CA1294971C - Derives benzofuranniques, leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant - Google Patents

Abstract

NOUVEAUX DERIVES BENZOFURANNIQUES, LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET COMPOSITIONS MEDICAMENTEUSE ET COSMETIOUE LES CONTENANT. Ces composés, à action de type rétinoide, sont représentés par la formule (I) ci-après : (I) <IMG> a à d Valent chacun 0 ou 1, avec a + b + c + d ? 2 ; R1 à R6 sont chacun H, alkyle en C1-C6 ; R7 = -CH2OR8(R8 =H, alkyle en C1-C6, mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6 ; ou -COR9(R9=H, alkyle en C1-C6, <IMG>, R' et R" ayant diverses significations; ou OR10, avec R10=H, alkyle C1-C20, mono ou polyhydroxyalkyle C2-C6, -OR10 pouvant aussi être dérivé d'un sucre) ; ils sont utilisés en cosmétique (hygiène corporelle et capillaire) et en médecine (traitement des affections dermatologiques ; de l'atopie ; des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif ; ou des cornéopathies).

Description

- l -NOUVEAUX DERIV~S BENZOFUR~NNIQUES, L~URS PROCED~S DE PREPA-RATION ET C~MPOSITIONS MEDI~AMEN~EUSE ~T COSMETIQUE 1ES
~ONTENANT.

L'invention concerne de nouveaux composés chimiques constitues par des dérivés benzofuranniques, ainsi que des procedés de préparation permettant d'obtenir ces nouveaux composes. L'invention concerne aussi l'utilisation de ces nouveaux composés, soit en cosmetique, soit en médecine (humaine et vétérinaire) dans des préparations pharmaceutiques destinées au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération), au traitement des affec~ions dermatologiques, ou autres, à composante inElam-matoire et~ou immuno-allergique, au traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire, au traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif et des tumeurs, dans le traitement du psoriasis rhumatoide, ainsi que dans des préparations pharmaceutiques pour le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des cornéopathies.
L'action thérapeutique de la vitamine A sous sa forme acide, aldéhyde ou alcool, est bien connue en dermatologie (voir à cet égard la publication "EXPERIE~TIA", volume 34, pages 1105-1119 tl978)); cette action dans le traitement des proliférations cutanées, de l'acné, du psoriasis e-t des affections analogues, sera désignée ci-après par l'expression générique "action de type rétinoide".
On a cons-taté que des produits ayant une structure analogue à la vi-tamine A présentaient également une action de -type rétinolde, mais que l'effet secondaire d'hypervitaminose toxique pouvait, pour certains composés, être multiplié par un facteur plus petit que le facteur multiplicatiE de Y~ ~

.
:-~9~
- la -l'effet rétinoique recherché (voir à cet égard "EUR. J. MED.
CHEM.-CHIMICA THERAPEUTICA, Janvier-Février 198Q, 15, numero 1, pages 9-15); P. LOELIGER ET COLL. on décrit, dans cette derni~re publication, un dérivé de formule (i~:

, .
~ .
.
, .

~ ~ ~C02C2H5 ( i ) La chaine latérale insaturée de ce composé de formule (i) est identique à celle de l'acide rétinoique naturel de formule (ii) :

' X~'~ C 02H ( i i ) On connait également, par la demande de brevet allemand n 2 437 607, une famille de composés à action rétinoique correspondant à la formule générale (iii) :
~3 ~ ~ ~ ~ ~ ~ ,R6 (iii) R 4J~ R I

formule dans laquelle les substituants R3 et R',entre autres, peuvent former ensemble un noyau benzénique accolé
au premier. On note la présence d'une chaine latérale diméthyl-3,7 tétraénique, qui est la même que celle des co~posés (i) et (ii) précités.
On connaît également, par le brevet allemand n 3 121 091, un composé à action anti-séborrhéique, correspondant à la formule générale (iv) :

, : .

R' ~ COY
R'2 ~ R'3 (iv) formule dans laquelle Rl et R'2 peuvent également former ensemble un noyau benzénique accolé au premier.
On connait également, par le brevet américain n 3 755 604, un procédé pour diminuer la production de sébum à l'aide d'un acide 2-trans-4-trans-pentanediénoique de for~ule (v) :

CO~H (v) On a constaté, selon l'invention, que l'on pou-vait remplacer le noyau naphtalénique des formules (iii) et (iv) par un noyau de formule :

~0~

qui consiste en un noyau 2,3,4,4a-tétrahydro-4a, 10jlO-tri~éthyl-lH-3,9b-méthano dibenzofuranne, que l'on désignera danc ce qui suit par "TTMDBF", sans perdre pour cela le ben_~ice de l'action rétinoique.

. . ; : ~

L2949~1 L'invention a pour objet le produit indus-triel nouveau que constitue un nouveau composé chimique correspondant à la formule générale (I) :

~ R5 0 ~2 ~4 R6 formule dans laquelle .
- a, b, c et d sont des entiers pouvant prendre, indépendamment l'un de l'autre, les valeurs 0 ou 1, avec la condition que la somme a + b + c + d soit supérieure ou égale à 2 ;
- R1, R2, R3 ? R4, R5, et R6, représentent, indé-pendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6 ;
~ R7 représente :
- un radical correspondant à la formule (II) :

-CH2R8 (II), formule dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6, un radical monG- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6, ., , :
:, ~

~7;~

un radical correspondant à la formule (III

- ~ - Rg (III), formule dans laquelle Rg represente :

- un atome d'hydrogène ;
- un radical alkyle en C1-C6;

- un radical - ~ , où R' \ R~
et R", identiques ou différents, `~
représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C6, un radical mono ou polyhydroxyalkyle C2-C6, un radical alkènyle C3-C6, R' et R" pouvant former un hétérocy-cle avec l'atQme d'azote auquel ils se rattachent, le radical ~,R' -N pouvant, en outre, être : \ R"
le reste d'un amina-acide ou d'un sucre aminé ;
- un radical -OR1o, où R10 re-.
présente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Cl~C20, un radical mono- ou polyhydro-xyalkyle en C2-C~, le groupe-ment -ORlo pouvant également être dérivé d'un sucre ;
ainsi que les sels pharmaceutiguement acceptables ou cosmétique-ment acceptables et isomères de ce compose chimique.

,~i` .

, . - , .

Parmi les radicaux alkyle en Cl-C6 particulièrement utilisables dans les significations`des radicaux Rl à R9 , R' et R", on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, iso-propyle, butyle et tertiobutyle, et, de préférence, pour à R6, le radical méthyle.
Parmi les radicaux al~yle en Cl-C~0 particulière-ment utilisables dans les significations du radical Rlo, on citera, de préférence, les radicaux méthyle, éthyle, propyle J
éthyl - 2 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle.
Lorsque les radicaux R', R" et Rls représentent un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6, celui-ci est, de préférence, un radical hydroxy-2 éthyle, dihydroxy-

2,3 propyle ou le reste de pentaérythritol.
Parmi les radicaux alkényle en C3-C6 utilisables dans les significations des radicaux R' et R", on citera, en particulier, les radicaux propényle, butényle et isopen-tényle.
Lorsque les radicaux R' et R" forment un hétérocy-cle avec l'atome d'azote sur lequel ils se rattachent, celui-ci est, de préférence, un radical pipéridino, morpho-lino, pipérazino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-~ pipéra-zino.
Lorsque le groupement -OR10 est dérivé d'un sucre, ce dernier est, par exemple, le glucose, le mannitol ou l'ér~thritol.
. . .

-.:

~94~

Les composés de formule (I) ou leurs isomères peuvent se présenter sous forme de leurs sels pharmaceuti-quement acceptables ou cosmétiquement acceptables; il peut s'agir soit de sels pharmaceutiquement acceptables ou cosmé-tiquement acceptables de zinc, d'un métal alcalin oualcalino-terreux ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent, au moins une fonction acide libre, soit de sels pharmaceutiquement acceptables ou cosmétiquement acceptables d'un acide minéral ou organigue, notamment de chlorhydrate, l~ de bromhydrate ou de citrate, lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.
Parmi les composés particulièrement préféres selon l'invention, on peut mentionner ceux qui correspondent aux formules générales (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie):

~3 R~o ( Ia~

CH3~H3 ~

C~o_R1 (Ib) ~ ~ 1 ,,, . ":

' , ~ ' ' ~ , ' ' ' ' ` ' ' ' ~3 ~L2~a9~g~

li IR~ R~
~ ~ (Id) 0G113 ~ ~ ~ R' /~1C~N~ (Ie c`~ns lesquelles R1 et R3 représentent l'hydrogène ou un radical c^thyle, R9 représente N- R ou OR1o, R~ et R~ identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 C6, F.10 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C20 o~u un radical mono- ou polyhydroxy~alkyle en C2-C6-Parmi les composés préf`érés de formule (Ia), on peut citer les deux composés suivants :
~Ethoxycarbonyl-4-méthyl-3-butadiène-lE,3~ -yl-2-TTM3BF, ~arboxy-4-méthyl-3-butadiène-lE,3~ -yl-2-TTMDBF.
Parmi les composés préférés de formule (Ib), on p~ut citer les deux composés suivants :
. ~thoxycarbonyl-7-méthyl-6-heptatriène-2E,4E,6~ -yl-2-TTMDBF, . ~arboxy-7-méthyl-6-heptatriène-2E,4E,6~ -yl-2-TTMDBF.
Parmi les composés préférés de formule (Ic), on ~eut citer les deux composés suivants :
~Méthoxycarbonyl-4'-phényl)-2-méthyl-1-éthene-1~ -yl-2-TTMDBF
~C~rboxy-4'-phényl)-2-méthyl-1-éthène-1~ -yl-2-TTMDBF.
~ethyl~inocarborlyl-4'-phél1y')-2-i.1é~hyl-1-éthene-1E~ -yi-2-'~'T'~DBF.
. ~Ethoxycarbonyl-4'-phényl)-2-éthène-1E~ -yl-2-TTMDBF.
. ~Carboxy-4'-phényl)-2-éthene-1E] -yl-2-TTMDBF.

, . , ~,~

9 ~29~g~

Parmi les composés préférés de formule (Id), on peut citer les deux composés suivants :
. ~Méthoxycarbonyl-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-1E 7 ~ -yl -2-TTMDBF, . ~Carboxy-4'-phényl~-4-méthyl-3 butadiène-lE, ~ -yl-2-TTMDBF.
. ~Carboxy-4'-phér,yi)-4 méthyl-1-butadiène-lE,3E~-yl-2-~TMDBF.
. LMéthoxycarbonyl-4'-phényl~-4-méthyl-3-butadiène-lE,3~ -yl-2-r~BF.
Parmi les composés préférés de f`orrr,ule (Ie), on ~eut citer le composé suivant :
,~Ethylaminocarbonyl-7-méthyl-6 heptatriène-2E,4E,6~-yl-2-TTMDBF.
L'invention a également pour objet les procédés de préparation des nouveaux composés de formule (I).
Selon l'invention, la synthèse des composés de formule (I) consiste :
- ou bien à faire réagir un composé de formule (IV) :

~ ~ (IV) sur un composé de formule (V) :

~ (V) ~2 R4 R~

`. ;:

~2~ 7:~

- ou bien faire réagir un composé de rormule (VI):

~ ~ (VI) sur un composé de formule (VII) :

~ ~ (VII) RJ, IR~

fo~mules dans lesquelles a, b, c, d, R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 ont les si~nifica~ions indiauées précedemment.
avec les conditions, d'une part, que les sommes , .
.:
., ~
':

: , ~z~

b ~ c ~ d et c ~ d, respectivement dans les formules (V) et (VII) soient chacune supérieure ou égale à 1, et, d'autr~ part, que R7 ne puisse représenter le groupe de formule (III) :
_ C~Rg~ \III) , quand R~ est un atome d'hydrogène ou un radical alk~le en C1-C6, les groupes A et B dans les formules (IV) et (V) i (VI) et (VII) ci-dessus re~résentant l'un --------------un groupe oxo, alors que l'autre est :
a) ou bien un groupement triarylphosphonium de 1~ formule (VIII) :

-P ~X~ ~ (VI~I) , formule dans laquelle X est un groupement aryle et Y~ un anion monovalent d'un acide organique ou inorganique ;
b) ou bien un groupement dialkoxyphosphinyle de formule (IX ) :

~ ~ 2 (IX) , 5 formule dans laquelle Z représente un reste alkoxy en C1-C6.

Lorsque A et B représentent, l'un un groupe oxo, et l'autre un groupement triarylphosphonium, on effectue la réaction des composés (IV) et (V) ou des composés (VI) et (VII) , -----------_-------_-__--____-_--------_--_--___ en présence d'un alcoolate de métal alcalin, tel que le méthylate de sodium, en présence d'un hydrure de métal al-calin, tel que l'hydrure de sodium, en présence de butyl-. ~ .

4~

lithium dans un solvant tel que le tétrahydro~uranne ou lediméthylformamide, ou bien en présence d'un carbonate alca-lin tel que le carbonate de potassium ~ans un alcool tel que l'isopropanol, ou encore en présence d'un oxyde d'al-kylène, éventuellement substitué par un groupe alkyle,notamment dans un solvant tel que le dichlorométhane, la température de réaction étant comprise entre -80C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.
Lorsque A et B représentent, l'un, un groupe oxo et, l'autre, un groupement dialkoxyphosphinyle, on ef-fectue la réaction des comDosés (IV) et (V) ou des com~osés (VI) et (VII) en présence -----------------------------------d'une base et, de préférence, en présence diun solvant organique inerte ; la réaction peut etre effectuée, par exemple, au moyen d'hydrure de sodium dans du benzène, du toluène, du diméthylformamide, du tétrahydrofuranne, du dioxanne ou du diméthoxy-1,2 éthane, ou également au moyen d'un alcoolate, par exemple au moyen de méthylate de sodium dans le méthanol ; la condensation peut être éga-lement réalisée en utilisant une base minérale, telle quela potasse ou la soude, dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne, ou également au moyen d'un carbonate alcalin, par exemple au moyen de carbonate de potassium dans l'eau, ou ercore au moyen de butyllithium dans le tétr~hydrofuranne. On peut ajouter au mélange réactionnel un é~her-couronne susceptible de complexer le cation métallique contenu dans la base, ce qui permet d'augmenter la force de celle~ci. La réaction est, de préférehce, effectuée dans un intervalle de température compris entre -~OCC et le point d'ébullition du mélange réactionnel.
La condensation du composé de formule (IV) sur le ... ....

.

- :

:

composé de formule (V) est particulièrement appropriée pour la synthèse des composés de formule (Ia), (Ic) et de certains composés de formule (Id).
La condensation du composé de formule (VI) sur le composé de formule (VII) est particulièrement appropriée pour la synthèse des composés 5 de formule (Ib) et de certains composés de formule (Id). :
Les composés de formule (IV) à (VII) sont des com-posés connus ou peuvent être préparés par des methodes connues. :
Le composé de formule (I) obtenu par les procédés de préparation selon l'invention peut subir des modifica-tions fonctionnelles du substituant R7 Parmi les modifi-cations fonctionnelles de ce substituant R7, on citera, par exemple, la préparation d'alcools, d'acides et de leurs sels, d'amides à partir des esters correspondants.
Toutes ces modifications fonctionnelles peuvent être réalisées par des modes opératoires connus en soi.
Les composés de formule (I) sont obtenus à
l'état de mélange cis/trans que l'on peut séparer, si on le désire, de manière connue en soi, en les composés cis et trans ou isomériser en composés entièrement trans.
On a constaté que les composés de formule (I) présentent une bonne à excellente activité dans le test d'inhibition de l'ornithine décar~oxylase après induction, par "~ape stripping", chez le rat nu, (Martine BOUCLIER et Coll.
--- Dermatologica 169, n 4 (1984)). Ce test est admis comme mesure de l'action des rétinoides sur les phénomènes de prolifération cellulaire.
Les composés de formule (I) nresentent e~.,lement une activité renforcée dans le test de différenciation des cellules de tératocarcinome embryonnaire de souris (cellu-les F9 : "Cancer Research" 43, page 52681 1983).

37~

Enfin, les composés selon l'invention présentent une excellente activité comédolytique dans le test de la souris rhino décrit par 3UNNE and al. dans Internatio~lal Journal of Cosmetic Science 3, 23-28 (1981).
Les composés de formule (I) conviennent donc particulièrement bien pour trai~
ter les affections dermatologiques liees à un désordre de la kératinisation ( différenciation-prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique, et notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires et les acnés médicamenteuses ou professionnelles, les formes étendues et/ou sévères de psoriasis et les autres troubles de la kératinisation, et, notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes, la ma-ladie de Darier, les kératodermies palmo-plantaires, les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen-plan, toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues ; ils sont également actifs 20 cor,~re le psoriasis rhumatoide ; - ------------------------------------ ils peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie cutanée comme l'eczéma ou de l'atopie respira-toire ; ils peuvent être préconisés dans les épidermolyses bulleuses dystrophiques et dans la pathologie moléculaire 2~ du collagène ; ils trouvent aussi une indication dans les carcinomes induits par les ultra-violets (carcinogénèse solaire), dans l'épidermodysplasie verruciforme et formes apparentées ; enfin, ils trouvent une application dans le dot~Jaine ophtalmologique, notamment pour le traitement des cornéopathies La présente invention a donc aussi pour objet .. .
- . . ~ . ~ ~
.,. ; - : ~ ~:

~2~

une nouvelle composition medicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmertionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceuti-quement acceptable, comme substance(s) active(s),au moins un composé de formule (I) et/ou au moins un de ses isomères et/ou au moins un de ses sels.
Lorsque les composés de formule (I) sont utilisés par voie topique, on observe une bonne activité de ceux-ci sur une très grande ~amme de dilution ; on peut utiliser, notamment, des concer,trations en substance(s) active(s) allant de 0,0005% à 2% en poids. Il est bien entendu possible d'utiliser des concentrations supérieures, lorsque ceci est rendu nécessaire pour une application thérapeutique particulière ; toutefois, les concentrations préférées en principe actif sont comprises entre 0,002 et 1~ en poids.
Les compositions topiques se présentent avantageu~
sement sous la forme d'onguents, de gels, de crèmes, de pommades, de poudres, de teintures, de solut.ions, de sus-pensions, d'émulsions, de lotions, de sprays, de timbres ou de tampons imbibés. Les composés en cause sont mélan-gés à des supports inertes non toxiques, généralement li-quides ou pâteux, appropriés au traitement par voie topi-que.
Les substances pharmaceutiquement actives préci-tées peuvent être utilisées par voie entérale. Par voie orale, on administre lesdites substances actives à raison d'environ 2~ g jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel ; une posologie excessive peut se manifester sous la forme d'une hypervitaminose A reconnaissable à ses symptômes et pouvant faire craindre une toxicité hépatique nécessitant un contrôle biologique de la fonction hépatique.
La dose nécessaire peut être administrée en une ou plu sieurs prises. Pour l'administration par voie orale, les ~ ~ , ::
. .

~2~

formes appropriées sont, par exemple, les comprimés, les gélules, les dragées, les sirops, les suspensions, les émulsions, les solutions, les poudres, les granulés ; un mode d'administration préferé consiste à utiliser des gé-lules contenant de 0,1 mg à environ 1 mg de substance(s)active~s).
Les substances pharmaceutiquement actives peuvent être administrées par voie parentérale, 50US forme de so-lutions ou suspensions pour perfusions ou injections intra-veifieuses ou intramusculaires.Dans ce cas, on administrelescites substances actives à raison d'environ 2 ~g jusqu'à
2 mg par jour et par kg de poids corporel ; un mode d'admi-nistration préféré consiste à utiliser des solutions ou suspensions contenant de 0,01 mg à 1 mg environ de substan-ce(s) active(s) par ml.
Lorsque les substances pharmaceutiquement activessont utilisées par voie oculaire, elles se présentent, avantageusement, sous forme de solutions ou de poudres à diluer pour collyres.
~0 Le support pharmaceutiquement acceptable peut comporter de l'eau, de la gélatine, du .lactose, de l'amidon, du talc, de la vaseline* de la gomme arabique, des polyal-coylène-glycols, du stéarate de magnésium. Les comprimés, poudres, dragées, granulés ou gélules peuvent contenir des liants, des charges, des supports pulvérulents. Les solu-tions, cremes, suspensions, émulsions ou sirops peuvent contenir des diluants, des solvants, des epaississants.
Les composés de formule (I), ainsi que le.s sels et les isomères de ces composés, trouvent également une applica-tion dans le domaine cosmétique, en particulier, dans l'hy-giène corporelle et capillaire et, notamment, dans le trai.te-ment des peaux à tendance acnéique, des peaux physiologiquement sèches, des séborrhées, de la chute des cheveux, pour la re-pousse des cheveux, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux. Ils ont également un pouvoir préventif et * (marque de commerce) , .

9~1 curatif contre les effets nefastes du soleil.
La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support cosmétiquement ac-ceptable, comme substance(s) active(s), au moins un composéde formule (I) et/ou au moins un de ses isomères et/ou au moins un de ses sels ; cette composition peut se présen-ter sous forme de lotion, gel, crème, savon, shampooing ou analogue.
La concentration en substance(s) cosmétiquement active(s) est comprise entre 0,0005 et 2% en poids et, de préférence, entre 0,01 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans le ~raitement des désordres sus-mentionnés, les composés selon l'invention, utilisés dans les compositions ci-dessus définies, agissent -----------en accroissant la production épithéliale folliculaire des cellules non-adhérentes, délogeant ainsi et faisant partir le contenu du comédon acnéique. Ces composés réduisent la -taille des glandes sébacées et inhibent partiellement lasëcrétion du sébum.
Les compositions selon l'invention peuvent conte-nir des additifs inertes, ou bien pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et, notamment, des agents hydra-tants, comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée ;
des agents anti-séborrhériques, tels que la S-carboxylmé-thy~cystéine, la S-benzyl-cysté2mine, leurs sels et leurs dér-vés, la tloxolone ; des agents arlti-acnéiques comme le peroxyde de benzoyle ; des antibiotiques, comme l'éry-thromycine et ses esters, la néomycine, les tétracyclines ou les polyméthylène -4,5 isothiazolones-3 ; des agents favorisant la repousse des cheveux comme le "Minoxidi~"
(diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses déri-vés, l'anthraline et ses dérivés, le"Diazoxide"(chloro-7-me-~, * (marque de commerce) " :

~ ..

thyl-3 benzothiadiazine-1,2,4 dioxyde-1,1) , le"Phénytoin"
(diphényl-5,5 imidazolidinedione-2,4) ou l'iodure d'oxa-propanium ; des agents anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroidiens ; des caroténoïdes et, notamment, le ~-carotène ; des agents anti-psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés, les acides eicosatétraynoI-que-5,8,11,14 et -triynoIque-5,8,11, leurs esters et leurs amides.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir àes agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-B et UV-A, des antioxydants tels que l'd -tocophérol, le butylhydroxy-anisole ou le butylhydroxy-toluène.
Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va en décrire maintenant plusieurs exemples de réalisa-tion.

Préparation d'un composé de formule :
_ CH3 ~H3 C~2~

a) preparation du composé de formule :

Ce produit est obtenu selon le mode opératoire .

- : : ~: -;

. ~ .
.. . : .
~ ` ,: ' :~ ' '' ~Z~ ti, décrit par J.L. FRY et W.J. WFST, J. Org. Chem. 1981, v. 46 (10~ 2177-2179.

;
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.
.

` ` ~2~4~

b) ~re~aratlon du com~ose_de formule :
g) ~ ~3 On ajoute lentement une solu~ion de 9,2 g de com-posé obtenu en a) et 3,2 cm3 de chlorure d'acétyle dans 60 cm3 de dichlorométhane à une solut:ion prealablement 10 refroidie à -10C de 6g de chlorure d'aluminium dans 60cm3 de dichlorométhane. On agite pendant deux heures en lais-sant le mélange réactionnel revenir à température ambiante.
On verse sur une solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait la phase organique à l'éther. Les phases orga-niques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium et le solvant est distillé sous pression réduite. Le résidu ob-tenu est recristallisé dans l'éthanol.
On obtient un composé possédant les caractéris-tiques suivantes :
- Point de fusion : 139CC
r~max = 291 nm - Spectre UV (chloroforme) ~ = 14230 Analyse élémentaire :
_ _ .
25 ANALYSE ELEMENTAI~E C H 0_ =
Calculé. ................ 79,96 8,20 11,84 Trouvé......... ...... 80,01 8,20 11,68 c) préparation du composé de formule :
___________________________~_____ . , `
. . . . .
, ~ , . ` ` ' `

~ ~ , . - . . . ~,.

t2g'~9~1 10g du composé obtenu en b) et 7,2 g de cyanomé-thylphosphonate de diethyle sont dissous dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne. Cette solution est ajoutée à une sus-pension de 4 g de potasse broyée dans 60 cm3 de tétrahydro-furanne. On agite pendant 2 heures à température ambiante,puis on dilue par 500 cm3 de toluène. On filtre sur célite.
Après évaporation du solvant, et recristallisation dans l'éthanol, on obtient 8 g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes :
- Spectre UV (chloroforme) : ~max = 313 nm ANALYSE ELEMENTAIRE C H ¦ O
C~lculé.................. 81,87 7,90 ~45 4,77 TFouvé................... 81,89 8,00 5.60 4,85 d) préparation du composé de formule :
___ ______________________________ ~H3 ~ CHO

On refroidit à -78C une solution de 2,93g de co~posé obtenu en c) dans 50 cm3 d'un mélange 50:50 toluène-hexane. On ajoute 12 cm3 de solution 1M d'hydrure de diisobutyl-aluminium dans le toluène. On agite pendant

3 heures en laissant la température remonter à 0C. On refroidit à -78C et on ajoute 30 g de gel de silice désac-ti~ée par 6 cm3 d'eau en suspension dans un mélange 50:50 ét~.er-hexane. On laisse revenir à température ambiante en une heure, puis on filtre. Le gel de silice est lavé à
l'éther.
Après évaporation du solvant et recristallisation dar.s l'éther isopropylique, on obtient le produit attendu .
.

.

sous forme de cristaux blancs possédant les caractéristiques suivantes : I
- Point de fusion : 102C
- Spectre UV (chloroforme) : {~ ax _ 2~61n~m -ANALYSE ELEMENTAIRE C O
_ Calculé................... 81~04 8,1~ 10,80 ~rouvé.................... 81,08 8,21 10,76 i e) préparation du composé de formule :
___________________ __ __~_______ CH3 e~7~3 J C2C2~5 On refroidit à -50C une solution de 1,5 g de diisopropylamine et 6 cm3 de butyllithium 2J5M dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 25 cm3 d'hexaméthy].phospho-ramide,puis 3,4 g d'éthoxycarbonyl-3-méthyl-2-propen-2-yl-phosphonate de diéthyle dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant une heure à -50C,puis on refroidit à -78C.
On 2 joute 3 g de composé obtenu en d). Après une heure à
-7~C, on laisse revenir à température ambiante. Le mélange réa-tionnel est dilué par une solution saturée de chlorure d'a~lmonium. La phase aqueuse est extraite à l'éther. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau et séchées sur sulfate de sodium~ Le solvant est distillé sous pression réduite et le résidu est chromatographié sur gel de silice (solvant : hexane ~ 1 à 3% d'acétate d'éthyle). Après recnistallisation dans l'hexane, on obtient 1,6 g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes :

- , . ~ ~ . .
,. -: , . . .

: .

. ~ .

- Point de fusion : 92C
- Spectre UV (chloroforme) ~max 367 nm = 39390 ANALYSE ELEMENTAIRE C H O
_ _ __ Calculé.................. 79,76 8,43 11,81 Trouvé................... 79,78 8,45 11,65 f) préparation du composé de formule :
________________________________ CH3 ~H3 R, ~:

On chauffe pendant 1 heure à 60C une solution de 1,4g de composé obtenu en e), 1g de potasse dans 20 cm3 d'eau et 20 cm3 d'éthanol. On distille l'éthanol puis on acidifie par de l'acide chlorhydrique 2N. On filtre, lave à l'eau et recristallise dans l'acétone. On obtient 1g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes :
- Point de fusion : 240C
t~ max = 352 nm - Spectre UV (méthanol) :~
~ -- 37000 hNALYSE ELEMENTAIRE H I O

Calculé..................... 79,33 8,06 12,68 Tr~uvé.......... ...... 79,36 8,08 12,58 ::
~ , :

-```` ~2~4L9~

Préparation d'un composé de formule :

~3 ~ co2H

a) preparation du compose_de formule :
O ,:

1~ ~
On refroidit à -30C une solution de l1 cm3 de tétrachlorure de titane dans 100 cm3 de dichlorométhane. On introduit en 40 minutes,en maintenant la température à
-30C, un mélange de 11,4 ~ de composé obtenu dans l'exemple ia) et 4,4 cm3 de dichlorométhylméthyléther. On agite pen-dant une heure à -20C,puis pendant deux heures à tempéra-ture ambiante. Le mélange réactionnel est versé sur de l'eau glacée et la phase organique est lavée à l'eau. Après évaporation du solvant et recristallisation dans l'hexane, on obtient 6,7 g de produit attendu possédant les caracté-ristiques suivantes :
- Point de fusion : 140C
- Spectre UV (chloroforme) :~ ~max 301 nm ~ = 16190 ._ _ ANALYSE ELEMENTAIRE C H O

Calculé................ 79,65 7,56 12,48 Trouvé................. 79,53 7,90 12,33 .. . ~ - . , .. . .. .

```` ` ~ 2~97~

b) preparation du_compose de formule :

~ C2C2 5 Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1e) dans lequel le composé de l'exemple 1d) est remplacé par le composé de l'exemple 2a). Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (solvant : hexane à 2% d'acétate d'éthyle). Il possède les caractéristiques suivantes :
- Point de fusion : 73C
C ~max = 347 nm - Spectre UV (chloroforme): ~ = 31400 .
Calculé................... 78,69 8,20 13,11 Trouvé.................... 78,53 8,23 13,24 c) préparation du composé de formule :
____________________________,____ Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1f), dans lequel le composé de l'exem-ple le) est remplacé par le composé de l'exemple 2b). Il possède les caractéristiques suivantes :

.: ~

`, ~ ~ ' ' ~: ' ' :
:: :
., : .. ~ , : .

- Point de fusion : 160C
~ max - 347 nm - Spectre UV (chloroforme)` :
_ - 22500 _ ANALYSE ELEMENTAIRE C H O

Calculé...................... 78,11 7,69 14,20 Trouvé....................... 78,46 7,79 14,43 Préparation d'un composé de formule :
CO~H

5 ~

a) préparation du composé de formule :
________________________________ ~3 ~ 02CH3 On met en suspension 5,4 g de produit obtenu dans l'exemple 1b) dans 30 cm3 de méthanol et 2 cm3 d'eau.
On ajoute 0,6 g de borohydrure de sodium et on agite à tem-pérature pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est ver-sé sur de la glace. Le précipité et la phase aqueuse sont extraits par 3 fois 60 cm3 d'éther. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est distillé
sous pression réduite. On obtient 5,7 g de produit que l'on redissout dans 50 cm3 d'éther de pétrole. La solution est refroidie vers -10C et on ajoute, en 30 minutes environ, 35 1, &3 g de tribromure de phosphore en maintenant la tempé-rature au-dessous de -10C. Après l'addition du tribromure - ' : ' ' , de phosphore, on agite pendant 12 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est versé sur de la ~lace.
On extrait par 3 fois 60 cm3 d'éther. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis par une solution saturée de chlorure de sodium.
Après séchage sur sulfate de sodium,puis évaporation du solvant, on récupère 5,5g de cristaux jaunes qui sont re-dissous dans 50 cm3 de toluène. On ajoute 4,1 g de triphé-nylphosphine, on agite pendant 12 heures à température am-biante, puis pendant 6 heures à 55C. On laisse refroidir,puis on filtre le précipité, on le lave à l'hexane et on.le sèc'ne.
On obtient 6,5 g de produit jaune pâle qui est redissous dans 100 cm3 d'~sopropanol. On ajoute 1,7 g de paraform~l-benzoate de méthyle et 2g de carbonate de potassium. On chauffe pendant 4 heures au reflux. On refroidit,puis on filtre et on concentre le solvant sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (solvant : hexane-acétate d'éthyle : 98-2).
Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes :
- Point de fusion : 130C
. ~max = 325 nm - Spectre UV (chloroforme) :~
L ~ = 22000 hNALYSE ELEMENTAIRE C ¦ H ¦ O
Calculé.................... 80,56 7,51 11,92 Trouvé........... .... 80,61 7,49 11,97 b) preparation du composé de formule :

~ 3 ~ C02H
~, ::

.

Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1f) dans lequel le composé de l'exem-ple 1e) est remplacé par le composé de l'exemple 3a).
Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes :
- Point de fusion : 240C
~ max = 312 nm - Spectre UV ~acide acétique) :
_ - 22900 A~ALYSE ELEMENTAIRE

Calculé ................... 80,38 7,26 12,35 Trouvé 80,19 7,30 12,65 __ Préparation d'un composé de formule :

CH3 CH~ û

~ ~ ~ NHC2H5 On agite pendant 15 minutes un mélange de 0,6 cm3 de chlorure de thionyle et 2,2 g d'imidazole dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. On filtre, puis on lave le précipité
avec 10 cm3 de tétrahydrofuranne. Le filtrat et le sol~ant de lavage sont reunis. On ajoute 2 g de composé obtenu à l'exem-ple 1f) et on agite à température ambiante pendant 2 heures.
On ajoute 1 cm3 d'éthylamine et on agite pendant 15 minutes.
Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau. Après extrac-tion à l'éther, distillation du solvant sous pression rédui-te et recristallisation dans l'éthanol, on obtient 1,87 g du produit attendu possédant les caractéristiques suivantes :

. ,i : : -:

"

,. . .

7:3~

- Point de fusion : 141C
~max : 353 nm ~ Spectre UV (méthanol) :
: 43800 _ _ ANALYSE ELEMENTAIRE C H N O
C27~3sNO~ 0~25 H~O
~ . . _ __ _ ~
Calculé.................. 79,08 8,73 3,42 8,78 Trouvé................... 73,9l 8,61 3,39 6,56 Pr~paration d'un composé de formule :

C H~ ~ ~ NH ~2~15 On agite pendant 15 minu~es à 4~cC u~ mélan~e de 1,8 g de carbonyldiimidazole et 3l5 g de composé obtenu à l'exemple 3b)dans 50 cm3 de dichlorométhane. Le solvant est distillé
sous pression réduite puis on ajoute 50 cm3 de tétrahydro-furanne et 3 cm3 d'éthylamine. On agite pendant 15 mn puis on distille le solvant sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice puis recris-tallisé dans l'éthanol à 95 D/~, On obtient 2,2 g du produit attendu sous forme de cristaux blancs possédant les carac-téristiques suivantes :

- .
- .:
. .
.

, ~ - , ,~; .

- Polnt de ~usion : 130C
~max : 311 nm - Spectre UV ( MeOH) ANALYSE ELEMENTAIRE C H N O
C28~33N2 ~_ Calculé.................. 80,938,00 3,37 7,70 Trouvé................... 80,458,15 3,24 8,40 EXE~PL~ 6 Préparation d'un composé de formule :

O

On chauffe pendznt 30 mn à 60C un mélange de 0,384 g d'hydrure de sodium, 2,52 g d'éthoxycarbonyl-4-benzyl-phosphonate de diéthyle et une goutte de penta oxa-1,4, 7,10,13 cyclopentadécane dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne.
On ajoute 2,5 g de composé obtenu à l'exemple 1d)et on agite pendant une heure à 60C. Le mélange réactionnel est versé sur une solution saturée de chlorure d'ammo-nium et le produit est extrai~ à l'acétate d'éthyle.
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est distillé sous pression réduite.
L'huile jaune ainsi obtenue est dissoute dans 100 cm3 de solution hydroalcoolique de potasse (2 g de potasse dans 100 cm3 d'éthanol à 90 %). On chauffe à 80C pen-dant une heure. Après réfroidissement, le mélange réac-tionnel est acidifié. Le précipité est filtré et après recristallisation, on obtient 2 g de produit attendu ", sous forme de cristaux jaunes possédant les caractéristiques suivantes :
- Point de fusi~n;250 C
Amax 353 nm - Spectre ~V (n)éthan~
: 37700 _ _ ANALYSE ELEMENTAIRE C H O
~28~303 _ ~ _ Calculé.................... 81,13 7 ,29 11,58 ~rouvé. a l ,12 7,32 ll, 4 5 EX~MPLE 7 ~réparation d'un composé de formule :

~ ~ 2 5 ~ ~ ~

On agite pendant 1 heure à 30C un mélange de 0,5 g d'hydrure de sodium, 3 g d'éthoxycarbonyl-4-benzylphosphonate de diéthyle et une goutte de penta oxa-1,4, 7, 10, 13 cyclopenta-décar.e dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 2,56 g de composé obtenu à l'exemple 2a)en solution dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant une heure à 30C. Le mélange réactionnel est dilué par du toluène puis filtré sur célite. Le solvant est distillé sous pression réduite.
L'huile obtenue est redissoute dans le toluène et filtrée sur gel de silice. Après distillation du solvant sous pres-sion réduite et recristallisation dans l'éther de pétrole, on obtient 2,4 g de produit attend~ sous forme de cristaux jaunes possédant les caractéristiques suivantes :

:
. .. ~ . . .

: ' , ' ~ ~ ' ' .
~' .
:~ " ' '.' ':
;' ' , ' ' . ' ~Z~ ~7 Polnt de ~usion :114 C
r ~max : 352nm _ Spectre VV (CH2Cl2) l ~ 35500 _ _ ANALYSE ELEMENTAIRE ~ C H O
C27'~303 _ _ _ _ Calculé.................. 80,56 7,51 11,92 Trouvé................... 80,43 7,52 11,66 1 0 _ _ E~1PL~ 8 Préparation d'un come~sé de formule :

~r Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple lf)dans lequel le composé de l'exemple le)est remplacé par le composé de l'exemple 7.
Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes :
- Point de fusion : 250C
Amax :350 nm - Spectre UV ~tOH) ~ :34000 .

ANALYSE ELEMEN~AIRE C H O
_ _ _ _ _ _ Calculé.,............... 80,18 7,00 12,82 7rouvé.................. 80,06 7,20 12,75 . ~ ' ' ' '`' ` ., ., , ' ' . ' ' ~

-- ~2 Préparation d'un com~sé de formule :

~ ~13 ~ 3 5 ~,~,~,~

Ce composé est obtenu selon le rnode opératoire décrit à
l'exemple 3a) dans lequel le composé de l'exemple Ib) est remplacé par le composé de l'exemple 2a) et le paraformyl-benzoate de méthyle est remplacé par le (méthoxycarbonyl-

4-phenyl)-3-méthyl-2-propénal.
Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes :
- Point de fusion : 124-126C
~max : 360 nm . - Spectre UV (.CH2Cl2) : ~ 38600 .

_ _ . .
Calculé................ 81,31 7,48 11,21 Trouvé................. &1,25 7,44 11,25 ~, :
.

:
:~ . . ..

.

:: :

.

7~

On prépare des comprimés non solubles de 0,5 g chacun, ayant la formulation suivante :
- Composé de l'exemple 3b)....................... 0,050 g - Lactose......... , 0,082 g - Acide stéarique................................ 0,003 g - Talc puririé................................... 0,015 g - Edulcorant.q.s.
- Colorant...q.s.
- Amidon de riz .. q.s............................ 0,500 g On cbtient ces comprimés renfermant chacun 0,05g de principe actif par compression directe à sec du mélange des différents constituants. Ces comprimés sont administrés à raison de 2 à 4 comprimés par jour dans le traitement du psoriasis. ~'amélioration est visible entre le 30ème et le 60ème jour de traitement, suivant la gravité des cas traités. On peut remplacer le com-posé de l'exemple 3b) par la même quantité de composé de l'exemple 7 ou 9.

.
On prépare un gel pour une application topique en réalisation la formulation suivante :
- Composé de l'exemple 1fl...................... 0,05 g - Ethanol....................................... 43,00 g - oe-tocophérol................................. 0,05 g Polymère de l'acide acrylique ~ haut poids moléculaire, vendu SOU3 la dénomina-tion "CARBOPOL 94~' par la société "GOODRICH
C.~EMICAL Co"................................. 0,50 g - Triéthanolamine en solution aqueuse à 20%......................................... 3,80 g - Eau............................................ 9,30 g - Propylèneglycol .... q.s....................... 100,00 g On peut remplacer le composé de l'exemple lf) par la même quantité de composé de l'exemple 6 ou 8.
Ce gel est appliqué sur une peau à dermatose ou sur une peau acnéique à raison de 1 à 3 *tmarque de commerce) 4~ ~

fois par jour et on constate une amélioration signi~icative dans un délai compris entre 4 et 12 semaines selon la gra-vité du cas traité.

On prépare une composition cosmétique anti-solaire en réalisant la formulation suivante :
- Composé de l'exemple 2b)...................... 1,00 g - Benzylidene camphre........................... 4,00 g - Triglycérides d'acides gras(C8 à C12)......... 31iOO g - Monostéarate de glycérol...................... 6,00 g - Acide stéarique............................... 2,00 g - Alcool cétylique.............................. 1,20 g - Lanoline...................................... 4,00 g - Conservateurs................................. 0,30 g - Propanediol................................... 2,00 g - Triéthanolamine............................... 0,50 g - Parfum.............. ,....... ..,.............. 0,40 g - Eau déminéralisée... q.s..... ~................ 100,00 g On applique cette compositi`on sur le visage et le corps d'un sujet à peau sensible avant expo-sition au soleil. On renouvelle l'application plusieurs fois au cours de l'exposition au soleil. On constate que cette composition confère une excellente protection à la peau traitée.

. . .

, ~ :
~ ~ , , :

; ', ,. , . .... :.:

~ ~g ~ ~ 7 On prépare une crème anti-séborrhéique en réali-sant la formulation suivante :
- Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'OE) vendu sous le nom de "MYRJ 52" par la société "ATLAS"............................... 4 g - Mélange d'esters laurique de sor-bitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné
à 20 moles d'OE vendu sous le nom de "TWEEN 20" par la société "ATLAS"............. 1,8 g - Mélange de mono et distéarate de g'ycérol vendu sous la dénomina-tion de "~ELEOL" par la Société
"GATTEFOSSE"..................................... 4,2 g - Propylèneglycol.................................. 10 g - Butylhydroxyanisole.............................. 0,01 g - Butylhydroxytoluène.............................. 0,02 g - Alcool ceto-stéarylique......... ~................ 5 9 2 g 20 - C~nservateurs..................................... qs - P~rhydrosqualène................................. 18 g - Mélange de triglycérides capry-lique-caprique vendu sous la dénomi-nation de "MIGLYOL 812" par la s~ciété "DYNA~IT NOBEL"........................... 4 g - S-carboxyméthylcystéine........................... 3 g - Triéthanolamine 99%............................... 2~5 g - Ccmposé de l'exemple 4 0,02 g - Eau................................. qsp 100 g Dans cet exemple, on peut remplacer le composé
de l'exemple 4 par la même quantité du composé de l'exe~.ple

5.
*(marque de commerce) ' .!.~, . `
,.',, ~:

- :~.
`
. . .~ ` .

~2~

On prépare une crème anti-acneique en procédant au mélange des ingrédients suivants :
- Mélange de stéarat,esde glycérol et de polyéthylèneglycol (75 moles) vendu sous le nom de "GELOT 64"
par la société "GATTEFOSSE". .................... 15 g - Huile de noyau polyoxyéthylénée à

6 moles d'OE vendue sous le nom de "LABRAFIL M 2130 CS"
par la société "GATTEFOSSE"...................... 8 g - Perhydrosqualène................................. 10 g - Colorant......................................... qs - Conservateurs.................................... qs 5 - Parfums............ ~............................. qs - Tioxolone........................................ 0,4 g - Polyéthylèneglycol 400........................... ~ g - Eau purifiée..................................... 58,5 g - Sel disodique de l'acide éthylènedia-mine tétracétique................................ 0,05 g - Composé de l'exemple 1f.......................... 0,02 g EXEMPLE1~
On prépare une lotion capillaire contre la chute des cheveux et favorisant la repousse des cheveux en procé-dant au mélange des ingrédients suivants :
- Propylèneglycol.................................. 20 g - Ethanol.......................................... 34,92 g - Polyéthylèneglycol 400........................... 40 g 30 - Eau................................................ 4 g - Butylhydroxyanisole............................... 0,01 g - Butylhydroxytoluène............................... 0,02 g - Composé de l'exemple 1f........................... 0,02 g - Minoxidil*........................................ 1 g *(marque de commerce) q , ~.

., ~2~4~7~

3~

Il s'agit d'un kit anti-acné comprenant deux parties :
a) on prépare un gel en réalisant la formula-tion suivante :
- Alcool éthylique................................. 48 J 4 g - Propylèneglycol.................................. 50 g - CARBOPOL 940..................................... 1 g - Diisopropanolamine 99%........................... 0,3 g 10 - Butylhydroxyanisole............................... 0,05 g - Butylhydroxytoluène.............................. 0,05 g - ~ -Tocophérol.................................... 0,1 g - Composé de l'exemple 3b)......................... 0,Q2 g b) on prépare un gel en réa-15 lisant la formulation suivante :
- Alcool éthylique................................. 5 g - Propylèneglycol.................................. 5 g - Sel disodique de l'acide éthylènedia-mine tétracétique................................ 0,05 g 20 - CARBOPOL 940.... ;.................................. 1 g - Triéthanolamine 99%.............................. 1 g - Laurylsulfate de sodium.......................... 0,1 g - Eau purifiée..................................... 75,05 g - Peroxyde de benzoyle hydraté à 25%............... 12,8 g Le mélange des deux gels se fera extem-poranément~ poids pour poids.

Claims (55)

1. Composé chimique correspondant à la formule générale (I):

(I) formula dans laquelle:
- a, b, c et d sont des entiers pouvant prendre, indé-pendamment l'un de l'autre, les valeurs 0 ou 1, avec la condition que la somme a + b + c + d soit supé-rieure ou égale à 2;
- R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent, indépendam-ment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6;
- R7 représente:
- un radical correspondant à la formule (II):

-CH2OR8 (II) formule dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6, un radical mono - ou polyhydroxyalkyle en C2-C6, - un radical correspondant à la formule (III) (III) formule dans laquelle Rg représente:
- un atome d'hydrogène;
- un radical alkyle en C1-C6, - un radical , ou R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6, un radical mono ou polyhydroxyalkyle en C2-C6, un radical alkényle en C3-C6, R' et R"
pouvant former avec l'atome d'azote auxquels ils se rattachent un hétérocycle choisi dans le groupe constitué par les cycles pipéridinique, pipérazinique, morpholinique, pyrrolidinique et (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinique, le radical pouvant, en outre, être le reste d'un amino-acide;
- un radical OR10, où R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C20, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6, le groupement -OR10 pouvant également être dérivé
d'un sucre choisi dans le groupe constitué par le glucose, le mannitol et l'érythritol;
ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables ou cosmétiquement acceptables et les isomères de ce composé
chimique.

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que:
- les radicaux alkyle en C1-C6, qui y interviennent pour les significations des radicaux R1 à R9, R' et R", sont choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle;

- les radicaux alkyle en C1-C20, qui y interviennent pour les significations du radical R10, sont choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, éthyle-2 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécycle;
- les radicaux mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6, qui y interviennent pour la définition de R', R" et R10, sont choisis dans le groupe formé par les radicaux hydroxy-2 éthyle, dihydroxy-2,3 propyle et le reste de pentaérythritol;
- les radicaux alkényle en C3-C6, qui y interviennent pour les définitions de R' et R", sont choisis parmi les radicaux propényle, butényle et isopentényle.

3. Composé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel au moins l'un parmi les radicaux R1 à R6 est un radical alkyle, caractérisé par le fait que ledit radical alkyle est un radical méthyle.

4. Composé selon la revendication 1 ou 2, ledit composé étant un sel pharmaceutiquement accep-table ou cosmétiquement acceptable d'un composé
correspondant à la formule (I) ou d'un de ses iso-mères, caractérisé par le fait que, si le composé de formule (I) comporte au moins une fonction acide libre, ledit sel pharmaceutiquement acceptable ou cosmétiquement acceptable est choisi dans le groupe formé
par les sels pharmaceutiquement acceptables ou cosmétique-ment acceptables de zinc, de métal alcalin, de métal alcalino-terreux ou d'amine organique; et que, si le composé
de formule (I) comporte au moins une fonction amine, ledit sel pharmaceutiquement acceptable ou cosmétiquement acceptable est choisi dans le groupe formé par les sels pharmaceutiquement acceptables ou cosmétiquement accepta-bles d'un acide minéral ou organique.

5. Composé selon la revendication 1 ou 2, ledit composé étant un sel pharmaceutiquement acceptable ou cosmétiquement acceptable d'un composé correspondant à la formule (I) ou d'un de ses isomères, caractérisé par le fait que, si le composé de formule (I) comporte au moins une fonction acide libre, ledit sel est choisi dans le groupe formé par les sels pharmaceutiquement acceptables ou cosmé-tiquement acceptables de zinc, de métal alcalin, de métal alcalino-terreux et d'amine organique; et que, si le composé
de formule (I) comporte au moins une fonction amine, ledit sel pharmaceutiquement acceptable ou cosmétiquement accepta-ble est un sel d'un acide choisi dans le groupe constitué
par les acides chlorhydrique, bromhydrique et citrique.

6. Composé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait qu'il correspond à la formule:

(Ia) formule dans laquelle R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C20 ou un radical mono- ou polyhydro-xyalkyle en C2-C6.

7. Composé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait qu'il correspond à la formule:

(Ib) formule dans laquelle R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C20 ou un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6.

8. Composé selon la revendication 1, caractérise par le fait qu'il correspond à la formule:

(Ic) formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R9 represente ou OR10, R, et R"
désignant l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, R10 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C20 ou un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6.

9. Composé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait qu'il correspond à la formule:

(Id) formule dans laquelle R1 et R3 représentent l'hydrogène ou un radical méthyle, R10 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C20 ou un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6.

10. Composé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait qu'il correspond à la formule:

(Ie) formule dans laquelle R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle en C1-C6.

11. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), tel que défini à la revendication 1, caractérisé par le fait que:
- ou bien on fait réagir un composé de formule (IV):

(IV) sur un composé de formule (V) (V) - ou bien on fait réagir un composé de formule (VI):

(VI) sur un composé de formule (VII):

(VII) formules dans lesquelles a, b, c, d, R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 ont les significations indiquées à la revendication 1, avec les conditions, d'une part, que les sommes b + c + d et c + d, respectivement, dans les formules (V) et (VII) soient chacune supérieures ou égales à 1, et, d'autre part, que R7 ne puisse représenter le groupe de formule (III):

(III) quand R9 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, les groupes A et B dans les formules (IV) et (V);
(VI) et (VII) ci-dessus représentant l'un un groupe oxo, alors que l'autre est:
a) ou bien un groupement triarylphosphonium de formule (VIII):

(VIII) formule dans laquelle X est un groupement aryle et Y est un anion monovalent d'un acide organique ou inorganique;
b) ou bien un groupement dialkoxyphosphinyle de formule (IX):

(IX) formule dans laquelle Z représente un reste alkoxy en C1-C6.

12. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), tel que défini à la revendication 2, caractérisé
par le fait que:
- ou bien on fait réagir un composé de formule (IV):

(IV) sur un composé de formule (V) (V) - ou bien on fait réagir un composé de formule (VI):

(VI) sur un composé de formule (VII):

(VII) formules dans lesquelles a, b, c, d, R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 ont les significations indiquées à la revendication 2.

avec les conditions, d'une part, que les sommes b + c + d et c + d, respectivement, dans les formules (V) et (VII) soient chacune supérieures ou égales à 1, et, d'autre part, que R7 ne puisse représenter le groupe de formule (III):

(III) quand R9 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, les groupes A et B dans les formules (IV) et (V);
(VI) et (VII) ci-dessus représentant l'un un groupe oxo, alors que l'autre est:
a) ou bien un groupement triarylphosphonium de formule (VIII):

(VIII) formule dans laquelle X est un groupement aryle et Y est un anion monovalent d'un acide organique ou inorganique;
b) ou bien un groupement dialkoxyphosphinyle de formule (IX):

(IX) formule dans laquelle Z représente un reste alkoxy en C1-C6.

13. Procédé selon la revendication 11, dans lequel A et B représentent, l'un, un groupe oxo, et l'autre, un groupement triarylphosphonium, caractérisé par le fait que l'on effectue la réaction des composés (IV) et (V) ou des composés (VI) et (VII) en présence d'un alcoolate de métal alcalin, ou bien en présence d'un hydrure de métal alcalin, ou bien en présence de butyllithium dans un solvant, ou bien en présence d'un carbonate alcalin dans un alcool, ou encore en présence d'un oxyde d'alkylène non-substitué ou substitué par un groupe alkyle, la température de réaction étant comprise entre -80°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.

14. Procédé selon la revendication 13, caracté-risé par le fait que l'alcoolate de métal alcalin est le méthylate de sodium.

15. Procédé selon la revendication 13, caracté-risé par le fait que l'hydrure de métal alcalin est l'hydrure de sodium.

16. Procédé selon la revendication 13, caracté-risé par le fait que le solvant est le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide.

17. Procédé selon la revendication 13, caracté-risé par le fait que le carbonate alcalin est le carbonate de potassium.

18. Procédé selon la revendication 13 ou 17, caracté-risé par le fait que l'alcool est l'isopropanol.

19. Procédé selon la revendication 12, dans lequel A et B représentent, l'un un groupe oxo, et l'autre, un groupement triarylphosphonium, caractérisé par le fait que l'on effectue la réaction des composés (IV) et (V) ou des composés (VI) et (VII) en présence de méthylate de sodium, ou bien en présence de l'hydrure de sodium, ou bien en présence de butyllithium dans le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, ou bien en présence de carbonate de potassium dans l'isopropanol, ou bien en présence d'un oxyde d'alkylène, la température de réaction étant comprise entre -80°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.

20. Procédé selon la revendication 13 ou 19, caractérisé par le fait que la réaction est effectuée en présence d'un oxyde d'alkylène dans un solvant.

21. Procédé selon la revendication 13 ou 19, caractérisé par le fait que la réaction est effectuée en présence d'un oxyde d'alkylène dans le dichlorométhane.

22. Procédé selon la revendication 11 ou 12, dans lequel A et B représentent, l'un, un groupe oxo, et l'autre, un groupement dialkoxyphosphinyle, caractérisé par le fait que l'on effectue la réaction des composés (IV) et (V) ou des composés (VI) et (VII), en présence d'une base, la température de réaction étant comprise entre -80°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.

23. Procédé selon la revendication 11 ou 12, dans lequel A et B représentent, l'un, un groupe oxo, et l'autre, un groupement dialkoxyphosphinyle, caractérisé par le fait que l'on effectue la réaction des composés (IV) et (V) ou des composés (VI) et (VII), en présence d'une base et d'un solvant organique inerte, la température de réaction étant comprise entre -80°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.

24. Procédé selon la revendication 11, 12 ou 19, caractérisé par le fait que l'on fait subir aux composés obtenus par réaction respectivement des composés de formules (IV) et (V), et des composés de formules (VI) et (VII), des modifications fonctionnelles ultérieures du substituant R7.

25. Composition médicamenteuse ou cosmétique, caractérisé par le fait qu'elle comporte comme substance active associée à un support pharmaceutiquement acceptable ou cosmétiquement acceptable, au moins un composé chimique correspondant à la formule générale (I):

(I) formule dans laquelle:
- a, b, c et d sont des entiers pouvant prendre, indé-pendamment l'un de l'autre, les valeurs 0 ou 1, avec la condition que la somme a + b + c + d soit supé-rieure ou égale à 2;
- R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent, indépendam-ment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6;
- R7 représente:
- un radical correspondant à la formule (II):

-CH2OR8 (II) formule dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6, un radical mono - ou polyhydroxyalkyle en C2-C6, - un radical correspondant à la formule (III) (III) formule dans laquelle R9 représente:
- un atome d'hydrogène;
- un radical alkyle en C1-C6;
- un radical , où
R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6, un radical mono ou polyhydroxyalkyle en C2-C6, un radical alkényle en C3-C6, R' et R"
pouvant former avec l'atome d'azote auxquels ils se rattachent un hétérocycle choisi dans le groupe constitué par les cycles pipéridinique, pipérazinique, morpholinique, pyrrolidinique et (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinique, le radical pouvant, en outre, être le reste d'un amino-acide;
- un radical -OR10 où R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C20, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6, le groupement -OR10 pouvant également être dérivé
d'un sucre choisi dans le groupe constitué par le glucose, le mannitol et l'érythritol;
ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables ou cosmétiquement acceptables et les isomères de ce composé
chimique.

26. Composition médicamenteuse selon la reven-dication 25, caractérisée par le fait que dans la formule (I), - les radicaux alkyle en C1-C6, qui y interviennent pour les significations des radicaux R1 à R9, R' et R", sont choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle;

- les radicaux alkyle en C1-C20, qui y interviennent pour les significations du radical R10, sont choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, éthyle-2 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle, et octadécyle;
- les radicaux mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6, qui y interviennent pour la définition de R', R" et R10, sont choisis dans le groupe formé par les radicaux hydroxy-2 éthyle, dihydroxy-2,3 propyle et le reste de pentaérythritol;
- les radicaux alkényle en C3-C6, qui interviennent pour les définitions de R' et R", sont choisis parmi les radicaux propényle, butényle et isopentényle.

27. Composition médicamenteuse ou cosmétique selon la revendication 25 ou 26, caractérisée par le fait que dans la formule (I), au moins l'un parmi les radicaux R1 à R6 est un radical alkyle, et caractérisé par le fait que ledit radical alkyle est un radical méthyle.

28. Composition médicamenteuse ou cosmétique selon la revendication 25 ou 26, caractérisée par le fait que si le composé de formule (I) comporte au moins une fonction acide libre, ledit sel pharmaceutiquement accep-table ou cosmétiquement acceptable est choisi dans le groupe formé par les sels pharmaceutiquement acceptables ou cosmé-tiquement acceptables de zinc, de métal alcalin, de métal alcalino-terreux ou d'amine organique; et que, si le composé

de formule (I) comporte au moins une fonction amine, ledit sel pharmaceutiquement acceptable ou cosmétiquement accepta-ble est choisi dans le groupe formé par les sels pharmaceu-tiquement acceptables ou cosmétiquement acceptables d'un acide minéral ou organique.

29. Composition médicamenteuse ou cosmétique selon la revendication 25 ou 26, caractérisée par le fait que si le composé de formule (I) comporte au moins une fonction acide libre, ledit sel est choisi dans le groupe formé par les sels pharmaceutiquement acceptables ou cosmé-tiquement acceptables de zinc, de métal alcalin, de métal alcalino-terreux et d'amine organique; et que, si le composé
de formule (I) comporte au moins une fonction amine, ledit sel pharmaceutiquement acceptable ou cosmétiquement accepta-ble est un sel d'un acide choisi dans le groupe constitué
par les acides chlorhydrique, bromhydrique et citrique.

30. Composition médicamenteuse ou cosmétique selon la revendication 25, caractérisé par le fait qu'elle comporte comme substance active au moins un composé de formule (Ia):

(Ia) formule dans laquelle R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C20 ou un radical mono- ou polyhy-droxyalkyle en C2-C6.

31. Composition médicamenteuse ou cosmétique selon la revendication 25, caractérisée par le fait qu'elle comporte comme substance active au moins un composé de formule (Ib):

(Ib) formule dans laquelle R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C20 ou un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6.

32. Composition médicamenteuse ou cosmétique selon la revendication 25, caractérisée par le fait qu'elle comporte comme substance active au moins un composé de formule (Ic):

(Ic) formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R9 représente ou OR10, R, et R"
désignant l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, R10 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C20 ou un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6.

33. Composition médicamenteuse ou cosmétique selon la revendication 25, caractérisée par le fait qu'elle comporte comme substance active au moins un composé de formule (Id):

(Id) formule dans laquelle R1 et R3 représentent l'hydrogène ou un radical méthyle, R10 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C20 ou un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6.

34. Composition médicamenteuse ou cosmétique selon la revendication 25, caractérisée par le fait qu'elle comporte comme substance active au moins un composé de formule (Ie):

(Ie) formule dans laquelle R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle en C1-C6.

35. Composition médicamenteuse selon la revendi-cation 26, caractérisée par le fait que la substance active est associée à un support pharmaceutiquement acceptable et approprié pour une administration par voie topique, ladite substance active représentant entre 0,0005% et 2% en poids du poids de ladite composition.

36. Composition médicamenteuse selon la revendi-cation 26, caractérisée par le fait que la substance active est associée à un support pharmaceutiquement acceptable et approprié pour une administration par voie topique, ladite substance active représentant entre 0,002% et 1% en poids du poids de ladite composition.

37. Composition selon la revendication 35 ou 36, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'onguent, de gel, de crème, de pommade, de poudre, de teinture, de solution, de suspension, d'émulsion, de lotion, de spray, de timbre et de tampon imbibé.

38. Composition médicamenteuse selon la revendi-cation 26, caractérisée par le fait que la substance active est associée à un support pharmaceutiquement acceptable et approprié pour une administration par voie oculaire.

39. Composition médicamenteuse selon la revendi-cation 26, caractérisée par le fait que la substance active est associée à un support pharmaceutiquement acceptable et approprié pour une administration par voie entérale ou parentérale, ladite substance active représentant une quantité telle dans la composition qu'elle puisse être administrée à raison de 2 pg à 2 mg par jour et par kg de poids corporel du sujet à traiter.

40. Composition médicamenteuse selon la revendi-cation 39, caractérisée par le fait que lorsque administrée par voie entérale, elle se présente sous la forme de compri-mes, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de pondus, de granulés ou d'émulsions.

41. Composition médicamenteuse selon la revendi-cation 39, caractérisée par le fait que lorsque administrée par voie parentérale, elle se présente sous la forme de solutions ou suspensions pour perfusions ou pour injections.

42. Composition médicamenteuse selon la revendication 26, caractérisée par le fait que le support pharmaceutiquement acceptable de la composition renferme au moins un produit pris dans le groupe formé par l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le talc, la vaseline (marque de commerce), la gomme arabique, les polyalcoylèneglycols, le stéarate de magnésium, les liants, les charges, les diluants, les solvants, et les épaississants.

43. Composition cosmétique selon la revendication 26, caractérisée par le fait que la (ou les) substance(s) active(s) est (ou sont) présente(s) à une concentration comprise entre 0,0005 et 2% en poids du poids de ladite composition.

44. Composition cosmétique selon la revendication 26, caractérisée par le fait que la (ou les) substance(s) active(s) est (ou sont) présente(s) à une concentration comprise entre 0,01 et 1% en poids du poids de ladite composition.

45. Composition cosmétique selon la revendication 26, 43 ou 44, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion, de gel, de crème, de savon ou de shampooing.

46. Composition selon la revendication 25, 26 ou 43, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre des additifs inertes ou bien pharmacodynamiquement ou cosméti-quement actifs pris dans le groupe formé par les agents hydratants, les agents anti-seborrhéiques, les agents anti-acnéiques, les antibiotiques, les agents favorisant la repousse des cheveux, les agents anti-inflammatoires, les caroténoîdes, les agents anti-psoriasiques, les agents de sapidité, les agents conservateurs, les agents stabilisants, les agents régulateurs d'humidité, les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pression osmotique, les agents émulsionnants, les filtres UV-A et UV-B et les agents anti-oxidants.

47. Composé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait qu'il est choisi dans le groupe constitué par les composés suivants:

?[[Ethoxycarbonyl-4-méthyl-3-butadiène-1E,3E]-yl-2]]-2,3,4,4a-tétrahydro-4a, 10,10-triméthyl-1H-3,9b mé-thano dibenzofuranne, ? [[Carboxy-4-méthyl-3-butadiène-1E,3E]-y1-2]-2,3,4,4a-tétrahydro-4a, 10,10-triméthyl-1H-3,9b méthano diben-zofuranne, ? [[Ethoxycarbonyl-7-méthyl-6-heptatriène-2E,4E]-yl-2]-2,3,4,4a-tétrahydro-4a, 10,10-triméthyl-1H-3,9b mé-thano dibenzofuranne, ? [[Carboxy-7-méthyl-6-heptatriène-2E,4E,6E]-yl-2]-2,3,4,4a-tétrahydro-4a, 10,10-triméthyl-1H-3,9b mé-thano dibenzofuranne, ? [[(Méthoxycarbonyl-4'-phényl)-2-méthyl-1-éthène-lEl-yl-2]-2,3,4,4a-tétrahydro-4a, 10,10-triméthyl-lH-3,9b méthano dibenzofuranne, ? [[(Carboxy-4'-phényl)-2-méthyl-1-éthène-1E]-yl-2]-2,3,4,4a-tétrahydro-4a, 10,10-triméthyl-1H-3,9b mé-thano dibenzofuranne, ? [[(Ethylaminocarbonyl-4'-phényl)-2--méthyl-1-éthène-1E]-yl-2]-2,3,4,4a-tétrahydro-4a, 10,10-triméthyl-1H-3,9b méthano dibenzofuranne, ? [[(Ethoxycarbonyl-4'-phényl)-2-éthène-1E]-yl-2]-2,3,4,4a-tétrahydro-4a, 10,10-triméthyl-1H-3,9b mé-thano dibenzofuranne, ? [[(Carboxy-4'-phényl)-2-éthène-1E]-yl-2]-2,3,4,4a-té
trahydro-4a, 10,10-triméthyl-1H-3,9b méthano dibenzo-furanne, ? [[(méthoxycarbonyl-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-1E,3E]-yl-2]-2,3,4,4a-tétrahydro-4a,10,10-triméthyl-1H-3,9b méthano dibenzofuranne, ? [[(Carboxy-4'-phényl)-4-méthyl-3 butadiène-1E,3E]-yl-2]-2,3,4,4a-tétrahydro-4a, 10,10-triméthyl-lH-3,9b mé-thano dibenzofuranne, ? [[(Carboxy-4'-phényl)-4-méthyl-1-butadiène-1E,3E]-yl-2]-2,3,4,4a-tétrahydro-4a, 10,10-triméthyl-1H-3,9b mé-thano dibenzofuranne, ? [[(Méthoxycarbonyl-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-1E,3E]-yl-2]-2,3,4,4a-tétrahydro-4a, 10,10-triméthyl-1H-3,9b méthano dibenzofuranne, et .[[Ethylaminocarbonyl-7-méthyl-6heptatriène-2E,4E,6E]-yl-2]-2,3,4,4a-tétrahydro-4a, 10,10-triméthyl-1H-3,9b méthano dibenzofuranne.

48. Composition selon la revendication 25, caractérisée par le fait qulelle comporte comme substance active, au moins un composé tel que défini dans la reven-lication 47.

49. Composition selon la revendication 25 ou 26, caractérisée par le fait qu'elle est destinée au traitement des acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, des acnés séniles, solaires et des acnés médicamenteuses ou professionnelles, des formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et des autres troubles de la kératinisation; au traitement du psoriasis rhumatoïde; au traitement de l'atopie cutanée et de l'atopie respiratoire; au traitement des épidermolyses bulleuses dystrophiques, de la pathologie moléculaire du collagène, des carcinomes induits par les ultraviolets; au traitement de l'épidermodysplasie verruciforme et formes apparentées; et aux traitements d'ordre ophtalmologique.

50. Composition selon la revendication 25 ou 26, caractérisée par le fait qu'elle est destinée au traitement des ichtyoses et états ichtyosiformes, de la maladie de Darier, des Kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et états leucoplasiformes, du lichen plan et de toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues.

51. Composition selon la revendication 25 ou 26, caractérisée par le fait qu'elle est destinée au traitement de l'éczéma.

52. Composition selon la revendication 25 ou 26, caractérisée par le fait qu'elle est destinée au traitement de la carcinogénèse solaire.

53. Composition selon la revendication 25 ou 26, caractérisée par le fait qu'elle est destinée au traitement des cornéopathie.

54. Composition selon la revendication 25 ou 26, caractérisée par le fait qu'elle trouve une application en hygiène corporelle et capilaire.

55. Composition selon la revendication 25 ou 26, caractérisée par le fait qu'elle trouve une application dans le traitement des peaux à tendance acnéique, des peaux physiologiquement sèches, des séborrhées, de la chute des cheveux, pour la repousse des cheveux, dans le traitement et la prévention des effets néfastes du soleil et pour lutter contre l'aspect gras de la peau et des cheveux.