimulation of target cells
US9278159B2 (en) * 2005-07-22 2016-03-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Light-activated cation channel and uses thereof
WO2008086470A1 (en) 2007-01-10 2008-07-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System for optical stimulation of target cells
WO2008101128A1 (en) 2007-02-14 2008-08-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System, method and applications involving identification of biological circuits such as neurological characteristics
US10035027B2 (en) 2007-10-31 2018-07-31 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Device and method for ultrasonic neuromodulation via stereotactic frame based technique
US10434327B2 (en) 2007-10-31 2019-10-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Implantable optical stimulators
MY169771A (en) 2008-04-23 2019-05-15 Univ Leland Stanford Junior Systems, methods and compositions for optical stimulation of target cells
WO2009148946A2 (en) 2008-05-29 2009-12-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Cell line, system and method for optical control of secondary messengers
US8956363B2 (en) 2008-06-17 2015-02-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods, systems and devices for optical stimulation of target cells using an optical transmission element
MY162929A (en) 2008-06-17 2017-07-31 Univ Leland Stanford Junior Apparatus and methods for controlling cellular development
WO2010006049A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Materials and approaches for optical stimulation of the peripheral nervous system
NZ602416A (en) 2008-11-14 2014-08-29 Univ Leland Stanford Junior Optically-based stimulation of target cells and modifications thereto
JP5866332B2 (ja) 2010-03-17 2016-02-17 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 感光性イオンを通過させる分子
ES2625179T3 (es) 2010-11-05 2017-07-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Control optogenético de comportamientos relacionados con la recompensa
WO2012061690A2 (en) 2010-11-05 2012-05-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optically-controlled cns dysfunction
EP2635295B1 (en) 2010-11-05 2017-12-20 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Control and characterization of memory function
CA2816971A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Light-activated chimeric opsins and methods of using the same
AU2011323231B2 (en) 2010-11-05 2016-01-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Upconversion of light for use in optogenetic methods
AU2011323199B2 (en) 2010-11-05 2016-01-28 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Stabilized step function opsin proteins and methods of using the same
US8696722B2 (en) 2010-11-22 2014-04-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optogenetic magnetic resonance imaging
AU2012352429B2 (en) 2011-12-16 2018-07-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Opsin polypeptides and methods of use thereof
ES2728077T3 (es) 2012-02-21 2019-10-22 Univ Leland Stanford Junior Composiciones para el tratamiento de trastornos neurogénicos del suelo pélvico
JP6594854B2 (ja) 2013-03-15 2019-10-23 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 行動状態の光遺伝学的制御方法
US9636380B2 (en) 2013-03-15 2017-05-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optogenetic control of inputs to the ventral tegmental area
JP6549559B2 (ja) 2013-04-29 2019-07-24 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 標的細胞における活動電位の光遺伝学的調節のための装置、システム及び方法
EP3033427A4 (en) 2013-08-14 2017-05-31 The Board Of Trustees Of The University Of the Leland Stanford Junior University Compositions and methods for controlling pain
US10568516B2 (en) 2015-06-22 2020-02-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and devices for imaging and/or optogenetic control of light-responsive neurons
US11045441B2 (en) 2015-10-13 2021-06-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of retinoic acid and analogs thereof to treat central neural apneas
US11294165B2 (en) 2017-03-30 2022-04-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modular, electro-optical device for increasing the imaging field of view using time-sequential capture
CN110105213B (zh) * 2019-06-06 2022-03-25 唐山师范学院 一种(e)-2-(萘基-1-氧甲基)-2-二辛烯酸-8-酯的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3984444A (en) * 1971-11-10 1976-10-05 Hoechst Aktiengesellschaft Isomerization process of a higher fatty acid ester having isolated double bonds
CH582668A5 (nl) * 1973-08-10 1976-12-15 Hoffmann La Roche
LU77254A1 (nl) * 1977-05-04 1979-01-18
DE3121091A1 (de) * 1981-05-27 1983-08-18 Henkel Kgaa Topische, kosmetische zubereitungen zur behandlung von seborrhoe

Also Published As

Publication number Publication date
FR2580277B1 (fr) 1988-06-10
IT8667311A0 (it) 1986-04-15
NL193981B (nl) 2000-12-01
SE468986B (sv) 1993-04-26
FR2580277A1 (fr) 1986-10-17
GB2185253B (en) 1989-06-21
GB2185253A (en) 1987-07-15
JP2733656B2 (ja) 1998-03-30
JPS62502471A (ja) 1987-09-24
NL8620129A (nl) 1987-03-02
SE8604875D0 (sv) 1986-11-14
WO1986006064A1 (fr) 1986-10-23
US4879284A (en) 1989-11-07
CH671395A5 (nl) 1989-08-31
BE904595A (fr) 1986-10-15
IT1203552B (it) 1989-02-15
DE3690187C2 (de) 1998-11-26
DE3690187T1 (nl) 1987-10-08
SE8604875L (sv) 1986-11-14
GB8629758D0 (en) 1987-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL193981C (nl) 7-(eventueel gesubstitueerd naftyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trieenderivaten met retineachtige werking alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten die dergelijke derivaten bevatten.
US5434180A (en) Polycyclic aromatic derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical and cosmetic compositions containing the same
JP2618225B2 (ja) 新規ベンゾノルボルネン誘導体、その製法およびそれを含む医薬または化粧組成物
US4876381A (en) Naphthalene derivatives possessing a retinoid-type action, processes for their preparation, and medicinal and cosmetic compositions containing these derivatives
US4581380A (en) 2,6-disubstituted naphthalene derivatives, a process for preparing the same and pharmaceutical and cosmetic compositions containing the same
NL194612C (nl) Aromatische, alkenisch onverzadigde retino´den, alsmede dergelijke verbindingen bevattende farmaceutische en cosmetische preparaten.
FR2605626A1 (fr) Nouveaux derives aromatiques bicycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire
JP2760985B2 (ja) 新規な芳香族ナフチル化合物、その製造法及びそれを含む製薬又は化粧料組成物
US4654354A (en) Retinoic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them
US5084579A (en) Benzofuran compounds
US5043482A (en) New derivatives of 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalenol, a process for their preparation and cosmetic and pharmaceutical compositions containing them
GB2188634A (en) New chroman and thiochroman derivatives
DK170399B1 (da) Naphthalenderivater af benzonorbornen, fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler og kosmetikpræparater indeholdende sådanne forbindelser
NL8502246A (nl) Nieuwe op de plaats 1 gesubstitueerde derivaten van 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzeen, hun bereidingswijze en geneeskrachtige en cosmetische samenstellingen, die deze derivaten bevatten.
JPS61194040A (ja) 不飽和脂環式誘導体、その治療および化粧用途

Legal Events

Date Code Title Description
V4 Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent

Effective date: 20060414