CA1328611C - Compositions pharmaceutiques renfermant a titre de principe actif au moins un compose aromatique - Google Patents

Compositions pharmaceutiques renfermant a titre de principe actif au moins un compose aromatique

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Abstract

Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif dans un excipient pharmaceutiquement acceptable, au moins un composéaromatique de formule (I): <IMG> (I) dans laquelle n est 0 ou 1, et soit lorsque n = 1, R' représente H ou alkoxy C1 à C4, R" représente H, OH, acyloxy C1 à C4, alkoxy C1 à C4 ou amino, ou R' et R", pris ensemble, forment un radical oxo, méthano ou hydroxy-imino, R1 représente -CH2OH ou - COR10, R 10 étant H, OR11 ou <IMG> , R11 étant H, alkyle, C1 à C20, monohydroxyalkyle, polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle ou un reste d'un sucre ou <IMG> , p étant 1, 2 ou 3 et r' et r" représentant H, alkyle inférieur, monohydroxyalkyle, polyhydroxyalkyle, aryle ou benzyle, un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent H, -OH, alkyle, C1 à C12, cycloalkyle, cycloalcényle, phényle ou un radical de formule: X-C6H5 (ii) -X-R12 ou (iii) -NHCOR13, X étant -O-, -S-, -SO-, -SO2- ou -OCO-, R12 étant alkyle ou fluoroalkyle, et R13 étant alkyle ou phényle, au moins un des radicaux R2 à R6 étant différent de H, R7, R8, R9 représentent H ou méthyle, R7 et R9, pris ensemble, peuvent former, avec le noyau benzénique, un cycle naphtalénique, à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle R7 est H ou méthyle lorsque R4 représente méthyle, OH ou un radical -OCH3 quand R2, R3, R5 et R6 représentent H ou quand R6 représente hydroxyle; soit lorsque n = O, R' représente H, R" représente OH ou R' et R", pris ensemble, forment un radical oxo, R1 représente -CH2OH, -CH = O ou -COOR11, R11 étant H ou alkyle, R2 et R3 représentent H ou alkyle C3 à C6, R5 représente (i) soit cycloalkyle ou alkyle de C3 à C6 et dans ce cas, R4 représente alkyle, hydroxy ou alkoxy, (ii) soit H et dans ce cas, R4 représente alkyle, R6 représente H, et R7 représente H ou méthyle, à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle R4 représente le radical OH et R3 et R5 représentent un radical tertiobutyle, et les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés aromatiques ainsi que leurs isomères optiques et géométriques. Ces compositions trouvent une application en médecine humaine et vétérinaire.

Description

~ 132861 1 1 - ~

La présente invention a pour objet de nouvelles compositions renfermant à titre de principe actif au moins un composé aromatique. Ces compositions sont utiles en médecine humaine et vétérinaire.
Les compositions selon l'invention présentent une activité dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et d'affections dermatologiques (ou autres) à composante inflammatoire et/ou immuno allergique et dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, ainsi qu'une activité anti-tumorale. En outre ces composés peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie qu'elle soit cutanée ou respiratoire et du psoriasis rhumatoide.
Ces compositions possèdent également une bonne activité sur les germes impliqués dans l'acné. ~-Enfin, elles trouvent une application dans le ;
domaine ophtalmologique notamment dans le traitement des cornéopathies. :
Tout particulièrement, l'invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif associé à un excipient pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé
de formule générale (I):

~ (I) - la - 1 3286 1 1 dans laquelle:
n est O ou 1 1) Lorsque n = 1 R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R" représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical acyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou encore un radical amino tNH2), ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (=0), méthano t=CH2) ou hydroxy-imino (=N-OH), Rl représente le radical -CH2OH ou le radical -CORlo, Rlo représentant un atome d'hydrogène, le radical -ORll ou - N~ "
.r Rll représentant un atome d'hydrogène, le radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, monohydroxyalkyle, polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué(s) ou un reste d'un sucre ou encore le radical -(CH2)p -N ~

:
~ ~ 1 32861 1 - p étant 1, 2 ou 3 et r' et r" ~eprésentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle éventuellement interrompu par un hétéroatome, un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement substitué(s), un reste d'aminoacide ou de sucre aminé
ou pris ensemble forment un hétérocycle ou un (hydroxy-2 alkyl)-4 R2 ~ ~3P ~ 4 ,' R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, -OH, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle, cycloalcényle, phényle éventuellement substitué ou un radical correspondant à l'une des formules suivantes: `
(i) -X-C6H5 (ii) -X-R12 ou (iii) -NHCOR13 dans-lesquelles:
X représente -O-, -S-, -SO-, -S02- ou -OCO-, R12 représente un radlcal alkyle ou fluoroalkyle inférieur, et Rl3 représente un radical alkyle ou phényle, :
au molns un des radlcaux R2 à R6 étant différent d'un atome d'hydrogène, R7 , R8 et Rg représentent un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R7 et Rg pris ensemble peuvent former, avec le noyau benzénique, un cycle naphtalénlque, à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle R7 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle lorsque R4 représente un radical méthyle, un radical OH, ou un radical -OCH3 quand R2, R3, R5 et R6 repre-sentent un atome d'hydr~g~ne ou quand R6 représente un radical hydroxyle,
2) Lorsque n=O
R' représente un atome d'hydrogène, R" représ~nte un radical OH
ou R' et R", pris ensemble, forment un radical oxo (-O), Rl représente le radical -CH20H, -CH~O ou -COORll, Rll étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, . R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de
3 à 6 atomes de carbone, R5 représente (i) solt un radical cycloalkyle ou alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone et dans ce cas, R4 représente un radical alkyle inférieur, un radical hydroxy ou un radical alkoxy.
(ii) solt un atome d'hydrogène et dans ce cas, R4 représente un radical alkyle inférieur, R6 représente un atome d'hydrogène , .

~,, , ~ . , :

~` 1 32861 1 : - 2a -et R7 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle R4 représente le radical OH et R3 et RS représentent un radical tertiobutyle, .

/

`

' ~' ~,31 ;: ,.. :. , ::, ,: : : ,, :,. ,", ,- , :: :

3 l 3 2 8 6 1 1 , ~,~

et les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés aromatiques ainsi que leurs isomères optiques et géométriques.
Par radical alkyle inférieur on peut entendre un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone.
Parmi les radicaux alkyles inferieurs et ceux ayant jusqu'à 20 atomes decarbone on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, isooctyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle.
Par radical monohydroxyalkyle on doit entendre un radical ayant de 2 à 6 atomes de carbone notamment un radical hydroxy-2 éthyle, hydroxy-2 propyle ou hydroxy-2 éthoxyéthyle.
Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical contenant de 3 à 6 atomes de caEbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels gue les radicaux dihydroxy-2,3 pro~y~er dihydroxy-~,3 prop~le o~ le reste du penta~rythritol.
Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué paE un atome d'halogene, -OH, -NO2, un radical alkyle in~érieur, un radical trifluorométhyle ou une fonction acide carboxylique.
Comme radical aralkyle préféré on peut citer le radical benzyle ainsi que le radical phenéthyle.
Par reste d'un sucre, on doit entendre un reste dérivant par exemple du glucose, du mannose, de l'érythrose ou du galactose.
¦ Par reste d'amino-acide, on doit entendre un reste dérivant par exemple de la méthionine ou de l'd~ ou ~ -alanine.
Parmi les restes de sucres aminés on peut citer ceux dérivant de glucosamlne, de galactosamine ou de ,. . . -~
.~
- 4 - 1328611 mannosamine.
Par radical cycloalkyle on doit entendre les radicaux ayant de 5 à 12 atomes de carbone notamment les radicaux cyclopentyle, cyclohexyle et adamantyle.
Par radical cycloalcényle, on doit entendre de préférence les radicaux cyclohexen-l yle et cyclopenten-1 yle.
Parmi les radicaux fluoroalkyles préférés on peut citer les radicaux trifluorométhyle et pentafluoroéthyle.
Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle, celui-ci est de préférence un radical pipéridino, pipérazino, morpholino pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino.
Quand les composés utilisables a titre de principe actif dans les compositions selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc, ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique notamment de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.
En fonction de la formule (I) ci-dessus les composés utilisables à titre de principe actif dans les compositions de la présente demande,peuvent être des dérivés benzéniques ou des dérivés naphtaléniques correspondant aux formules (II) et (III) suivantes:

~ 5 ~ 1328611 ,,~ .: .

dans laquelle:
R1 à R7, R' et R" ont les memes significations que celles données pour la formule (I), lorsque n = O, R~ r~ ~ (III) dans laquelle: ~ :
R1 a R6, R' et R" ont les memes significations que .
celles données pour la formule (I) lorsque n = 1. : .
Il est à noter que ces composés de formule (III) présentent une bonne stabilité à la lumière et à l'oxygène.
Parmi les composés de formule (II) ceux particulièrement préférés correspondent à la formule (IV) suivante:

; ~ n~ ( dans laquelle:
R' représente un atome d'hydrogène, R" représente un radical OH
ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (=O), R'l représente le radical -CH2OH, -CH=O ou -COOR'll ~ 32861 ~
- Sa -R'll étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inferieur, R'2 et R'3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, et R'5 représente (i) soit un radical cycloalkyle ou alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone et dans ce cas R'4 représente un radical alkyle inférieur, un radical hydroxy ou un radical alkoxy, (ii) soit un atome d'hydrogène et dans ce cas R'4 représente un radical alkyle inférieur, à l'exclusion des composés de formule (IV) dans laquelle R'4 représente le radical OH et R'3 et R'5 représentent un radical tertiobutyle.
Parmi les composé de ormule (III) ceux pa}ticulièrement préférés correspondent aux formules (V) et ~VI) suivantes:

dans laquelle: .
' represente -OR~1~ ou -NHR ll~ R 11 P
atome d'hydrogene ou un radical alkyle inférieur, 2S R'2 repr~sente un atome d'hyarogène ou un radical alkyle inférieur, et R"4 représente un radical alkyle inférieur, de préference un radical isopropyle ou tertiobutyle, ou un radical cycloalkyle de préférence le radical cyclohexyle.

R~ ~ (VI) ~'l2 ~ 6 COR' ~1 .

- 5b - 1 32861 1 dans laquelle:
R' 0 représente -OR'11 ou -NHR 11' R 11 P
atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R"2 et R'6 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R'3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical phényle ou un radical adamantyle, et R'12 représente un radical alkyle inférieur ou un radical phényle. : :
Parmi les composés de formule (I) utilisables à
titre de principe actif dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on peut notamment citer les suivants:
- le (diisopropyl-2,4 benzoyl~-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, '' ' ' ~ ~` : " ` '`"' ' . ' ` : ` ' r~,` 6 1 3286~ 1 - le (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide ~méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le N-éthyl (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxamide-2, - l'(adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - le (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtslène carboxylique-2, - le (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (phénoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide [(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl] -6 naphtalène carboxylique-2, - le ~(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl] -6 naphtalène carbinol-2, - l'acide (diisopropyl-2,4 benzyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle, - l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzolque, - l'acide~(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl~4 benzoique, - le (diisopropyl-2,4 phényl)-l(hydroxyméthyl-4 phényl)-l méthanol, - le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzaldéhyde, - le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4d -méthyl cinnamate d'éthyle, - l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 d -méthyl cinnamique, - l'~(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl-4~benzoate de methyle, - l'acide [(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl34 benzoIque, - l'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-4 benzo;que, - l'acide (adamantyl-3 hydroxy-4 ben7oyl)-4 benzo;que, - l'(adamantyl-3 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle, - le (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle, et - l'acide (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzo~que.
Les composés de formule (II) dans laquelle R' et R"
forment ensemble un radical oxo et n = O peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant:

ROOC--~[; z -- c~co ~CO~

104 ~ R6 P~ ~ V7 (3~ R 0 (6) OR,C711501~ C5~COZN

RS (S) ~R'r j~Cl~r~
R5 (6) R11 - alkyle de 1 à 20 C

L'acide alkoxycarbonyl-4 benzoIque (1) de départ est obtenu par oxydation du for~yl-4 benzoate d'alkyle de préférence du formyl-4 benzoate de méthyle qui est un produit commercial.
Le chlorure d'acide correspondant est préparé par action du chlorure de thionyle selon la méthode classique de préparation des chlorures d'acides.
La réaction de condensation du chlorure de l'acide alkoxy carbonyl-4 benzo~que (2) sur le dérivé benzénique (3) est effectuée dans les conditions de la réaction de Friedel-Crafts, c'est-à-dire en présence de chlorure d'aluminium anhydre dans un solvant organique tel que le dichloro-1,2 éthane à
une température comprise entre 0 et 2SC sous agitation.
A partir de l'ester (4) on accède par saponification à l'acide correspondant (5) qui peut ensuite etre transformé en amide de formule (6) par 8 ~ 1 3 2 8 6 1 1 action d'une amine de formule HN\ en présence de N,N'-carbonyldiimidazole (CDI). ;;
Pour certaines significations de Rll de la formule (I) en particulier lorsque Rll représente un radical monohydroxy ou polyhydroxyalkyle, il est préférable de préparer l'acide (5) à partir de l'ester méthylique (4) (R~ C~3) et ensuite d'estérifier l'acide ainsi obtenu en ester de l'alcool choisi selon, les méthodes connues.
Lorsque dans les composés de formule (I) n=l, ceux-ci peuvent 0 etre obtenus selon le schéma réactionnel suivant:

o ai H 0~
R3 ~ ~ 3 ~ 7 R4 ~ 6 Tsr ~ R6 ~ CH~OH
(5) 5 (7) (7) ~ ~ ~ C~~0 ~9 12 R R
(8~A1kyl 0)2-P-~-C02Rllr_ ~ HN~ 5 C0 (9) Le céto-acide (S) est réduit en présence d'hydrure de lithium aluminium en diol correspondant (7) qui est alors oxydé en présence de chlorochromate de pyridinium (PCC) pour oonduire au céto-aldéhyde (8). Ce dernier, par réaction de Wittig-Horner avec un phosphono acétate d'alkyle, substitué ou non, conduit en présence d'hydrure de sodium dans un solvant organique tel que le THF, à l'ester insaturé de formule (9).
L'ester de formule (9) peut ensuite être transformé comme précédemment en acide correspondant puis en amide par action d'une amine de formule H ~ r"

~ 1 32861 1 g .. ~

Les composés de formule (II) dans laquelle R'=H et R"=OH peuvent être obtenus à partir des dérivés cétoniques, par réduction au borohydrure de sodium dans le THF ou le méthanol.
5Les composés de formule (II) dans laquelle R'=R"=H
peuvent être obtenus par réduction au zinc des dérivés cétoniques, dans l'acide acétique, en présence d'acide chlorhydrique.
Ces réactions de réduction du carbonyle doivent 10bien entendu être compatibles avec la nature des différents substituants (R2 à R7) ainsi qu'avec le radical R1. Il peut etre souhaitable d'en assurer la protection éventuelle, toutefois la réduction du carbonyle ne soulève aucune difficulté lorsque R1=-CO2H.
lSLes dérivés acyloxy des composés de formule (II) (R'=H et R"=acyloxy Cl-C4) peuvent etre obtenus en faisant réagir une forme activée d'acide tel qu'un anhydride ou un chlorure d'acide sur un composé de formule (II) dans laquelle R'=H et R"=OH.
20Les dérivés alkoxy des composés de formule (II) (R'=H et R"=alkoxy C1-C4) de même peuvent être obtenus à
partir des composés de formule (II) (R'=H et R"=OH) selon les méthodes connues.
Pour la préparation des dérivés acyloxy et alkoxy 25il est préférable que le radical R1 soit une fonction ester, acide ou amide.
Les composés de formule (I) dans laquelle R' et R"
= hydroxyimino sont avantageusement obtenus en faisant réagir un composé carbonylé (i.e. où R' et R" = oxo) avec un 30halohydrate d'hydroxylamine (de préférence le chlorhydrate d'hydroxylamine).
Les composés de formule (I) dans laquelle R8 représente un radical méthyle sont avantageusement obtenus à
partir de composés de formule 8 où le groupement -CHO est remplacé par un groupement cétone (-C-CH3).
Les composés dans lesquels R' et R" = méthano sont avantageusement obtenus par réaction de Wittig en faisant .
réagir un composé oxo (R' et R" = oxo) avec un composé de méthylène triphényl phosphorane de formule (C6H5)3P = CH2.
Les composés de formule (III) dans laquelle R' et R" forment ensemble un radical oxo peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant:
/

- ' ~

`~ 10 132861~ ~

~CO~ ~C0231~ ~
~2 :
(\_ =CO2"11 ~

I ) I~CH, C2~1501~ - 3$~co2N
S (1 5) (15) HN ~r" .R~ ~ R6 ON ~ r' R5 (16) X - Br ou Cl ee Rll D alkyle Cl ~ C20 L'aclde alkoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (10~ de départ est obtenu par réaction de monosaponification du naphtalène dicarboxylate 3a d'alkyle-2,6 de préférence à partir du naphtalène dicarboxylate de méthyle-2,6 qui est un produit commercial. Le chlorure d'acide correspondant (11) est préparé par action du chlorure de thionyle selon la méthode classique de préparation des chlorures d'acides.
La réaction de condensation du chlorure de l'acide alkoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (Il) peut être réalisée soit sur le dérivé
benzénique (12) dans les conditions de la réaction de Friedel-Crafts, soit sur le magnésien du dérivé halogéno benzénique (13).
Les conditions de la réaction de Friedel-Crafts sont les mêmes que celles données ci-dessus pour la préparation des composés de formule (4). La préparation du magnésien du dérivé halogéno benzénique (13) est réalisée dans x ` ~

le THF anhydre au reflux et la condensation du chlorure d'acide est réalisée à une température d'environ 0 C dans le même solvant.
Selon les mêmes méthodes que celles décrites ci-dessus pour les composés de formule (II) on peut accéder auxautres composés de formule (III) à savoir les composés des formules (15) et (16) ainsi qu'aux composés de formule (III) dans laquelle ~' et Rn, pris ensemble, sont différents d'un radical oxo.
La présente invention a également pour objet, à
titre de médicament, les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif, au moins un des composés de formule (I) défini ci-dessus.
Ces compositions sont actives dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction, par "tape stripping", chez le rat nu (M. Bouclier et al, Dermatologica 169 n 4 (1984)). Ce test est admis comme mesure d'une action antiproliférative.
Ces compositions conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique notammment:
- les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires, et les acnés médicamenteuses ou professionnelles, - les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes, - la maladie de Darier, - les kératodermies palmo-plantaires, - les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan, ~` ~
1 32861 ~

- toutes proliferations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues.
Elles sont également actives dans le traitement des tumeurs, du psoriasis rhumatoîde, des atopies cutanées ou respiratoires ainsi que de certains problèmes ophtalmologiques relatifs aux cornéopathies.
Les composés de formule (I) lorsque associés à un excipient pharmaceutiquement acceptables pour définir une composition selon l'invention, sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 2 ,ug/kg à 2 mg/kg de poids corporel.
Comme excipient pharmaceutiquement acceptable, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous, soit à l'état dispersé
dans le véhicule.
L'administration peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques selon l'invention se présentent sous forme d'onauents, de teintures, de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspensions.
Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique.
Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres.
Les compositions par voie topique ou oculaire - 12a -contiennent de préférence de 0,0005 à environ 5~ en poids d'au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, par rapport au poids total de la composition.
Les compositions, selon l'invention, trouvent également une application pour le traitement des peaux à
tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute des cheveux, pour le traitement des effets néfastes du soleil ou pour le traitement des peaux physiologiquement seches.
La concentration en composé de formule (I), dans les compositions selon l'invention est avantageusement comprise entre 0,0005 et 2% en poids et de préférence entre 0,01 et 1% en poids.
Les compositions médicamenteuses selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement actifs et notamment: des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tioxolone ou le peroxyde de benzoyle; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, les ~:;

~ 13 1328611 tétracyclines et les polyméthylène-4,5 isothia~olones-3; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrim~dine oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide (chloro-7 méthyl-3 benzothiadiazine-1,2,4 dioxyde-1,1) et le Phénytoin (diphényl-5,5 imidazo~idine dione-2,4); des agents anti-inflammatoires stéroIdiens et non stéroldiens; des caroténo;des et, notamment le ~ -carotène; des agents anti-psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés et les acides eicosatétrayno~que-5,8,11,14 et triynoique-5,8,11 ainsi que leurs esters et amides.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabllisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres W-A et W-B, des anti-oxydants tels que de 1' ~ -tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) utilisables à titre de principe actif dans les compo-sitions selon l'invention, ainsi que des exemples de compositions selon l'invention.
EXEMPLES DE PREPARATION
EX~LE 1 Préparation du (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 .

(Composé de formule V dans laquelle R'1o=-OCH3, R'2=R"4=isoC3H7).
A une suspension de 1,62g (lOmmoles) de m-diisopropylbenzène et de 2,49g (10 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans ~Ocm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on a~oute par portions 1,87g (14 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant 4h à température ambiante puls versé dans 100cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite deux fois à l'aide de 70cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont -rasse~blées, lavées au bicarbonate de sodium, à l'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice dans un mélange toluène/dichlorométhane 60/40 suivie d'un réempâtage dans l'éther isopropylique. Après fil~ration et sechage on obtient 1,2g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 sous forme d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 71-73C.

Le spectre RMN H 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C25H2503 C~ H% 0%
Calculé : 80,40 6,75 12,85 Trouvé: 80,16 7,00 13,13 Préparation de l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2.
IO (Composé de formule V dans laquelle : R'1o=~OH, R'2=R"4=isoC3H7).
Une suspension de 0,9g (2,4 mmoles) de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 1 est agitée 2h dans un mélange de 15cm3 d'alcool et lScm3 de potasse aqueuse 6N chauffée au reflux.
Après addition de 50cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation souR vide.
La phase aqueuse ainsi obtenue est diluée à 200cm3, refroidie entre 0 et 5C
pUi9 acidifiée par 15cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché à 80C sur potasse.
Après recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 0,5g de cristaux blancs d~acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène 20 ~ carboxylique-2 dont le point de fusion est de 187-189C.
Le spectre RM~ H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C24H2403 C% H% OZ
Calculé: 79,97 6,71 13,32 Trouvé: 79,94 6,72 13,25 Préparation du (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 _aphtalène carboxylate de méthyle-2.
(C o~é de formule VI dans laquelle R'1o=~OCH3, R 2 R 3 R 6 3 12 3 A une suspension de 1,5g (10 mmoles) de triméthyl-2,3,5 anisole et de 2,5g (10 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 80cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 1,87g (14 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant trols heures à température ambiante puis versé dans lOOcm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite encore une fois par 100cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium) à l'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées. Le solide obtenu est purifié
par chromatographie sur gel de silice dans un mélange toluène/dichlorométhane :

~ 15 132~611 60/40. Après évaporation et séchage on obtient 1,2g de (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benæoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 sous fo~me d'une poudre jaune dont le point de fusion est de 144-145C.
Le spectre RMN H 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C23H2204 C% H% 0~
Calculé: 76,22 6,12 17,66 Trouvé: 76,30 6,09 17,50 Préparation de l'acide (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2.
(C é de formule VI dans laquelle: R' =-OH R" =R' =R' =-CH3, R'12=-CH3).
Une suspension de 0,98g (2,7 mmoles) de (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 3 est agitée 2h dans un mélange de 20cm3 d'alcool et 20cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après addition de 60cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse obtenue est diluée à 300cm3, refro~die entre O et 5C puis acidifiée par 20cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché à 80C sur potasse.
Après recristallisation, d'abord dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle puis dans un mélange hexane/acétone, on obtient 0,71g de cristaux blancs d'acide (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 dont le point de fusion est de 260C.
Le spectre RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C22H2004 C% HZ 0~
Calculé: 75,845,79 18,37 Trouvé: 75,64 5,87 18,50 Préparation du (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2.
(Composé de formule V dans laquelle: R'1o=~OCH3 , R'z=H, R"4= tert. C4Hg).
A une suspension de 1,61g (12 mmoles) de tertiobutylbenzène et de 3g (12 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 80cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 3,2g (24 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant 5h à
température ambiante puis versé dans 100cm3 d'eau glacée acidulée. La phase 4Q organique est décantée et la phase aqueuse est extraite encore une fois à

l'aide de 100cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées. Le solide brut obtenu est recristallisé deux fois dans le méthanol puis une fois dans l'isopropanol. Après séchage, on obtient 1,62g de cristaux blancs de (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de ~éthyle-2 dont le point de fusion est de 133,5-134,SC.
Le spectre RNN H 60MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémenta~re: C23H22O3 C% H% 0%
Calculé: 79,74 6,40 13,86 Trouvé: 79,88 6,50 13,53 :

_ _ .
Préparation de l'acide (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2.
(Composé de formule V dans laquelle: R'lo=~OH , R'2-H , R"4= tert. C4Hg).
Une suspension de 1,25g (3,6 mmoles) de (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 5 est agitée 2h dans un mélange de 25cm3 d'alcool et 25cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux.
Après addition de 100cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse obtenue est diluée à 250cm3, refroidie entre O et 5C -puis acidifiée par 20cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché à 80C sur potasse. -Après recristallisatlon dans l'éther isopropylique9 on obtient 0,84g de cristaux blancs d'acide (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 dont le point de fusion est de 233-234C.
Le spectre RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C22H20O3 C~ H% OZ
Calculé: 79,49 6,06 14,44 Trouvé: 79,54 6,07 14,36 Préparation du N-éthyl (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxamide-2.
(Composé de formule V dans laquelle: R'lo = -NHC2H5 , R'2=H ,R"4= tert-C4H9)-Une suspension de 250mg (0,75 mmole) d'acide (tertiobutyl-4 ;
benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple 6 et de 150mg (0,92 mmole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 8cm3 de dichlorométhane anhydre est agitée lh à température ambiante. On a~oute alors 0,06cm3 (0,88 mmole) d'éthylamine anhydre à la solution obtenue. Après lh d'agitation, le milieu réactionnel est dilué par 20cm3 de dichlorométhane, lavé successivement par 10cm3 d'eau, 10cm3 de soude normale, 10cm3 d'eau, 10cm3 d'acide chlorhydrique normal et enfin 10cm3 d'eau. La phase dichlorométhane est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec. L'amide brut est séché sous vide à 60C puis recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient 190mg de cristaux blancs de N-éthyl (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxamide-2 dont le polnt de fusion est de 139C.
Le spectre RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C24H25~02 C% H% N% 0%
Calculé: 80,19 7,01 3,90 8,90 Trouvé: 79,98 7,00 4,03 9,11 Préparation de l'(adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2.
(Composé de formule ~I dans laquelle: R'1o=~OCH3 , R"2=R'6=H
R' =adamantyl-l, R'12=-CH3).
On a~oute une solution de 6,6g (0,02 mole) d'adamantyl-2 bromo-4 anisole dans 75cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à 500mg (0,02 mole) de magnésium recouvert de tétrahydrofuranne et on porte au reflux jusqu'à
disparition totale du magnésium. Le milieu réactionnel est alors refroidi à
0C et a~outé à une solution de 2,5g (0,01 mole) de chlorure de l'acide méthoxy carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans du THF anhydre. Le mélange est maintenu pendant lh à température ambiante puis versé sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. Le produit attendu est extrait avec de l'éther, puis l'on sèche sur sulfate de magnésium et concentre sous pression réduite. L'(adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant:
hexane/acétate d'éthyle), puis cristallisé dans le méthanol.
On obtient 1,2g d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 130-132C.
Le spectre RM~ H 250 MH~ est conforme à la structure attendue EXEMPLE g .
Préparation de l'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 na~htalène carboxylique-2.
(Composé de formule VI dans laquelle: R'lo=OH, R"2=R'6=H, R'3=adamantyl-1, R' =-CH3).
Une suspension de lg d'(adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 8 est agitée pendant lh dans un mélange de 50cm3 d'éthanol et 50cm3 de potasse aqueuse 6N à une température comprise entre 50 et 60C. Après avoir ajouté 100cm3 d'eau, l'éthanol est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse est acidifiée à pH ~1 par addition d'acide chlorhydrique puis extraite avec 2 x 100cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée et concentrée sous pression réduite.
L'acide (adamantyl-3 métho~y-4 ben~oyl)-6 naphtalène carboxylique-2 cristallise dans le méthanol. Après évaporation on obtient une poudre légèrement rose dont le point de fusion est de 270-272C.
Analyse élémentaire: C29H28O4 C% H% O%
Calculé: 79,066,40 14,52 Trouvé: 78,58 6,43 14,64 EXEMPLE 10 ~ ;
Préparation du (méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2.
(Composé de formule VI dans laquelle: R'1o=-OCH3 , R 2-R 3=R 6=H, R 12 -CH3).
A une solution de 4,5g (0,04 mole) d'anisole et de 10g (0,04 mole) de chlorure de l'acide méthoxy carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans environ 80cm3 de dichloroéthane anhydre on ajoute par petites portions 8,05g (0,06 mole) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est abandonné pendant une nuit à température ambiante puis versé dans 100cm3 d'eau glacée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite à l'aide de 300cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodiu~, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite. Le produit attendu est purifié par recristallisation dans l'acétonitrile suivie d'une recristallisation dans la méthyléthylcétone. On obtient 2,5g d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 170-171C.
Analyse élémentaire: C20H16O
C% H~ O%
Calculé: 74,98 5,03 19,97 Trouvé: 75,05 4,95 19,94 ~ 19 1328611 Préparation du (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalèn~ carboxylate de méthyle-2.
(Composé de formule V dans laquelle: R'lo=-OCH3 , R'2=H , R"4= cyclohexyle~.
A une suspension de 2,08g (13 mmoles) de phénylcyclohexane et de 3,23g (13 mmoles) de chlorure de l'acid~ méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 80cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on a~oute par portions 3,33g (25 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité 6h à température ambiante puis versé dans 150cm3 d'eau glacée acidulée.
La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite deux fois à
l'aide de 60cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le produit brut est recristallisé deux fois dans le méthanol puis dans l'isopropanol. On obtient, après séchage, 2,4g de cristaux blancs de (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 dont le point de fusion est de 130C.
Le spectre RMN H 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C25H24O3 C% H% O%
Calculé: 80,626,50 12,89 Trouvé: 80,12 6,58 13,28 : .
Préparation de l'acide (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 (Composé de formule V dans laquelle: R'lo=~OH, R'2=H, R"4=cyclohexyle) Une suspension de 1,2g (3,2 mmoles) de (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 11 est agitée 3h dans un mélange de 25cm3 d'alcool et 25cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux.
Après addition de 150cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse obtenue est diluée à 400cm3, refroidie entre 0 et 5C
puis acidifiée par 20cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché sous vide à 80C. Après recristallisation dans l'alcool lsopropylique, on obtient 0,95g de cristaux blanc rosé d'acide (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion:
241-242C.
Le spectre H RMN 250 MHz est conforme a la structure attendue.
Analyse élémentaire: C24H22O3 C% H% O%
Calculé: 80,42 6,19 13,39 Trouvé: 80,36 6,19 13,23 ~ ~ 20 1 3286 1 1 -Préparation du (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2.
(Composé de formule VI dans laquelle: R'1o=~OCH3 , R"2=R'6=H, R'3=-C6H5 , R'12=-CH3).
A une suspension de 2,4g (13 mmoles) de méthoxy-2 biphényle et de 3,23g (13 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 80cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on a~oute par portions 3,33g (25 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité 4h à température ambiante puis versé dans 150cm3 d'eau glacée acidulée.
La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite deux fois à
l'aide de 60cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression rédulte. Le solide obtenu est repris par 200cm3 de méthanol filtré et recristallisé deux fois dans le méthanol puis dans l'acétonitrile. On obtient, après séchage, 2g de cristaux blancs de (méthoxy-4 phényl-3 ben~oyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 dont le point de fusion est de 160-162C.
Le spectre RMN H 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C26H20 C~ H% 0%
Calculé: 78,77 5,09 16,14 ~
Trouvé: 78,79 5,08 15,98 ~ ;

Préparation de l'acide (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2.
(Composé de formule VI dans laquelle: R'1o=~OH, R"2=R'6sH, R'3=-C6H5, R'12~-CH3) Une suspension de 1,3g (3,28 mmoles) de (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 13 est agitée 3h dans un mélange de 30cm3 d'alcool et 30cm3 de potasse aqueuse 6N
chauffé au reflux. Après addition de 200cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse obtenue est diluée par 500cm3 d'eau, refoidie entre O et 5C puis acidifiée par 25cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché sous vide à 80C. Le produit brut est purifié rapidement par chromatographie sur gel de silice 60, éluée d'abord au dichlorométhane puis par un mélange dichlorométhane/iso-propanol. Après évaporation sous vide et recristallisation dans un mélange acétonitrile/acide acétique, on obtient 0,6g de cristaux blancs d'acide :::

(méthoxy-4 phényl-3 ben~oyl)-6 naphtalèn~ carboxyllque-2 de point de fusion:
221-223C.
Le spectre RMN H 250 ~fHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C25H18O4 C% H~ O%
Calculé: 78,52 4,74 16,74 Trouvé: 78,63 4,83 16,55 EXE~PLE 15 Préparation du (phénoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2.
(Composé de formuie VI dans laquelle: R 10 3 ' 2 3 6 12 6 5 A une suspension de 2,21g (13 mmoles) de diphényl éther et de 3,23g (13 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 80cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par por~ions 3,33g (25 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité 5h à température ambiante puis versé dans 150cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantéè et la phase aqueuse est extraite deux fois à l'aide de 80cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous ;
pression réduite. Le solide obtenu est purifié par lavage au méthanol bouillant puis recristallisé dans l'isopropanol. Après séchage, on obtient 3,2g de cristaux blancs de (phénoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 dont le point de fusion est de 173C.
Le spectre RMN H 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C25H18O4 C% H% 0%
Calculé: 78,52 4,74 16,74 Trouvé: 78,55 4,83 16,64 Préparation de l'acide r(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl~
-6 naphtalène carboxylique-2.
(Composé de formule III dans laquelle R'=H, R"=OH, R2=R4=iso C3H7, ;
R3 = R5 = R6 = H~ Rl 2 ) A une solution de 0,54g (1,5mmoles) d'acide (diisopropyl-2,4 - benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple 2 dans 15cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, refroidie à 0C, on ajoute 170mg (4,5 ~moles) de borohydrure de sodium et agite 1 heure en laissant revenir à température ambiante puis environ 30mn en chauffant jusqu'au reflux. La réduction est alors complète.

~ 22 1 32861 1 Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0C puis acidifié par addition lente d'acide chlorhydrique 0,1N et extrait à l'éther éthylique, La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le produit brut obtenu est recristallisé dans de l'hexane contenant un peu d'acétone. Après séchage à 70C, on obtient 0,4g de cristaux blancs d'acide ~(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl~ -6 naphtalène carboxylique-2 dont le point de fusion est de 225C.
Le spectre RMN H 250Mhz est conforme à la structure attendue.
Analyse élementaire : C24H26O3 C% H% 0%
Calculé : 79,53 7,23 13,24 Trouvé 79,16 7,23 13,44 Préparation du ~(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl~ -6 naphtalène carblnol-2 ~Composé de formule III dans laquelle R'= H, R"= OH, R2=R4=iso C3H7, R3=R5=R6=H, R1=CH2OH
A une suspension de 230mg (6mmoles) d'hydrure de lithium aluminium dans 5cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, refroidie à -10C, on ajoute une solution de 0,72g (2mmoles) d'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple 2 dans 10cm3 de tétrahydrofuranne anhydre.
Après 1 heure d'agitation en laissant revenir à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 0C, acidifié par addition lente d'acide chlorhydrique 0,1N et extrait à l'éther éthylique.
La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie rapide ~ur sillce 60 dans le mélange éluant toluène/dichlorométhane/acétate d'éthyle 30/40/30 suivie d'une recristallisation dans un mélange hexane/acétone.
Après séchage sous vide à 70C, on obtient 0,52g d'aiguilles blanches de C(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl]-6 naphtalène carbinol-2 dont le point de fusion est de 136C.
Le spectre RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C24H28O2 C% H% 0%
Calculé : 82,72 8,10 9,18 Trouvé : 82,54 8,07 9,48 ' Préparation de l'acide (diisopropyl-2,4 benzyl)-6 naphtalène carboxyllque-2.
(Composé de formule III dans laquelle R'= R"= R3 = R5 = R6 = H, 2 R4 iso C3H7, et R1 = -C02H) A une suspension de 1,3g (20mmoles) de zinc en poudre dans 20cm3 d'acide acétique glacial, on ajoute 0,72g (2mmoles) d'acide (diisopropyl~2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple 2 et chauffe 1 heure au reflux. On ajoute alors goutte à goutte 2cm3 d'aoide chlorhydrique 12N et maintient le reflux pendant 30mn.
Après refroidissement à température ambiante et addition de 20cm3 d'acide chlorhydrique 12N, le milieu réactionnel est dilué par 100cm3 d'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression rédu$te. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 dans le mélange éluant toluène/dichlorométhane/acétate d'éthyle 30/40/30 suivie d'une recristallisation dans de l'hexane contenant une trace d'acétone.
Après séchage sous vide à 60~C, on obtient 0,4g de cristaux blancs d'acide (dilsopropyl-2,4 benzyl)-6 naphtalène carboxylique-2 dont le point de fusion est de 183-185C.
Le spectre RMN H 250MH~ est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C24H2602 C~ H% 0%
Calculé : 83,20 7 9 56 9,24 83,08 7,49 9,41 Préparation du (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle (Composé de formule IV dans laquelle : R'2 = R'4 = iso C3H7, R' et R" = oxo, R~3~R~5 = H, et R'1 = -C02cH3) A une solution agitée à température ambiante de 1,20cm3 de diisopropyl-1,3 benzène (0,011 mole) et de 2g (0,01 mole) du chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-4 ben~o~que dans 50cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre on ajoute par petites portions 2,40g de chlorure d'aluminium anhydre en poudre de manière à maintenir la température inférieure à 35C.
L'agitation est maintenue pendant 1 heure jusqu'à disparition totale du produit de départ. Le milieu réactionnel est versé sur 100cm3 d'eau glacée et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, puis à l'eau, séchée sur sulfate de 4Q magnésium et concentrée sous pression réduite.

` 24 ^

On récupère une huile qui cri~tallise dans llhexane et on obtient 2,7g de (diisopropyl-2,4 benæoyl)-4 benzoate de méthyle fondant à 64-65C.
Le spectre IH RMN 80MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C21H2403 C% H% 0%
Calculé : 77,75 7,46 14,79 Trouvé :77,55 7,46 14,87 ~::
Préparation de l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoIque (Composé de formule I~ dans laquelle : R'2 = R'4 - isoC3~7,R' et R" = oxo, ~`
R'3=R'5 - H et R'1 = -CO2H) - A une solution de 2,7g de (diisopropyl -2,4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle obtenu à l'exemple 19 dans 200cm3 d'alcool absolu on ajoute 75cm3 d'une solution aqueuse de potasse 6N. Le mélange réactionnel est porté à 40C
pendant environ 1 heure jusqu'à disparition totale du produit de départ puis ;
l'alcool est évaporé sous pression réduite. La phase aqueuse est diluée avec ;~
300cm3 d'eau, refroidie à 0C et acidifiée à l'acide chlorhydrique concentré.
Le produit obtenu est filtré et recristallisé dans un mélange toluène/hexane. On recupère 1,3g d'une poudre blanche fondant à 181-182C.
Le spectre H RMN 80MHz est conforme à la structure attendue. ;~
Analyse élémentaire : C20H22o3 C~ H% O~
Calculé : 77,39 7,15 15,46 77,19 7,15 15,56 Préparation du (diisopropyl-2,4 phényl~ -1(hydroxyméthy1-4 phényl) -1 méthanol (Composé de formule I~ dans laquelle : R'2 = R'4 = iso C3H7, R'=H, R~ =OH, R~3=R~5 = H et R 1 = -CH2OH) A une suspension de 3,5g d'hydrure de lithium aluminium dans 200cm3 de tétrahydrofuranne anhydre maintenue à 0C on aioute goutte à goutte une `
solution de 10g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle obtenu à
l'exemple 19 dans 50cm3 de tétrahydrofuranne. A la fin de l'addition, on -~maintient l'agitation du milieu réactionnel, à température ambiante, jusqu'à
disparition totale du produit de départ et des intermédiaires de réduction.
Après addition de 50cm3 d'acétate d'éthyle pour detruire l'excès d'hydrure, la solution est versée sur 200cm3 d'eau, acidifiée avec de l'acide chlorhydrlque 3N et extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont ~ 25 1 3286 1 1 lavées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite.
On récupère 6g de (diisopropyl-2,4 phényl)-1(hydroxyméthyl-4 phényl)-1 méthanol qul cristallise dans l'hexane sous forme d'une poudre blanche fondant à 85-86C et dont le spectre IH RMN 80MHz est conforme à la structure attendue.

ExE~nLE 22 Préparation de l'acide ~(diisopropyl - 2,4 phényl) hydroxyméthyl -4 benzoique 0 (Composé de formule IV dans laquelle : R'2 = R'4 = i50 C3H7, R' = H, R" = OH, Rl3=R'5 = M et R'1 = -C02H).
A une solution agitée à température ambiante de lg d'acide (diisopropyl - 2,4 benzoyl)-4 benzo;que obtenu à l'exemple 20 dans lOOcm3 de méthanol on ajoute par petites portions 2g de borohydrure de sodium.
L'agitation est maintenue pendant 2heures jusqu'à disparltion totale du produit de départ.
Le milieu réactionnel est hydrolysé avec lOOcm3 d'eau puis acidifié
avec une solution d'acide chlorhydrique 3N.
Après évaporation, sous pression réduite du méthanol, la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.
Le résidu est repris avec un peu d'éther diisopropylique et on obtient 400mg d'acide ~(diisopropyl -2,4 phényl) hydroxyméthyl]-4 benzoIque fondant à 114-115C.
Le spectre H RMN 80MHz est conforme à la structure attendue.

Préparation du (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzaldéhyde (Composé de formule IV dans laquelle : R'2 = R'4 = iso C3H7, R' et R" = oxo, R'3~K'5 = ~ et R'1 = -GHO) A une solution de 6g de (diisopropyl-2,4 phényl)(hydroxyméthyl-4 phényl)-1 méthanol obtenu à l'exemple 21 dans 200cm3 de dichlorométhane anhydre on ajoute 10,8g de chlorochromate de pyridinium.
L'agitation est maintenue pendant environ 3 heures jusqu'à
disparition totale du produit de départ puis, après addition d'une vingtaine de grammes de silice et de 300cm3 de dichlorométhane, la solution est filtrée, --lavée avec une solution de chlorure d'ammonium et de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.
I Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant ,: - : ~

~ 26 l 32861 1 hexane/acétate d'éthyle 9/1) on récupère 3g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzaldéhyde sous forme d'huile.
Le spectre H RMN 80MHz est conforme à la structure attendue.

EXEMPL~ ~4 Préparatior. du (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 ~ méthyl cinnamate d'éthyle .:
(Composé de formule I dans laquelle : n=1, R2 = R4 = iso C3H7, R' et R" = oxo~ R3=R5=R6=R7=R8 = H~ Rg CH3 et 1 2 2 5 A une solution de 3,5cm9 de triethyl 2 phosphonopropionate dans 200cm3 de tétrahydrofuranne anhydre on a~oute par petites portions lg d'hydrure de sodium. Cn observe un dégagement gazeux.
L'agitation est maintenue pendant environ 2 heures, puis à l'abri de -la lumière, on a~oute quelques gouttes d'éther couronne et une solution de 3g de ldiisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzaldéhyde obtenu à l'exemple 23 en solution dans 50cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. A la fin de l'addition l'agitation e3t maintenue pendant 2 heures, puis le milieu réactionnel est versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle.
Les phases organiques sont lavées, séchées et concentrées sous pression réduite.
Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant hexane/acetate d'éthyle : 9,5-0,5) on récupère 2g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 ~-méthyl cinnamate d'éthyle sous forme d'une huile dont le spectre H RMN 80MHz correspond à la structure attendue.

Préparation de l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)- ~ méthyl cinnamique (Composé de formule I dans laquelle : n 5 1, R2 = R4 - iso C3H7 , 3 R5 R6 R7 R8 H~ Rg = CH3 et Rl =-C02H) Une solution de 1,5g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 d méthyl cinnamate d'éthyle obtenu à l'exemple 24 est agitée pendant 2 heures dans un mélange de 100cm3 d'éthanol et 50cm3 de potasse aqueuse 6N à une température comprise entre 40 et 50C.
Après évaporation de l'éthanol sous pression réduite, le résidu est , repris avec SOOcm3 d'eau et acidifié avec de l'acide chlorhydrique 3N
L'acide attendu est extrait a~ec de l'acétate d'éthyle. Les phases ~
organiques sont lavées, séchées et concentrées sous pression réduite -Par cristallisation dans l'hexane on obtient 0,9g d'une poudre blanche fondant à 119-120C et le spectre lH RMN 80MHz correspond à la structure de l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4~ -méthyl cinnamique.

, . ; - . ~ , ::
- :: . . : :. ~ ~ .
7 1 3 2 8 6 Analyse élémentaire: C23H2603 C H O
Calculé: 78,827,48 13,70 Trouvé: 78,91 7,49 13,90 PEéparation de l' t(adamantyl-3 méthoxy-4 phenyl) hydroxyméthyl ~ -4 benzoate de méthyle (Composé de formule IV dans laquelle : R'l =-CO2CH3, R' = H, R" = OH, `~
R'5 = adamantyle, R' 4 = OCH3, R 2=R 3=H) Une solution de 38g (0,118 mole) d'adamantyl-2 bromo-4 anisole dans 350cm3 de tétrahydrofuranne est a~outée à 2,87g (0,118mole) de magnésium. On maintient le reflux du tétrahydrofuranne ~usqu'à disparition totale du magnésium. Après avoir refroidi le milieu réactionnel à 0C on additionne goutte à goutte une solution de 13,7g de formyl-4 benzoate de méthyle dans 50cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange est maintenu pendant 1 heure à
température ambiante puis versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium. Le produit attendu est extrait à l'éther.
Les phases organiques sont lavées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite.
Après chromatographie sur gel de silice sous pression (éluant :
toluène/acétate d'éthyle 95:5) on récupère 19g d'un produit blanc cristallisé, ... 1 fondant à 109-110C et dont le spectre H RMN 80MHz correspond à la structure de l' ~(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl~-4 benzoate de méthyle.

Préparation de l'acide [(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl~
-4benzo~que -;
(Composé de formule IV dans laquelle R'1 =-CO2H, R' = R'2 =R'3 = H, ~ ;
R" 5 OH, R'5 = adamantyle) Une suspension de 19g d' ~ (adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl ~ -4 benzoate de méthyle obtenu à l'exemple 26 est chauffée pendant 1 h 30mn à 60C dans un mélange de 300cm3 d'éthanol et 200cm3 de potasse aqueuse 6N.
Après évaporation de l'éthanol sous pression réduite, le résidu est repris avec 300cm3 d'eau et acidifié à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 3N.
L'acide attendu est extrait avec de l'éther. Les phases organiques sont lavées, séchées et concentrées sous pression réduite.
On obtient 17g d'un produit légèrement crème, fondant à 219-220C

dont le spectre H RMN 80MHz correspond i la structure de 1'acide [(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl~ -4 benzo~que Analyse elémentaire : C25H2804 C El O . , Valeur théorique : 76,50 7,19 16,31 Valeur trouvée : 76,17 7,08 15,93 EXE~PLE 28 Préparation de l'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-4 benzoique l (Composé de formule IV dans laquelle : R'l ~-C02H, R'2 =R'3 = H, ~ ;
R' et R" = oxo, R'5 = adamantyle, R'4 = -0CPi3) A une solution de 10g d'acide ~(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl] -4 benzolque obtenu à l'exemple 27 dans 700cm3 d'acétone, on ajoute goutte à goutte à température ambiante une solution de 8g de K2Cr207, 7cm3 d'acide sulfurique concentré et 50cm3 d'eau.
L'agltation est maintenue pendant lheure jusqu'à disparition du produit de départ.
Après évaporation sous pression réduite de l'acétone, le résidu est repris avec 500cm3 d'eau et extrait à l'éther éthylique.
Les phases organiques sont lavées, séchées sur sulfate de magnésium -et concentrées sous pression réduite. On récupère 9,5g d'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-4 benzo~que dont le spectre H 80MHz correspond à la structure attendue.
On obtient 2,5g d'acide dont le point de fusion est de 235-236C par recrlstallisation d'un échantillon de 3g d'acide brut dans un mélange toluène/hexane.
Analyse élémentaire : C25H26O4 C H O
Calculé : 76,90 6,71 16,39 Trouvé : 76,97 6,76 16,52 Exemple 29 -Préparation de l'(adamantyl-3 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle Composé de formule IV dans laquelle : R'1=-C02CH3, R'2=R'3=~, R' et R"=oxo, R'5=adamantyle, R'4=OH.
A une suspension de 1,5g d'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-4 benzoique obtenu à l'exemple 28 dans 150cm3 de méthanol, on ajoute lcm3 d'une solution d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange est agité pendant 4 ¦ heures à la température d'ébullition du solvant. Puis à température ambiante, 1 40 il est versé dans 200cm3 d'eau, extrait trois fois par 100cm3 d'acétate ~ 29 ~328611 d'éthyle. Les phases d'acétate d'éthyle sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnéslum et concentrées sous pression réduite. Le produit brut est alors fractionné par passage sur une colonne de gel de silice.
L'(adamantyl-3 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle est élué au mélange hexane-acétate d'éthyle (8-2). Après évaporation du solvant, le produit attendu est isolé sous forme de cristaux blancs de point de fusion :270C.
Analyse élémentaire : C25H2604 C H O
Calculé : 76,90 6,71 16,39 Trouvé : 76,50 6,97 16,11 Exemple 30 Préparation du (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle Composé de formule IV dans laquelle : R'1=-C02CH3, R'2zH, R' et R"=oxo, R'3=R'5=tert C4H9, R 4=OH-A une solution agitée à 0C contenant 20g de ditertiobutyl-2,6 ~
phénol et de 19g de chlorure d'acide méthoxycarbonyl-4 benzolque dans 300cm3 ~ -de toluène, on ajoute goutte à goutte 11,6cm3 de chlorure stannique dilué par 50cm3 de toluène. La solution se colore progressivement en rouge. L'agitation ~;
est maintenue encore deux heures à 0C après la fin de l'addition, puis le milieu réactionnel est abandonné une nuit à température ambiante. On verse alors le mélange dans 300cm3 d'eau glacée ee extrait trois fois par 150cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases d'acétate d'éthyle sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées.
Le produit brut obtenu est dilué dans le minimum de toluène et déposé sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est élué au mélange hexane -acétate d'éthyle (1-1). Après évaporation du solvant, on obtient après séchage 3g de (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benæoate de méthyle sous forme d'une poudre blanche floconneuse dont le point de fusion est de 172C.
Analyse élémentaire : C23H2804 C H O
Calculé 74,977,66 17,37 Trouvé 75,007,70 17,52 .. ~ : , , `, ' ~

Exemple 31 Préparation de l'acide (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoique Composé de formule IV dans laquelle R'1=-C02H, R'2=H, R' et R"=oxo, R'3=R'5=tert C4H9, R 4=OH
Une solution de lg de (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle obtenu selon l'Exemple 30 dans un mélange de 40cm3 de solution aqueuse de potasse 6N et de 100cm3 d'éthanol est porté pendant une heure à une temperature de 50C. Ensuite, l'éthanol est éliminé par évaporation sous vide, le produit obtenu est agité dans 200cm3 d'eau, la solution est acidifiée par a~out d'acide chlorhydrique 6N puis extraite par 300cm3 d'acétate d'éthyle. La phase d'acétate d'éthyle est lavée trois fois à
l'eau, séchée sur sulfate de magnésium. L'acétate d'éthyle est éliminé par évaporation sous vide. Après recristalllsation du produit brut dans le toluène en présence d'une trace de méthanol, on obtient 0,7g d'acide (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoIque sous forme de cristaux blancs de point de fusion : 255C.
Le spectre R.M.N. est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C22H2604 Calculé 74,55 7,39 18,06 Trouvé 74,12 7,42 18,61 -EXEMPLES DE COMPOSITION SELON L'INnnENTION

A. VOIE 0RAI,E
Exemple I - Comprimé de 0,2g ~, - Acide (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2............ 0,010g - Amidon............................... 0,115g - Phosphate bicalcique................. 0,020g - Silice............................... 0,020g - Lactose.............................. Q,C30g - Talc................................. 0,010g - Stéarate de mag~ésium................ 0,005g ~,f , . . ~ . , r,~

E~emple II - Suspension buvable en ampoules 5ml - Acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2............. .0,010g - Glycérine............................. .0,500g - Sorbitol à 70~........................ .0,500g - Saccharinate de sodium................ .0,010g - Parahydroxybenzoate de méthyle........ .0,040g - Arôme................................. .qs - Eau purifiée..... qsp................................... .5,000g B. VOIE TOPIQUE
.~
Exemple III- Crème anti-séborrhéique - Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de "Myrj 52 "par la Société
"Atlas".................................................. 4,000g - Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à
20 moles dloxyde d'éthylène, vendu sous le nom de "Tween 20*"par la Société
"Atlas".................................................. 1,800g - Mélange de mono- et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "GELEOL*"par la Société
"GATTEFOSSE".......................... 4,200g - Propylène glycol...................... 10,CCOg - Butylhydroxyanisole................... .0,010g - Butylhydroxytoluène................... .0,020g - Alcool céto-stéarylique............... .6,200g - Conservateurs......................... .q.s.
- Perhydrosqualène...................... 18,000g * (marque de commerce) i` 1 32861 ~

. :
- Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812*~par la Société
"Dynamit Nobel"........................ 4,000g - S-carboxyméthyl cystéine............... 3,000g ~
- Triéthanolamine 99~.................... 2,500g -- Acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 ............. 0,100g - Eau q.s.p.............................. 100,000g Exemple IV - Crème anti-séborrhéique - Stéarate de polyoxyéthylène ~40 moles d'oxyde éthylène) vendu sous le nom de "Myr; 52" par la Société "Atlas". 4,000g - Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à
20 moles d'oxyde d'éthylène, vendu sous le nom de "Tween 20" par la II
Société "Atlas"........................ 1,800g - Mélange de mono- et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "GELEOL" par la Sociéeé
"GATTEFOSSE"........................... 4,200g - Propylène glycol....................... 10,000g - Butylhydroxyanisole.................... O,OlOg - Butylhydroxytoluène.................... 0,020g - Alcool céto-stéarylique................ 6,200g - Conservateurs.......................... q.s.p - Perhydrosqualène....................... 18,000g - Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812" par la Société ~1 "Dynamit Nobel"........................ 4,000g ~' * (marque de commerce) i 1 32861 ~

- Amino~5 carboxy-5 thia-3 pentanoate de benzylthio-2 éthylammonium......... 3,000g - Acide (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2............. 0,500g - Eau q.s.p........................... lOO,OOOg Exemple V - Lotion pour les cheveux - Propylène glycol..................... 20,000g - Ethanol.............................. 34,870g - Polyéthylène glycol de masse ~ ;
moléculaire 400...................... 40,000g - Eau................................... 4,0COg - Butylhydroxyanisole................... O,OlOg - Butylhydroxytoluène................... 0,020g - Acide (adamantyl-3 méthoxy-4 -~
benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 O,lOOg - Minoxidil............................. l,OOOg Exemple VI - Gel anti-acné
- Acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2............. 0,200g - Alcool isopropylique................. 40,000g - Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination `
"CARBOPOL 940 "par la Société
"GOODRICH CHEMICAL CO"................ l,OOOg - Triéthanolamine 99%................... 0,600g - Butylhydroxyanisole................... O,OlOg - Butylhytroxytoluène................... 0,020g - Tioxolone............................. 0,500g - Propylène glycol...................... 8,000g - Eau purifiée q.s.p.................. lOO,OOOg * (marque de commerce) ,

Claims (24)

1. Compositions pharmaceutiques caractérisées par le fait qu'elles renferment à titre de principes actifs en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé aromatique répondant à la formule (I):

(I) dans laquelle n est 0 ou 1, étant entendu que:
1) lorsque n = 1 - R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, - R" représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical acyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical NH2, ou - R' et R", pris ensemble, forment un radical =O, =CH2 ou =N-OH, - R1 représente le radical -CH2OH ou le radical -COR10, R10 représentant un atome d'hydrogène, le radical -OR11 ou - R11 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, monohydroxyalkyle, polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle non-substitué(s) ou substitué(s) par un atome d'halogène, -OH, -NO2, un radical alkyle inférieur, un radical trifluorométhyle ou une fonction acide carboxylique, ou un reste d'un sucre ou encore le radical p étant 1, 2 ou 3 et r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle non-interrompu ou interrompu par un hétéroatome, un radical poly-hydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle non-substitué(s) ou substitué(s) par un atome d'halogène, -OH, -NO2, un radical alkyle inférieur, un radical trifluorométhyle ou une fonction acide carboxylique, un reste d'amino-acide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle ou le (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino, - R2, R3, R4, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, -OH, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle, cycloalcényle, phényle non-substitué ou substitué par un atome d'halogène, -OH, -NO2, un radical alkyle inférieur, un radical trifluorométhyle ou une fonction acide carboxylique, ou un radical correspondant à l'une des formules suivantes:

(i) -X-C6H5 (ii) -X-R12 (iii) -NHCOR13 dans lesquelles:

X représente -O-, -S-, -SO2- ou -OCO-, R12 représente un radical alkyle ou fluoroalkyle inférieur, et R13 représente un radical alkyle ou phényle, au moins un des radicaux R2 à R6 étant différent d'un atome d'hydrogène, R7, R8 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R7 et R9 pris ensemble pouvant former, avec le noyau benzénique, un cycle naphtalénique (à
l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle R7 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle lorsque R4 représente un radical méthyle, un radical OH ou un radical -OCH3 quand R2, R3, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène ou quand R6 représente un radical hydroxyle);
2) lorsque n = O
- R' représente un atome d'hydrogène, - R" représente un radical OH, ou - R' et R", pris ensemble, forment un radical =O, - R1 représente le radical -CH2OH, -CH=O ou -COOR11, R11 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, - R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, - R5 représente (i) soit un radical cycloalkyle ou alkyle ayant de
3 à 6 atomes de carbone et dans ce cas, R4 représente un radical alkyle inférieur, un radical hydroxy ou un radical alkoxy, (ii) soit un atome d'hydrogène ett dans ce cas, R4 représente un radical alkyle inférieur, - R6 représente un atome d'hydrogène, et - R7 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle R4 représente le radical OH et R3 et R5 représentent un radical tertiobutyle, et les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés aromatiques ainsi que leurs isomères optiques et géométriques.

2. Compositions selon la revendication 1, carac-térisées par le fait que dans le ou les composés de formule (I), les radicaux alkyles inférieurs et ceux ayant jusqu'à
20 atomes de carbone sont choisis dans le groupe constitué
par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, isooctyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle.

3. Compositions selon la revendication 1, caractérisées par le fait que dans le ou les composés de formule (I), le radical monohydroxyalkyle est un radical ayant de 2 à 6 atomes de carbone.
4. Compositions selon la revendication 1, caractérisées par le fait que dans le ou les composés de formule (I), le radical monohydroxyalkyle non-interrompu ou interrompu par un hétéroatome est choisi dans le groupe constitué par les radicaux hydroxy-2 éthyle, hydroxy-2 propyle et hydroxy-2 éthoxyéthyle.
5. Compositions selon la revendication 1, caractérisées par le fait que dans le ou les composés de formule (I), le radical polyhydroxyalkyle est un radical contenant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles.
6. Compositions selon la revendication 1, caractérisées par le fait que dans le ou les composés de formule (I), le radical polyhydroxyalkyle est choisi dans le groupe constitué par les radicaux dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyle et le reste du pentaérythritol.
7. Compositions selon la revendication 1, caractérisées par le fait que le radical aralkyle est le radical benzyle ou phénéthyle.
8. Compositions selon la revendication 1, caractérisées par le fait que le reste d'un sucre dérive du glucose, du mannose, de l'érythrose ou du galactose.
9. Compositions selon la revendication 1, carac-térisées par le fait que le reste d'un sucre aminé dérive de glucosamine, de galactosamine ou de mannosamine.
10. Compositions selon la revendication l, carac-térisées par le fait que le radical cycloalkyle est le radical cyclopentyle, cyclohexyle ou adamantyle.
11. Compositions selon la revendication 1, carac-térisées par le fait que le radical cycloalcényle est le radical cyclohexen-1 yle ou le radical cyclopenten-1 yle.
12. Compositions selon la revendication 1, caractérisées par le fait que les radicaux r' et r" pris ensemble forment un radical choisi dans le groupe constitué
par les radicaux pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino et (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino.
13. Compositions selon la revendication 1, caractérisées par le fait qu'elles renferment à titre de principe actif, au moins un composé répondant à la formule (II):

(II) dans laquelle R1 à R7, R' et R" ont les mêmes significations qu'à la revendication 1 lorsque n = O.
14. Compositions selon la revendication 1, caractérisées par le fait qu'elles renferment à titre de principe actif, au moins un composé répondant à la formule (IV):

(IV) dans laquelle:
R' représente un atome d'hydrogène, R" représente un radical OH, ou R' et R", pris ensemble, forment un radical =O, R? représente le radical -CH2OH, -CH=O ou -COOR?1, R?1 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R? et R? représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, et R? représente (i) soit un radical cycloalkyle ou alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone et dans ce cas, R?
représente un radical alkyle inférieur, un radical hydroxy ou un radical alkoxy.
(ii) soit un atome d'hydrogène et dans ce cas, R4' représente un radical alkyle inférieur, à l'exclusion des composés de formule (IV) dans laquelle R'4 représente le radical OH et R'3 et R'5 représentent un radical tertiobutyle.
15. Composition selon la revendication 1, caractérisées par le fait qu'elles renferment à titre de principe actif, au moins un composé répondant à la formule suivante:

(III) dans laquelle R1 à R6, R' et R" ont les mêmes significations qu'à la revendication 1 lorsque n = 1.
16. Compositions selon la revendication 16, caractérisées par le fait qu'elles renferment à titre de principe actif, au moins un composé répondant à la formule (V):

(V) dans laquelle:
R' représente -OR'11 ou -NHR'11, R'11 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et R"4 représente un radical alkyle inférieur ou un radical cycloalkyle.
17. Compositions selon la revendication 16, caractérisées par le fait que dans le ou les composés de formule (V) le symbole R"4 représente un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux isopropyle, tertiobutyle et cyclohexyle.
18. Compositions selon la revendication 15, caractérisées par le fait qu'elles renferment à titre de principe actif, au moins un composé répondant à la formule (VI):
(VI) dans laquelle:
R'10 représente -OR'11 ou -NHR'11, R'11 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R"2 et R'6 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R'3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical phényle ou un radical adamantyle, et R'12 représente un radical alkyle inférieur ou un radical phényle.
19. Compositions selon la revendication 1, caractérisées par le fait que le ou les composés de formule (I) sont choisis dans le groupe constitue par:
- le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carbo-xylique-2, - le (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le N-éthyl (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxamide-2, - l'(adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - le (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (phénoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide [(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl] -6 naphtalène carboxylique-2, - le [(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl] -6 naphtalène carbinol-2, - l'acide (diisopropyl-2,4 benzyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle, - l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoïque, - l'acide[(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl?4 benzoïque, - le (diisopropyl-2,4 phényl)-1(hydroxyméthyl-4 phényl)-1 méthanol, - le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzaldéhyde, - le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 .alpha.-méthyl cinnamate d'éthyle, - l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 .alpha. -méthyl cinnamique, - l'[(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl?4 benzoate de méthyle, - l'acide [(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl?4 benzoïque, - l'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-4 benzoïque, - l'aclde (adamantyl-3 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoïque, - l'(adamantyl-3 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle, - le (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle, et - l'acide (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoïque.
20. Compositions selon la revendication l, caractérisées par le fait que le ou les composés de formule (I) sont associés à un excipient pharmaceutiquement acceptable et approprié pour une administration par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire.
21. Compositions selon la revendication 20, caractérisées par le fait que le ou les composés de formule (I) sont associés à un excipient pharmaceutiquement acceptable et approprié pour une application topique ou oculaire, et par le fait qu'elle contiennent de environ 0,0005 à environ 5% en poids d'un ou plusieurs composés de formule (I).
22. Compositions selon la revendication 21, caractérisées par le fait qu'elles contiennent de 0,0005 à
2% en poids d'un ou plusieurs composé(s) de formule (I).
23. Compositions selon la revendication 21, caractérisées par le fait qu'elle contiennent de environ 0,01 à environ 1% en poids d'un ou plusieurs composés de formule (I).
24. Compositions selon la revendication 21, 22 ou 23, caractérisées par le fait qu'elles contiennent en outre au moins un additif inerte ou pharmacodynamiquement actif.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2599031B1 (fr) * 1986-05-23 1988-07-22 Oreal Nouveaux composes naphtyl aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
FR2601670B1 (fr) * 1986-07-17 1988-10-07 Cird Nouveaux derives bicycliques aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
US4935543A (en) * 1988-05-20 1990-06-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Physiologically active substance tan-931, its derivatives, their production and use
US5196564A (en) * 1988-05-20 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Physiologically active substance TAN-931, its derivatives, their production and use
US5780676A (en) * 1992-04-22 1998-07-14 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors
US5962731A (en) * 1992-04-22 1999-10-05 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
CA2133587C (fr) * 1992-04-22 2008-11-18 Marcus F. Boehm Composes se liant selectivement aux recepteurs de la retinoide
US5466861A (en) * 1992-11-25 1995-11-14 Sri International Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors
WO1994015901A1 (fr) * 1993-01-11 1994-07-21 Ligand Pharmaceuticals Inc. Composes activant selectivement les recepteurs de retinoides x
FR2741878B1 (fr) * 1995-12-01 1998-01-09 Cird Galderma Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en ortho, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
FR2802808B1 (fr) * 1999-12-22 2002-08-09 Oreal Utilisation de composes polycycliques aromatiques en tant qu'activateurs des recepteurs de type ppars dans une composition cosmetique ou pharmaceutique
AU2003242583A1 (en) * 2002-06-04 2003-12-19 Galderma Research & Development, S.N.C. Novel ligands that are inhibitors of the rar receptors, process for preparing them and use thereof in human medicine and in cosmetics
FR2840299B1 (fr) * 2002-06-04 2006-05-05 Galderma Res & Dev NOUVEAUX LIGANDS INHIBITEURS DES RECEPTEURS RARs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE
WO2008139754A1 (fr) * 2007-05-10 2008-11-20 Pola Chemical Industries Inc. Dérivé du 2,6-di-tert-butylphénol et inhibiteurs de la mélanogenèse comprenant un dérivé du 2,6-di-tert-butylphénol en tant qu'ingrédient actif
EP2222639A1 (fr) * 2007-11-21 2010-09-01 Decode Genetics EHF Inhibiteurs de biaryle pde4 pour le traitement de troubles pulmonaires et cardiovasculaires
WO2012019106A2 (fr) * 2010-08-06 2012-02-09 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Modulateurs positifs et négatifs des récepteurs nmda
ES2909884T3 (es) 2013-08-20 2022-05-10 Univ Washington Through Its Center For Commercialization Inhibidores nuevos y específicos de la hidroxilasa del ácido retinoico del citocromo P450 26

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB114565A (en) * 1917-08-13 1918-04-11 Alfred Charles Adams An Improved Device for Attachment to Artificial Arms.
DE752832C (de) * 1942-03-03 1952-08-28 Ig Farbenindustrie Ag Verfahren zur Herstellung von Oxydiphenylmethancarbonsaeuren
US3049503A (en) * 1960-01-13 1962-08-14 American Cyanamid Co Vinylbenzyloxybenzophenones
FR1444545A (fr) * 1964-08-17 1966-07-01 Allied Chem Procédé de préparation de l'acide alpha-(hydroxyphényl) cumique et de ses dérivés, surtout des esters et polyesters, et leurs emplois
NL6412637A (fr) * 1964-10-30 1966-05-02
US3531435A (en) * 1965-09-01 1970-09-29 Minnesota Mining & Mfg Film-forming aromatic polyketoester polymers and percursors
IL38362A0 (en) * 1971-01-06 1972-02-29 Agripat Sa New cinnamic acid derivatives,their manufacture and their use as pesticides
GB1549171A (en) * 1975-04-17 1979-08-01 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical formulations containing hydrocy bezophenonederivatives
US4153719A (en) * 1977-09-06 1979-05-08 Sterling Drug Inc. Aromatic diketones
YU44821B (en) * 1982-02-04 1991-02-28 Wellcome Found Process for obtaiing new pyridyl derivatives
JPS58179245A (ja) * 1982-04-13 1983-10-20 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> プラスチツクの光劣化防止剤
US4714776A (en) * 1985-07-22 1987-12-22 Riker Laboratories, Inc. Antiallergic agents
FR2599031B1 (fr) * 1986-05-23 1988-07-22 Oreal Nouveaux composes naphtyl aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
FR2601670B1 (fr) * 1986-07-17 1988-10-07 Cird Nouveaux derives bicycliques aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique

Also Published As

Publication number Publication date
GB8707990D0 (en) 1987-05-07
GB2189784B (en) 1990-11-28
JP2562142B2 (ja) 1996-12-11
IT8719976A0 (it) 1987-04-03
FR2601002A1 (fr) 1988-01-08
NO167912B (no) 1991-09-16
CA1298292C (fr) 1992-03-31
SE470311B (sv) 1994-01-17
DE3711546C2 (de) 1997-04-10
JPS62249939A (ja) 1987-10-30
CH672784A5 (fr) 1989-12-29
BE1001948A5 (fr) 1990-04-24
NO167912C (no) 1991-12-27
LU86387A1 (fr) 1987-12-07
AU7102287A (en) 1987-10-08
DK170887D0 (da) 1987-04-03
GB2189784A (en) 1987-11-04
US5093516A (en) 1992-03-03
FR2601002B1 (fr) 1991-02-08
SE8701406D0 (sv) 1987-04-03
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NO871411D0 (no) 1987-04-03
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