LU86345A1

LU86345A1 - Nouveaux derives benzofuranniques,leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant

Info

Publication number: LU86345A1
Application number: LU86345A
Authority: LU
Inventors: Shroot Braham; Forestier Serge; Lang Gerard; Lagrange Alian
Original assignee: Oreal
Priority date: 1986-03-06
Filing date: 1986-03-06
Publication date: 1987-11-11
Also published as: US4775663A; IT8767158A0; GB2187455B; FR2596050B1; FR2596050A1; CH671577A5; JPH082890B2; DE3707245A1; US5055452A; CA1294971C; BE1000427A4; GB2187455A; NL8700505A; GB8705344D0; NL194612B; JPS62221681A; NL194612C; IT1224226B; DE3707245C2

Description

s f *

NOUVEAUX DERIVES BENZOFURANNIQUES, LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET COMPOSITIONS MEDICAMENTEUSE ET COSMETIQUE LES

r CONTENANT.

L’invention concerne de nouveaux composés chimi-5 ques constitués par des dérivés benzof uranniques, ainsique des procédés de préparation permettant d'obtenir ces nouveaux composés. L’invention concerne aussi l’utilisation de ces nouveaux composés, soit en cosmétique, soit en médecine (humaine et vétérinaire) dans des préparations pharmaceutiques destinées au traitement ·- 10 des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération), au traitement des affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique, au traitement de l’atopie, qu’elle soit cutanée ou respiratoire, au traitement des mala-15 dies de dégénérescence du tissu conjonctif et des tumeurs, dans le traitement du psoriasis rhumatoïde, ainsi que dans des préparations pharmaceutiques pour le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des cornéopathies.

L’action thérapeutique de la vitamine A sous sa 20 forme acide, aldéhyde ou alcool, est bien connue en dermatologie (voir à cet égard la publication "EXPERIENTIA”, volume 14, pages 1105-1119 (1978)) ; cette action dans le traitement des proliférations cutanées, de l’acné, du psoriasis et des affections analogues, sera désignée ci-après par 25 l’expression générique "action de type rétinoïde". On a constaté que des produits ayant une structure analogue à la vitamine A présentaient également une action de type rétinoïde, mais que l’effet secondaire d’hypervitaminose toxique pouvait, pour certains composés, être multiplié par un facteur 30 plüs petit que le facteur multiplicatif de l'effet rétinoï-que recherché (voir à cet égard "EUR. J. MED. CHEM.-CHIMICA THERAPEUTICA, Janvier-Février 1980, 15, numéro 1, * pages 9-15) ; P. L0ELIGER ET COLL, ont décrit, dans cette ~ dernière publication, un dérivé de formule (i_) :

- X

---(1) 2 5

La chaîne latérale insaturée de ce composé de formule (i) est identique à celle de l’acide rétinoïque naturel de formule (ii) : ; 10 15 On connaît également, par la demande de brevet allemand n° 2 437 607, une famille de composés à action rétinoïque correspondant à la formule générale (iii) :

R

20 y ji (iii) R5 3 4 25 formule dans laquelle les substituants R et R ,entre autres, peuvent former ensemble un noyau benzénique accolé au premier. On note la présence d’une chaîne latérale diméthyl-3,7 tétraénique, qui est la même que celle des composés (i) et (ii) précités.

3Q On connaît également, par le brevet allemand n° 3 121 091, un composé à action anti-séborrhéique, correspondant à la formule générale (iv) : 3 * r • U.

formule dans laquelle R^ et R^ peuvent également former ensemble un noyau benzénique accolé au premier.

On connaît également, par le brevet américain n° 3 755 604, un procédé pour diminuer la production de sébum 10 à l'aide d'un acide 2-trans-4-trans-pentanediénoïque de formule (v) :

yv JL ^ C00H

(v).

On a constaté, selon l'invention, que l'on pouvait remplacer le noyau naphtalénique des formules (iii) 20 et (iv) par un noyau de formule : eca 25 qui consiste en un noyau 2,3,4,4a-tétrahydro-4a, 10,10-triméthyl-1H-3,9b-méthano dibenzofuranne, que l'on désignera 30 dans ce qui suit par "TTMDBF", sans perdre pour cela le bénéfice de l'action rétinoïque.

V

' < 4 ? L'invention a pour objet le produit indus triel-nouveau que constitue un nouveau composé chimique * correspondant à la formule générale (I) : 5 «1 «3 1*5 j*7 [[i^Vt-Rs a—(I>

Jj J ρβ J ^Cr pd R2 R4 Rg Rg formule dans laquelle r - a, b, c, d et e sont des entiers pouvant prendre, indépendamment l’un de l’autre, les valeurs 0 ou 1, .javec la condition que la somme a + b + c + d + e soit supérieure ou égale à 2 ; - R, R2, R^, R^, R,., Rg, R^ et Rg représentent, indépendamment, un atome d’hydrogène, un radical alkyle en C^-Cg ; 2q - Rg représente : - un radical -C==N ; - un radical oxazolinyle ; - un radical correspondant à la formule (II) : 25 "CH20R10 (II)’ formule dans laquelle R1Q représente un atome d’hydrogène, un radical alkyle en C^-Cg, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C^-C^, 2Q un radical cyclopentyle, un radical cyclohexyle, R10 pouvant, en outre, représenter un radical tétrahydropyranyle ; i

•V

5 - un radical correspondant à la formule (III) -CpR11 (III), 5 formule dans laquelle représente : - un atome d'hydrogène ; 10 - un radical alkyle en C^-C^; A. X’ , - un radical -fT , où R ' ^R" et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle C-j-Cg, un radical alkènyle C^-Cg, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle ou encore un radical aralkyle ou aryle éven- 30 tuellement substitué(s), R' et R" pouvant former un hétérocy-cle avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, le radical ^R’ 35 -N pouvant, en outre, être \R" le reste d'un amino-acide ou d'un sucre aminé ; - un radical -OR^, où R^ re_ 30 présente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C^-C^q, un radical mono- ou polyhydro-xyalkyle en C^-C^, le groupe- î ment -OR^ pouvant également 35 être dérivé d'un sucre ; ainsi que les sels et isomères de ce composé chimique.

6 * -«·

Parmi les radicaux alkyle en particulièrement * utilisables dans les significations des radicaux à R^ ^, R* et R", on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, iso-propyle, butyle et tertiobutyle, et, de préférence, pour R^ 5 à Rg, le radical méthyle.

Parmi les radicaux alkyle en C1-C20 particulièrement utilisables dans les significations du radical R^» on citera, de préférence, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, éthyl—2 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle. 10 Parmi les radicaux aryle substitués ou non, parti culièrement utilisables dans les significations des radicaux R' et R”, on préfère le radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un hydroxyle ou un radical alkoxy en C^-Cg.

15 Parmi les radicaux aralkyle substitués ou non, particulièrement utilisables dans les significations des radicaux R' et R", on préfère les radicaux benzyle ou phéné-thyle, éventuellement substitués par un groupe hydroxyle ou un groupe alkoxy en C^-Cg.

20 Lorsque les radicaux R', R" et représentent un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-Cg, celui-ci est, de préférence, un radical hydroxy-2 éthyle, dihydroxy- 2,3 propyle ou le reste de pentaérythritol.

Parmi les radicaux alkényle en C^-Cg utilisables 25 dans les significations des radicaux R* et R", on citera, en particulier, les radicaux propényle, butényle et isopen-tényle.

Lorsque les radicaux R' et R" forment un hétérocy-cle avec l’atome d’azote sur lequel ils se rattachent, 30 celui-ci est, de préférence, un radical pipéridino, morpholino, pipérazino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipéra-- zino.

Lorsque le groupement -OR^ est dérivé d’un sucre, ce dernier est, par exemple, le glucose, le mannitol ou 35 1’érythritol.

7

Les composés de formule (I) ou leurs isomères peuvent se présenter sous forme de leurs sels ; il peut ^ s’agir soit de sels de zinc, d’un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent, au moins 5 une fonction acide libre, soit de sels d’un acide minéral ou organique, notamment de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate, lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.

- Parmi les composés particulièrement préférés 10 selon l'invention, on peut mentionner ceux qui correspondent aux formules générales (la), (Ib), (le), (Id), (le), (If) : CH3 0 ch3 ch3 o eçoAU^-’* (m 0

25 II

T3 fY0'"*-**·

Jjs—<lc) 30 ' < 8 * CHj CHj j| . ....

o

II

15 ch3 ch3 o n„ 20 dans lesquelles R12 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C-pC^Q ou un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en O^-C^ et R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d’hydrogène ou un radical alkyle en C^-Cg.

25 Parmi les composés préférés de formule (la), on peut citer les deux composés suivants : . (Ëthoxycarbonyl-4-méthyl-3-butadiène-1E,3Ë] -yl-2-TTMDBF, . (ÏÏarboxy-4-méthyl-3-butadiène-lE, 35J -yl-2-TTMDBF,

Parmi les composés préférés de formule (Ib), on 30 peut citer les deux composés suivants : . [lthoxycarbonyl-7-méthyl-6-heptatriène-2E, 4E, 6Ë] -yl-2-TTMDBF, . {ÏÏarboxy-7-méthyl-6-heptatriène-2E,4E,6|]-yl-2-TTMDBF.

Parmi les composés préférés de formule (le), on peut citer les deux composés suivants :

35 . [tMéthoxycarbonyl-4 ' -phényl ) -2-méthyl-1 -éthène- l|Q-yl-2-TTMDBF

j(Carboxy-4 ' -phényl ) -2-méthyl-1 -éthène- lÊTJ-yl-2-TTMDBF.

9

Parmi les composés préférés de formule (Id), on peut citer les deux composés suivants : . Qsthoxycarbonyl-8-diméthyl-3,7-octatétraène-1E, 3E, 5E, 7E]-yl-2- TTMDBF . {Carboxy-8-diméthyl-3,7-octatétraène“1E,3E,5E,7Ë]-yl-2-TlM)BF.

5 Parmi les composés préférés de formule (le), on peut citer les deux composés suivants : . [(Méthoxycarbonyl-4'-phényl)-A-méthyl-3-butadiène-1E,3ïï]-yl-2-TTMDBF, . [ÏCarboxy-A'-phényl)-4-méthyl-3 butadiène-1E,3E]-yl-2-TTMDBF.

Parmi les composés préférés de formule (If), on 10 peut citer le composé suivant : . |Ethylaminocarbonyl-7-méthyl-6 heptatriène-2E, 4E, 6Ê]-yl-2-TTMDBF.

L'invention a également pour objet les procédés de préparation des nouveaux composés de formule (I).

Selon l'invention, la synthèse des composés de 15 formule (I) consiste : - ou bien à faire réagir un composé de formule (IV) : 25 sur un composé de formule (V) : ^5 H7 r2 r4 r6 r8 10 - ou bien faire réagir un composé de formule (VI): : *

Ri R3 5 f(| (VI) r2 sur un composé de formule (VII) : R5 R7 10 [1 1 JL JL ΊΓ (vu) r4 r6 r8 15 - ou bien à faire réagir un composé de formule (VIII) : gçoVf· - 25 - sur un composé de formule (IX) : r7 b. JL (IX) 30 J· r6 r8 formules dans lesquelles a, b, c, d, e, R^, R2, R^, R^, R^, 35 Rg, R^, R0 et Rg ont les significations indiquées précé demment, avec les conditions, d’une part, que les sommes 11 b+c+d+e; c+d+e ; et d + e, dans les formules respectivement (V), (VII) et (IX) soient chacune supérieure ou égale à 1, et, d’autre part, que Rg ne puisse représenter le groupe de formule (III) : ~ P1 o 10 quand est un atome d’hydrogène ou un radical alkyle en CpCg, les groupes A et B dans les formules (IV) et (V) ; (VI) et (VII) ; (VIII) et (IX) ci-dessus représentant l’un un groupe oxo, alors que l'autre est : a) ou bien un groupement triarylphosphonium de formule (X) : -p[x]3 ï® (X) , formule dans laquelle X est un groupement aryle et Y est 2° un anion monovalent d'un acide organique ou inorganique ; b) ou bien un groupement dialkoxyphosphinyle de formule (XI ) : « --fl 0 formule dans laquelle Z représente un reste alkoxy en C1-Q- .

I Ö

Lorsque A et B représentent, l’un un groupe oxo, 30 et l’autre un groupement triarylphosphonium, on effectue la réaction des composés (IV) et (V) ou des composés (VI) et (VII) ou des composés (VIII) et (IX), en présence d’un alcoolate de métal alcalin, tel que le méthylate de sodium, en présence d'un hydrure de métal al-35 câlin, tel que 1'hydrure de sodium, en présence de butyl- 12 lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le » diméthylformamide, ou bien en présence d’un carbonate alca lin tel que le carbonate de potassium dans un alcool tel que l’isopropanol, ou encore en présence d’un oxyde d'al-5 kylène, éventuellement substitué par un groupe alkyle, notamment dans un solvant tel que le dichlorométhane, la température de réaction étant comprise entre -80°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.

Lorsque A et B représentent, l'un, un groupe 10 oxo et, l'autre, un groupement dial-koxyphosphinyle, on effectue la réaction des composés (IV) et (V) ou des composés v (VI) et (VII) ou des composés (VIII) et (IX) en présence d'une base et, de préférence, en présence d'un solvant organique inerte ; la réaction peut être effectuée, par 15 exemple, au moyen d'hydrure de sodium dans du benzène, du toluène, du diméthylformamide, du tétrahydrofuranne, du dioxanne ou du diméthoxy-1,2 éthane, ou également au moyen d'un alcoolate, par exemple au moyen de méthylate de sodium dans le méthanol ; la condensation peut être éga-20 lement réalisée en utilisant une base minérale, telle que la potasse ou la soude, dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne, ou également au moyen d'un carbonate alcalin, par exemple au moyen de carbonate de potassium dans l'eau, ou encore au moyen de butyllithium dans le 25 tétrahydrofuranne. On peut ajouter au mélange réactionnel un éther-couronne susceptible de complexer le cation métallique contenu dans la base, ce qui permet d'augmenter la force de celle-ci. La réaction est, de préférence, effectuée dans un intervalle de température compris entre 30 -80°C et le point d'ébullition du mélange réactionnel.

La condensation du composé de formule (IV) sur le 35 i 2 13 composé de formule (V) est particulièrement appropriée pour la synthèse des composés de formule (la), (le) et (le).

La condensation du composé de formule (VI) sur le composé de formule (VII) est particulièrement appropriée 5 pour la synthèse des composés de formule (Ib).

La condensation du composé de formule (VIII) sur le composé de formule (IX) et tout particulièrement appropriée pour la synthèse des composés de formule (Id).

Les composés de formule (IV) à (IX) sont des com-10 posés connus ou peuvent être préparés par des méthodes connues.

Le composé de formule (I) obtenu par les procédés de préparation selon l'invention peut subir des modifications fonctionnelles du substituant Rg. Parmi les modifi-15 cations fonctionnelles de ce substituant Rg, on citera, par exemple, la préparation d'alcools, d'acides et de leurs sels, d'amides à partir des esters correspondants. Toutes ces modifications fonctionnelles peuvent être réalisées par des modes opératoires connus en soi.

20 Les composés de formule (I) sont obtenus à l'état de mélange cis/trans que l'on peut séparer, si on le désire, de manière connue en soi, en les composés cis et t'rans ou isomériser en composés entièrement trans.

On a constaté que les composés de formule (I) 25 présentent une bonne à excellente activité dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction, par "tape stripping", chez le rat nu,. (Martine BOUCLIER et Coll. — Dermatologica 169, n° 4 (1984)). Ce test est admis comme mesure de l'action des rétinoïdes sur les phénomènes 30 de prolifération cellulaire.

Les composés de formule (I) nrésentent également = une activité renforcée dans le test de différenciation des cellules de tératocarcinome embryonnaire de souris (cellu-i les F9 : "Cancer Research" 43, page 5268, 1983·).

35 i

U

Enfin, les composés selon l'invention présentent - une excellente activité comédolytique dans le test de la souris rhino décrit par BUNNE and al. dans International Journal of Cosmetic Science ^3, 23-28 (1981).

5 Les composés de formule (I) conviennent donc particulièrement bien pour trai- ---------------------- ter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation ( différenciation-prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante 10 inflammatoire et/ou immuno-allergique, et notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires et les acnés médicamenteuses ou professionnelles, les formes étendues et/ou sévères de psoriasis et les autres troubles de la kératinisation, 15 et, notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmo-plantaires, les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen-plan, toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues ; ils sont également actifs 20 contre le psoriasis rhumatoïde ; - ----------------------- ------------- ils peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie cutanée comme l'eczéma ou de l'atopie respiratoire ; ils peuvent être préconisés dans les épidermolyses bulleuses dystrophiques et dans la pathologie moléculaire 25 du collagène ; ils trouvent aussi une indication dans les carcinomes induits par les ultra-violets (carcinogénèse solaire), dans 1'épidermodysplasie verruciforme et formes apparentées ; enfin, ils trouvent une application dans le domainè ophtalmologique, notamment pour le traitement des 30 cornéopathies.

La présente invention a donc aussi pour objet ! 15 une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment „ au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu’elle comporte, dans un support pharmaceuti-* quement acceptable, comme substance(s) active(s),au moins 5 un composé de formule (I) et/ou au moins un de ses isomères et/ou au moins un de ses sels.

Lorsque les composés de formule (I) sont utilisés par voie topique, on observe une bonne activité de ceux-ci sur une très grande gamme de dilution ; on peut * 10 utiliser, notamment, des concentrations en substance(s) active(s) allant de 0,0005% à 2% en poids. Il est bien entendu possible d’utiliser des concentrations supérieures, lorsque ceci est rendu nécessaire pour une application thérapeutique particulière ; toutefois, les concentrations 15 préférées en principe actif sont comprises entre 0,002 et 1% en poids.

Les compositions topiques se présentent avantageusement sous la forme d'onguents, de gels, de crèmes, de pommades, de poudres, de teintures, de solutions, de sus-20 pensions, d'émulsions, de lotions, de sprays, de timbres ou de tampons imbibés. Les composés en cause sont mélangés à des supports inertes non toxiques, généralement liquides ou pâteux, appropriés au traitement par voie topique .

25 Les substances pharmaceutiquement actives préci tées peuvent être utilisées par voie entérale. Par voie orale, on administre lesdites substances actives à raison d’environ 2 jH g jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel ; une posologie excessive peut se manifester sous 30 la forme d'une hypervitaminose A reconnaissable à ses symptômes et pouvant faire craindre une toxicité hépatique nécessitant un contrôle biologique de la fonction hépatique. La dose nécessaire peut être administrée en une ou plusieurs prises. Pour l'administration par voie orale, les 35 * « 16 formes appropriées sont, par exemple, les comprimés, les gélules, les dragées, les sirops, les suspensions, les émulsions, les solutions, les poudres, les granulés ; un _ mode d’administration préféré consiste à utiliser des gé- 5 Iules contenant de 0,1 mg à environ 1 mg de substance (s) active ( s ) .

Les substances pharmaceutiquement actives peuvent être administrées par voie parentérale, sous forme de solutions ou suspensions pour perfusions ou injections intra--s 10 veineuses ou intramusculaires .Dans ce cas, on administre lesdites substances actives à raison d’environ 2 jXg jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel ; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des solutions ou suspensions contenant de 0,01 mg à 1 mg environ de substan-15 ce(s) active(s) par ml.

Lorsque les substances pharmaceutiquement actives sont utilisées par voie oculaire, elles se présentent, avantageusement, sous forme de solutions ou de poudres à diluer pour collyres.

20 Le support pharmaceutiquement acceptable peut comporter de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, de la vaseline, de la gomme arabique, des polyal-coylène-glycols, du stéarate de magnésium. Les comprimés, poudres, dragées, granulés ou gélules peuvent contenir des 25 liants, des charges, des supports pulvérulents. Les solutions, crèmes, suspensions, émulsions ou sirops peuvent contenir des diluants, des solvants, des épaississants.

Les composés de formule (I), ainsi que les sels et les isomères de ces composés, trouvent également une applica-30 tion dans le domaine cosmétique, en particulier, dans l'hygiène corporelle et capillaire et, notamment, dans le traite-ment des peaux à tendance acnéique, des peaux physiologiquement sèches, des séborrhées, de la chute des cheveux, pour la repousse des cheveux, pour lutter contre l'aspect gras de la 35 peau ou des cheveux. Ils ont également un pouvoir préventif et 17 curatif contre les effets néfastes du soleil.

* La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support cosmétiquement ac-5 ceptable, comme substance(s) active(s), au moins un composé de formule (I) et/ou au moins un de ses isomères et/ou au moins un de ses sels ; cette composition peut se présenter sous forme de lotion, gel, crème, savon, shampooing ou analogue.

10 La concentration en substance(s) cosmétiquement active(s) est comprise entre 0,0005 et 2% en poids et, de préférence, entre 0,01 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition.

Dans le traitement des désordres sus-mentionnés, les composés selon l'invention, utilisés dans les compositions ci-dessus définies, agissent ----------- en accroissant la production épithéliale folliculaire des cellules non-adhérentes, délogeant ainsi et faisant partir le contenu du comédon acnéique. Ces composés réduisent la 20 taille des glandes sébacées et inhibent partiellement la sécrétion du sébum.

Les compositions selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes, ou bien pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et, notamment, des agents hydra-

pC

3 tants, comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée ; des agents anti-séborrhériques, tels que la S-carboxylmé-thyicvstéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tloxolone ; des agents anti-acnéiques comme le peroxyde de benzoyle ; des antibiotiques, comme l'éry-thromycine et ses esters, la néomycine, les tétracyclines ^ ou les polyméthylène -4,5 isothiazolones-3 ; des agents favorisant la repousse des cheveux comme le "Minoxidil” (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, l'anthraline et ses dérivés, le"Diazoxide"(chloro-7-mé-35 18 : . il

J

thyl-3 benzothiadiazine-1,2, A dioxyde-1,1) , le"PhénytoïnT' (diphényl-5,5 iraidazolidinedione-2,A) ou l'iodure d'oxa-propanium ; des agents anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens ; des caroténoïdes et, notamment, le 5 ^-carotène ; des agents anti-psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés, les acides eicosatétraynoï-que-5,8,11,14 et -triynoïque-5,8,11, leurs esters et leurs amides.

Les compositions selon l'invention peuvent „ 10 également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-B et UV-A, des antioxydants 15 tels que 1'cC-tocophérol, le butylhydroxy-anisole ou le butylhydroxy-toluène.

Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va en décrire maintenant plusieurs exemples de réalisation.

20 EXEMPLE 1

Préparation d'un composé de formule : CHj CH3 25 a) préparation_du_composé de_formule_: 30 35 Ce produit est obtenu selon le mode opératoire 19 ! décrit par J.L. FRY et W.J. WEST, J. Org. Chem. 1981, v. 46 (10) 2177-2179- * Λ 20 b) B!-!!PË£Ëbi0!2_dl;1 composé de formule :

On ajoute lentement une solution de 9 >2 g de com-' 3 pose obtenu en a) et 3,2 cm de chlorure d'acétyle dans 3

60 cm de dichlorométhane à une solution préalablement * 10 refroidie à -10°C de 6g de chlorure d'aluminium dans 60cmJ

de dichlorométhane. On agite pendant deux heures en laissant le mélange réactionnel revenir à température ambiante. On verse sur une solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait la phase organique à l'éther. Les phases orga-15 niques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium et le solvant est distillé sous pression réduite. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'éthanol.

On obtient un composé possédant les caractéristiques suivantes :

20 - Point de fusion : 139°C

{)vnax = 291 nm £ - 14230

Analyse élémentaire : 25 ANALYSE ELEMENTAIRE__C__H__0

Calculé.............. 79,96 8,20 1 1,84

Trouvé............... 80,01 8,20 1 1,68 30 c) préparation du_composé_de f2^mule : CH3 „ ecch" * 21 10g du composé obtenu en b) et 7,2 g de cyanomé-thylphosphonate de diéthyle sont dissous dans 40 cm de tétrahydrofuranne. Cette solution est ajoutée à une sus-

O

pension de 4 g de potasse broyée dans 60 cm de tétrahydro- 5 furanne. On agite pendant 2 heures à température ambiante, puis on dilue par 500 cm de toluène. On filtre sur célite. Après évaporation du solvant, et recristallisation dans l'éthanol, on obtient 8 g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes : 10 - Spectre UV (chloroforme) : Xmax = 313 nm

ANALYSE ELEMENTAIRE C j H 0 j N

Calculé.............. 81,87 7,90 5,45 4,77 15 Trouvé............... 81,89 8,00 5,60 4,85 d) pr]éparation_du composé de formule : ch3 ' act·"' 2^ On refroidit à -78°C une solution de 2,93g de composé obtenu en c) dans 50 cm3 d'un mélange 50:50

O

toluène-hexane. On ajoute 12 cm de solution 1M d'hydrure de diisobutyl-aluminium dans le toluène. On agite pendant 3 heures en laissant la température remonter à 0°C. On 2Q refroidit à -78°C et on ajoute 30 g de gel de silice désactivée par 6 cm3 d'eau en suspension dans un mélange 50:50 éther-hexane. On laisse revenir à température ambiante en une heure, puis on filtre. Le gel de silice est lavé à 1'éther.

25 Après évaporation du solvant et recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient le produit attendu 22 sous forme de cristaux blancs possédant les caractéristiques suivantes :

- Point de fusion : 102°C

^ - Spectre UV (chloroforme) : ~ 206l()m ANALYSE ELEMENTAIRE C H 0

Calculé.............. 81, OA 8,16 10,80 10 Trouvé............... 81,08 8,21 10,76 e) préparation du composé de_formule : ch3 ch3 C02C2H5 20 On refroidit à -50°C une solution de 1,5 g de 3 3 ciisopropylamine et 6 cm de butyllithium 2,5M dans 25 cm de tétrahydrofuranne. On ajoute 25 cm d'hexaméthylphospho- ramide, puis 3,A g d'éthoxycarbonyl-3-méthyl-2-propen-2-yl- phosphonate de diéthyle dans 5 cm de tétrahydrofuranne. On 25 agite pendant une heure à -50°C, puis on refroidit à -78°C.

Cn ajoute 3 g de composé obtenu en d). Après une heure à -78°C, on laisse revenir à température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué par une solution saturée de chlorure c'ammonium. La phase aqueuse est extraite à l'éther. Les 30 phases organiques sont réunies, lavées à l'eau et séchées sur sulfate de sodium. Le solvant est distillé sous pression réduite et le résidu est chromatographié sur gel de silice (solvant : hexane + 1 à 3% d'acétate d'éthyle). Après recristallisation dans l'hexane, on obtient 1,6 g de produit 35 attendu possédant les caractéristiques suivantes : 23

- Point de fusion : 92°C

o +. nu / ui \ C Amax = 367 nm - Spectre UV (chloroforme) :) L £. = 39390 *' 5 ---r--

I 1 I

ANALYSE ELEMENTAIRE * C H 0 !

Calculé............. 79,76 8,A3 11,81

Trouvé.............. 79,78 8,45 1 1,65 10 ---- f) préparation du composé de_formule : ch3 ch3

On chauffe pendant 1 heure à 60°C une solution

O

de 1,4g de composé obtenu en e), 1g de potasse dans 20 cm 20 3 d'eau et 20 cm d'ethanol. On distille 1'éthanol puis on acidifie par de l'acide chlorhydrique 2N. On filtre, lave à l'eau et recristallise dans l'acétone. On obtient 1g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes :

- Point de fusion : 240°C

^ /)\max = 352 nm

- Spectre UV (méthanol) :J

= 3700C

ANALYSE ELEMENTAIRE C H ’ 0 30 i

Calculé................ 79,33 8,06 12,68

Trouvé................. 79,36 8,08 12,58 35 i ! *

2A

EXEMPLE 2

Préparation d'un composé de formule : ch3 5 a) préparation du composé de formule : 10 --------------------------------- 0 15 . 3

On refroidit à -30°C une solution de 11 cm de

O

tétrachlorure de titane dans 100 cm de dichlorométhane. On introduit en AO minutes, en maintenant la température à -30°C, un mélange de 11,A g de composé obtenu dans l'exemple 20 1a) et A,A cm'" de dichlorométhylméthyléther. On agite pen dant une heure à -20°C,puis pendant deux heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est versé sur de l'eau glacée et la phase organique est lavée à l'eau. Après évaporation du solvant et recristallisation dans l'hexane, 25 on obtient 6,7 g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes :

- Point de fusion : 1A0°C

- Spectre UV (chloroforme) :i"^max " nm L £ = 16190 30 ANALYSE ELEMENTAIRE CH 0

Calculé.............. 79,65 7,56 12,A8

Trouvé............... 79,53 7,90 12,33 “ 35 _1 __ 25 b) P£§paration_du composé de_formule : ch3

$pO^“!CA

Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1e) dans lequel le composé de l'exemple ' 'd) est remplacé par le composé de l’exemple 2a). Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice solvant : hexane à 2% d'acétate d'éthyle). Il possède les caractéristiques suivantes :

- Point de fusion : 73°C

15 rv „ „„ , , , „ , \ Xrnax = 347 nm

- Spectre UV (chloroforme):J

L £ = 31400 ANALYSE ELEMENTAIRE C , H 0 20 Calculé........... 78,69 8,20 13,1 1

Trouvé............ 78,53 8,23 13,24 c) préparation_du_composé_de_formule :

Ce composé est obtenu selon le mode opératoire 30 décrit dans l'exemple If*), dans lequel le composé de l'exemple 1e) est remplacé par le composé de l'exemple 2b). Il possède les caractéristiques suivantes : 35 26

- Point de fusion : 160°C

max = 347 nm £. = 22500 5 ANALYSE ELEMENTAIRE C H 0

Calculé................. 78,1 1 7,69 14,20

Trouvé.................. 78,46 7,79 14,43 I________ 10 s EXEMPLE 3

Préparation d'un composé de formule : a) préparation du composé de formule : 2° pc On met en suspension 5,4 g de produit obtenu dans l'exemple 1b) dans 30 cm de méthanol et 2 cm d'eau. On ajoute 0,6 g de borohydrure de sodium et on agite à température pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace. Le précipité et la phase aqueuse sont 3Q extraits par 3 fois 60 cm d'éther. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est distillé sous pression réduite. On obtient 5,7 g de produit que l'on redissout dans 50 cm d'éther de pétrole. La solution est refroidie vers -10°C et on ajoute, en 30 minutes environ, 35 ',83 g de tribromure de phosphore en maintenant la tempé rature au-dessous de -10°C. Après l'addition du tribromure 27 de phosphore, on agite pendant 12 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace. On extrait par 3 fois 60 cm d'éther. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, 5 puis par une solution saturée de chlorure de sodium.

Après séchage sur sulfate de sodium,puis évaporation du solvant, on récupère 5,5g de cristaux jaunes qui sont re-

O

dissous dans 50 cm de toluène. On ajoute 4,1 g de triphé-nylphosphine, on agite pendant 12 heures à température am-10 biante, puis pendant 6 heures à 55°C. On laisse refroidir, puis on filtre le précipité, on le lave à l'hexane et on le sèche. On obtient 6,5 g de produit jaune pâle qui est redissous 3 dans 100 cm d'isopropanol. On ajoute 1,7 g de paraformyl-benzoate de méthyle et 2g de carbonate de potassium. On 15 chauffe pendant 4 heures au reflux. On refroidit,puis on filtre et on concentre le solvant sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (solvant : hexane-acétate d'éthyle : 98-2).

Le produit obtenu possède les caractéristiques 20 suivantes :

- Point de fusion : 130°C

ÎÀmax = 325 nm - t = 22000 y-( 25 ANALYSE ELEMENTAIRE C H ! 0 | j-

Calculé............. 80,56 7,51 1 1,92

Trouvé.............. 80,61 7,49 1 1,97 2Q b) préparation du çomposé_de formule :

^—MgH

28

Ce composé est obtenu selon le mode opératoire * décrit dans l’exemple 1f) dans lequel le composé de l'exem ple 1e) est remplacé par le composé de l'exemple 3a). r Le produit obtenu possède les caractéristiques 5 suivantes :

- Point de fusion : 240°C

ΓXmax = 312 nm - Spectre UV (acide acétique) ^ L = 22900 10 ANALYSE ELEMENTAIRE C H ; 0 7. __I___j_

Calculé............... 80,38 7,26 12,35

Trouvé................ 80,19 7,30 12,65 15 EXEMPLE 4

Préparation d'un composé de formule : CH 3 CH3 0 2 0n agite pendant 15 minutes un mélange de 0,6 cm ^ de chlorure de thionyle et 2,2 g d'imidazole dans 20 cm^ de tétrahydrofuranne. On filtre, puis on lave le précipité avec 10 cm de tétrahydrofuranne. Le filtrat et le solvant de lavage sont réunis. On ajoute 2 g de composé obtenu à l'exemple if) et on agite à température ambiante pendant 2 heures. 0n ajoute 1 cm d'éthylamine et on agite pendant 15 minutes. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau. Après extraction à l'éther, distillation du solvant sous pression réduite et recristallisation dans l'éthanol, on obtient 1,87 g du produit attendu possédant les caractéristiques suivantes : 35 29

- Point de fusion : 141°C

fXrnax : 353 nm - Spectre UV (méthanol) :/ : 43800 5 ^ ANALYSE ELEMENTAIRE ö ü ü ö c27H35N°2, 0,25 H20 _

Calculé............ 79,08 8,73 3,42 8,78

Trouvé............. 78,91 8,61 3,39 8,56 10 EXEMPLE 5

On prépare des comprimés non solubles de 0,5 g 15 chacun, ayant la formulation suivante : - Composé de l'exemple 3b).................. 0,050 g - Lactose................................... 0,082 g - Acide stéarique........................... 0,003 g - Talc purifié.............................. 0,015 g 2Q - Edulcorant.q.s.

- Colorant...q.s.

- Amidon de riz . .q.s....................... 0,500 g

On obtient ces comprimés renfermant chacun 0,05g de principe actif par compression directe à sec du mélange des différents constituants. Ces comprimés sont administrés 25 a raison de 2 a 4 comprimes par jour dans le traitement du psoriasis. L'amélioration est visible entre le 30ème et le 60ème jour de traitement, suivant la gravité des cas traités.

30 EXEMPLE 6

On prépare un gel pour une application topique en réalisation la formulation suivante : * « 30 - Composé de l'exemple 1fi............. 0,05 g - Ethanol.............................. 43,00 g - tfC-tocophérol............. 0,05 g - Polymère de l’acide acrylique à haut poids 5 moléculaire, vendu sous la dénomina

tion "CARB0P0L 941" par la société "GOODRICH

CHEMICAL Co"................................... 0,50 g - Triéthanolamine en solution aqueuse à 20%................................ 3,80 g 10 - Eau.................................. 9,30 g ~ - Propylèneglycol ...q.s............... 100,00 g

Ce gel est appliqué sur une peau à dermatose ou sur une peau acnéique à raison de 1 à 3 fois par jour et on constate une amélioration significative 15 dans un délai compris entre 4 et 12 semaines selon la gravité du cas traité.

EXEMPLE 7

On prépare une composition cosmétique anti-solaire en réalisant la formulation suivante : 20 - Composé de l'exemple 2b)............. 1,00 g - Benzylidène camphre.................. 4,00 g - Triglycérides d’acides gras(Cg à C^).. 31,00 g - Monostéarate de glycérol.............. 6,00 g - Acide stéarique....................... 2,00 g 25 - Alcool cétylique...................... 1,20 g - Lanoline.............................. 4,00 g - Conservateurs......................... 0,30 g - Propanediol........................... 2,00 g - Triéthanolamine....................... 0,50 g 30 - Parfum................................ 0,40 g - Eau déminéralisée... q. s............... 100,00 g

On applique cette composition sur le T visage et le corps d’un sujet à peau sensible avant expo sition au soleil. On renouvelle l’application plusieurs 35 fois au cours de l’exposition au soleil. On constate 31 que cette composition confère une excellente protection à la peau traitée.

_L

* \ 32 EXEMPLE 8

On prépare une crème anti-séborrhéique en réalisant la formulation suivante : - Stéarate de polyoxyéthylène 5 (40 moles d’OE) vendu sous le nom de "MYRJ 52" par la société "ATLAS"..................... 4 g - Mélange d’esters laurique de sor-bitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné *.· 10 à 20 moles d'OE vendu sous le nom de "TWEEN 20" par la société "ATLAS"... 1,8 g - Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "GELEOL" par la Société 15 "GATTEFOSSE"........................... 4,2 g - Propylèneglycol........................ 10 g - Butylhydroxyanisole.................... 0,01 g - Butylhydroxytoluène.................... 0,02 g - Alcool céto-stéarylique................ 6,2 g 20 - Conservateurs.......................... qs - Perhydrosqualène....................... 18 g - Mélange de triglycérides capry-lique-caprique vendu sous la dénomination de "MIGLY0L 812" par la 25 société "DYNAMIT NOBEL"................ 4 g - S-carboxyméthylcystéine................ 3 g - Triéthanolamine 99%.................... 2,5 g - Composé de l’exemple 4 0,02 g - Eau.................................qsp 100 g 33 EXEMPLE 9

On prépare une crème anti-acnéique en procédant au mélange des Ingrédients suivants : - Mélange de stéarates de glycérol et de 5 polyéthylèneglycol (75 moles) vendu sous le nom de "GELOT 64" par la société "GATTEFOSSE"............. 15 g - Huile de noyau polyoxyéthylénée à 6 moles d’OE vendue sous le 10 nom de "LABRAFIL M 2130 CS" ; par la société "GATTEFOSSE"............. 8 g - Perhydrosqualène........................ 10 g - Colorant................................ qs - Conservateurs........................... qs _ Parfums................................. qs - Tioxolone............................... 0,4 g - Polyéthylèneglycol 400.................. 8 g - Eau purifiée............................ 58,5 g - Sel disodique de l'acide éthylènedia- 20 mine tétracétique....................... 0,05 g - Composé de l'exemple 1f................. 0,02 g EXEMPLE 10

On prépare une lotion capillaire contre la chute 25 des cheveux et favorisant la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants : - Propylèneglycol......................... 20 g - Ethanol................................. 34,92 g - Polyéthylèneglycol 400.................. 40 g 30 - Eau..................................... 4 g - Butylhydroxyanisole..................... 0,01 g - Butylhydroxytoluène..................... 0,02 g - Composé de l'exemple 1f................. 0,02 g - Minoxidil............................... 1 g * 34 EXEMPLE 11

Il s'agit d'un kit anti-acné comprenant deux parties : a) on prépare un gel en réalisant la formula- 5 tion suivante : - Alcool éthylique....................... 48,4 g - Propylèneglycol....................... 50 g - CARB0P0L 940.......................... 1 g - Diisopropanolamine 99%................ 0,3 g u 10 - Butylhydroxyanisole................... 0,05 g ^ - Butylhydroxytoluène................... 0,05 g -oC-Tocophérol.......................... 0,1 g - Composé de l'exemple 3................ 0,02 g b) on prépare un gel en réa- 15 lisant la formulation suivante : - Alcool éthylique...................... 5 g - Propylèneglycol....................... 5 g - Sel disodique de l'acide éthylènedia- mine tétracétique..................... 0,05 g 20 - CARB0P0L 940.......................... 1 g - Triéthanolamine 99%................... 1 g - Laurylsulfate de sodium............... 0,1 g - Eau purifiée.......................... 75,05 g - Peroxyde de benzoyle hydraté à 25%.... 12,8 g 25 Le mélange des deux gels se fera extem- poranément, poids pour poids.

Claims

35
1. Composé chimique correspondant à la formule * générale (I) : * R, R3 R5 R7 ’i^SC^Re JJ J |Jal J **cr pd 0/Vi^ &2 r4 r6 r8 10 formule dans laquelle : - a, b, c, d et e sont des entiers pouvant prendre, indépendamment l’un de l'autre, les valeurs 0 ou 1 , avec la condition que la somme a+b+c+d+e soit supérieure ou égale à 2 ;
15. R^, R2> Rg, R^, Rg, Rg> Ry et Rg représentent, indé pendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C--Cc I o J - Rg représente : - un radical -C—N ; 20. un radical oxazolinyle ; - un radical correspondant à la formule (II) : -ch2or10 (II), 25 formule dans laquelle R^g représente un atome d’hydrogène, un radical alkyle en C^-Cg, un radical mono - ou polyhydroxyalkyle en C^-Cg, un radical cyclopentyle, un radical cyclohexyle, 30 r 'R^g pouvant, en outre, représenter un radical tétrahydropyranyle ; [ 36 - un radical correspondant à la formule (III) %· — C— Rin (III), » 1 5 formule dans laquelle représente : - un atome d'hydrogène ; - un radical alkyle en C..-C,- ; - R ' 1° ^ - un radical -N , où \r" R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d’hydrogène, un radical alkyle en C^-Cg, un radical alkényle en Cg-Cg, un radical cyclo-pentyle ou cyclohexyle, ou encore un radical aralkyle ou aryle, éventuellement subs-20 J / titué(s), R' et R" pouvant former un hétérocycle avec l'atome d’azote auxquels ils se rattachent, le radical 25 ^R’ —N pouvant, en outre, \R» être le reste d’un amino-acide ou d’un sucre aminé ; - un radical -OR °ù R^ re-présente un atome d’hydrogène, un radical alkyle en r- un radical mono- ou polyhydro- xyalkyle en C2~Cg, le groupe- __ ment -0R1o pouvant également
35 I ^ être dérivé d’un sucre ; 37 * « ainsi que les sels et Isomères de ce composé chimique.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé ' par le fait que : - les radicaux alkyle en C^-C^, qui y interviennent 5 pour les significations des radicaux R^ à R^, R' et RM, sont choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle ; - les radicaux alkyle en y interviennent pour les significations du radical R12, ------------- „ 10 sont choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, éthyl-2 hexyle, octyle, docécyle, hexadécy-le et octadécyle ; - les radicaux mono- ou polyhydroxyalkyle en C2~Cg,qui y interviennent pour la définition de R’, R" et R^, sont choisis dans le groupe formé par les radicaux hydroxy-2 éthyle, dihydroxy-2,3 propyle et le reste de pentaérythritol ; - les radicaux aryle ou aryle substitués, qui y interviennent pour la définition des radicaux R* et R" sont respectivement des radicaux phényle ou phényle substi-tués par un atome halogène, un hydroxyle ou un radical alkoxy en C.j-Cg ; - les radicaux aralkyle ou aralkyle substitués, qui y interviennent pour les définitions des radicaux R' et R", sont choisis respectivement parmi les groupes benzyle p ς Ό et phénéthyle ou parmi les groupes benzyle et phénéthyle substitués par un hydroxyle ou un radical alkoxy en CrC6 ’ - les radicaux alkènyle en C^-Cg, qui y interviennent 30 pour les définitions de R' et R", sont choisis parmi les radicaux propényle, butényle et isopentényle ; 38 η - les hétérocycles, qui y interviennent pour la défini- » ^___-R ' tion de -N , sont choisis parmi les cycles pipéridi- 5 nique, pipérazinique, morpholinique, pyrrolidinique, et (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinique ; - le groupement OR^» lorsqu'il est dérivé d'un sucre, est un reste de glucose, de mannitol ou d'érythri-tol. »10 3 - Composé selon l'une des revendications 1 et 2, .·* dans lequel au moins l'un parmi les radicaux' R^ à Rg est un radical alkyle, caractérisé par le fait que ledit radical alkyle est un radical méthyle.
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, 15 ledit composé étant un sel d'un composé correspondant à la formule (I) ou d'un de ses isomères, caractérisé par le fait que, si le composé de formule (I) comporte au moins une fonction acide libre, ledit sel est choisi dans le groupe formé par les sels de zinc, de métal alcalin ou alcalino-20 terreux ou d'amine organique ; et que, si le composé de 25 \ 30 \ 35 ^- 39 formule (I) comporte au moins une fonction amine, ledit sel est choisi dans le groupe formé par les sels d’un acide minéral ou organique et, notamment, le chlorhydrate, bromhy-drate ou citrate.
5. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il correspond à la formule : ch3 0 «> formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C.J-C2Q ou un radical mono- ou polyhydro-15 xyalkyle en C^-C^.
6. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il correspond à la formule : ch3 ch3 0 formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, 25 un radical alkyle en C^-C^q ou un radical mono- ou poly-hydroxyalkyle en C2~C6‘
7. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il correspond à la formule : 0
30 II 0-0^lXTc"o'R,z IICl 35 formule dans laquelle représente un atome d'hydrogène, 4° ί » un radical alkyle en C^-C20 ou un radlcal mono- ou poly-hydroxyalkyle en C^-C^.
8. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il correspond à la formule :
5 CH3 CH3 J 10 r formule dans laquelle représente un atome d'hydrogène, * un radical alkyle en C-j-C^q ou un radical mono- ou polyhy- droxyalkyle en C^-Cg.
9. Composé selon la revendication 1, caractérisé 15 par le fait qu'il correspond à la formule : formule dans laquelle représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C.|-C20 ou un radical mono- ou polyhy-droxyalkyle en C2~Cg. 25 10 - Composé selon la revendication 1,caractérisé par le fait qu'il correspond à la formule : CHj CH3 0 formule dans laquelle R' et R", identiques ou différents, 35 représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle en C1-C6· ! 41
11. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), caractérisé par le fait que : - ou bien on fait réagir un composé de formule UV) : sur un composé de formule (V)
10 V a \ 5 42 r3 R5 j?7 BVY I 6 (V) 5 &2 r4 r6 r8 - ou bien on fait réagir un composé de formule (VI) : *1 *3 rOi [fx;i^i!ï^T^SXA (vi) i* sur un composé de formule (VII) :
5 R5 ^7 (VII> r4 R6 r8 ^ - ou bien on fait réagir un composé de formule (VIII) : Ri R3 R5 25 '1 sur un composé de formule (IX) : 30 *7 b. il uL JÎ (IX) ^ΤΓμί^ 5 r6 Re 35 4 43 { ί S v. formules dans lesquelles a, b, c, d, e, R^, R^, Rg, R^, Rg, Rg, R^, Rg et Rg ont les significations indiquées à la revendication 1, avec les conditions, d’une part, que les „ sommes b+c+d+e ; c+d+e ; etd+e, dans les for- 5 mules respectivement (V), (VII) et (IX) soient chacune supérieures ou égales à 1, et, d'autre part, que Rg ne puisse représenter le groupe de formule (III) : —fj—Rn (III) „ 10 II 0 quand R^ est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C^-Cg, les groupes A et B dans les formules (IV) et (V) ; (VI) et (VII) ; (VIII) et (IX) ci-dessus représentant l'un un groupe oxo, alors que l'autre est : a) ou bien un groupement triarylphosphonium de formule (X) : -p[xJ3@ Xe (X) , 20 formule dans laquelle X est un groupement aryle et Y est un anion monovalent d'un acide organique ou inorganique ; b) ou bien un groupement dialkoxyphosphinyle de formule (XI ) : 25. pf zj (XI ), |L J2 0 formule dans laquelle Z représente un reste alkoxy en CL-Ch . i o 3Q 12 - Procédé selon la revendication 11, dans lequel A et B représentent, l'un, un groupe oxo, et l'autre, un groupement triarylphosphonium, caractérisé par le fait que l'on effectue la réaction des composés (IV) et (V) ou w des composés (VI) et (VII) ou des composés (VIII) et (IX), 35 I - "fl*«· I 44 en présence d'un alcoolate de métal alcalin, tel que le méthylate de sodium, en présence d’un hydrure de métal al-* câlin, tel que l'hydrure -de sodium, en présence de butyl- lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le v 5 diméthylformamide, ou bien en présence d'un carbonate alcalin tel que le carbonate de potassium dans un alcool tel que 1'isopropanol, ou encore en présence d'un oxyde d'al-kylène éventuellement substitué par un groupe alkyle, notamment dans un solvant tel que le dichlorométhane, la 10 température de réaction étant comprise entre -80°C et la mm température d'ébullition du mélange réactionnel.
13. Procédé selon la revendication 11, dans lequel A et B représentent, l'un, un groupe oxo, et l'autre, un groupement dialkoxyphosphinyle, caractérisé par le 15 fait que l'on effectue la réaction des composés (IV) et (V) ou des composés (VI) et (VII) ou des composés (VIII) et (IX), en présence d'une base et, de préférence, en présence d’un solvant organique inerte, la température de réaction étant comprise entre -80°C et la température d'ébullition 20 du mélange réactionnel.
14. Procédé selon l'une des revendications 11 à U, caractérisé par le fait que l'on fait subir aux composés obtenus par réaction respectivement des composés de formules (IV) et (V), des composés de formules (VI) et (VII), 25 et des composés de formules (VIII) et (IX), des modifications fonctionnelles ultérieures du substituant Rg.
15. Composition médicamenteuse, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceuti-quement acceptable, comme substance(s) active(s), au moins 30 un composé selon l'une des revendications 1 à 10.
16. Composition selon la revendication 15, caractérisée par le fait qu'elle est destinée au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation et des affections dermatologiques, ou autres, à 35 composante inflammatoire et/ou immuno-allergique, notamment au traitement des acnés vulgaires, comédoniennes ou poly- 45 morphes, des acnés séniles, solaires et des acnés médicamenteuses ou professionnelles, des formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et des autres troubles de la kérati-î nisation et, notamment, des ichtyoses et états ichtyosi- 5 formes, de la maladie de Darier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et états leucoplasiformes, du lichen plan, de toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues, au traitement du psoriasis rhumatoïde, _______________________________ 10 ------au traitement de l'atopie cutanée telle que l'eczéma, : et de l'atopie respiratoire, au traitement des épidermolyses bulleuses dystrophiques, de la pathologie moléculaire du collagène, des carcinomes induits par les ultraviolets comme la carcinogénèse solaire, dans 1’épidermodysplasie 15 verruciforme et formes apparentées, ainsi qu'aux traitements d'ordre ophtalmologique, notamment au traitement des cor-néopathies.
17. Composition selon l'une des revendications 15 ou 16, utilisable par voie topique, caractérisée par le 20 fait que la concentration en substance(s) active(s) est comprise entre 0,0005% et 2% en poids.
18- Composition selon la revendication 17, caractérisée par le fait que la concentration en compo-sé(s) selon l'une des revendications 1 à 10 est comprise 25 entre 0,002 et 1% en poids.
19- Composition selon l'une des revendications 17 ou 18, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'onguent, de gel, de crème, de pommade, de poudre, de teinture, de solution, de suspension, d'émulsion, 30 de lotion, de spray, de timbre et de tampon imbibé.
20. Composition selon l'une des revendications - 15 à 19, caractérisée par le fait qu'elle est administrée i par voie oculaire, notamment sous forme de collyre.
21. Composition selon l'une des revendications 35 15 ou 16, caractérisée par le fait qu'elle est administra- 46 ble par voie entérale, notamment sous forme de comprimés, gélules, dragées, sirops, suspensions, solutions, poudres, granulés et émulsions, ou par voie parentérale, notamment * sous forme de solutions ou suspensions pour perfusions 5 ou pour injections, à raison de 2 JAg à 2 mg de composé(s) selon l'une des revendications 1 à 10, par jour et par kg de poids corporel.
22. Composition selon l'une des revendications 15 à 21, caractérisée par le fait que le support pharmaceu- __ 10 tiquement acceptable de la composition renferme au moins ; un produit pris dans le groupe formé par l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le talc, la vaseline, la gomme arabique, les polyalcoylèneglycols, le stéarate de magnésium, les liants, les charges, les diluants, les solvants, et les 15 épaississants.
23. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un support cosmétiquement acceptable, comme substance(s) active(s), au moins un composé tel que défini à l'une des revendications 1 à 10. 20 24 - Composition selon la revendication 23, carac térisée par le fait qu'elle trouve une application en hygiène corporelle et capillaire et, notamment, dans le traitement des peaux à tendance acnéique, des peaux physiologiquement sèches, des séborrhées, de la chute des cheveux, pour 25 la repousse des cheveux, dans le traitement et la prévention des effets néfastes du soleil et pour lutter contre l’aspect gras de la peau et des cheveux.
25. Composition selon la revendication 23 ou 24, caractérisée par le fait que la (ou les) substance(s) acti- 30 ve(s) est (ou sont) présente(s) à une concentration comprise entre 0,0005 et 2 % en poids et, de préférence, entre 0,01 et 1 % en poids.
26. Composition selon l'une des revendications 23 à 25, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous 35 forme de lotion, de gel, de crème, de savon ou de shampooing. i, 47 * %
27. Composition selon l’une des revendications 15 a 26, caractérisée par le fait qu’elle contient des *r additifs inertes ou bien pharmacodynamiquement ou cosméti-« quement actifs pris dans le groupe formé par les agents 5 hydratants, les agents anti-séborrhéiques, les agents anti-acnéiques, les antibiotiques, les agents favorisant la repousse des cheveux, les agents anti-inflammatoires, les caroténoïdes, les agents anti-psoriasiques, les agents de sapidité, les agents conservateurs, les agents stabili-% 10 sants, les agents régulateurs d'humidité, les agents régu- J lateurs de pH, les agents modificateurs de pression osmo tique, les agents émulsionnants, les filtres ÜV-A et UV-B et les agents anti-oxydants. Dessins :.........^......planches kS pages dont.......A.......page de garde ...........pages de description ......Aâ......pages de revendication ........A.....abrégé descriptif Luxembourg, Is -6 m 19e6 Le mandataire: Me Alain Rukavina