LU86387A1 - Composes aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medicine humaine et veterinaire et en cosmetique - Google Patents
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Description
JLÏ* %
La présente inventif» à pour objet de nouveaux composés aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique.
Les composés selon l'invention présentent une activité dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et d’affections dermatologiques (ou autres) à composante inflammatoire et/ou immuno allergique et dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, ^ ainsi qu'une activité anti-tumorale. En outre ces composés peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie qu'elle soit cutanée ou respiratoire et du psoriasis rhumatoïde.
Ces composés possèdent également une bonne activité sur les germes impliqués dans l'acné.
Enfin, ils trouvent une application dans le domaine ophtalmologique notamment dans le traitement des cornéopathies.
Les composés aromatiques selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale suivante: R’ R" : Ä'OÄ R5 ·8 i dans laquelle: *- — n est 0 ou 1 R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R" représente un atome d'hydrogène, un radical OH,· un radical acyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou encore un radical amino (N^), ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (*0), méthano (=0^) ou hydroxy-imino (=NH-0H), R^ représente le radical -C^OH ou le radical -COR^q , "* Tf R10 représentant un atome d'hydrogène, le radical -0R^ ou -N^r„ R^ représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, monohydroxyalkyle, polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué(s) ou un reste r ' d'un sucre ou encore le radical -(CH0) -N„ 2 p Sr p étant 1, 2 ou 3 et r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle *· 4 2 j éventuellement Interrompu par un hétéroatome, un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement substitué(s), un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle, j Kj i j Rçj et Rg représentent un atome d'hydrogène, -OH, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un ^ radical cycloalkyle, cycloalcényle, phényle éventuellement substitué ou un radical correspondant à l'une des formules suivantes: (i) -X-C6H5 (ü) -x-r12 ou (iii) -NHCOR13 dans lesquelles: X représente -0-, -S-, -SO-, -SO^- ou -0C0-, R^2 représente un radical alkyle ou fluoroalkyle inférieur, et R^3 représente un radical alkyle ou phényle, au moins un des radicaux R^ à Rg étant différent d'un atome d'hydrogène, R^ , Rg et Rg représentent un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou lorsque n=l, R^ et R^ pris ensemble peuvent former, avec le noyau benzénique, un cycle naphtalénique, à l'exclusion des composés de formule (I) dans lequels n=0 ou 1 et R^ est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle lorsque (i) R^, R^ et Rg sont identiques ou lorsque (ii) R^ représente un radical alkyle, r linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical OH, un radical cycloalkyle ou un radical -X R^» X étant -0- ou -0C0- et R^ étant un radical alkyle quand R„, RoJ Rc et R, représentent un atome d'hydrogène ou Z J J 0 quand Rg représente un radical hydroxyle, ou encore quand Rg et/ou R^ représente un radical méthoxy, et les sels desdits composés aromatiques ainsi que leurs isomères optiques et géométriques.
Par radical alkyle inférieur on doit entendre un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone.
Parmi les radicaux alkyles inférieurs et ceux ayant jusqu'à 20 atomes de carbone on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, isooctyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle.
Par radical monohydroxyalkyle on doit entendre un radical ayant de 2 à 6 atomes de carbone notamment un radical hydroxy-2 éthyle, hydroxy-2 % propyle ou hydroxy-2 éthoxyéthyle.
Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical contenant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyle ou le reste du pentaérythritol.
3 *, »
Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, -OH , -NC^ , un radical alkyle inférieur, un radical trifluorométhyle ou une fonction acide carboxylique.
Comme radical aralkyle préféré on peut citer le radical benzyle ainsi que le radical phénéthyle.
= Par reste d'un sucre, on doit entendre un reste dérivant par exemple du glucose, du mannose, de l'érythrose ou du galactose.
= Par reste d'amino-acide, on doit entendre un reste dérivant par exemple de la méthionine ou de l' a ouß -alanine.
Parmi les restes de sucres aminés on peut citer ceux dérivant de glucosamine, de galactosamine ou de mannosamine.
Par radical cycloalkyle on doit entendre les radicaux ayant de 5 à 12 atomes de carbone notamment les radicaux cyclopentyle, cyclohexyle et adamantyle.
Par radical cycloalcényle, on doit entendre de préférence les radicaux cyclohexen-1 yle et cyclopenten-1 yle.
Parmi les radicaux fluoroalkyles préférés on peut citer les radicaux trifluorométhyle et pentafluoroéthyle.
Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle, celui-ci est de préférence un radical pipéridino, pipérazino, morpholino ' pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino.
Quand les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc, ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique notamment de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.
En fonction de la formule (I) ci-dessus les composés de la présente demande peuvent être soit des dérivés benzéniques soit des dérivés naphtaléniques correspondant aux formules (II) et (III) suivantes: R5 _?8 _ n dans laquelle:
Rf à Rg , R', R" et n ont les mêmes significations que celles données pour la formule (I), i 4 ÿ
Rg représente un atome d'hydrogène et représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, à l'exclusion des composés de formule II dans lesquels R£ , R^ et Rg sont identiques et des composés dans lesquels représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical OH, un radical cycloalkyle ou un radical -XR^ ' X étant -0- ou -0C0- et R^ étant un * radical alkyle quand R2 , R3 » R^ et Rg représentent un atome d'hydrogène ou quand Rg représente un radical OH ou encore quand R^ et/ou R^ représente un " radical méthoxy.
::^OCX, ” dans laquelle: R^ à Rg , R' et R" ont les mêmes significations que celles données pour la formule (I).
Il est à noter que ces composés de formule (III) présentent une bonne stabilité à la lumière et à l'oxygène.
Parmi les composés de formule (II) ceux particulièrement préférés correspondent à la formule (IV) suivante: R' *“n * 5 dans laquelle: n est 0 ou 1, R' représente un atome d'hydrogène,
R" représente un radical OH
ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (=0), R'^ représente le radical -CH^OH, -CH=0 ou -COOR'^ R'^ étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ^ R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R'g représente (i) soit un radical cycloalkyle et dans ce cas R'^ représente un radical alkyle inférieur, un radical hydroxy ou un radical alkoxy, 5 , (ii) soit un atome d'hydrogène et dans ce cas R'^ représente un radical alkyle inférieur, et R'^ représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle.
Parmi ces composés de formule (III) ceux particulièrement préférés correspondent aux formules (V) et (VI) suivantes: dans laquelle: R' représente -OR'^ ou -NHR'^ , R' ^ représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, de préférence un radical isopropyle ou tertiobutyle, et R"^ représente un radical alkyle inférieur ou un radical cycloalkyle de préférence le radical cyclohexyle.
dans laquelle: 12 6 K 10 R'^q représente -OR'^ ou -NHR'^ , R' ^ représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R"2 et R'g représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R'2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical phényle ou un radical adamantyle, et R'^2 rePrésente un radical alkyle inférieur ou un radical phényle. Parmi les composés de formule (I) selon l'invention on peut notamment citer les suivants: - le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, v - l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (méthoxy-4 triméthy1-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de v. méthyle-2, - l'acide (méthoxy-4 trimé thy1-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, * * 6 *. > - le N-éthyl (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxamide-2, - 1'(adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l’acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - le (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, * - l'acide (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, -· - l'acide (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (phénoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide{^(diisopropy1-2,4 phényl) hydroxyméthyl^ -6 naphtalène carboxylique-2, - le ^(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyïj -6 naphtalène carbinol-2, - l'acide (diisopropyl-2,4 benzyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle, - l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoïque, - l'acide ^(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyT|-4 benzoïque, - le (diisopropyl-2,4 phényl)-l(hydroxyméthy1-4 phényl)-1 méthanol, - le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzaldéhyde, - le (diisopropyl-2,4 benzoyl)- 4o( -méthyl cinnamate d'éthyle, - l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 -méthyl cinnamique, - 1 ^(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthÿ^-4 benzoate de méthyle, - l'acide jj[adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyTJ-4 benzoïque, - l'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-4 benzoïque, et - l'acide (adamantyl-3 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoïque.
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus.
Les composés de formule (II) dans laquelle R' et R" forment ensemble un radical oxo et n=0 sont obtenus selon le schéma réactionnel suivant: 7
‘OC " OC
C02R11 <2)
(O
*3 ««3 r3 kX^n *5 *5 © «j 0 .
1) koh,c2h5oh RsyS'AY^Y7
(i) -i^rr^ ULC02H
*5 (5) ^nîîm/Vîî^v r? ®~7<i ~ ®5 (6)
= alkyle de 1 à 20 C
L'acide alkoxycarbonyl-4 benzoïque (1) de départ est obtenu par oxydation du formyl-4 benzoate d'alkyle de préférence du formyl-4 benzoate de méthyle qui est un produit commercial.
Le chlorure d'acide correspondant est préparé par action du chlorure de thionyle selon la méthode classique de préparation des chlorures d'acides.
- La réaction de condensation du chlorure de l'acide alkoxy carbonyl-4 benzoïque (2) sur le dérivé benzénique (3) est effectuée dans les conditions v de la réaction de Friedel-Crafts, c'est-à-dire en présence de chlorure d'aluminium anhydre dans un solvant organique tel que le dichloro-1,2 éthane à une température comprise entre 0° et 25°C sous agitation.
A partir de l'ester (4) on accède par saponification à l'acide correspondant (5) qui peut ensuite être transformé en amide de formule (6) par * 8 * » ' ' r· action d'une amine de formule HN^ en présence de Ν,Ν'-carbonyldiimidazole \ r" (CDI).
Pour certaines significations de de la formule (I) en particulier lorsque représente un radical monohydroxy ou polyhydroxyalkyle, il est préférable de préparer l'acide (5) à partir de l'ester méthylique (4) (R^=-CH^) et ensuite d'estérifier l'acide ainsi obtenu en ester de l'alcool choisi selon, les méthodes connues.
^ Lorsque dans les composés de formule (II) n=l, ceux-ci sont obtenus selon le schéma réactionnel suivant: R2
I 0 R2 H OH
h\\ ^Αο,η raF UÎcb2oh *5 *5 <5) R Φ · —:ώόοι * R <8) R R2 5 » \9 r r r^(Alkyl 0)2-P-CH-C02Rn_3 Y^y \ \ f HNa -THF L JL k J^^Krn p R5 (9)
Le céto-acide (5) est réduit en présence d'hydrure de lithium aluminium en diol correspondant (7^) qui est alors oxydé en présence de chlorochromate de pyridinium (PCC) pour conduire au céto-aldéhyde (8). Ce dernier, par réaction de Wittig-Horner avec un phosphono acétate d'alkyle, f substitué ou non, conduit en présence d'hydrure de sodium dans un solvant organique tel que le THF, à l'ester insaturé de formule (9).
L'ester de formule (9) peut ensuite être transformé comme précédemment en acide correspondant puis en amide par action d'une amine de formule HN^r„ \ r" > 9 . ;
Les composés de formule (II) dans laquelle R'=H et R"=0H sont obtenus à partir des dérivés cétoniques, par réduction au borohydrure de sodium dans le THF.
Les composés de formule (II) dans laquelle R'=R"=H sont obtenus par réduction au zinc des dérivés cétoniques, dans l'acide acétique, en présence d'acide chlorhydrique.
r Ces réactions de réduction du carbonyle doivent bien entendu être , compatibles avec la nature des différents substituants (R2 à R^) ainsi qu'avec s- le radical R^. Il peut être souhaitable d'en assurer la protection éventuelle, toutefois la réduction du carbonyle ne soulève aucune difficulté lorsque
Rr-C°2H.
Les dérivés acyloxy des composés de formule (II) (R'*H et R"=acyloxy Cj-C^) sont obtenus en faisant réagir une forme activée d'acide tel qu'un anhydride ou un chlorure d'acide sur un composé de formule (II) dans laquelle R'-H et R"=0H.
Les dérivés alkoxy des composés de formule (II) (R'=H et R"=alkoxy Cj-C^) sont de même obtenus à partir des composés de formule (II) (R'=H et R"=0H) selon les méthodes connues.
Pour la préparation des dérivés acyloxy et alkoxy il est préférable que le radical R^ soit une fonction ester, acide ou amide.
Les composés de formule (III) dans laquelle R' et R" forment ensemble un radical oxo sont obtenus selon le schéma réactionnel suivant:
T V
v 10 - r > 'ca.f^'Oa,, (10) C02Rll (iL) 2 11 : · : A%. j.
C * ij **yVYY^ V.'Av».
., J! jg, VyVY*1 - irr k4AAR6
Rs (15) w-=ÿr- R5 (ü) X = Br ou Cl et R^j = alkyle Cj - L'acide alkoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (10) de départ est obtenu par réaction de monosaponification du naphtalène dicarboxylate d'alkyle-2,6 de préférence à partir du naphtalène dicarboxylate de méthyle-2,6 qui est un produit commercial. Le chlorure d'acide correspondant (11) est préparé par action du chlorure de thionyle selon la méthode classique de préparation des chlorures d'acides.
La réaction de condensation du chlorure de l'acide alkoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (11) peut être réalisée soit sur le dérivé benzénique (12) dans les conditions de la réaction de Friedel-Crafts, soit sur le magnésien du dérivé halogéno benzénique (13).
Les conditions de la réaction de Friedel-Crafts sont les mêmes que celles données ci-dessus pour la préparation des composés de formule (4). La préparation du magnésien du dérivé halogéno benzénique (13) est réalisée dans f 1 11 ί t > le THF anhydre au reflux et la condensation du chlorure d'acide est réalisée à une température d'environ 0°C dans le même solvant.
Selon les mêmes méthodes que celles décrites ci-dessus pour les composés de formule (II) on peut accéder aux autres composés de formule (III) à savoir les composés des formules (15) et (16) ainsi qu'aux composés de formule (III) dans laquelle R' et R" , pris ensemble, sont différents d'un ~ radical oxo.
La présente invention a également pour objet, à titre de médicament, » les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus.
Ces composés sont actifs dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction, par "tape stripping", chez le rat nu (M. Bouclier et al, Dermatologica 169 n°4 (1984)). Ce test est admis comme mesure d'une action antiproliférative.
Ces composés conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique notamment: - les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires, et les acnés médicamenteuses ou professionnelles, - les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes, - la maladie de Darier, - les kératodermies palmo-plantaires, - les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan, - toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues.
Ils sont également actifs dans le traitement des tumeurs, du psoriasis rhumatoïde, des atopies cutanées ou respiratoires ainsi que de certains problèmes ophtalmologiques relatifs aux cornéopathies.
La présente invention a donc également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un de ses sels, ou un de ses isomères optiques ou géométriques.
La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections I susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutique acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels et/ou un de ses isomères optiques ou géométriques.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 2μg/kg à 2mg/kg de poids corporel.
12 i. v >
Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous, soit à l'état dispersé dans le véhicule.
L’administration peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de ” solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour î perfusion ou pour injection.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l'invention se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspensions.
Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique.
Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres.
Les compositions par voie topique ou oculaire contiennent de préférence de 0,0005 à environ 5% en poids d'au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, par rapport au poids total de la composition.
Les composés de formule (I), selon l'invention, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les effets néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches.
La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels et/ou un de ses isomères, cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, gel, crème, savon ou shampooing.
La concentration en composé de formule (I), dans les compositions cosmétiques, est comprise entre 0,0005 et 2% en poids et de préférence entre 0,01 et 1% en poids.
Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et notamment: des agents hydratants comme la ·,. thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tioxolone ou le peroxyde de benzoyle; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, les tétracyclines et les polyméthylène-4,5 isothiazolones-3; des agents favorisant 13 ' » h la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide (chloro-7 méthyl-3 benzothiadiazine-1,2,4 dioxyde-1,1) et le Phenytoin (diphényl-5,5 imidazolidine dione-2,4); des agents anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens; des caroténoïdes et, notamment le ß-carotène; des agents anti-psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés et les acides eicosatétraynoïque-5,8,11,14 et triynoïque-5,8,11 ainsi que leurs esters et „ amides.
- Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des anti-oxydants tels que de 1' a -tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention ainsi que des exemples de compositions les contenant.
EXEMPLES DE PREPARATION
EXEMPLE 1
Préparation du (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2.
(Composé de formule V dans laquelle R' j^-OCH^, R' 2=R’ ^isoC^H^) .
A une suspension de 1,62g (lOmmoles) de m-diisopropylbenzène et de 2,49g (10 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 80cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 1,87g (14 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant 4h à température ambiante puis versé dans 100cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite deux fois à l'aide de 70cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, à l'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice dans un mélange toluène/dichlorométhane 60/40 suivie d'un réempâtage dans l'éther isopropylique. Après filtration et séchage on obtient 1' 1,2g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 sous forme d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 71-73°C.
Le spectre RMN 60 MHz est conforme à la structure attendue.
* 14 *
Analyse élémentaire: C25^25^3
C% HZ OZ
Calculé : 80,40 6,75 12,85
Trouvé: 80,16 7,00 13,13 EXEMPLE 2
Préparation de l’acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène ^ carboxylique-2.
- (Composé de formule V dans laquelle : R'^=-ΟΗ, R'2=^^1300^11^).
Une suspension de 0,9g (2,4 moles) de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 1 est agitée 2h dans un mélange de 15cm3 d'alcool et 15cm3 de potasse aqueuse 6N chauffée au reflux. Après addition de 50cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse ainsi obtenue est diluée à 200cm3, refroidie entre 0 et 5°C puis acidifiée par 15cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché à 80°C sur potasse.
Après recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 0,5g de cristaux blancs d'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 dont le point de fusion est de 187-189°C.
Le spectre RMN h 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: ^24^24^3
C% HZ 0Z
Calculé: 79,97 6,71 13,32
Trouvé: 79,94 6,72 13,25 EXEMPLE 3
Préparation du (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2.
(Composé de formule VI dans laquelle R'j^-OCH^, R"2=R'^=R' g=-CHg, R ' 2=-^3^ ’ A une suspension de 1,5g (10 mmoles) de triméthy1-2,3,5 anisole et de 2,5g (10 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 80cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 1,87g (14 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant trois heures à température ambiante puis versé dans 100cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est ï extraite encore une fois par 100cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, à l'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice dans un mélange toluène/dichlorométhane 60/40. Après évaporation et séchage on obtient 1,2g de (méthoxy-4 . 15 / f * triméthyl-2,3,6 henzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 sous forme d'une poudre jaune dont le point de fusion est de 144-145°C.
Le spectre RMN 60 MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: ^23^22^4
CZ H% 0Z
Calculé: 76,22 6,12 17,66 ' Trouvé: 76,30 6,09 17,50 i EXEMPLE 4
Préparation de l’acide (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2.
(Composé de formule VI dans laquelle: R'^=-0H, R"2=R,3=®·’B.'^=-CR^).
Une suspension de 0,98g (2,7 mmoles) de (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l’exemple 3 est agitée 2h dans un mélange de 20cm3 d'alcool et 20cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après addition de 60cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse obtenue est diluée à 300cm3, refroidie entre 0 et 5°C puis acidifiée par 20cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché à 80°C sur potasse.
Après recristallisation, d'abord dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle puis dans un mélange hexane/acétone, on obtient 0,71g de cristaux " blancs d'acide (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 dont le point de fusion est de 260°C.
Le spectre RMN 250 MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C22^20^4
CZ HZ OZ
Calculé: 75,84 5,79 18,37
Trouvé: 75,64 5,87 18,50 EXEMPLE 5
Préparation du (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2.
(Composé de formule V dans laquelle: R'^s-OCH^ , R'2=H, R'^= tert. C^H^).
A une suspension de 1,61g (12 mmoles) de tertiobutylbenzène et de 3g (12 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 80cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 3,2g (24 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant 5h à température ambiante puis versé dans 100cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite encore une fois à l'aide de 100cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont 4 16 ' * rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées. Le solide brut obtenu est recristallisé deux fois dans le méthanol puis une fois dans 1'Isopropanol. Après séchage, on obtient 1,62g de cristaux blancs de (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 dont le point de fusion est de 133,5-134,5°C.
Le spectre RMN 60MHz est conforme à la structure attendue.
v Analyse élémentaire: C23H22^3 1 C % H% 0% s Calculé: 79,74 6,40 13,86
Trouvé: 79,88 6,50 13,53 EXEMPLE 6
Préparation de lucide (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2.
(Composé de formule V dans laquelle: R' ^q=-0H , R^^H , R'^= tert. C^H^).
Une suspension de 1,25g (3,6 mmoles) de (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 5 est agitée 2h dans un mélange de 25cm3 d'alcool et 25cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après addition de 100cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse obtenue est diluée à 250cm3, refroidie entre 0 et 5°C puis acidifiée par 20cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché à 80°C sur potasse.
Après recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 0,84g de cristaux blancs d'acide (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 dont le point de fusion est de 233-234°C.
Le spectre RMN 250 MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C22H20°3 C% H% 0%
Calculé: 79,49 6,06 14,44
Trouvé: 79,54 6,07 14,36 EXEMPLE 7
Préparation du N-éthyl (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxamide-2.
(Composé de formule V dans laquelle: R'^ = -NHC^H^ , R'2=H ,R'^= tert.C^H^).
Une suspension de 250mg (0,75 mmole) d'acide (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple 6 et de 150mg (0,92 mmole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 8cm3 de dichlorométhane anhydre est agitée lh à température ambiante. On ajoute alors 0,06cm3 (0,88 mmole) d'éthylamine anhydre à la solution obtenue. Après lh d'agitation, le milieu 17 * réactionnel est dilué par 20cm3 de dichlorométhane, lavé successivement par 10cm3 d'eau, 10cm3 de soude normale, 10cm3 d'eau, 10cm3 d'acide chlorhydrique normal et enfin 10cm3 d'eau. La phase dichlorométhane est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec. L'amide brut est séché sous vide à 60°C puis recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient 190mg de cristaux blancs de N-éthyl (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxamide-2 dont le point de ^ fusion est de 139°C.
Le spectre RMN 250 MHz est conforme à la structure attendue.
^ Analyse élémentaire: C24H25^2
CZ HZ NZ OZ
Calculé: 80,19 7,01 3,90 8,90
Trouvé: 79,98 7,00 4,03 9,11 EXEMPLE 8
Préparation de 1'(adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2.
(Composé de formule VI dans laquelle: R' =-OCH_ , R" =R'=H
1U à Z b R' =adamantyl-l, R' =-CH„).
j 12 j
On ajoute une solution de 6,6g (0,02 mole) d'adamantyl-2 bromo-4 anisole dans 75cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à 500mg (0,02 mole) de magnésium recouvert de tétrahydrofuranne et on porte au reflux jusqu'à disparition totale du magnésium. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0°C et ajouté à une solution de 2,5g (0,01 mole) de chlorure de l'acide méthoxy carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans du THF anhydre. Le mélange est maintenu pendant lh à température ambiante puis versé sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. Le produit attendu est extrait avec de l'éther, puis l'on sèche sur sulfate de magnésium et concentre sous pression réduite. L'(adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: hexane/acétate d'éthyle), puis cristallisé dans le méthanol.
On obtient 1,2g d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 130-132°C.
Le spectre RMN ^H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
EXEMPLE 9
Préparation de l'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2.
(Composé de formule VI dans laquelle: R'^q=0H, R'^R'^H, R'2=adamantyl-l, r'i2—°h3).
Une suspension de lg d'(adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène 18 % carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 8 est agitée pendant lh dans un mélange de 50cm3 d'éthanol et 50cm3 de potasse aqueuse 6N à une température comprise entre 50 et 60°C. Après avoir ajouté 100cm3 d'eau, l'éthanol est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse est acidifiée à pHSÉl par addition d'acide chlorhydrique puis extraite avec 2 x 100cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée et concentrée sous pression réduite.
- L'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 ^ cristallise dans le méthanol. Après évaporation on obtient une poudre légèrement rose dont le point de fusion est de 270-272°C.
Analyse élémentaire: ^29^28^4 C% H% 0%
Calculé: 79,06 6,40 14,52
Trouvé: 78,58 6,43 14,64 EXEMPLE 10
Préparation du (méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2.
(Composé de formule VI dans laquelle: R' ^“OCH^ , R'^R'^R'^H, R'^““CH^).
A une solution de 4,5g (0,04 mole) d'anisole et de 10g (0,04 mole) de chlorure de l'acide méthoxy carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans environ 80cm3 de dichloroéthane anhydre on ajoute par petites portions 8,05g (0,06 mole) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est abandonné pendant une nuit à température ambiante puis versé dans 100cm3 d'eau glacée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite à l'aide de 300cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite. Le produit attendu est purifié par recristallisation dans l'acétonitrile suivie d'une recristallisation dans la méthyléthylcétone. On obtient 2,5g d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 170-171°C.
Analyse élémentaire: C„_H.,,0.
20 16 4 C% H% 0%
Calculé: 74,98 5,03 19,97
Trouvé: 75,05 4,95 19,94 EXEMPLE 11
Préparation du (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2.
(Composé de formule V dans laquelle: R'-^-OCH^ , R^^H » R'^“ cyclohexyle).
A une suspension de 2,08g (13 mmoles) de phénylcyclohexane et de 3,23g (13 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 80cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par 19 » ί portions 3,33g (25 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité 6h à température ambiante puis versé dans 150cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite deux fois à l'aide de 60cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le produit brut est recristallisé deux >- fois dans le méthanol puis dans 1'Isopropanol. On obtient, après séchage, 2,4g de cristaux blancs de (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 dont le point de fusion est de 130°C.
Le spectre RMN 60 MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: ^25^24^3 C% H% 0%
Calculé: 80,62 6,50 12,89
Trouvé: 80,12 6,58 13,28 EXEMPLE 12
Préparation de l'acide (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène earboxylique-2 (Composé de formule V dans laquelle: R' ^q=-0H, R'2=H, R'^=cyclohexyle)
Une suspension de 1,2g (3,2 mmoles) de (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 11 est agitée 3h dans un mélange de 25cm3 d'alcool et 25cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après addition de 150cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse obtenue est diluée à 400cm3, refroidie entre 0 et 5°C puis acidifiée par 20cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché sous vide à 80°C. Après recristallisation dans l'alcool isopropylique, on obtient 0,95g de cristaux blanc rosé d'acide (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion: 241-242°C.
Le spectre RMN 250 MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C24H22°3 C% HZ 0%
Calculé: 80,42 6,19 13,39
Trouvé: 80,36 6,19 13,23 EXEMPLE 13
Préparation du (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2.
(Composé de formule VI dans laquelle: R' rt=-0CHo , R" =R',=H, R' =-C,H_ ,
IU O /0 j O J
R 12 CH3).
A une suspension de 2,4g (13 mmoles) de méthoxy-2 biphényle et de 4 20 i i- 3,23g (13 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 80cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 3,33g (25 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité 4h à température ambiante puis versé dans 150cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite deux fois à l'aide de 60cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est repris par 200cm3 de méthanol^ filtré et recristallisé deux fois dans le méthanol puis dans l'acétonitrile. On obtient, après séchage, 2g de cristaux blancs de (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 dont le point de fusion est de 160-162°C.
Le spectre RMN 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C26H20°4 C% HZ 0%
Calculé: 78,77 5,09 16,14
Trouvé: 78,79 5,08 15,98 EXEMPLE 14
Préparation de l'acide (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2♦ (Composé de formule VI dans laquelle: R' ^=-0H, R'^R'^H, R'^-C^H,., R' 12-CH3)
Une suspension de 1,3g (3,28 mmoles) de (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 13 est agitée 3h dans un mélange de 30cm3 d'alcool et 30cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après addition de 200cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse obtenue est diluée par 500cm3 d'eau, refoidie entre 0 et 5°C puis acidifiée par 25cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché sous vide à 80°C. Le produit brut est purifié rapidement par chromatographie sur gel de silice 60, éluée d'abord au dichlorométhane puis par un mélange dichlorométhane/Isopropanol. Après évaporation sous vide et recristallisation dans un mélange acétonitrile/acide acétique, on obtient 0,6g de cristaux blancs d'acide (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion: 221-223°C.
Le spectre RMN 250 MHz est conforme à la structure attendue.
* 21
Analyse élémentaire: C25H18°4 C% H% 0%
Calculé: 78,52 4,74 16,74
Trouvé: 78,63 4,83 16,55 EXEMPLE 15
Préparation du (phénoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2. (Composé de formule VI dans laquelle: R'^q--0CH3 , R"2=R’g=R* g=H, R' ^“CgH,.) · A une suspension de 2,21g (13 mmoles) de diphényl éther et de 3,23g (13 mmoles) de chlorure de l’acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 80cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 3,33g (25 mmoles) de chlorure d’aluminium anhydre. Le mélange est agité 5h à température ambiante puis versé dans 150cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite deux fois à l’aide de 80cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par lavage au méthanol bouillant puis recristallisé dans 1’isopropanol. Après séchage, on obtient 3,2g de cristaux blancs de (phénoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 dont le point de fusion est de 173eC.
Le spectre RMN 60 MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C25H18°4 C% H% 0%
Calculé: 78,52 4,74 16,74
Trouvé: 78,55 4,83 16,64 EXEMPLE 16
Préparation de l'acide L(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl] -6 naphtalène carboxylique-2.
(Composé de formule III dans laquelle R'-H, R"=0H, R^=R^=iso C^H^, R3 = R5 = Rß = H, R1 = -C02H) A une solution de 0,54g (l,5mmoles) d'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple 2 dans 15cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, refroidie à 0°C, on ajoute 170mg (4,5 mmoles) de borohydrure de sodium et agite 1 heure en laissant revenir à température L. ambiante puis environ 30mn en chauffant jusqu'au reflux. La réduction est alors complète.
Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0°C puis acidifié par addition lente d'acide chlorhydrique 0,1N et extrait à l'éther éthylique.
La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et 22 évaporée à sec. Le produit brut obtenu est recristallisé dans de l'hexane contenant un peu d’acétone. Après séchage à 70°C, on obtient 0,4g de cristaux blancs d’acide (diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl -6 naphtalène carboxylique-2 dont le point de fusion est de 225°C.
Le spectre RMN 250Mhz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire : C24H26°3 c C% HZ 0%
Calculé : 79,53 7,23 13,24
Trouvé : 79,16 7,23 13,44 EXEMPLE 17
Préparation du Ç(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthylJ -6 naphtalène carbinol-2 (Composé de formule III dans laquelle R'= H, R"= OH, R2=R^=iso
R =R -R -H, R=CHo0H) j ο ο 1 Z
A une suspension de 230mg (6mmoles) d'hydrure de lithium aluminium dans 5cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, refroidie à -10°C, on ajoute une solution de 0,72g (2mmoles) d'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple 2 dans 10cm3 de tétrahydrofuranne anhydre.
Après 1 heure d'agitation en laissant revenir à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 0°C, acidifié par addition l lente d'acide chlorhydrique 0,1N et extrait à l'éther éthylique.
La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie rapide sur silice 60 dans le mélange éluant toluène/dichlorométhane/acétate d'éthyle 30/40/30 suivie d'une recristallisation dans un mélange hexane/acétone.
Après séchage sous vide à 70°C, on obtient 0,52g d'aiguilles blanches de £(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl]]-6 naphtalène carbinol-2 dont le point de fusion est de 136°C.
Le spectre RMN 250 MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire : ^24^28^2 C% HZ 0%
Calculé : 82,72 8,10 9,18
Trouvé : 82,54 8,07 9,48 23 : » EXEMPLE 18
Préparation de l’acide (diisopropyl-2,4 benzyl)-6 naphtalène carboxylique-2.
(Composé de formule III dans laquelle R' = R"= R„ = R_ = R, = H, J J o R„ = R. = iso C0îL, et R, = -C0_H) 2 4 3 7 1 2 A une suspension de 1,3g (20mmoles) de zinc en poudre dans 20cm3 d'acide acétique glacial, on ajoute 0,72g (2mmoles) d'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple 2 et chauffe 1 heure au reflux. On ajoute alors goutte à goutte 2cm3 d'acide chlorhydrique 12N et maintient le reflux pendant 30mn.
Après refroidissement à température ambiante et addition de 20cm3 d'acide chlorhydrique 12N, le milieu réactionnel est dilué par 100cm3 d'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 dans le mélange éluant toluène/dichlorométhane/acétate d'éthyle 30/40/30 suivie d'une recristallisation dans de l'hexane contenant une trace d'acétone.
Après séchage sous vide à 60°C, on obtient 0,4g de cristaux blancs d'acide (diisopropyl-2,4 benzyl)-6 naphtalène carboxylique-2 dont le point de fusion est de 183-185°C.
Le spectre RMN 250MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C24H26°2 C % HZ 0%
Calculé : 83,20 7,56 9,24 83,08 7,49 9,41 EXEMPLE 19
Préparation du (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoate-de méthyle (Composé de formule IV dans laquelle : n=0 R12 = R'^ = iso C^H^ R' et R" = oxo, R'5 = H, et R'L = -C02CH3) A une solution agitée à température ambiante de 1,20cm3 de diisopropyl-1,3 benzène (0,011 mole) et de 2g (0,01 mole) du chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-4 benzoïque dans 50cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre - on ajoute par petites portions 2,40g de chlorure d'aluminium anhydre en poudre * de manière à maintenir la température inférieure à 35°C.
L'agitation est maintenue pendant 1 heure jusqu'à disparition totale du produit de départ. Le milieu réactionnel est versé sur 100cm3 d'eau glacée et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.
i » / 24
On récupère une huile qui cristallise dans l'hexane et on obtient 2,7g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle fondant à 64-65°C.
.Le spectre RMN 80MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C21H24°3 C% H% 0%
Calculé : 77,75 7,46 14,79
Trouvé : 77,55 7,46 14,87 EXEMPLE 20
Préparation de l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoïque (Composé de formule IV dans laquelle : n=0, R'2 R'^ isoC^Hy R' et R" = oxo, R'j H et R'j = -C02H) A une solution de 2,7g de (diisopropyl -2,4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle obtenu à l'exemple 19 dans 200cm3 d'alcool absolu on ajoute 75cm3
d'une solution aqueuse de potasse 6N. Le mélange réactionnel est porté à 40°C
pendant environ 1 heure jusqu'à disparition totale du produit de départ puis l'alcool est évaporé sous pression réduite. La phase aqueuse est diluée avec 300cm3 d'eau, refroidie à 0°C et acidifiée à l'acide chlorhydrique concentré.
Le produit obtenu est filtré et recristallisé dans un mélange toluène/hexane. On récupère 1,3g d'une poudre blanche fondant à 181-182°C.
Le spectre RMN 80MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C„nHoo0o ZU LL· ό C% H% 0%
Calculé : 77,39 7,15 15,46 77,19 7,15 15,56 EXEMPLE 21
Préparation du (diisopropyl-2,4 phényl) -l(hydroxyméthyl-4 phényl) -1 méthanol (Composé de formule IV dans laquelle : n=0, R'2 = R'^ = iso C^Hy, R'=H, R" =0H, R' = H et R' χ * -CH^H) A une suspension de 3,5g d'hydrure de lithium aluminium dans 200cm3 de tétrahydrofuranne anhydre maintenue à 0°C on ajoute goutte à goutte une ~ solution de 10g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle obtenu à ' l'exemple 19 dans 50cm3 de tétrahydrofuranne. A la fin de l'addition, on maintient l'agitation du milieu réactionnel, à température ambiante, jusqu'à disparition totale du produit de départ et des intermédiaires de réduction.
Après addition de 50cm3 d'acétate d'éthyle pour détruire l'excès d'hydrure, la solution est versée sur 200cm3 d'eau, acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 3N et extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont 25 lavées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite.
On récupère 6g de (diisopropyl-2,4 phényl)-l(hydroxyméthyl-4 phényl)-l méthanol qui cristallise dans l'hexane sous forme d’une poudre blanche fondant à 85-86°C et dont le spectre RMN 80MHz est conforme à la structure attendue.
EXEMPLE 22
Préparation de 1*acide^(dlisopropyl - 2,4 phényl) hydroxyméthyT"\ -4 benzoïque (Composé de formule IV dans laquelle : n=0, R'2 = R'^ = iso C^Hy, R' = H, R" = OH, R'5 = H et R^ = -C02H).
A une solution agitée à température ambiante de lg d'acide (diisopropyl - 2,4 benzoyl)-4 benzoïque obtenu à l'exemple 20 dans 100cm3 de méthanol on ajoute par petites portions 2g de borohydrure de sodium.
L'agitation est maintenue pendant 2heures jusqu'à disparition totale du produit de départ.
Le milieu réactionnel est hydrolysé avec 100cm3 d'eau puis acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique 3N.
Après évaporation, sous pression réduite du méthanol, la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.
Le résidu est repris avec un peu d'éther diisopropylique et on obtient 400mg d'acide ^(diisopropyl -2,4 phényl) hydroxyméthÿl| -4 benzoïque fondant à 114-115°C.
Le spectre RMN 80MHz est conforme à la structure attendue.
EXEMPLE 23
Préparation du (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzaldéhyde (Composé de formule IV dans laquelle : n=0, R'2 = R'^ = iso C^Hy R' et R" = oxo, R'5 = H et R'x = -CHO) A une solution de 6g de (diisopropyl-2,4 phényl)(hydroxyméthy1-4 phényl)-l méthanol obtenu à l'exemple 21 dans 200cm3 de dichlorométhane anhydre on ajoute 10,8g de chlorochromate de pyridinium.
^ L'agitation est maintenue pendant environ 3 heures jusqu'à " disparition totale du produit de départ puis, après addition d'une vingtaine de grammes de silice et de 300cm3 de dichlorométhane, la solution est filtrée, lavée avec une solution de chlorure d'ammonium et de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.
Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant 4 26 hexane/acétate d’éthyle 9/1) on récupère 3g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzaldéhyde sous forme d'huile.
Le spectre RMN 80MHz est conforme à la structure attendue.
EXEMPLE 24
Préparation du (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4<^ méthyl cinnamate d'éthyle (Composé de formule IV dans laquelle : n=l, R'2 = R'^ = iso C^H^, R' et R" = oxo, R' - H, R' = CH_ et R' = -C0oCoHc) 5 y j 1 2 z 5 A une solution de 3,5cm3 de triethyl-2 phosphonopropionate dans 200cm3 de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute par petites portions lg d'hydrure de sodium. On observe un dégagement gazeux.
L'agitation est maintenue pendant environ 2 heures, puis à l'abri de la lumière, on ajoute quelques gouttes d'éther couronne et une solution de 3g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzaldéhyde obtenu à l'exemple 23 en solution dans 50cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. A la fin de l'addition l'agitation est maintenue pendant 2 heures, puis le milieu réactionnel est versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle.
Les phases organiques sont lavées, séchées et concentrées sous pression réduite.
Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant hexane/acétate d'éthyle : 9,5-0,5) on récupère 2g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4^-méthyl cinnamate d'éthyle sous forme d'une huile dont le spectre RMN 80MHz correspond à la structure attendue.
EXEMPLE 25
Préparation de l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-^méthyl cinnamique (Composé de formule IV dans laquelle :n=l, R'2=R'^“ iso C^H^ R' et R" - oxo, R'5 = H, R'9 = CH3 et R^ =-C02H)
Une solution de 1,5g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 i(-méthyl cinnamate d'éthyle obtenu à l'exemple 24 est agitée pendant 2 heures dans un mélange de 100cm3 d'éthanol et 50cm3 de potasse aqueuse 6N à une température comprise entre 40 et 50°C.
. Après évaporation de l'éthanol sous pression réduite, le résidu est - repris avec 500cm3 d'eau et acidifié avec de l'acide chlorhydrique 3N.
L'acide attendu est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées, séchées et concentrées sous pression réduite.
Par cristallisation dans l'hexane on obtient 0,9g d'une poudre blanche fondant à 119-120°C et le spectre RMN 80MHz correspond à la structure de l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4q^-méthyl cinnamique.
i 27
Analyse élémentaire: C23H26°3 C H 0
Calculé: 78,82 7,48 13,70
Trouvé: 78,91 7,49 13,90 EXEMPLE 26
Préparation de 1' r(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl3 -4 - benzoate de méthyle (Composé de formule IV dans laquelle : n = 0, R'^ =-^2^^, R' = H, R" = OH, R'^ = adamantyle, R'^ = OCH^, R'2 “ H)
Une solution de 38g (0,118 mole) d'adamantyl-2 bromo-4 anisole dans 350cm3 de tétrahydrofuranne est ajoutée à 2,87g (0,118mole) de magnésium. On maintient le reflux du tétrahydrofuranne jusqu'à disparition totale du magnésium. Après avoir refroidi le milieu réactionnel à 0°C on additionne goutte à goutte une solution de 13,7g de formyl-4 benzoate de méthyle dans 50cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange est maintenu pendant 1 heure à température ambiante puis versé sur une solution saturée de chlorure d’ammonium. Le produit attendu est extrait à l'éther.
Les phases organiques sont lavées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite.
: Après chromatographie sur gel de silice sous pression (éluant : toluène/acétate d'éthyle 95:5) on récupère 19g d'un produit blanc cristallisé, fondant à 109-110°C et dont le spectre RMN 80MHz correspond à la structure de 1' ^(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl^-4 benzoate de méthyle.
EXEMPLE 27
Préparation de l'acide Ç.(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyQ -4benzoique (Composé de formule IV dans laquelle n = 0, R'^ “-CC^H, R' = R'2 = H, R" = 0H, R',. = adamantyle)
Une suspension de 19g d' [jadamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl-4 benzoate de méthyle obtenu à l'exemple 26 est chauffée pendant 1 h 30mn à 60°C dans un mélange de 300cm3 d'éthanol et 200cm3 de potasse aqueuse 6N.
ç Après évaporation de l'éthanol sous pression réduite, le résidu est p repris avec 300cm3 d'eau et acidifié à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 3N.
L'acide attendu est extrait avec de l'éther. Les phases organiques sont lavées, séchées et concentrées sous pression réduite.
On obtient 17g d'un produit légèrement crème, fondant à 219-220°C dont le spectre H RMN 80MHz correspond à la structure de l'acide £(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthylJ-4 benzoïque.
♦ 28 i. *
Analyse élémentaire : ^£5^28^4 C H 0
Valeur théorique : 76,50 7,19 16,31
Valeur trouvée : 76,17 7,08 15,93 EXEMPLE 28
Préparation de l’acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-4 benzoïque (Composé de formule IV dans laquelle : n = O, R'^ “-CC^H, " H, R' et R" = oxo, R'j. = adamantyl, R'^ = -OCH^) A une solution de 10g d'acide £(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl^J-4 benzoïque obtenu à l'exemple 27 dans 700cm3 d'acétone, on ajoute goutte à goutte à température ambiante une solution de 8g de 7cm3 d'acide sulfurique concentré et 50cm3 d'eau.
L'agitation est maintenue pendant lheure jusqu'à disparition du produit de départ.
Après évaporation sous pression réduite de l'acétone, le résidu est repris avec 500cm3 d'eau et extrait à l'éther éthylique.
Les phases organiques sont lavées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On récupère 9,5g d'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-4 benzoïque dont le spectre 80MHz correspond à la structure attendue.
On obtient 2,5g d'acide dont le point de fusion est de 235-236°C par recristallisation d'un échantillon de 3g d'acide brut dans un mélange toluène/hexane.
Analyse élémentaire : ^£5^26^4 CH 0
Calculé : 76,90 6,71 16,39
Trouvé : 76,97 6,76 16,52
EXEMPLES DE COMPOSITION
A. VOIE ORALE
Exemple I - Comprimé de 0,2g - Acide (méthoxy-4 triméthy1-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2.......... 0,010g r - Amidon............................. 0,115g - Phosphate bicalcique............... 0,020g - Silice............................. 0,020g - Lactose............................ 0,030g - Talc............................... 0,010g - Stéarate de magnésium.............. 0,005g * 29
Exemple II - Suspension buvable en ampoules 5ml - Acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2.......... 0,010g - Glycérine.......................... 0,500g - Sorbitol à 70%..................... 0,500g - Saccharinate de sodium............. 0,010g * - Parahydroxybenzoate de méthyle..... 0,040g - Arôme.............................. qs - Eau purifiée.....qsp............... 5,000g
B. VOIE TOPIQUE
Exemple III - Onguent - (Méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2. 0,100g - Myristate d'isopropyle.............. 81.700g - Huile de vaseline fluide............ 9,100g - Silice vendue par la Société DEGUSSA sous le nom d'"Aérosil 200". 9,100g ~ Exemple IV - Crème huile-dans-1'eau anionique - (Méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2. 0,100g - Dodécyl sulfate de sodium........... 0,800g - Glycérol............................ 2,000g - Alcool stéarylique.................. 20,000g - Triglycérides d'acides caprique/ caprylique vendus par la Société DYNAMIT NOBEL sous le nom de "Miglyol 812"....................... 20,000g - Conservateurs....................... qs - Eau déminéralisée.... .qsp...........100,000g
Dans les exemples III et IV ci-dessus le composé actif peut être remplacé par une quantité équivalente de l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 . naphtalène carboxylique-2.
i 30
Exemple V - Gel - N-éthyl(tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxamide-2........... 0,500g - Hydroxy-propyl cellulose vendue par la Société HERCULES sous le nom de "Klucel HF"................. 2,000g - Eau/éthanol (50/50) .. .qsp.......... 100,000g
Exemple VI - Crème anti-séborrhéique j» - Stéarate de polyoxyéthylène (40 mole d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de "Myrj 52" par la Société "Atlas"............................ 4,000g - Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène, vendu sous le nom de "Tween 20" par la Société "Atlas"............................ 1,800g - Mélange de mono- et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination 4 de "GELEOL" par la Société "GATTEFOSSE"...................... 4,200g - - Propylène glycol................... 10,000g - Butylhydroxyanisole................ 0,010g - Butylhydroxytoluène........ 0,020g - Alcool céto-stéarylique............ 6,200g - Conservateurs...................... q.s.
- Perhydrosqualène................... 18,000g - Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812" par la Société "Dynamit Nobel".................... 4,000g - S-carboxyméthyl cystéine........... 3,000g - Triéthanolamine 997<,................ 2,500g - Acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 î naphtalène carboxylique-2.......... 0,100g c - Eau q.s.p.......................... 100,000g ï 31 * «
Exemple VII - Crème anti-séborrhéique - Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde éthylène) vendu sous le nom de "Myrj 52" par la Société "Atlas". 4,000g - Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène, vendu sous le nom de "Tween 20" par la
Société "Atlas".................... 1,800g - Mélange de mono- et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "GELEOL" par la Société "GATTEFOSSE"....................... 4,200g - Propylène glycol................... 10,000g - Butylhydroxyanisole................ 0,010g - Butylhydroxytoluène................ 0,020g - Alcool céto-stéarylique............ 6,200g - Conservateurs...................... q.s.p - Perhydrosqualène................... 18,000g : - Mélange de triglycérides caprylique- ’ caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812" par la Société "Dynamit Nobel".................... 4,000g - Amino-5 carboxy-5 thia-3 pentanoate de benzylthio-2 éthylammonium...... 3,000g - Acide (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2.......... 0,500g - Eau q.s.p.......................... 100,000g.
Exemple VIII - Lotion pour les cheveux - Propylène glycol................... 20,000g - Ethanol............................ 34,870g - Polyéthylène glycol de masse moléculaire 400.................... 40,000g - Eau................................ 4,000g - Butylhydroxyanisole................ 0,010g - Butylhydroxy toluène................ 0,020g - Acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 0,100g - Minoxidil................. 1,000g » 32
Exemple IX - Gel anti-acné - Acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2.......... 0,200g - Alcool isopropylique............... 40,000g - Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination "CARB0P0L 940" par la Société "GOODRICH CHEMICAL CO"............. 1,000g - Triéthanolamine 99%................ 0,600g - Butylhydroxyanisole................ 0,010g - Butylhydroxytoluène................ 0,020g - Tioxolone.......................... 0,500g - Propylène glycol................... 8,000g - Eau purifiée q.s.p................. 100,000g #
Claims (31)
1. Composés aromatiques, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante: R* R" J. V h R5 _8 dans laquelle: n est 0 ou 1 R* représente un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R" représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical acyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical amino (NH2), ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (=0), méthano (=CH2) ou hydroxy-imino (=N-0H), » R^ représente le radical -CH20H ou le radical -COR^q , R10 représentant un atome d'hydrogène, le radical -OR^ ou -N^^„ représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, monohydroxyalkyle, polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué(s) ou un reste r ' d'un sucre ou encore le radical -(CH„) -N^ „ 2'p \r p étant 1, 2 ou 3 et r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle éventuellement interrompu par un hétéroatome, un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement substitué(s), un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle, Rj , Rj , , R^ et Rg représentent un atome d'hydrogène, -OH, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle, cycloalcényle, phényle éventuellement substitué ou un radical correspondant à l'une des formules suivantes: (i) -x-c6h5 (ü) -x-r12 ou (iii) -NHC0R13 » 34 dans lesquelles: X représente -0-, -S-, -S0-, -SO^- ou -0C0-, R^2 représente un radical alkyle ou fluoroalkyle inférieur, et Rj^ représente un radical alkyle ou phényle, au moins un des radicaux R^ à Rg étant différent d'un atome d'hydrogène, R^ , Rg et Rg représentent un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou lorsque n=l, R^ et R^ pris ensemble peuvent former, avec le noyau benzénique, un cycle naphtalénique, à l'exclusion des composés de formule (I) dans lesquels n = 0 ou 1 et R^ est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle lorsque (i) R^, R^ et Rg sont identiques ou lorsque (ii) R^ représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical OH, un radical cycloalkyle ou un radical - X , X étant 0 ou -0C0-et R^2 étant un radical alkyle quand R2, R^» R^ et Rg représentent un atome d'hydrogène ou quand Rg représente un radical hydroxyle, ou encore quand R^ et/ou R^ représente un radical méthoxy, et les sels desdits composés aromatiques ainsi que leurs isomères optiques et géométriques.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles inférieurs et ceux ayant jusqu'à 20 atomes de carbone sont pris dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, s isopropyle, butyle, tertiobutyle, isooctyle, dodécyle, hexadécyle et Mi octadécyle.
3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical monohydroxyalkyle est le radical hydroxy-2 éthyle, hydroxy-2 propyle, ou hydroxy-2 éthoxyéthyle.
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical polyhydroxyalkyle est le radical dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyle ou le reste du pentaérythritol.
5. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aryle est un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, -OH, un radical alkyle inférieur, un radical trifluorométhyle ou une fonction acide carboxylique.
6. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aralkyle est le radical benzyle ou phénéthyle.
7. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que *: le reste d'un sucre dérive du glucose, du mannose, de l'érythrose ou du galactose.
8. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le reste de sucre aminé dérive de glucosamine, de galactosamine ou de mannosamine. 3 35 ψ
9. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical cycloalkyle est le radical cyclopentyle, cyclohexyle ou adamantyle.
10. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical cycloalcényle est le radical cyclohexen-1 y le ou le radical cyclopenten-1 yle
11. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que ΐ les radicaux r' et r" pris ensemble forment un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino.
12. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante: dans laquelle: R^ à Rg , R' , R" et n ont les mêmes significations qu'à la revendication s 1, S et Rg représente un atome d'hydrogène et R^ représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, à l'exclusion des composés de formule II dans lesquels R£ , R^ et Rg sont identiques et des composés dans lesquels R^ représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical OH, un radical cycloalkyle ou un radical -XR^ * X ®tant -0” °u -0C0- et R^ étant un radical alkyle quand R^ , Rg , R^ et Rg représentent un atome d'hydrogène ou quand Rg représente un radical OH ou encore quand R^ et/ou R,. représente un radical méthoxy.
13. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante: R,5 - 36 dans laquelle: n est 0 ou 1, R* représente un atome d'hydrogène, R" représente un radical OH ou R’ et R" pris ensemble forment un radical oxo (=0), R'^ représente le radical -CH^OH, -CH=0 ou -C00R'^ R'^ étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, - R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R'_ représente (i) soit un radical cycloalkyle et dans ce cas R', »Sr J représente un radical alkyle inférieur, un radical hydroxy ou un radical alkoxy, (ii) soit un atome d'hydrogène et dans ce cas R'^ représente un radical alkyle inférieur, et R'£ représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle,
14. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante: dans laquelle: R^ à Rg , R' et R" ont les mêmes significations qu'à la revendication 1.
15. Composés selon la revendication 14, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante: R * w dans laquelle: R' représente -OR'^ ou -NHR'^ , R' ^ représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, de préférence un radical isopropyle ou tertiobutyle, 37 » et R"^ représente un radical alkyle inférieur ou un radical cycloalkyle de préférence le radical cyclohexyle.
16. Composés selon la revendication 14, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante: v (VI) dans laquelle: R'10 représente -OR* ^ ou -NHR'^ , R' ^ représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R”2 et R'g représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R'2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical phényle ou un radical adamantyle, et k'^2 rePrésente un radical alkyle inférieur ou un radical phényle.
~ 17. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, S caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par: - le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (diisopropyl-2,4 beOzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (méthoxy-4 triméthy1-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (méthoxy-4 triméthy1-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le N-éthyl (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxamide-2, - 1'(adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, ^ - le (méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, .5 - le (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, ^ - l'acide (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (phénoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2. / 38 ·' 1* y. - l’acide ^(diisopropy1-2,4 phényl) hydroxyméthyl^j-6 naphtalène carboxylique-2, - le ^(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthylTJ -6 naphtalène carbinol-2, - l’acide (diisopropyl-2,4 benzyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle, - l’acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoïque, - l'acide^(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthy^-4 benzoïque, - le (diisopropyl-2,4 phényl)-l(hydroxyméthy1-4 phényl)-l méthanol, - le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzaldéhyde, - le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4b(-méthyl cinnamate d’éthyle, - l’acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4b^-méthyl cinnamique, - 1 ’|( adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthÿlj-4 benzoate de méthyle, - l’acide Q(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxymé thÿlj-4 benzoïque, - l’acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-4 benzoïque, et - l’acide (adamantyl-3 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoïque.
18. Procédé de préparation des composés selon l’une quelconque des revendications 1 à 17 caractérisé par le fait qu’il consiste à faire réagir en milieu solvant organique un halogénure tel qu’un chlorure d’acide correspondant à l’une des formules suivantes : C1 C1 (2) (il) dans lesquelles : R7 a la même signification qu’à la revendication 1 et R11 est un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, sur un dérivé benzénique correspondant à l’une des formules suivantes : ^2 ^2 R3 V^Yi%x ** If6 % R5 5 (3) (II) dans lesquelles : X représente Br ou Cl, 3 ί : -v 39 / R-2 à Rg ont les memes significations qu'à la revendication 1, que l'on procède, si nécessaire à la saponification du céto-ester obtenu en céto-acide correspondant et à la transformation subséquente dudit céto-acide r' en amide correspondant par action d'une amine de formule : HN"' dans \r" laquelle r' et r" ont les mêmes significations que celles données à la revendication 1, ou à la transformation subséquente dudit céto-acide en hydroxy-acide ou diol et à l'oxydation éventuelle du diol en céto-aldéhyde correspondant.
19. Procédé selon la revendication 16, caractérisé par le fait que la réaction de condensation est effectuée dans les conditions de la réaction de Friedel-Crafts en présence de chlorure d'aluminium anhydre dans du dichloro-1,2 éthane à une température comprise entre 0e et 25°C sous agitation.
20. Procédé selon la revendication 17, caractérisé par le fait que la réaction de condensation du chlorure d'acide sur l'organo magnésien de formule (13) est effectuée dans le THF à une température d'environ 0°C.
21. Procédé selon la revendication 18, caractérisé par le fait que la préparation de 1'amide est effectuée en présence de N,N'-carbonyl diimidazole.
” 22. Procédé selon la revendication 18, caractérisé par le fait que la réduction du céto-acide en hydroxy-acide correspondant est effectuée en présence de borohydrure de sodium dans le THF.
23. Procédé selon la revendication 18, caractérisé par le fait que le céto-aldéhyde est obtenu par oxydation du diol à l'aide de chlorochromate de pyridinium, ledit diol correspondant résultant d'une réaction de réduction du céto-acide en présence d'hydrure de lithium aluminium.
24. Procédé de préparation des composés de formule : r2 1 V". R5 v caractérisé par le fait que l'on fait réagir un céto-aldéhyde tel qu'obtenu aux revendications 17 et 22 et ayant la formule suivante : 4° * * 'W ?2 0 hrXKfYh R5 dans laquelle : R2 à R^ ont les memes significations qu'à la revendication 1, avec un phosphono acétate d'alkyle de formule :
0 Rq Il I (Alkyl-O) 2 - P - CH - C02 Rn Rç et R^^ ayant les mêmes significations qu'à la revendication 1, en présence d'hydrure de sodium dans le THF et que l'on soumet le céto-ester insaturé obtenu aux conditions conventionnelles de réaction permettant d'accéder aux différentes significations des radicaux de la formule (I) selon la revendication 1.
25. Médicament, caractérisé par le fait qu'il est un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 ou obtenu selon =· l'une quelconque des revendications 18 à 24. V
26. Médicament selon la revendication 25, caractérisé par le fait v qu'il est administré à une dose journalière d'environ 2pg/kg à 2mg/kg de poids corporel.
27. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié, pour une administration par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire, au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 ou obtenu selon l'une quelconque des revendications 18 à 24.
28. Composition selon la revendication 27, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une application topique ou oculaire et contient de 0,0005 à environ 5% en poids d'un composé de formule (I).
29. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 ou obtenu selon l'une quelconque des revendications 18 à 24 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement , des affections dermatologiques, respiratoires ainsi qu'ophtalmologiques.
30. Composition cosmétique pour l'hygiène corporelle et capillaire, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un véhicule cosmétique approprié, au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 ou obtenu selon l'une quelconque des revendications 18 à 24. * 41 f 1 *
31. Composition cosmétique selon la revendication 30, caractérisée par le fait qu'elle contient le composé de formule (I) à une concentration comprise entre 0,0005 et 2% et de préférence entre 0,01 et 1% en poids. A. A λ; v Ή
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