FR2605626A1 - Nouveaux derives aromatiques bicycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire - Google Patents

Nouveaux derives aromatiques bicycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire Download PDF

Info

Publication number
FR2605626A1
FR2605626A1 FR8614901A FR8614901A FR2605626A1 FR 2605626 A1 FR2605626 A1 FR 2605626A1 FR 8614901 A FR8614901 A FR 8614901A FR 8614901 A FR8614901 A FR 8614901A FR 2605626 A1 FR2605626 A1 FR 2605626A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
radical
tetrahydro
naphthyl
tetramethyl
carbonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR8614901A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2605626B1 (fr
Inventor
Jean Maignan
Gerard Lang
Gerard Malle
Philippe Vingler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LOreal SA
Original Assignee
LOreal SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to FR8614901A priority Critical patent/FR2605626B1/fr
Application filed by LOreal SA filed Critical LOreal SA
Priority to CH4179/87A priority patent/CH673025A5/fr
Priority to JP62268372A priority patent/JP2705792B2/ja
Priority to IT22408/87A priority patent/IT1222987B/it
Priority to DK559287A priority patent/DK172328B1/da
Priority to DE3736207A priority patent/DE3736207C2/de
Priority to GB8724997A priority patent/GB2197316B/en
Priority to BE8701210A priority patent/BE1004273A4/fr
Priority to CA000550332A priority patent/CA1338493C/fr
Priority to US07/112,860 priority patent/US4898864A/en
Priority to CA000550330A priority patent/CA1315674C/fr
Publication of FR2605626A1 publication Critical patent/FR2605626A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2605626B1 publication Critical patent/FR2605626B1/fr
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/368—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof with carboxyl groups directly bound to carbon atoms of aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/008—Preparations for oily skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/36—Polyhydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/57—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/86—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/02—Saturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C62/06—Saturated compounds containing hydroxy or O-metal groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/18—Saturated compounds containing keto groups
    • C07C62/22—Saturated compounds containing keto groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/33—Polycyclic acids
    • C07C63/49—Polycyclic acids containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/17—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C07C65/36—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

COMPOSES AROMATIQUES BICYCLIQUES AYANT LA FORMULE SUIVANTE : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE :R, R, R ET R REPRESENTENT H OU ALKYLE, AU MOINS DEUX DES RADICAUX R A R ETANT DIFFERENTS DE H.A REPRESENTE UN RADICAL METHYLENE OU DIMETHYLENE; LORSQUE A REPRESENTE UN RADICAL DIMETHYLENE, R ET R PEUVENT FORMER ENSEMBLE UN RADICAL METHYLENE OU DIMETHYLENE,R ET R REPRESENTENT H, HALOGENE, ALKYLE INFERIEUR, ALKOXY INFERIEUR OU HYDROXYLE,R REPRESENTE H, HYDROXYLE, ALKOXY, ACYLOXY EN C-C OU AMINO, R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALKOXY INFERIEUR, OU R ET R PRIS ENSEMBLE FORMENT UN RADICAL OXO, METHANO OU HYDROXYIMINO, B REPRESENTE CYCLOHEXYLE, CYCLOHEXENYLE, CYCLOHEXADIENYLE OU PHENYLE SUBSTITUE OU NON, R REPRESENTE -CHOH OU -COR,R ETANT H, -OR OU -N R RE : DRUG; SKIN INFLAMMATION; SEBORRHEA; DANDRUFF; COMEDO; BLACKHEAD; ACNE; NAPHTHYLCARBONYLBENZOIC; NAPHTHYLCARBONYLBENZAMIDE; NAPHTHYLCARBONYLCYCLOHEXANECARBOXYLIC; NAPHTHYLMETHYLBENZOIC; NAPHTHYLMETHYLPHENYLCARBINOL; NAPHTHYLMETHYLBENZALDEHYDE; NAPHTHYLMETHYLCYCLOHEXANECARBOXYLIC; INDANYLMETHYLBENZOIC; INDANYLETHENYLBENZOIC; INDANYLCARBONYLBENZOIC; INDANYLCARBONYLBENZAMIDE; INDANYLCARBONYLCYCLOHEXENECARBOXYLIC; METHANONAPHTHALENE; TETRAHYDRONAPHTALENE; INDANE

Description

-1- 2605626
La présente invention a pour objet de nouveaux composés aromati-
ques bicycliques, leur procédé de préparation et leur utilisation en cosmé-
tique et en médecine humaine et vétérinaire.
Les composés selon l'invention, de par leur activité inhibitrice de la synthèse des lipides, sont d'un grand intérêt en cosmétique pour le
traitement du cuir chevelu et de la peau présentant un aspect gras.
Ces composés présentent en outre une activité dans le traitement
topique et systémique d'affections dermatologiques à composante inflamma-
toire. Les composés aromatiques bicycliques selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale suivante: Ri R2 R5 R ' R" R Ri
R3/ R4 R
dans laquelle: R1, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un
atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, au moins deux des radi-
caux R1 à R4 étant différents d'un atome d'hydrogène, A représente un radical méthylène ou diméthylène substitué ou non par un radical alkyle inférieur; lorsque A représente un radical diméthylène, R1 et R3 peuvent former ensemble un radical méthylène ou diméthylène, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur, un radical alkoxy inférieur ou un radical hydroxyle, R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkoxy inférieur, un radical acyloxy en C1-C4 ou un radical amino, R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy inférieur, ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (=0), méthano (=CH2) ou hydroxyimino (=N- OH), B représente un noyau cyclohexyle, cyclohexényle, cyclohexadiényle ou phényle substitué ou non, R représente -CH2OH ou le radical -COR7, R7 étant un atome d'hydrogène, le radical -OR8 ou -N-r R8 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical monohydroxyalkyle, polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué(s) ou un reste de sucre, -2- r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle éventuellement interrompu par un hétéroatome, un
radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement sub-
stitué(s), un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle, et les sels desdits composés de formule (I) et leurs isomères optiques ainsi que les formes tautomères des composés de formule (I), à l'exclusion de l'acide [(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl] -2 benzotque. Par radical alkyle inférieur, on doit entendre un radical ayant
de 1 à 6 atomes de carbone.
Par radical alkyle inférieur ou ayant jusqu'à 20 atomes de car-
bone, on doit entendre notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, éthyl-2 hexyle, octyle, dodécyle,
hexadécyle et octadécyle.
Par radical monohydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant de 2 à 6 atomes de carbone, notamment un radical hydroxy-2 éthyle,
hydroxy-2 propyle ou hydroxy-2 éthoxyéthyle.
Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical conte-
nant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyl-2 ou le reste du pentaérythritol. Parmi les radicaux alkoxy inférieurs, on peut notamment citer les
radicaux méthoxy, isopropoxy, butoxy, et tert-butoxy.
Par reste d'un sucre, on doit entendre un reste dérivant par
exemple du glucose, du mannose, de l'érythrose ou du galactose.
Parmi les restes de sucres aminés, on peut citer ceux dérivant de
glucosamine, de galactosamine, de mannosamine ou de la méglumine.
Lorsque le radical B est un noyau phényle substitué, les substi-
tuants peuvent être un alkyle inférieur, un halogène ou un alkoxy, en posi-
tion 3, 4, 5 ou 6.
Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle, celui-ci est de préférence un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou (hydroxy-2
éthyl)-4 pipérazino.
Quand les composés selon l'invention se présentent sous forme de
sels, il peut s'agir soit de sels de zinc, d'un métal alcalin ou alcalino-
terreux ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonc-
tion acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique, notamment de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate lorsqu'ils comportent au
_3_. 2605626
moins une fonction amine.
Les composés selon l'invention peuvent se présenter sous forme tautomère lorsque R' et R" pris ensemble forment un radical oxo et que R
représente une fonction acide carboxylique ou une fonction amide.
Ainsi, les composés de formule (II) ci-dessous peuvent se présen-
ter sous forme cyclique lactone (III).
R1 R 2 R5 O Co 2'H RR R3 R4 (ii) CONx) De même, les composés de formule (IV) peuvent se présenter sous
forme tautomère lactame de formule (V).
R. RH R2 R5 o- 2, AB R
R3 R4 (IV) R3 R4 (V)
Parmi les composés de formule (I), particulièrement préférés selon l'invention, on peut notamment mentionner ceux correspondant à la formule générale suivante: F3 dans laquelle R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (=0) ou R' représente un radical hydroxyle et R" un atome d'hydrogène, A représente un radical -(CH2. - ou le radical -H
- C7H3
cil B est un noyau phényle ou cyclohexyle, R7 représente le radical OR ou le radical -N C r 4 7 epereerdaO8 oer' R8 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, r' représentant un atome d'hydrogène ou un radical monohydroxyalkyle, et r" representant un radical alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical monohydroxyalkyle, éventuellement interrompu par un hétéroatome, ou un radical polyhydroxyalkyle ou r' et r", pris ensemble, forment avec l'atome d'azote un radical (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyle et les sels
desdits composés de formule (VI).
Parmi les composés de formule (I) selon l'invention, on peut notamment citer les suivants: 1) L'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonylj-2 benzolque, 2) Le N-éthyl (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl]-2 benzamide, 3) Le [(tétraméthyl5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl -2 benzoate de méthyle, 4) Le [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl] -2 benzoate d'éthyl-2' hexyle, ) Le (tétraméthyl-5,5, 8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl -2 benzoate de sodium, 6) Le [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonylj-2 benzoate de zinc, 7) Le 3(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl]-2 benzaldéhyde, 8) Le L(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthylj-2 phényl carbinol, 9) L'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)hydroxyméthylj-2 benzoIque, ) Le N-(hydroxy2 éthyl)-4' pipérazino[(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonylj-2 benzamide, 11) L'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7, 8 naphtyl-2) éthoxy méthyl]-2 benzoIque, 12) L'acide [(pentaméthyl-1,1,2, 3,3 indanyl-5)hydroxyméthylj-2 benzoIque, 13) L'acide [(pentaméthyl-1,1,2, 3,3 indanyl-5)-2 éthényl-2J-2 benzoïque, 14) L'acide ú(pentaméthyl-1,1,2, 3,3 indanyl-5) carbonyl]-2 benzoIque, 15) Le N-éthyl [(pentaméthyl-1,1,2, 3,3 indanyl-5) carbonylj-2 benzamide, 16) Le (pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl-2 benzoate d'éthyle, 17) Le [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl]-2 benzoate d'éthyl-2' hexyle, 18) Le (pentaméthyl-1, 1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl]-2 benzoate de sodium, 19) Le N-(hydroxy-2 éthyl)-4' pipérazino [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonylj-2 benzamide, ) L'acide [(tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5) hydroxyméthylj-2 benzoIque, 21) L'acide [(tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyl]-2 benzoIque, 22) Le N-éthyl [tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonylj -2 benzamide, 23) Le N-(hydroxy-2 éthyl)-4' pipérazino [(tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonylJ-2 benzamide, 24) Le [(tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyl]-2 benzoate de zinc, ) Le [(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl]-2 benzoate d'éthyle, 26) Le N-éthyl [(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonylj-2 benzamide, 27) L'acide [(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl]-2 benzoIque,
-6- 2605626
28) L'acide ú(diméthoxy-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6-,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl]-2 benzoïque, 29) L'acide [(diméthoxy-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl]-2 benzoïque, ) Le N-éthyl L(diméthoxy-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonylj-2 benzamide, 31) Le N,N-di n-butyl [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl] -2 benzamide, 32) L'acide [tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl]-2 cyclohexane carboxylique, 33) L'acide (pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl]-2 cyclohexène-1 carboxylique-1, 34) Le N,N-di(hydroxy-2 éthyl) E(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl]-2 benzamide, ) Le [(tétraméthyl-5, 5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl -2 cyclohexane carboxylate de sodium, 36) L'acide [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl] -2 cyclohexane carboxylique, 37) Le [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl -2 cyclohexane carboxylate d'éthyle, 38) L'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl -2 cyclohexane carboxylique, 39) Le 1tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl] -2 cyclohexane carboxylate de sodium, ) Le L(tétraméthyl-5,5,8,8 t4trahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl -2 benzoate d'éthyle, 41) L'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) méthyli-2 benzo!que, 42) Le [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonylJ-2 benzoate de zinc, 43) Le [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl -2
cyclohexane carboxylate de zinc.
La présente invention a également pour objet le procédé de prépa-
ration des composés aromatiques bicycliques de formule (I).
Ces composés peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant: R
R1 R2 R 4 6
X2 ?A X3
RRR 2R
/ 5- X34 4
R, 3 4
2 A><
A1X34(5)
X - Cl ou Br Ces composés résultent dans un premier stade d'une condensation dans les conditions de la réaction de Friedel-Crafts soit d'un halogénure d'acide substitué (1), soit d'un anhydride de structure (2) sur un
composé aromatique bicyclique de formule (3).
De préférence, la réaction de condensation est effectuée à l'aide d'un anhydride interne de structure (2) en présence d'un acide de Lewis tel que le chlorure d'aluminium ou le chlorure d'étain dans un solvant
chloré tel que le dichloro-1,2 éthane.
-8- Parmi les composés aromatiques bicycliques de départ de formule (3), on peut citer le tétraméthyl-1,1,4,4 tétrahydro-1.2,3,4 naphtalène
(décrit dans J.A.C.S., 62, 36-44, (1940)), le méthano-1,4 tétrahydro-
1,2,3,4 naphtalène ou benzonorbornène (décrit dans J.O.C., 32, 893-901, (1967)), le dihydroxy-5,8 méthano-1,4 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène (produit commercial), le tétraméthyl-1,1,3,3 indane et le pentaméthyl-1,1,2,3, 3
indane (décrits dans le brevet français 1.392.804).
A partir des composés de formules (4) et (5), notamment à partir des cétoacides de formule (5), on peut accéder, selon le schéma
réactionnel suivant, aux autres formes des composés selon l'invention.
-9- 2605626
R1 R1 R2 R5 Co2H R1 R2 R5 OH Co2i ><I B dN BH A R3 Zti/Noa0HR/,lR R6 R3 R4 3 4ri/NaOH
3 R 4
(5) (6)
(5) Zn /Hg HCI> R6
3 4 (7)
R1 R2 RS OH 0}1O
(5) Li A1H4 A (8)
R R2 R5 0 CH=Q
B
(8) PCC A
R6
R3 ( (9)
-10- 2605626
Ainsi, par réduction par le borohydrure de sodium, dans un sol-
vant tel que le tétrahydrofuranne ou bien par le zinc en milieu alcalin, on
peut accéder aux alcools secondaires de formule (6).
Par réduction de Clemmensen à l'aide d'amalgame de zinc en pré-
sence d'acide chlorhydrique, on peut accéder aux composés de formule (7). Par réduction par l'hydrure de lithium aluminium dans le
tétrahydrofuranne, on peut accéder aux diols de formule (8).
A partir de ces diols, on peut, par oxydation au chlorochromate
de pyridinium (P.C.C.), obtenir les céto-aldéhydes de formule (9).
Les dérivés acyloxy des composés de formule (I), (R' = acyloxy et R"=H) sont obtenus en faisant réagir une forme activée d'acide, tel qu'un anhydride ou un chlorure d'acide, sur un composé selon l'invention dans lequel R'=OH et R"'=H, Les dérivés alkoxy des composés de formule (I), (R'=alkoxy et 'R"=H) sont de même obtenus à partir des composés de formule (I) (R'=OH et
R"=H) selon les méthodes connues.
Les composés de formule (I) dans laquelle R' et R" forment ensem-
ble un radical méthano (CH2 =) sont obtenus par action du bromure de méthyl triphényl phosphonium, en milieu basique, sur les composés carbonylés de formule (I) dans laquelle R' et 'R" pris ensemble forment un
radical oxo.
Les composés de formule (I) dans laquelle R' et R" forment ensem-
ble un radical hydroxyimino sont obtenus par réaction du chlorhydrate d'hydroxylamine sur les composés carbonylés correspondants, dans un solvant organique tel que l'éthanol, en présence d'une base minérale telle que le
bicarbonate de sodium ou d'une base organique telle que la triéthylamine.
Ces dérivés hydroxyimino conduisent, par réduction au zinc en
milieu acétique, aux amines correspondantes (R'=NH2 et 'R"=H).
Les composés de formule (I), selon la présente invention, présen-
tent une excellente activité dans le test décrit par J. GIRARD et A. BAR-
BIER, Int. Journal of Cosmetic Science 2, 315-329 (1980) et M. GAUCI et
J. OUSTRIN, Int. Journal of Cosmetic Science 3, 227-232 (1982). Ces au-
teurs ont en effet montré que le test "in vitro" d'incorporation de glucose marqué pouvait être retenu comme test d'orientation pour les antiséborrhéiques non hormonaux puisque ce test rend compte de l'activité
inhibitrice de la synthèse des lipides.
On sait par ailleurs qu'un accroissement de sécrétion du sébum produit des états dermatologiques tels que la séborrhée, les pellicules, la peau grasse, les cheveux gras, les points blancs et les points noirs. Ces
phénomènes chroniques des unités pilo-sébacées concernent surtout le vi-
-11- 2605626
sage, la poitrine et le dos.
En outre, les acides de formule (I) selon l'invention dans la-
quelle (R=-CO2H) présentent une activité bactéricide sur les germes de l'acné. Ces composés conviennent donc particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de production ou de sécrétion excessive de sébum ainsi que pour les affections dermatologiques, ou autres à composante inflammatoire, notamment - Les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles,
solaires et les acnés médicamenteuses ou professionnelles.
La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle compo-
sition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un
de ses isomères, et/ou une de ses formes tautomères, et/ou un de ses sels.
Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous, soit à
l'état dispersé dans le véhicule.
L'administration peut être effectuée par voie entérale,
parentérale, topique ou oculaire. Par voie entérale, les médicaments peu-
vent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de si-
rops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions.
Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de
solutions ou suspensions pour perfusions ou pour injections.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à
une dose jounalière d'environ 0,1 mg/kg à 10 mg/kg de poids corporel.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base des
composés selon l'invention se présentent sous forme d'onguents, de teintu-
res, de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de
solutions, d'émulsions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspen-
sions. Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous
forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique.
Lorsque les composés selon l'invention sont utilisés par voie topique, on observe une bonne activité de ces composés sur une très grande gamme de dilution; on peut utiliser, notamment, des concentrations en produit actif allant de 0,01 à 10% en poids. Il est bien entendu possible d'utiliser des concentrations supérieures lorsque ceci est rendu nécessaire
pour une application thérapeutique particulière; toutefois, les concentra-
tions préférées en produit actif sont comprises entre 0,1 et 5% en poids.
-12- 2605626
Les composés selon l'invention trouvent également une application
dans le domaine cosmétique, en particulier l'hygiène corporelle et capil-
laire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la prévention ou le traitement des effets
néfastes du soleil.
La présente invention vise donc également une composition cosméti-
que contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un compo-
sé de formule (I) ou un de ses sels, cette composition se présentant notam-
ment sous forme de lotion, gel, savon ou shampooing.
La concentration en composé de formule (I), dans les compositions cosmétiques, est comprise entre 0,005 et 5% en poids et de préférence entre
0,01 et 1% en poids.
Les compositions médicamenteuses et cosmétiques, selon l'inven-
tion, peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et notamment: des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents antiséborrhéiques,
tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzylcystéamine et leurs déri-
vés, la tioxolone; des agents anti-acnéiques comme le peroxyde de benzoyle; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, les tétracyclines ou les polyméthylène-4,5 isothiazolinones-3; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le '"Minoxidil" (diamino-2,4-pipéridino-6-pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide (chloro-7 méthyl-3 benzothiadiazine-1,2,4 dioxyde-1,1) et le Phénytoln(diphényl-5,5 imidazolinedione-2,4) ou encore l'iodure d'oxapropanium; des agents anti-inflammatoires stéroldiens et non stéroldiens; des carotènoldes et, notamment le -carotène; des agents antipsoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés et les acides
eicosatétraynolque-5,8,11,14 et triynoique-5,8,11, leurs esters et amides.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants tels que
l'4-tocophérol, le butylhydroxy-anisole ou le butylhydroxy-toluène.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention ainsi que des exemples de compositions les contenant.
-13- 2605626
EXEMPLE I
Préparation de l'acide 1(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl]-2 benzotque (formule I dans laquelle A = -(CH2.-2, R1= R2=R3=R4=CH3; R=R6=H; R',R"=oxo; B=phényle; R=CO2H) A une suspension de 9, 41 g (0,05 mole) de tétraméthyl-1,1,4,4 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène et de 7,46 g (0,05 mole) d'anhydride phtalique dans 100 cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions, 13,3 g (0,1 mole) de chlorure d'aluminium anhydre de façon à
maintenir la température en dessous de 30"C. Après lh d'agitation à tempéra-
ture ambiante, le milieu réactionnel est versé dans 100 cm d'eau glacée.
La phase organique est décantée. La phase aqueuse est à nouveau extraite deux fois par 150 cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane
sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concen-
trées sous pression réduite. Le solide brut obtenu est repris par 250 ml d'hexane bouillant, essoré après refroidissement à +5 C et recristallisé dans 200 cm3 de toluène. Après séchage sous vide à 80 C, on obtient 13,5 g de cristaux blancs d'acide[(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8
naphtyl-2)carbonyl]-2 benzolque dont le point de fusion est de 187 C.
Les spectres RMN H 250 MHz et I.R. sont conformes à la structure atten-
due. Analyse élémentaire: C22H2403
C H 0
calculé 78,54 7,19 14,27 trouvé 78,82 6,93 14,25
-14- 2605626
EXEMPLE II
Préparation de l'acide [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl]-2 benzo!que (Formule I dans laquelle A = -CH-; R1i=R2=Rs=R4=CH3; R5=R6=H;
CH3
R',R"=oxo; B = phényle; R = CO2H) A une suspension de 13,2 g (0,07 mole) de pentaméthyl-1,1,2,3,3 indane et de 10,37 g (0,07 mole) d'anhydride phtalique dans 150 cm3 de dichloro-1,2
éthane anhydre, on ajoute par portions 16g (0,12 mole) de chlorure d'alumi-
nium anhydre de façon à maintenir la température en dessous de 30 C. Après lh d'agitation à température ambiante, le milieu réactionel est versé dans cm3 d'eau glacée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse
est à nouveau extraite deux fois par 100 cm3 de dichloroéthane. Les pha-
ses de dichloroéthane sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le solide brut obtenu est
repris par de l'hexane, essoré, puis recristallisé dans l'acétate d'éthyle.
Après séchage, on obtient 15,5 g de cristaux blancs d'acide [(pentaméthyl-
1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl]-2 benzolque dont le point de fusion est de
205 C.
Les spectres RP 1H 80 MHz et I.R. correspondent à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C22H2403
C H 0
calculé 78,54 7,19 14,27 trouvé 78,50 7,20 14,15
EXEMPLE III
Préparation de l'acide[(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl]-2 cyclohexane carboxylique (formule I dans laquelle A = -(CH2 2; RI=R2=R3=R4 CH3; R5=R6=H; R',R"=oxo; B=cyclohexyle; R=CO2H))
A une suspension de 16,95 g (0,09 mole) de tétraméthyl-1,1,4,4 tétrahydro-
1,2,3,4 naphtalène et de 13,9 g (0,09 mole) d'anhydride cis hexahydro-
phtalique dans 150 cm de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par
portions 20 g (0,15 mole) de chlorure d'aluminium anhydre de façon à mainte-
nir la température en dessous de 30 C. Après lh d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est versé dans 100 cm3 d'eau glacée. La phase organique est décaptée. La phase aqueuse est à nouveau extraite par cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées,
lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pres-
sion réduite. Le solide brut obtenu est repris par de l'hexane tiède, esso-
-15- 2605626
ré puis recristallisé dans l'acétate d'éthyle. Après séchage on obtient , 7 g de cristaux blancs d'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl]-2 cyclohexane carboxylique dont le point de fusion est
de 173 C.
Les spectres RMN H 80 MHz et I.R. sont conformes à la structure attendue. Analyse élémentaire: C22H3003
C H 0
calculé 77,15 8,83 14,02 trouvé 76,93 8,89 13,97
EXEMPLE IV
Préparation de l'acide [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl1-2 cyclohexène-1 carboxylique-1 (formule I dans laquelle A =-CH-; R1R2R=RR4=CH3; R5=R6=H;
CH3
R',R"=oxo; B = cyclohexényle; R = CO2H) A une suspension de 5,88 g (0,031 mole) de pentaméthyl-1,1,2,3,3 indane et de 5 g (0,031 mole) d'anhydride tétrahydro-3,4,5,6 phtalique dans cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 8,3 g (0,06 mole) de chlorure d'aluminium anhydre de façon à maintenir la température en dessous de 30 C. Après 2 h d'agitation, le milieu réactionnel est versé dans 40 cm3 d'eau glacée. La phase organique est décantée. La phase
aqueuse est à nouveau extraite deux fois par 150 cm3 de dichloroéthane.
Les phases de dichloréthane sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le solide brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 éluée au
dichlorométhane puis cristallisé dans l'hexane. Après filtration et sé-
chage, on obtient 4,8 g de cristaux blancs d'acide [(pentaméthyl-1,1,2,3, 3 indanyl-5) carbonyl1-2 cyclohexène-1 carboxylique-1 dont le point de fusion
est de 153 C.
Les spectres RMN H 250 MHz et 13C dans le deutérochloroforme ainsi que les spectres I.R. (KBr et dichlorométhane) correspondent à la forme
cyclisée lactol.
Analyse élémentaire: C22H2803
C H 0
calculé 77,61 8,29 14,10 trouvé 77,94 8,47 13,53
-16- 2605626
EXEMPLE V
Préparation de l'acide [(diméthoxy-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl]-2 benzolque (formule I dans laquelle A --(CH2-2; R1 et R3=-CH2-; R2=R4=H; R5=R6=-OCH3; R', R"=OX0; B=phényle; R=-CO2H))
A une suspension de 2,25 g (11 mmoles) de diméthoxy-5,8 méthano-
1,4 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène et de 1,63 g (11 mmoles) d'anhydride phtalique dans 40ml de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions, en environ 30 mn, 2,93 g (22 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est versé dans 40 cm3 d'eau glacée. La phase organique est décantée. La phase
aqueuse est à nouveau extraite deux fois par 100 cm3 de dichlorométhane.
Les phases de dichloroéthane et dichlorométhane sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et évaporées à sec. Le solide obtenu est purifié deux fois par chromatographie sur gel de silice 60 dans le mélange éluant dichlorométhane/tétrahydrofuranne 50/50. Après évaporation
et séchage, le solide isolé est repris à l'éther isopropylique. Après fil-
tration et séchage, on obtient 0,4 g d'acide [(diméthoxy-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl]-2 benzoIque sous la forme d'une
poudre blanche dont le point de fusion est de 213 C.
Le spectre RMN H 80 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C 21H 2005
C H O0
calculé 71,38 5,72 22,70 trouvé 71,18 5,76 22,67
EXEMPLE VI
Préparation de l'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)
hydroxyméthylj-2 phénylcarbinol.
(formule I dans laquelle A =-(CH2 ±; R1 =R2=R3=R4=CH3 R5=R6=H; R'=OH, R"=H; B=phényle; R=CH2OH)
A une suspension de 350 mg (9 mmoles) d'hydrure de lithium alumi- nium dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, refroidie à 0 C, on ajoute
goutte à goutte une solution de 1 g (3 mmoles) d'acide [(tétraméthyl-
5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonylJ-2 benzoIque dans 20 cm de tétrahydrofuranne anhydre. Après 1 h d'agitation en laissant revenir à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 0 C, acidifié par addition lente d'acide chlorhydrique 0,1N et extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le diol brut obtenu est purifié par
-17- 2605626
* chromatographie sur gel de silice 60 élué par un mélange dichlorométhane-
acétate d'éthyle 97-3. On obtient, après évaporation, une huile incolore qui est cristallisée dans l'hexane. Après filtration et séchage, on obtient 0,8 g de cristaux blancs de [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6, 7,8 naphtyl-2)hydroxyméthylj-2 phényl carbinol dont le point de fusion est de -8 C.
Le spectre RMN H 80 MHz correspond à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C22H2802
C H O
calculé 81,44 8,70 9,86 trouvé 81,48 8,46 9,82
EXEMPLE VII
Préparation du [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl]-2 benzoate d'éthyl-2' hexyle (formule I dans laquelle A =-(CH2; RR2=R3=R4=CH3; R5=R6=H; R',R"=oxo; B - phényle; R --C02C8H17)
Une solution de 4,2 g (0,0125 mole) d'acide L(tétraméthyl-
,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl -2 benzo!que décrit à l'exemple I et de 3,26 g (0,025 mole) d'éthyl-2 hexanol-1 dans 100 cm de toluène contenant 0,1 cm3 d'acide sulfurique à 98%, est chauffée 8 h au reflux avec distillation azéotropique de l'eau formée. Le milieu réactionnel est alors refroidi à température ambiante, lavé abondamment à
l'eau et concentré sous pression réduite. L'huile brute obtenue est puri-
fiée rapidement par chromatographie sur gel de silice 60 éluée par un mé-
lange toluène/dichlorométhane 50/50. Après évaporation et séchage, on ob-
tient 4,1 g de [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)
carbonyl]-2 benzoate d'éthyl-2' hexyle sous forme d'un liquide incolore.
Les spectres RMN H 80 MHz et I.R. correspondent à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C30H4003
C H O
calculé 80,31 8,99 10,70 trouvé 80,46 8,91 10,75
EXEMPLE VIII
Préparation du L(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5)carbonyl] -2 benzoate d'éthyle (formule I dans laquelle A --CH-; R1-R2-R3=R4=CH3;
CH3
-18- 2605626
R5=R6=H; R',R"=oxo; B=phényle; R=CO2C2H5)
Une solution de 2,4 g (7,1 mmoles) d'acide [(pentaméthyl-
1,1,2,3,3 indanyl-5)carbonylj-2 benzo!que, décrit à l'exemple II, dans cm d'alcool éthylique contenant 0,1 cm3 d'acide sulfurique à 98%, est chauffée 12 h au reflux. La solution est alors concentrée sous pression réduite. L'ester brut est dissous dans 100 cm3 d'éther éthylique. La solution éthérée est lavée au bicarbonate de sodium puis à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et enfin évaporée à sec. Après séchage, on obtient 2,5 g de [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl]3-2 benzoate d'éthyle sous forme d'une huile incolore qui cristallise lentement à température
ambiante pour donner un solide blanc dont le point de fusion est de 5657 C.
Les spectres RMN H 80 MHz et I.R. sont conformes à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C24H2803
C H 0
Calculé 79,09 7,74 13,17 Trouvé 79,12 7,85 12,98
EXEMPLE IX
Préparation du [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonylj-2 benzoate de méthyle (formule I dans laquelle A =-(CH2--2-; R1R=R2=R3=R4=CH3; R5=R6=H; R', R"=oxo; B = phényle; R=-CO2CH3) Une solution de 3,36 g (0,01 mole) d'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5, 6,7,8 naphtyl-2)carbonyl]-2 benzoique, décrit à l'exemple I, dans 125 cm3 d'alcool méthylique contenant 0,1 cm d'acide sulfurique à 98%, est chauffée 24 h au reflux. la solution est concentrée sous pression réduite. L'ester brut est dissous dans 150 cm3 d'éther éthylique, lavé au bicarbonate de sodium et à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, la phase éthérée est évaporée à sec. le solide obtenu est recristallisé dans le minimum d'hexane. Après séchage, on obtient 2,2 g de cristaux blancs de [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonylJ-2 benzoate
de méthyle dont le point de fusion est de 77-78 C.
Les spectres RMN H 80 MHz et I.R. correspondent à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C23H2603
C H 0
calculé 78,82 7,48 13,70 trouvé 78,93 7,50 13,79
-19- 2605626
-19-
EXEMPLE X
Préparation du N-éthyl [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl]-2 benzamide (formule I dans laquelle A = -(CH2 2; 1=R2=R3=R4=C3; R5=R6=H; R',R"=oxo; B = phényle; R=-CONHC2H5)
A une solution de 3,36 g (0,01 mole) d'acide [(tétraméthyl-
,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonylJ-2 benzo!que dans 30 cm3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 0,55 cm (6 mmoles) de trichlorure de phosphore et chauffe 3 h au reflux. Le milieu réactionnel est refroidi à + 5"C et 2 cm3 (0,03 mole) d'éthylamine anhydre sont ajoutés. L'agitation
est maintenue 30 mn à +5 C puis 1 h en laissant revenir à température am-
biante. Le milieu réactionnel est alors dilué à 100 cm3 par addition de dichlorométhane et lavé à l'acide chlorhydrique dilué puis à l'eau. La phase de dichlorométhane est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 dans un mélange éluant toluène/dichlorométhane/acétate d'éthyle 5/3/2 suivie d'une recristallisation dans l'éther isopropylique. Après séchage, on obtient
1,75 g de cristaux blancs de N-éthyl (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-
5,6,7,8 naphtyl-2)carbonylJ -2 benzamide dont le point de fusion est de
201 C.
Les spectres RPIN H 250 MHz et 13C dans le deutérochloroforme ainsi que les spectres I.R. (KBr et dichlorométhane) correspondent à la forme
cyclisée lactame.
Analyse élémentaire: C24H29N02
C H N 0
calculé 79,30 8,04 3,85 8,80 trouvé 79,32 8,01 3,80 8,69
EXEMPLE XI
Préparation du N,N-di n-butyl [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl0-2 benzamide (formule I dans laquelle A =-(CH2-; R1i=R2=R 3=R4=H3; R5=R6=H; R',R"=oxo; B = phényle; R=-CON(C4H9)2
A une solution de 1,68 g (5 mmoles) d'acide [(tétraméthyl-
,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl3-2 benzoIque dans 20 cm3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 0,22 cm3 (2,5 mmoles) de trichlorure de phosphore et chauffe 3 h au reflux. Après refroidissement à +5 C, 2,6 cm (15 mmoles) de dibutylamine sont ajoutés. L'agitation est maintenue 30 mn à +5 C puis 1 h supplémentaire en laissant revenir à température
-20- 2605626
ambiante. Le milieu réactionnel est alors dilué à environ 80 cm par addition de dichlorométhane puis transféré dans une ampoule à décanter et lavé à l'acide chlorhydrique dilué puis à l'eau. La phase de
dichlorométhane est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pres-
sion réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 dans un mélange éluant toluène/dichlorométhane/acétate d'éthyle 5/3/2. Après évaporation et séchage sous vide à 80 C, on obtient 0,6g de N,N-di n-butyl [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8
naphtyl-2)carbonylj-2 benzamide sous la forme d'une huile épaisse incolore.
Les spectres RMN H 80 MHz et I.R. correspondent à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C30H41NO2; 0,25 H20
C H N 0
Calculé 79,69 9,25 3,10 7,96 Trouvé 79,48 9,37 3,16 7,97
EXEMPLE XII
Préparation du [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonylj-2 benzaldéhyde (formule I dans laquelle A =-(CH2 r; RI=R2=R3=R4 =CH3 R5=R6=H; R', R" =oxo; B = phényle; R=-CHO) A une solution de 1 g (3 mmoles) de [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl]-2 phényl carbinol, décrit à l'exemple VI, dans 20 cm de dichlorométhane sec, agitée à température ambiante, on ajoute 2,3 g (10,6 mmoles) de chlorochromate de pyridinium et agite lh 30 à température inférieure ou égale à 28 C. Après dilution à environ 200 cm par du dichlorométhane, on ajoute 50 g de gel de silice 60 et filtre sur célite. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Le solide brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 élué au dichlorométhane. Après évaporation et séchage sous vide à 70 C, on obtient 0,3 g de [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonylJ-2 benzaldéhyde sous forme d'un solide blanc dont le
point de fusion est de 145 C.
Le spectre RMN H 80 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C22H24N02
C H 0
calculé 82,46 7,55 9,99 trouvé 82,88 7,37 9,82 -21-
-21- 2605626
EXEMPLE XIII
Préparation de l'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl]-2 benzo!que et de sa lactone (formule I dans laquelle A -(CH2 ±; R1-R2=R3=R4=CH3; R5-R6'H; R'-OH, R" -H; B - phényle; R - -CO2H)
A une solution de 2 g (8,12 mmoles) d'acide [(tétraméthyl-
,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyJ-2 benzo!que dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on aJoute par portions 1,82 cm3 (0,048 mmole) de borohydrure de sodium et agite 20 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est refroidi entre O et 5 C, acidifié par addition lente
d'acide chlorhydrique 0,1 N et extrait à l'éther éthylique. La phase organi-
que est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le produit brut obtenu est purifié rapidement par chromatographie sur gel de silice 60 dans le dichlorométhane suivie d'une recristallisation dans l'hexane. Après séchage, on obtient 1,1 g de cristaux blancs de lactone de l'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)
hydroxyméthyl]-2 benzoIque dont le point de fusion est de 134 C.
9- 1 13
Les spectres RMN H 250 MHz et C ainsi que les spectres I.R. corres-
pondent à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C22H24N02
C H 0
calculé 82,46 7,55 9,99 trouvé 82,45 7,60 10,11
Une suspension de 0,96 g (3 mmoles) de la lactone décrite ci-
dessus dans 60 cm de soude normale est chauffée 2 h au reflux. La solu-
tion obtenue est refroidie à +5 C puis acidifiée par addition de 3,5 cm d'acide acétique glacial. Le précipité obtenu est filtré, lavé abondamment à l'eau et séché sous vide sur potasse à température ambiante. On obtient ainsi 0,96 g d'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)hydroxyméthylj-2 benzoIque sous la forme d'un solide blanc bien cristallisé et très hydrophobe, devenant gommeux dès qu'on le chauffe, puis
à nouveau solide et fondant à 134 C (transformation en lactone).
Les spectres RMN H 250 MHz et I.R. sont conformes à la structure atten-
due. Analyse élémentaire: C22H26NO3
C H 0
calculé 78,07 7,74 14,18 trouvé 77,97 7,72 13,89
-22- 2605626
EXEMPLE XIV
Préparation du [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonylJ-2benzoate de sodium (formule I dans laquelle A =-(CH2 ±; =R2=R3=R4 3; R5=R6=H; R',R"=oxo; B = phényle; R - CO2 a)
On met en suspension 1,252 g (3,73 mmoles) d'acide [(tétraméthyl-
,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonylj-2 benzo!que dans 300 cm3 d'eau bipermutée, ajoute 37,3 cm de soude aqueuse O,1N (3,73 mmoles) et
agite en tiédissant jusqu'à dissolution. La solution est filtrée puis évapo-
rée à sec. On ajoute alors 50 cm de toluène et évapore à nouveau à sec.
On obtient ainsi, après séchage sous vide à 80 C, 1,32 g de [(tétraméthyl-
,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl]-2 benzoate de sodium sous la
forme d'une poudre blanche dont le point de fusion est supérieur à 300 C.
EXEMPLE XV
Préparation du [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl3-2 cyclohexane carboxylate de sodium (formule I dans laquelle A =-(CH2 -; RR2=R3=R4=CH3; R5=R6= H; R', R"=oxo; B=cyclohexyle; R=-CO2 Na')
On met en suspension 342,5 mg (1 mmole) d'acide [(tétraméthyl-
,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl3]-2 cyclohexane carboxylique dans 150 cm3 d'eau bipermutée, ajoute 10 cm3 de soude aqueuse 0,1N (1 mmole) et agite en tiédissant jusqu'à dissolution. La solution obtenue est alors filtrée puis évaporée à sec. On ajoute 50 cm3 de toluène et évapore à nouveau à sec. On obtient ainsi, après séchage sous vide à 80 C, 0,36 g de [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl]-2 cyclohexane carboxylate de sodium sous la forme d'un solide blanc devenant
vitreux entre 145 et 150 C.
EXEMPLE XVI
Préparation de l'acide L(tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5)carbonyl]-2 benzo!que (Formule I dans laquelle A = -CH2-; R1 - R2 - R3 = R4 = CH3;
R5 = R6 = H; R',R" = oxo; B = phényle; R = -CO2H).
A une suspension de 2,96g (17 mmoles) de tétraméthyl-1,1,3,3 indane et de 2,52g (17 mmoles) d'anhydride phtalique dans 100cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 3,4g (25,5 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre de façon à maintenir la température en-dessous
de 30 C.
Après 3 heures d'agitation, le milieu réactionnel est versé dans 50cm3 de d'eau glacée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse
-23- 2605626
-23- est à nouveau extraite deux fois par 50cm de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est repris dans cm3 d'hexane tiède, essoré après refroidissement à +5 C, lavé deux fois par 50cm3 d'hexane puis recristallisé dans le minimum de toluène bouillant. Après séchage sous vide à 80 C, on obtient 3,1g de cristaux blancs d'acide [(tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5)carbonyl] -2 benzolque dont
le point de fusion est de 194-195"C.
Les spectres RMN H 80MHz et I.R. sont conformes à la structure
attendue.
Analyse élémentaire: C21H2203
C H 0
Calculé 75,49 7,75 16,76 Trouvé 75,47 7,67 16,92
EXEMPLE XVII
Préparation de l'acide [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5)carbonyl] -2 cyclohexane carboxylique (Formule I dans laquelle A = -CH-; R = R = R = R4 = CH3;
R1=R2R3= 4 3>
CH3
R5 = R6 = H; R', R" = oxo; B = cyclohexyle; R = -CO2H).
A une suspension de 3,3g (17,5 mmoles) de pentaméthyl-1,1,2,3,3 indane et de 2,7g (17,5 mmoles) d'anhydride cis hexahydrophtalique dans cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on aJoute par portions 4,7g
(35 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre de façon à maintenir la tempéra-
ture en-dessous de 30 C. Après 3 heures d'agitation à température ambiante,
le milieu réactionnel est versé dans 50 cm3 d'eau glacée. La phase organi-
que est décantée. La phase aqueuse est à nouveau extraite deux fois par cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium puis évaporées à sec. Le
résidu est repris par 200 cm3 d'hexane tiède, filtré après refroidisse-
ment à +5 C, lavé trois fois par 100cm d'hexane, refroidi et séché sous vide à 70 C. On obtient ainsi 5,1g d'acide [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5)carbonyl 3 -2 cyclohexane carboxylique sous la forme d'un solide
blanc dont le point de fusion est de 178 C.
Les spectres I.R. et RMN 1H 80MHz sont conformes à la structure attendue. -24- Analyse élémentaire: C22H3003
C H O
Calculé 77,15 8,83 14,02 Trouvé 77,21 9,00 13,56
EXEMPLE XVIII
Préparation du N,N-di(hydroxy-2 éthyl) [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro , 6,7,8 naphtyl-2)carbonyl]-2 benzamide (Formule I dans laquelle: A = -(CH22; R1= R2= R3= R4=CH3; R5 R6= H; R,R"=oxo, B=phényle; R = -CON(CH2CH2OH)2) A une solution de 3,36g (10 mmoles) d'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl1-2 benzoIque, décrit à l'exemple I, dans 30cm3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 0,44cm3 de trichlorure de phosphore et chauffe 3 heures au reflux. Après refroidissement à +5 C, on ajoute 5,25g (0,05 mole) de diéthanolamine et agite 30 minutes à +5 C puis 1 heure en laissant revenir à température ambiante. Le milieu
réactionnel est alors dilué à environ 80cm3 puis transféré dans une am-
poule à décanter et lavé à l'acide chlorhydrique dilué puis à l'eau. La phase de dichlorométhane est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 dans le mélange éluant acétate d'éthyle/alcool
isopropylique/dichlorométhane 3/2/5. Après évaporation et séchage, on ob-
tient 3,2g de N,N-di(hydroxy-2 éthyl) [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-
,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl3-2 benzamide, sous la forme d'un solide blanc,
dont le point de fusion est de 116 C.
Le spectre RMN H 250MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C26H33N 04
C H N O
Calculé 73,73 7,85 3,31 19,11 Trouvé 73,51 7,88 3,27 19,40
EXEMPLE XIX
N-(hydroxy-2 éthyl)-4' pipérazino [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7, 8 naphtyl-2)carbonyl3 -2 benzamide (Formule I dans laquelle A = -(CH2 --; R1= R2= R3= R4= CH3; R = R = H; R', R" = oxo; B = phényle; 6
R = -CON N-CH2CH 20OH)
Une solution de 1,68g (5 mmoles) d'acide (tétraméthyl-5,58,8,8 tétrahydro5,6,7,8 naphtyl-2)carbonylj-2 benzoIque décrit à l'exemple I et
-25- 2605626
de 0,28 cm3 (3 mmoles) de trichlorure de phosphore dans 15cm3 de
dichlorométhane anhydre est chauffée 3 heures au reflux. Après refroidisse-
ment entre 0 et +5 C, on ajoute 1,4cm3 (11,4 mmoles) de N-(hydroxy-2 éthyl)pipérazine et agite 1 heure, à l'abri de la lumière, en laissant revenir à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors dilué à environ 80cm3 par addition de dichlorométhane puis transféré dans une ampoule à décanter et lavé abondamment à l'eau. La phase de dichlorométhane
est alors séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression ré-
duite. Le solide brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice 60 à l'abri de la lumière, en utilisant d'abord un mélange éluant
tétrahydrofuranne/dichlorométhane 50/50 puis le tétrahydrofuranne seul.
Après évaporation et séchage à l'abri de la lumière, on obtient 0,9g de N-
(hydroxy-2 éthyl)-4' pipérazino [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonylj-2 benzamide sous la forme d'un solide blanc dont le
point de fusion est de 58-60 C.
Le spectre H RMN 250MHz correspond à la structure attendue.
EXEMPLE XX
Préparation du [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl]-2 cyclohexane carboxylate d'éthyle (Formule I dans laquelle A = -(CH2 2, R 2= R3= R4= CH3;
R5= R6= H; R', R"=oxo; B=cyclohexyle; R = -CO2C2H5).
Une solution de 3,42g (10 mmoles) d'acide[(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro5,6,7,8 naphtyl-2)carbonylj-2 cyclohexane carboxylique, décrit à l'exemple III, dans 100cm3 d'alcool éthylique contenant 0,1cm3 d'acide
sulfurique à 98%, est chauffée 12 heures au reflux. La solution est concen-
trée sous pression réduite et l'ester brut obtenu est dissous dans 100cm3 d'éther éthylique. La solution éthérée est lavée au bicarbonate de sodium
puis à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Après sé-
chage, on obtient 3,6g de [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl]-2 cyclohexane carboxylate d'éthyle sous la forme d'une
huile épaisse incolore.
Les spectres I.R. et RMN 1H 80MHz correspondent à la structure attendue. Analyse élémentaire: C24H3403
C H 0
Calculé 77,80 9,25 12,95 Trouvé 77,65 9,29 12,78 -26-
-26- 2605626
EXEMPLE XXI
Préparation de l'acide L(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl] -2 cyclohexane carboxylique (Formule I dans laquelle: A = (CH ±; R1= R2= R3= R4=CH3; R5= R6= H; R'=OH, R"= H; B=cyclohexyle; R = CO2H) Une suspension de 3,42g (10 mmoles) d'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl] -2 cyclohexane carboxylique décrit à l'exemple III et de 10g de zinc en poudre (0,15 mole) dans 150cm3 de
solution aqueuse de soude 2,5M est chauffée au reflux pendant 7 heures.
Après refroidissement à +5 C, le milieu réactionnel est neutralisé par
cm3 d'acide chlorhydrique 6N puis acidifié à pH voisin de 3 par addi-
tion de 20cm d'acide acétique glacial. Le mélange est alors extrait à l'éther éthylique (2xl50cm3). La phase éthérée est lavée abondamment à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le solide obtenu est repris dans 50cm d'hexane, essoré, lavé à nouveau deux fois par 40cm3 d'hexane et séché sous vide à 40 C. On obtient ainsi 2,9g d'acide tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)hydroxyméthylJ -2 cyclohexane carboxylique sous la forme d'un solide blanc dont le point de
fusion est de 186 C.
les spectres I.R. et RMN 1H 250MHz sont conformes à la struc-
ture attendue.
Analyse élémentaire: C22H3203
C H O
Calculé 76,70 9,36 13,93 Trouvé 76,66 9,26 13,95
EXEMPLE XXII
Préparation du [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl0-2 cyclohexane carboxylate de sodium (Formule I dans laquelle: A = -(CH2 +;R1= R2 R = R4= CH3; R5 = R6 t H; R' = OH, R" = H; B = cyclohexyle; R = C02 Na)
On met en suspension 344,48mg (immole) d'acide [(tétraméthyl-
,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)hydroxyméthyl] -2 cyclohexane carboxylique, décrit à l'exemple XXI dans 100 cm3 d'eau bipermutée, ajoute 10cm3 de soude aqueuse 0,1N (lmmole) et agite 30 minutes dans un bain à ultra-sons. La solution obtenue est évaporée à sec sous pression
réduite. On ajoute 50cm3 de toluène anhydre et évapore à nouveau à sec.
On obtient ainsi, après séchage sous vide à 80 C, 0,36g de [(tétraméthyl-
,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)hydroxyméthyl] -2 cyclohexane carboxylate de sodium sous la forme d'un solide blanc dont le point de
-27- 2605626
fusion est de 260 C.
EXEMPLE XXIII
Préparation de l'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) méthyl]-2 benzo!que: (Formule I dans laquelle A - -(CH2)-; R1iR2 =R3=R4 =CH3; R5=R6=H; R'=R"=H; B=phényle; R=-CO2H) Un mélange de 6g de zinc, 0, 6g de chlorure mercurique, 9cm
d'eau et 0,3cm3 d'acide chlorhydrique concentré est agité 10mn à tempéra-
ture ambiante. La solution est décantée et l'amalgame est rincé deux fois
par 25cm3 d'eau. On ajoute alors 10cm3 d'eau, 5cm3 d'acide chlorhydri-
que concentré, 8cm3 de toluène, 8,4g (0,025 mole) d'acide [(tétraméthyl-
,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl]-2 benzo!que, décrit à l'exemple I, et chauffe 30 heures au reflux sous agitation en ajoutant 3cm3 d'acide chlorhydrique concentré toutes les 6 heures. On ajoute 20cm3 de toluène, filtre à chaud et lave l'amalgame trois fois par cm de toluène. Le filtrat est transféré dans une ampoule à décanter et
la phase toluénique est séparée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de so-
dium puis concentrée sous pression réduite. Le produit brut isolé est recristallisé dans un mélange heptane, éther isopropylique. On obtient, après séchage, 6,6g de cristaux blancs d'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)méthylj-2 benzolque dont le point de fusion
est de 1360C.
Le spectre RMN H 80MEz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C22H2602
C E 0
Calculé 81,95 8,13 9,92 Trouvé 82,14 8,16 9,79
EXEMPLE XXIV
Préparation du [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl]-2 benzoate d'éthyle: (Formule I dans laquelle A = -(CH2 2- -; R i =R2-R3=R4CH3,
R5=R6=H; R',R"=oxo; B-phényle; R--CO2C2H5).
Une solution de 8,41g (0,025 mole) d'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl3-2 benzoique, décrit à l'exemple I, dans 300cm3 d'alcool éthylique contenant 0,4cm3 d'acide sulfurique à 98% est chauffée 14 heures au reflux. La solution est alors concentrée sous pression réduite et l'ester brut obtenu est dissous dans 300cm3 d'éther éthylique. La solution éthérée est lavée au bicarbonate de sodium puis à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Après séchage, on 28-
-28- 2605626
obtient 7,9g de E(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)
carbonyl]-2 benzoate d'éthyle sous la forme d'une huile incolore qui cris-
tallise lentement à température ambiante pour donner un solide blanc dont
le point de fusion est de 58-59 C.
Les spectres I.R. et RMN H 80MHz sont conformes à la structure
attendue. -
Analyse élémentaire: C24H2803
C H O
Calculé 79,09 7,74 13,17 Trouvé 79,19 7,75 13,02
EXEMPLE XXV
Préparation du (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl -2 benzoate de zinc: (Formule I dans laquelle A = -(CH2 -; R=R2=R3=R4=CH3; R5=R6=H; R',R"=oxo; B=phényle; R= -C02 1/2 Zn)
On met en suspension 368,5mg (1,lmmoles) d'acide [(tétraméthyl-
,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl] -2 benzoique, décrit à l'exemple I, dans 150cm d'eau bipermutée, ajoute 11cm (1,lmmoles) de soude 0,1N et agite dans un bain à ultra-sons jusqu'à dissolution (30mn). A la solution de sel de sodium ainsi obtenue, on ajoute 157,5mg (0, 548mmole) de sulfate de zinc, 7H20, le sel de zinc formé par transalification précipite. Il est essoré, lavé à l'eau et séché sous vide à 70-80 C. On obtient ainsi 0,4g de [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro- 5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl]-2 benzoate de zinc sous la forme d'un solide blanc
devenant vitreux vers 155 C.
EXEMPLE XXVI
Préparation du [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl]-2 cyclohexane carboxylate de zinc: (Formule I dans laquelle A= (CH2--2; R1=R =R=RR4=CH3; R5=R6=H; R',R"=oxo; B=cyclohexyle; R- -C02 1/2 Zn)
On met en suspension 381,7mg (1,115mmoles) d'acide [(tétraméthyl-
,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl3-2 cyclohexane carboxylique, décrit à l'exemple III, dans 150cm3 d'eau bipermutée, on ajoute 11,2cm3 (1,12mmoles) de soude 0,1N et agite dans un bain à ultra-sons jusqu'à solubilisation (40mn). On ajoute ensuite 160,4mg (0,558mmole) de sulfate de
zinc, 7H20 puis essore le précipité formé. Après lavage à l'eau et sé-
chage sous vide à 70-80 C, on obtient 0,41g de [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl]-2 cyclohexane carboxylate de zinc 29-
sous la forme d'un solide blanc devenant vitreux vers 135 C.
EXEMPLES DE FORMULATIONS
Exemple 1: Lotion antiséborrhéique Alcool absolu..........................
* ......................... 59,0g Propylène glycol..........................DTD: ........................ 40,0g Acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5, 6,7,8 naphtyl-2) carbonyl]-2 benzoIque.............................1,Og Exemple 2: Lotion contre la peau grasse Alcool absolu.......................DTD: .............................. 60,0g Polyéthylèneglycol 400...............DTD: ............................. 39,5g Acide ú(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonylj-2 benzoIque.........................DTD: .................... 0,5g Dans cetexemple de lotion le composé actif peut être remplacé par lg de l'acide [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl]-2 benzoIque ou encore 0,3 g de l'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)..DTD: carbonyl]-2 cyclohexane carboxylique.
Exemple 3: Lotion de soin pour le visage à tendance acnélque.
Alcool absolu.................................................... 42,0g Propylène glycol.............24,0g Eau purifiée...........................
........................ 33,0g Acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5, 6,7,8 naphtyl-2) carbonyl-2 benzoIque............................1,Og..DTD: Le composé actif peut être remplacé par 0,5 g de l'acide [ (tétraméthyl-
,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl -2 cyclohexane carboxylique ou de l'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)
hydroxyméthyl]-2 cyclohexane carboxylique.
Exemple 4: Gel pour lutter contre la peau grasse à tendance acnéique Carbopol 941..................................................... O,80g Alcool absolu.................................................... 32,15g Propylène glycol................................................. 35,00g Butylhydroxytoluène.............................................. 0,02g Butylhydroxyanisole.............................................. 0,03g Triethanolamine 20.............................................. 1,00g Eau purifiée..................................................... 30,00g
-30- 2605626
Acide 1(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl -2 benzoIque............................................. 1,00g Exemple 5: Gel pour lutter contre la peau grasse à tendance acnéique Klucel H (dérivé cellulosique)................................... 1,00g Alcool absolu.................................................... 70,00g Propylène glycol................................................. 28,45g Butylhydroxytoluène.............................................. 0,02g Butylhydroxyanisole............................................... 0,03g Acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl]-2 benzoIque............................................. 0,5 g Le composé actif peut être remplacé par la même quantité de l'acide Epentaméthyl-1,1, 2,3,3 indanyl-5)carbonyl3 -2 benzoIque ou de l'acide tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl -2 cyclohexane carboxylique ou encore de l'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8
naphtyl-2) hydroxyméthyl]-2 cyclohexane carboxylique.
Exemple 6: Crème pour peau grasse Monostéarate de glycol..................
...................... 4,00g Alcool cétylique.............................DTD: ................... 3,50g Myrj 53 [stéarate de polyéthylène glycol (50moles d'OE)vendu par la Société Atlas]...................................DTD: ........ 3,00g Triglycéride caprique/caprylique...........................DTD: ..... 22,00g Parahydroxybenzoate de propyle...............................DTD: ... 0,15g Butylhydroxytoluène.............................................DTD: 0,02g Butylhydroxyanisole............................................. 0,03g Propylène glycol................................................ 8, 00g Acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonylj-2 benzoIque............................................2,00g Eau q.s.p........DTD: ................................................100 g Exemple 7: Stick (teinté) pour une application sur des surfaces..DTD: délimitées de peau.
Vaseline......................................................... 19,40g Cosbiol (perhydrosqualène)....................................... 40,00g Paraffine solide................................................. 2,00g Cire de Carnauba................................................. 2,00g Ozokérite........................................................ 9,00g Butylhydroxytoluène.............................................. 0,05g
-31- 2605626
Butylhydroxyanisole.............................................. 0,05g Oxyde de fer rouge............................................... 0,50g Oxyde de fer jaune............................................... 1,50g Oxyde de fer brun................................................ 2,50g Oxyde de titane.................................................2,g Acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonylj-2 benzo!que.
........................................ 1,00g Amidon de riz..............DTD: ....................................... 2,00g..DTD: Le composé actif peut être remplacé par 0,5 g de l'acide [(tétraméthyl-
,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbony1-2 cyclohexane carboxylique.
-32- 2605626

Claims (22)

REVENDICATIONS
1. Composés aromatiques bicycliques caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante:
R R 5 R' R1 R
(I) dans laquelle: R1, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un
atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, au moins deux des radi-
caux R1 à R4 étant différents d'un atome d'hydrogène, A représente un radical méthylène ou diméthylène substitué ou non par un radical alkyle inférieur; lorsque A représente un radical diméthylène, R et R3 peuvent former ensemble un radical méthylène ou diméthylène, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur, un radical alkoxy inférieur ou un radical hydroxyle, R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkoxy inférieur, un radical acyloxy en C1-C4 ou un radical amino, R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy inférieur, ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (=0), méthano (=CH2) ou hydroxyimino (=N- OH), B représente un noyau cyclohexyle, cyclohexényle, cyclohexadiényle ou phényle substitué ou non, R représente -CH2OH ou le radical -COR7, R étant un atome d'hydrogène, le radical -OR8 ou -N r r, R8 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical monohydroxyalkyle, polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué(s) ou un reste de sucre, r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle éventuellement interrompu par un hétéroatome, un
radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement sub-
stitué(s), un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle,et les sels desdits composés de formule (I) et leurs isomères optiques ainsi que les formes tautomères des composés de formule (I), à l'exclusion de l'acide[(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8
naphtyl-2)carbonylj-2 benzoIque.
-33- 2605626
2. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que les radicaux alkyles inférieurs et ceux ayant jusqu'à 20 atomes de carbone sont pris dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, éthyl-2 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle.
3. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que le radical monohydroxyalkyle est le radical hydroxy-2 éthyle, hydroxy-2
propyle ou hydroxy-2 éthoxyéthyle.
4. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que le
radical polyhydroxyalkyle est le radical dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-
1,3 propyl-2 ou le reste de pentaérythritol.
5. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que le
radical alkoxy inférieur est le radical méthoxy, isopropoxy, butoxy ou tert-
butoxy.
6. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que le radical B est un noyau phényle substitué par un alkyle inférieur, un
halogène ou un alkoxy, en position 3, 4, 5 ou 6.
7. Composés selon la revendication I caractérisés par le fait que le reste d'un sucre dérive du glucose, du mannose, de l'érythrose ou du
galactose.
8. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que le reste de sucre aminé dérive de glucosamine, de galactosamine, de
mannosamine ou de méglumine.
9. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que les radicaux r' et r", pris ensemble, forment avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino
ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino.
10. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 caracté-
risés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante: C cR7
A (VI)
C %
dans laquelle: R' et R", pris ensemble, forment un radical oxo (=0) ou R' représente un radical hydroxyle et R" un atome d'hydrogène,
A représente un radical -(CH2 2)-- ou le radical -CH-
OC I CH3 -34- B est un noyau phényle ou cyclohexyle, R7 représente le radical OR ou le radical -Nr' rt R8 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, r' représentant un atome d'hydrogène ou un radical monohydroxyalkyle, et r" représentant un radical alkyle ayant de I à 8 atomes de carbone, un radical monohydroxyalkyle, éventuellement interrompu par un hétéroatome, ou un radical polyhydroxyalkyle, ou r' et r", pris ensemble, forment avec l'atome d'azote un radical (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyle et les sels
desdits composés de formule (VI).
11. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 caracté-
risés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par: 1) L'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl]-2 benzo!que, 2) Le N-éthyl [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl2) carbonyl]-2 benzamide, 3) Le [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl3-2 benzoate de méthyle, 4) Le [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl] -2 benzoate d'éthyl-2' hexyle, ) Le [(tétraméthyl-5,5, 8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl]-2 benzoate de sodium, 6) Le [tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl2)carbonyl -2 benzoate de zinc, 7) Le [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5, 6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl] -2 benzaldéhyde, 8) Le [(tétraméthyl-5,5, 8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl]-2 phényl carbinol, 9) L'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)hydroxyméthyl]2 benzo!que,
-35- 2605626
) Le N-(hydroxy-2 éthyl)-4' pipérazino (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-
,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl]-2 benzamide, 11) L'acide ú(tétraméthyl-5,5,8, 8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) éthoxy méthyl} 2 benzoIque, 12) L'acide (pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5)hydroxyméthyl -2 benzoIque, 13) L'acide [(pentaméthyl-1,I,2,3,3 indanyl-5)-2 éthényl-2J-2 benzolque, 14) L'acide [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl]-2 benzoIque, ) Le N-éthyl L(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl]-2 benzamide, 16) Le [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl]-2 benzoate d'éthyle, 17) Le E(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl0-2 benzoate d'éthyl-2' hexyle, 18) Le [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl]-2 benzoate de sodium,
19) Le N-(hydroxy-2 éthyl)-4' pipérazino [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-
) carbonyl]-2 benzamide, 20) L'acide [(tétram&thyl-1,1,3,3 indanyl-5) hydroxyméthyJ-2 benzoIque, 21) L'acide [(tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyi -2 benzoIque, 22) Le N-éthyl [(tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyl -2 benzamide, 23) Le N-(hydroxy-2 éthyl)-4' pipérazino [(tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyl] -2 benzamide, 24) Le lttétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonylj-2 benzoate de zinc, ) Le [(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl] -2 benzoate d'éthyle, 26) Le N-éthyl [(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl] -2 benzamide,
-36- 2605626
27) L'acide [(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthylj-2 benzoIque, 28) L'acide 1diméthoxy-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl]-2 benzoïque, 29) L'acide [(diméthoxy-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonylj-2 benzoIque, 30) Le Néthyl [(diméthoxy-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl2 benzamide, 31) Le N,N-di n-butyl [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7, 8 naphtyl-2)carbonyl]-2 benzamide, 32) L'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl]-2 cyclohexane carboxylique, 33) L'acide [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl]-2 cyclohexène-1 carboxylique-1, 34) Le N,N-di (hydroxy-2 éthyl) [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl-2 benzamide,
35) Le [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonylJ -2.
cyclohexane carboxylate de sodium, 36) L'acide [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonylj -2 cyclohexane carboxylique, 37) Le _tétraméthyl-5,5, 8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonylJ -2 cyclohexane carboxylate d'éthyle, 38) L'acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl] -2 cyclohexane carboxylique, 39) Le 1tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl] -2 cyclohexane carboxylate de sodium,
- 37- 2605626
) Le [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyl] -2 benzoate d'éthyle, 41) L'acide E(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)méthyl]-2 benzolque, 42) Le [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5, 6,7,8 naphtyl-2)carbonyl -2 benzoate de zinc, 43) Le [(tétraméthyl-5,5,8, 8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)carbonyli-2
cyclohexane carboxylate de zinc.
12. Procédé de préparation des composés, selon l'une quelconque des
revendications I à 11, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire
réagir, dans les conditions de la réaction de Friedel-Crafts, soit un
halogénure d'acide substitué de formule (1), soit un anhydride de struc-
ture (2) R
XCO B B
( ) (2)
sur un composé aromatique de formule
R3 R4 %R
dans lesquels A, R1 à R6, R et B ont les mêmes significations que cel-
les données à la revendication 1 et X représente un atome de chlore ou de brome, et que l'on procède si nécessaire aux réactions conventionnelles
permettant d'accéder aux autres composés de formule (I).
13. Procédé selon la revendication 12 caractérisé par le fait que la réaction de condensation est réalisée à l'aide d'un anhydride de structure
(2) en présence d'un acide de Lewis dans un solvant chloré.
14. Procédé selon la revendication 13 caractérisé par le fait que le cétoacide obtenu est réduit en hydroxy-acide en présence de borohydrure de
sodium dans le THF ou bien en présence de zinc en milieu alcalin.
15. Procédé selon la revendication 12 caractérisé par le fait que la fonction cétone du céto-acide obtenu est réduite à l'aide de zinc amalgamé -38-
-38- 2 2605626
en présence d'acide chlorhydrique.
16. Procédé selon la revendication 12 caractérisé par le fait que le cétoacide est réduit en diol en présence d'hydrure de lithium aluminium
dans le tétrahydrofuranne.
17. Procédé selon la revendication 16 caractérisé par le fait que le diol est transformé en céto-aldéhyde par oxydation à l'aide de
chlorochromate de pyridinium.
18. Composition cosmétique caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un véhicule cosmétique approprié, au moins un composé de
formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11.
19. Composition cosmétique selon la revendication 18 caractérisée par le fait qu'elle contient le composé de formule (I) entre 0,005 et 5% en
poids et de préférence entre 0,01 et 1% en poids.
20. Médicament caractérisé par le fait qu'il est un composé de for-
mule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11.
21. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle con-
tient dans un véhicule approprié pour une administration par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire au moins un composé de formule (I) selon
l'une quelconque des revendication 1 à 11.
22. Composition selon la revendication 21 caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une application topique
et contient de 0,01 à 10% et de préférence de 0,1 à 5% en poids d'un compo-
sé de formule (I).
FR8614901A 1986-10-27 1986-10-27 Nouveaux derives aromatiques bicycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire Expired FR2605626B1 (fr)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8614901A FR2605626B1 (fr) 1986-10-27 1986-10-27 Nouveaux derives aromatiques bicycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire
BE8701210A BE1004273A4 (fr) 1986-10-27 1987-10-26 Nouveaux derives aromatiques bicycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire.
IT22408/87A IT1222987B (it) 1986-10-27 1987-10-26 Derivati aromatici biciclici loro procedimento di preparazione e loro impiego in cosmetica e in medicina umana e vetenaria
DK559287A DK172328B1 (da) 1986-10-27 1987-10-26 Bicycliske aromatiske forbindelser, fremgangsmåde til deres fremstilling og kosmetiske og farmaceutiske præparater deraf
DE3736207A DE3736207C2 (de) 1986-10-27 1987-10-26 Bicyclische aromatische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende kosmetische und pharmazeutische Mittel
GB8724997A GB2197316B (en) 1986-10-27 1987-10-26 New bicyclic aromatic derivatives, process for the preparation thereof and use thereof in cosmetics and in human and veterinary medicine
CH4179/87A CH673025A5 (fr) 1986-10-27 1987-10-26
JP62268372A JP2705792B2 (ja) 1986-10-27 1987-10-26 二環式芳香族化合物、その製造法及びこれを含有する皮膚及び頭皮処置用組成物
CA000550332A CA1338493C (fr) 1986-10-27 1987-10-27 Derives aromatiques bicycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique
US07/112,860 US4898864A (en) 1986-10-27 1987-10-27 Bicyclic aromatic compounds, a process for their preparation and their use in cosmetics and human and veterinary medicine
CA000550330A CA1315674C (fr) 1986-10-27 1987-10-27 Compositions pharmaceutiques renfermant a titre de principe actif au moins un derive aromatique bicyclique

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8614901A FR2605626B1 (fr) 1986-10-27 1986-10-27 Nouveaux derives aromatiques bicycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2605626A1 true FR2605626A1 (fr) 1988-04-29
FR2605626B1 FR2605626B1 (fr) 1989-06-02

Family

ID=9340228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR8614901A Expired FR2605626B1 (fr) 1986-10-27 1986-10-27 Nouveaux derives aromatiques bicycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4898864A (fr)
JP (1) JP2705792B2 (fr)
BE (1) BE1004273A4 (fr)
CA (2) CA1338493C (fr)
CH (1) CH673025A5 (fr)
DE (1) DE3736207C2 (fr)
DK (1) DK172328B1 (fr)
FR (1) FR2605626B1 (fr)
GB (1) GB2197316B (fr)
IT (1) IT1222987B (fr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962731A (en) * 1992-04-22 1999-10-05 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US6320074B1 (en) * 1992-04-22 2001-11-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
CA2133587C (fr) * 1992-04-22 2008-11-18 Marcus F. Boehm Composes se liant selectivement aux recepteurs de la retinoide
US5780676A (en) * 1992-04-22 1998-07-14 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
MX9306629A (es) * 1993-01-11 1994-07-29 Ligand Pharm Inc Compuestos que tienen actividad selectiva para receptores retinoide x, medios para modulacion de procesos mediados pr receptores de retinoide x.
US7115728B1 (en) 1995-01-30 2006-10-03 Ligand Pharmaceutical Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor γ
JP2002515025A (ja) * 1995-10-06 2002-05-21 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ダイマー選択的ｒｘｒモジュレーターおよびその使用方法
US7098025B1 (en) 1997-07-25 2006-08-29 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor gamma (pparγ) gene regulatory sequences and uses therefor
CA2334545A1 (fr) * 1998-06-12 1999-12-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Traitement du cancer du sein resistant aux anti-oestrogenes avec des modulateurs de rxr
EP1212322A2 (fr) 1999-08-27 2002-06-12 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Composes de 6-trifluoromethyl-9-pyrido[3,2-g]quinoline 8-substitues utilises comme modulateurs de recepteurs androgenes
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
JP2003508402A (ja) 1999-08-27 2003-03-04 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アンドロゲン受容体モジュレーター化合物および方法
CO5200852A1 (es) * 1999-09-14 2002-09-27 Lilly Co Eli Moduladores rxr con mejorado perfil farmacologico ceptores x de los retinoides
US6310222B1 (en) * 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
US9050310B2 (en) * 2004-06-25 2015-06-09 Minas Theodore Coroneo Treatment of ocular lesions
US20060204474A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-14 Coroneo Minas T Treatment of epithelial layer lesions
FR2956321B1 (fr) * 2010-02-17 2012-03-02 Oreal Composition cosmetique comprenant de l'acide ascorbique
US11045441B2 (en) 2015-10-13 2021-06-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of retinoic acid and analogs thereof to treat central neural apneas

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3763233A (en) * 1971-08-17 1973-10-02 Sandoz Ag 7-substituted-hexahydro pleiadenes
EP0176034B1 (fr) * 1984-09-22 1989-08-30 BASF Aktiengesellschaft Acétylènes diaryliques, leur préparation et utilisation

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3994920A (en) * 1963-04-11 1976-11-30 American Home Products Corporation 5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-one compounds
DE3434942A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung
US4550197A (en) * 1984-09-28 1985-10-29 Chevron Research Company Overbased ortho-carboxy phenylphenone lubricating oil additives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3763233A (en) * 1971-08-17 1973-10-02 Sandoz Ag 7-substituted-hexahydro pleiadenes
EP0176034B1 (fr) * 1984-09-22 1989-08-30 BASF Aktiengesellschaft Acétylènes diaryliques, leur préparation et utilisation

Also Published As

Publication number Publication date
GB2197316B (en) 1990-11-28
BE1004273A4 (fr) 1992-10-27
IT1222987B (it) 1990-09-12
IT8722408A0 (it) 1987-10-26
DK559287A (da) 1988-04-28
CA1315674C (fr) 1993-04-06
GB8724997D0 (en) 1987-12-02
DK172328B1 (da) 1998-03-23
DE3736207A1 (de) 1988-05-05
GB2197316A (en) 1988-05-18
JP2705792B2 (ja) 1998-01-28
FR2605626B1 (fr) 1989-06-02
JPS63208541A (ja) 1988-08-30
CA1338493C (fr) 1996-07-30
US4898864A (en) 1990-02-06
CH673025A5 (fr) 1990-01-31
DK559287D0 (da) 1987-10-26
DE3736207C2 (de) 1996-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0260162B1 (fr) Dérivés bicycliques aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique
EP0220118B1 (fr) Dérivés bicycliques naphtaléniques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique
BE1000195A5 (fr) Composes benzopyrannyl et benzothiopyrannyl benzoiques, leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire.
BE1004273A4 (fr) Nouveaux derives aromatiques bicycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire.
CA1272448A (fr) Composition medicamenteuse contenant a titre de principe actif au moins un derive du benzonorbornene
CH666679A5 (fr) Derives naphtaleniques a action retinoique, leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant.
CH671395A5 (fr)
CA1328611C (fr) Compositions pharmaceutiques renfermant a titre de principe actif au moins un compose aromatique
EP0816352B1 (fr) Nouveaux composés biaryles hétérocycliques et leur utilisation en médecine humaine ou vétérinaire ainsi qu&#39;en cosmétique
FR2596050A1 (fr) Nouveaux derives benzofuranniques, leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
EP0977749A1 (fr) Composes bi-aromatiques et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
BE1004233A4 (fr) Nouveaux composes naphtyl aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique.
WO1998024778A1 (fr) Derives d&#39;acides benzofuranne-acryliques et leur utilisation comme modulateurs des recepteurs rxrs ou rars
FR2649977A1 (fr) Esters bi-aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
FR2617476A1 (fr) Nouveaux derives polycycliques aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
EP0286523B1 (fr) Nouveaux dérivés aromatiques d&#39;acide butyrique, leur procédé de préparation et leur utilisation en cosmétique ainsi qu&#39;en médecine humaine et vétérinaire
FR2596759A1 (fr) Nouveaux derives du chromane et du thiochromane, leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
CH668592A5 (fr) Composes insatures cycloaliphatiques et compositions pharmaceutiques ou cosmetiques les contenant.
FR2601359A1 (fr) Nouveaux derives bicycliques naphtaleniques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique.
FR2590566A1 (fr) Derives ceto-naphtaleniques, leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique
FR2725205A1 (fr) Nouveaux composes derives du dibenzofuranne, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant