JPH082890B2 - 新規ベンゾフラン誘導体とその製造方法ならびにこれを含有する医薬および化粧品組成物 - Google Patents
新規ベンゾフラン誘導体とその製造方法ならびにこれを含有する医薬および化粧品組成物Info
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- JPH082890B2 JPH082890B2 JP62050421A JP5042187A JPH082890B2 JP H082890 B2 JPH082890 B2 JP H082890B2 JP 62050421 A JP62050421 A JP 62050421A JP 5042187 A JP5042187 A JP 5042187A JP H082890 B2 JPH082890 B2 JP H082890B2
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- A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
- A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
Description
【発明の詳細な説明】 本発明はベンゾフラン誘導体から成る新規化合物、な
らびにこれら新規化合物の製造方法に関する。本発明は
また、これらの新規化合物を化粧品に、または医学また
は獣医学において角質化（分化／増殖）の障害に結びつ
いた皮膚病学的病症の治療、炎症性および（または）免
疫アレルギー的要素を有する皮膚病学的およびその他の
病症の治療、皮膚または呼吸器のアトピーの治療、結合
組織の変性症のおよび腫瘍の治療、および乾癬性リウマ
チの治療を目的とする薬学的製剤に、さらに眼科の領
域、特に角膜治療用の薬学的製剤に使用する方法に関す
る。
らびにこれら新規化合物の製造方法に関する。本発明は
また、これらの新規化合物を化粧品に、または医学また
は獣医学において角質化（分化／増殖）の障害に結びつ
いた皮膚病学的病症の治療、炎症性および（または）免
疫アレルギー的要素を有する皮膚病学的およびその他の
病症の治療、皮膚または呼吸器のアトピーの治療、結合
組織の変性症のおよび腫瘍の治療、および乾癬性リウマ
チの治療を目的とする薬学的製剤に、さらに眼科の領
域、特に角膜治療用の薬学的製剤に使用する方法に関す
る。
ビタミンＡのその酸、アルデヒドまたはアルコールの
形態における治療作用は皮膚病学において周知である
〔これに関しては、EXPERIENTIA（エクスペリエンシ
ア）、34巻、1105〜1119ページ（1978年）参照〕。皮膚
の増殖、座瘡、乾癬および類似病症の治療におけるこの
作用を今後「レチノイド型作用」という一般名で呼ぶこ
とにする。ビタミンＡと類似した構造を持つものもレチ
ノイド型作用を有すること、しかしある種の化合物につ
いては毒性の過ビタミン症という副作用の増強率を所望
のレチノイド型効果の増強率より低くし得るということ
が発見された（これに関し、EUR.J.MED.CHEM.−CHIMICA
THERAPEUTICA,1980年１〜２月、15、No.1、９〜15ペー
ジ参照のこと）。この後者の文献において、 P.LOELIGERらは式（ｉ） で表わされる誘導体を記載している。
形態における治療作用は皮膚病学において周知である
〔これに関しては、EXPERIENTIA（エクスペリエンシ
ア）、34巻、1105〜1119ページ（1978年）参照〕。皮膚
の増殖、座瘡、乾癬および類似病症の治療におけるこの
作用を今後「レチノイド型作用」という一般名で呼ぶこ
とにする。ビタミンＡと類似した構造を持つものもレチ
ノイド型作用を有すること、しかしある種の化合物につ
いては毒性の過ビタミン症という副作用の増強率を所望
のレチノイド型効果の増強率より低くし得るということ
が発見された（これに関し、EUR.J.MED.CHEM.−CHIMICA
THERAPEUTICA,1980年１〜２月、15、No.1、９〜15ペー
ジ参照のこと）。この後者の文献において、 P.LOELIGERらは式（ｉ） で表わされる誘導体を記載している。
この式（ｉ）で表わされる化合物の不飽和側鎖は、式
（ii） の天然レチン酸のものと同一である。
（ii） の天然レチン酸のものと同一である。
またドイツ国特許出願第2,437,607号から、一般式（i
ii） （本式において置換基R3およびR4は、就中、共同して第
一の環に融合したベンゼン環を形成することができる）
に対応する、レチノイド型作用を有する一群の化合物も
知られている。3,7−ジメチルテトラエン側鎖の存在が
認められ、これは上記化合物（ｉ）および（ii）のもの
と同一である。
ii） （本式において置換基R3およびR4は、就中、共同して第
一の環に融合したベンゼン環を形成することができる）
に対応する、レチノイド型作用を有する一群の化合物も
知られている。3,7−ジメチルテトラエン側鎖の存在が
認められ、これは上記化合物（ｉ）および（ii）のもの
と同一である。
ドイツ国特許第3,121,091号から、一般式（iv） （式式においてＲ′１およびＲ′２は共同して第一の環
に融合したベンゼン環を形成することもできる）に対応
する、抗脂漏作用を有する化合物も知られている。
に融合したベンゼン環を形成することもできる）に対応
する、抗脂漏作用を有する化合物も知られている。
米国特許第3,755,604号から、式（ｖ） で表わされる２−トランス−４−トランス−ペンタンジ
エン酸によつて皮脂産生を減少させる方法も知られてい
る。
エン酸によつて皮脂産生を減少させる方法も知られてい
る。
本発明によれば、式（iii）および（iv）のナフタレ
ン環系は、2,3,4,4a−テトラヒドロ−４a,10,10−トリ
メチル−1H−3,9b−メタノジベンゾフラン環系（以下
「TTMDBF」と呼ぶ）から成る次式 で表わされる環系によつて、レチン作用の利点を失うこ
となく置き換え得ることが見い出された。
ン環系は、2,3,4,4a−テトラヒドロ−４a,10,10−トリ
メチル−1H−3,9b−メタノジベンゾフラン環系（以下
「TTMDBF」と呼ぶ）から成る次式 で表わされる環系によつて、レチン作用の利点を失うこ
となく置き換え得ることが見い出された。
本発明の主題は一般式（Ｉ） ｛本式において、 ａ、ｂ、ｃおよびｄは、互いに独立して、０または１
の値をとり得る整数であり、但し和ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄは２
以上であるものとし、 R1、R2、R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素原
子またはC1−C6アルキル基を表わし、そして R7は式（II） CH2OR8 （II） （式中においてR8は水素原子かC1−C6アルキル基かC2−
C6のモノまたはポリヒドロキシアルキル基を表わす） で表わされる基か、 式（III） 〔式中において、R9は 水素原子が、 C1−C6アルキル基か、 基 （式中Ｒ′およびＲ″は同一でも異つていてもよくて、
水素原子か、C1−C6アルキル基か、C2−C6のモノまたは
ポリヒドロキシアルキル基か、C3−C6アルケニル基かを
表わし、Ｒ′とＲ″とはそれらが結合している窒素原子
と共に複素環系を形成することができるものとし、さら
に 基 はアミノ酸残基またはアミノ糖残基であつてもよい）
か、 基−OR10（式中R10は水素原子かC1−C20アルキル基か
C2−C6のモノまたはポリヒドロキシアルキル基を表わ
し、基−OR10はまた糖から誘導されるものであつてもよ
い）を表わす〕に対応する基を表わす｝に対応する新規
化合物ならびにこの化合物の塩および異性体によつて代
表される工業的製品である。
の値をとり得る整数であり、但し和ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄは２
以上であるものとし、 R1、R2、R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素原
子またはC1−C6アルキル基を表わし、そして R7は式（II） CH2OR8 （II） （式中においてR8は水素原子かC1−C6アルキル基かC2−
C6のモノまたはポリヒドロキシアルキル基を表わす） で表わされる基か、 式（III） 〔式中において、R9は 水素原子が、 C1−C6アルキル基か、 基 （式中Ｒ′およびＲ″は同一でも異つていてもよくて、
水素原子か、C1−C6アルキル基か、C2−C6のモノまたは
ポリヒドロキシアルキル基か、C3−C6アルケニル基かを
表わし、Ｒ′とＲ″とはそれらが結合している窒素原子
と共に複素環系を形成することができるものとし、さら
に 基 はアミノ酸残基またはアミノ糖残基であつてもよい）
か、 基−OR10（式中R10は水素原子かC1−C20アルキル基か
C2−C6のモノまたはポリヒドロキシアルキル基を表わ
し、基−OR10はまた糖から誘導されるものであつてもよ
い）を表わす〕に対応する基を表わす｝に対応する新規
化合物ならびにこの化合物の塩および異性体によつて代
表される工業的製品である。
基R1ないしR9、Ｒ′およびＲ″の定義中において特に
有用なC1−C6アルキル基の例としてはメチル基、エチル
基、イソプロピル基、ブチル基および第三級ブチル基が
挙げられ、R1ないしR6に対しては好ましくはメチル基が
挙げられる。
有用なC1−C6アルキル基の例としてはメチル基、エチル
基、イソプロピル基、ブチル基および第三級ブチル基が
挙げられ、R1ないしR6に対しては好ましくはメチル基が
挙げられる。
基R10の定義中において特に有用なC1−C20アルキル基
の例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、２−エ
チルヘキシル基、オクチル基、ドデシル基、ヘキサデシ
ル基およびオクタデシル基が挙げられる。
の例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、２−エ
チルヘキシル基、オクチル基、ドデシル基、ヘキサデシ
ル基およびオクタデシル基が挙げられる。
基Ｒ′、Ｒ″およびR10がC2−C6のモノまたはポリヒ
ドロキシアルキル基を表わすときは、後者は好ましくは
２−ヒドロキシエチル基または2,3−ジヒドロキシプロ
ピル基またはペンタエリトリトール残基である。
ドロキシアルキル基を表わすときは、後者は好ましくは
２−ヒドロキシエチル基または2,3−ジヒドロキシプロ
ピル基またはペンタエリトリトール残基である。
基Ｒ′およびＲ″の定義中において使用し得るC3−C6
アルキル基の例としては、特に、プロペニル基、ブテニ
ル基、およびイソペンテニル基が挙げられる。
アルキル基の例としては、特に、プロペニル基、ブテニ
ル基、およびイソペンテニル基が挙げられる。
基Ｒ′とＲ″とがそれらが結合している窒素原子と共
に複素環系を形成する場合は、これは好ましくはピペリ
ジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、ピロリジノ基ま
たは４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジノ基であ
る。
に複素環系を形成する場合は、これは好ましくはピペリ
ジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、ピロリジノ基ま
たは４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジノ基であ
る。
基−OR10が糖から誘導されるときは、後者は例えばグ
ルコース、マンニトール、またはエリトリトールであ
る。
ルコース、マンニトール、またはエリトリトールであ
る。
式（Ｉ）の化合物またはそれらの異性体はその塩の形
をとることができる。これらは、化合物または異性体が
少くとも一個の遊離酸基を含有している場合には亜鉛、
アルカリ金属、またはアルカリ土類金属の塩、または有
機アミンの塩であることができ、また少くとも一個のア
ミン基を含有している場合は無機または有機の酸の塩、
特に塩酸塩、臭化水素酸塩、またはクエン酸塩であるこ
とができる。
をとることができる。これらは、化合物または異性体が
少くとも一個の遊離酸基を含有している場合には亜鉛、
アルカリ金属、またはアルカリ土類金属の塩、または有
機アミンの塩であることができ、また少くとも一個のア
ミン基を含有している場合は無機または有機の酸の塩、
特に塩酸塩、臭化水素酸塩、またはクエン酸塩であるこ
とができる。
本発明による特に好ましい化合物としては次の一般式
（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、および（Ie）に対応
するものが挙げられる： （上式においてR1およびR3は水素原子またはメチル基を
表わし、 R9は またはOR10を表わし、こゝでＲ′およびＲ″は同一でも
異つていてもよくて水素原子かC1−C6アルキル基を表わ
し、R10は水素原子かC1−C20アルキル基か、C2−C6のモ
ノまたはポリヒドロキシアルキル基かを表わす）。
（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、および（Ie）に対応
するものが挙げられる： （上式においてR1およびR3は水素原子またはメチル基を
表わし、 R9は またはOR10を表わし、こゝでＲ′およびＲ″は同一でも
異つていてもよくて水素原子かC1−C6アルキル基を表わ
し、R10は水素原子かC1−C20アルキル基か、C2−C6のモ
ノまたはポリヒドロキシアルキル基かを表わす）。
式（Ia）で表わされる好ましい化合物の例として、次
の二つの化合物が挙げられる： ２−〔（1E,3E）−４−エトキシカルボニル−３−メ
チル−1,3−ブタジエニル〕−TTMDBF ２−〔（1E,3E）−４−カルボキシ−３−メチル−1,3
−ブタジエニル〕−TTMDBF 式（Ib）で表わされる好ましい化合物の例として、次
の二つの化合物が挙げられる： ２−〔（2E,4E,6E）−７−エトキシカルボニル−６−
メチル−2,4,6−ヘプタトリエン−２−イル〕−TTMDBF ２−〔（2E,4E,6E）−７−カルボキシ−６−メチル−
2,4,6−ヘプタトリエン−２−イル〕−TTMDBF 式（Ic）で表わされる好ましい化合物の例としては次
の５つの化合物が挙げられる： ２−〔（Ｅ）−２−（４−メトキシカルボニルフエニ
ル）−１−メチルエテニル〕−TTMDBF ２−〔（Ｅ）−２−（４−カルボキシフエニル）−１
−メチルエテニル〕−TTMDBF ２−〔（Ｅ）−２−（４−エチルアミノカルボニルフ
エニル）−１−メチル−エテニル〕−TTMDBF ２−〔（Ｅ）−２−（４−エトキシカルボニルフエニ
ル）エテニル〕−TTMDBF ２−〔（Ｅ）−２−（４−カルボキシフエニル）エテ
ニル〕−TTMDBF。
の二つの化合物が挙げられる： ２−〔（1E,3E）−４−エトキシカルボニル−３−メ
チル−1,3−ブタジエニル〕−TTMDBF ２−〔（1E,3E）−４−カルボキシ−３−メチル−1,3
−ブタジエニル〕−TTMDBF 式（Ib）で表わされる好ましい化合物の例として、次
の二つの化合物が挙げられる： ２−〔（2E,4E,6E）−７−エトキシカルボニル−６−
メチル−2,4,6−ヘプタトリエン−２−イル〕−TTMDBF ２−〔（2E,4E,6E）−７−カルボキシ−６−メチル−
2,4,6−ヘプタトリエン−２−イル〕−TTMDBF 式（Ic）で表わされる好ましい化合物の例としては次
の５つの化合物が挙げられる： ２−〔（Ｅ）−２−（４−メトキシカルボニルフエニ
ル）−１−メチルエテニル〕−TTMDBF ２−〔（Ｅ）−２−（４−カルボキシフエニル）−１
−メチルエテニル〕−TTMDBF ２−〔（Ｅ）−２−（４−エチルアミノカルボニルフ
エニル）−１−メチル−エテニル〕−TTMDBF ２−〔（Ｅ）−２−（４−エトキシカルボニルフエニ
ル）エテニル〕−TTMDBF ２−〔（Ｅ）−２−（４−カルボキシフエニル）エテ
ニル〕−TTMDBF。
式（Id）で表わされる好ましい化合物の例として次の
４つの化合物が挙げられる： ２−〔（1E,3E）−４−（４−メトキシカルボニルフ
エニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕−TTMDBF ２−〔（1E,3E）−４−（４−カルボキシフエニル）
−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕−TTMDBF ２−〔（1E,3E）−４−（４−カルボキシフエニル）
−１−メチル−1,3−ブタジエニル〕TTMDBF ２−〔（1E,3E）−４−（４−メトキシカルボニルフ
エニル）−１−メチル−1,3−ブタジエニル〕−TTMDB
F。
４つの化合物が挙げられる： ２−〔（1E,3E）−４−（４−メトキシカルボニルフ
エニル）−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕−TTMDBF ２−〔（1E,3E）−４−（４−カルボキシフエニル）
−３−メチル−1,3−ブタジエニル〕−TTMDBF ２−〔（1E,3E）−４−（４−カルボキシフエニル）
−１−メチル−1,3−ブタジエニル〕TTMDBF ２−〔（1E,3E）−４−（４−メトキシカルボニルフ
エニル）−１−メチル−1,3−ブタジエニル〕−TTMDB
F。
式（Ie）で表わされる好ましい化合物の例として次の
化合物が挙げられる： ２−〔（2E,4E,6E）−７−エチルアミノカルボニル−
６−メチル−2,4,6−ヘプタトリエン−２−イル〕−TTM
DBF。
化合物が挙げられる： ２−〔（2E,4E,6E）−７−エチルアミノカルボニル−
６−メチル−2,4,6−ヘプタトリエン−２−イル〕−TTM
DBF。
本発明によれば、式（Ｉ）で表わされる化合物を合成
するには式（IV） で表わされる化合物を式（Ｖ） で表わされる化合物と反応させるか、または式（VI） で表わされる化合物を式（VII） で表わされる化合物と反応させる。上記各式において
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、R1、R2、R3、R4、R5、R6and R7の意義
は先に述べた通りであるが、たゞし式（Ｖ）における和
ｂ＋ｃ＋ｄおよび式（VII）における和ｃ＋ｄはそれぞ
れ１以上であり、またR7は、R9が水素原子かC1−C6アル
キル基である場合式（III） の基を表わすことができず、上記式（IV）と（Ｖ）、ま
たは（VI）と（VII）における基ＡとＢとの一方はオキ
ソ基を表わし他方は ａ）式（VIII） （式中Ｘはアリール基でありＹは有機または無機の酸の
一価アニオンである） で表わされるトリアリールホスホニウム基であるか、ま
たは ｂ）式（IX） （式中ＺはC1−C6アルコキシ残基を表わす）で表わされ
るジアルコキシホスフイニル基であるものとする。
するには式（IV） で表わされる化合物を式（Ｖ） で表わされる化合物と反応させるか、または式（VI） で表わされる化合物を式（VII） で表わされる化合物と反応させる。上記各式において
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、R1、R2、R3、R4、R5、R6and R7の意義
は先に述べた通りであるが、たゞし式（Ｖ）における和
ｂ＋ｃ＋ｄおよび式（VII）における和ｃ＋ｄはそれぞ
れ１以上であり、またR7は、R9が水素原子かC1−C6アル
キル基である場合式（III） の基を表わすことができず、上記式（IV）と（Ｖ）、ま
たは（VI）と（VII）における基ＡとＢとの一方はオキ
ソ基を表わし他方は ａ）式（VIII） （式中Ｘはアリール基でありＹは有機または無機の酸の
一価アニオンである） で表わされるトリアリールホスホニウム基であるか、ま
たは ｂ）式（IX） （式中ＺはC1−C6アルコキシ残基を表わす）で表わされ
るジアルコキシホスフイニル基であるものとする。
ＡとＢとのうち一つがオキソ基を他がトリアリールホ
スホニウム基を表わす場合は、化合物（IV）と（Ｖ）と
の反応または化合物（VI）と（VII）との反応はアルカ
リ金属アルコラート例えばナトリウムメチラートの存
在、アルカリ金属水素化物例えば水素化ナトリウムの存
在、またはブチルリチウムの存在で溶媒例えばテトラヒ
ドロフランまたはジメチルホルムアミド中において、も
しくはアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸カリウムの存在で
アルコール例えばイソプロパノール中において、もしく
は、アルキル基によつて置換されまたは置換されていな
いアルキレンオキシドの存在で、特に溶媒例えばジクロ
ロメタン中において行われ、反応温度は−80℃ないし反
応混合物の沸点である。
スホニウム基を表わす場合は、化合物（IV）と（Ｖ）と
の反応または化合物（VI）と（VII）との反応はアルカ
リ金属アルコラート例えばナトリウムメチラートの存
在、アルカリ金属水素化物例えば水素化ナトリウムの存
在、またはブチルリチウムの存在で溶媒例えばテトラヒ
ドロフランまたはジメチルホルムアミド中において、も
しくはアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸カリウムの存在で
アルコール例えばイソプロパノール中において、もしく
は、アルキル基によつて置換されまたは置換されていな
いアルキレンオキシドの存在で、特に溶媒例えばジクロ
ロメタン中において行われ、反応温度は−80℃ないし反
応混合物の沸点である。
ＡとＢとの一方がオキソ基を表わし他方がジアルコキ
シホスフイニル基を表わす場合は、化合物（IV）と
（Ｖ）との反応または化合物（VI）と（VII）との反応
は塩基の存在で、好ましくは不活性有機溶媒の存在で行
われる。反応は、例えば、ベンゼン、トルエン、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンまた
は1,2−ジメトキシエタン中水素化ナトリウムによつ
て、もしくはアルコラートによつて、例えばメタノール
中ナトリウムメチラートによつて行うことができる。こ
の縮合反応はまた、有機溶媒例えばテトラヒドロフラン
中で無機塩基例えば水酸化カリウムを使用して、もしく
は水中でアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸カリウムによつ
て、もしくはテトラヒドロフラン中ブチルリチウムによ
つても行うことができる。または反応混合物に、塩基中
に存在する金属陽イオンとコンプレツクスを形成し得る
クラウンエーテルを添加することもでき、これにより塩
基の強度を増強することができる。反応は好ましくは−
80℃から反応混合物の沸点までの温度範囲で行われる。
シホスフイニル基を表わす場合は、化合物（IV）と
（Ｖ）との反応または化合物（VI）と（VII）との反応
は塩基の存在で、好ましくは不活性有機溶媒の存在で行
われる。反応は、例えば、ベンゼン、トルエン、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンまた
は1,2−ジメトキシエタン中水素化ナトリウムによつ
て、もしくはアルコラートによつて、例えばメタノール
中ナトリウムメチラートによつて行うことができる。こ
の縮合反応はまた、有機溶媒例えばテトラヒドロフラン
中で無機塩基例えば水酸化カリウムを使用して、もしく
は水中でアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸カリウムによつ
て、もしくはテトラヒドロフラン中ブチルリチウムによ
つても行うことができる。または反応混合物に、塩基中
に存在する金属陽イオンとコンプレツクスを形成し得る
クラウンエーテルを添加することもでき、これにより塩
基の強度を増強することができる。反応は好ましくは−
80℃から反応混合物の沸点までの温度範囲で行われる。
式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物との縮合反応
は、式（Ia）および（Ic）の化合物の合成、および式
（Ia）の化合物のあるものの合成に特に適当である。
は、式（Ia）および（Ic）の化合物の合成、および式
（Ia）の化合物のあるものの合成に特に適当である。
式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との縮合反応
は式（Ib）の化合物の合成および式（Id）の化合物のあ
るものの合成に特に適当である。
は式（Ib）の化合物の合成および式（Id）の化合物のあ
るものの合成に特に適当である。
式（IV）ないし（VII）の化合物は公知であるか、公
知の方法によつて製造することができる。
知の方法によつて製造することができる。
本発明による製造方法で得られた式（Ｉ）の化合物に
対しては置換基R7の官能的変性を行うことができる。こ
の置換基R7の官能的変性の例としては、対応するエステ
ルからアルコール、酸またはその塩、およびアミドの製
造を挙げることができる。これらの官能的変性はすべ
て、自体公知の方法によつて行うことができる。
対しては置換基R7の官能的変性を行うことができる。こ
の置換基R7の官能的変性の例としては、対応するエステ
ルからアルコール、酸またはその塩、およびアミドの製
造を挙げることができる。これらの官能的変性はすべ
て、自体公知の方法によつて行うことができる。
式（Ｉ）の化合物はシス−トランス混合物の形で得ら
れ、これは、所望ならば、自体公知の方法によつて、シ
スおよびトランス化合物に分離し、または全トランス化
合物に異性化することができる。
れ、これは、所望ならば、自体公知の方法によつて、シ
スおよびトランス化合物に分離し、または全トランス化
合物に異性化することができる。
式（Ｉ）の化合物は裸ラツトにおける「テープストリ
ツピング法」による誘導後オルチニンデカルボキシラー
ゼ阻外テスト〔Martine BOUCLIERら、Dermatologica,16
9、No.4（1984）〕において良好ないし優秀な活性を有
することが見いだされた。このテストは細胞分化現象に
対するレチノイドの作用の尺度として認められている。
ツピング法」による誘導後オルチニンデカルボキシラー
ゼ阻外テスト〔Martine BOUCLIERら、Dermatologica,16
9、No.4（1984）〕において良好ないし優秀な活性を有
することが見いだされた。このテストは細胞分化現象に
対するレチノイドの作用の尺度として認められている。
式（Ｉ）の化合物はまた、マウス胎芽奇形がん細胞
（F9細胞、“Cancer Research"、43巻、5268ページ、19
83年）の分化テストにおいて優れた活性を有している。
（F9細胞、“Cancer Research"、43巻、5268ページ、19
83年）の分化テストにおいて優れた活性を有している。
最後に、本発明による化合物はBUNNEらが記載したラ
イノ（rhino）マウステスト 〔International Journal of Cosmetic Science,3、23-
28（1981）〕において、優れた面皰消散活性を有してい
る。
イノ（rhino）マウステスト 〔International Journal of Cosmetic Science,3、23-
28（1981）〕において、優れた面皰消散活性を有してい
る。
式（Ｉ）の化合物は、角質化（分化および増殖）の障
害に結びついた皮膚病学的病症、ならびに炎症性および
（または）免疫アレルギー的要素を有する皮膚病学的お
よびその他の病症の治療に、特に尋常性座瘡、面皰性ま
たは多形性座瘡、老人性座瘡、日光性座瘡、薬物性また
は職業性座瘡、広範囲のまたは重度の乾癬、およびその
他の角質化の障害、特に魚鱗癬および魚鱗癬様症状、ダ
リエー病、掌蹠角化症、白斑症および白斑症様症状、扁
平苔癬、およびすべての良性または悪性の、重度のまた
は広範囲の皮膚病学的増殖の治療に特に適している。こ
れらの化合物はまた乾癬性リチウムに対して活性であ
る。また皮膚のアトピー例えば湿疹または呼吸器のアト
ピーの治療に使用することができる。また栄養障害性表
皮水泡症およびコラーゲンの分子的異常に推奨し得る。
また紫外線に誘発されるがん（日光性発がん）、いぼ状
表皮異常症および関連症状に適用し得る。最後にそれら
化合物は、眼科的領域、特に角膜の治療に適用し得る。
害に結びついた皮膚病学的病症、ならびに炎症性および
（または）免疫アレルギー的要素を有する皮膚病学的お
よびその他の病症の治療に、特に尋常性座瘡、面皰性ま
たは多形性座瘡、老人性座瘡、日光性座瘡、薬物性また
は職業性座瘡、広範囲のまたは重度の乾癬、およびその
他の角質化の障害、特に魚鱗癬および魚鱗癬様症状、ダ
リエー病、掌蹠角化症、白斑症および白斑症様症状、扁
平苔癬、およびすべての良性または悪性の、重度のまた
は広範囲の皮膚病学的増殖の治療に特に適している。こ
れらの化合物はまた乾癬性リチウムに対して活性であ
る。また皮膚のアトピー例えば湿疹または呼吸器のアト
ピーの治療に使用することができる。また栄養障害性表
皮水泡症およびコラーゲンの分子的異常に推奨し得る。
また紫外線に誘発されるがん（日光性発がん）、いぼ状
表皮異常症および関連症状に適用し得る。最後にそれら
化合物は、眼科的領域、特に角膜の治療に適用し得る。
従つて本発明の主題はまた、活性物質として、式
（Ｉ）で表わされる少くとも一種の化合物および（また
は）少くとも一種のその異性体および（または）少くと
も一種のその塩を薬学的に許容し得るビヒクル中に含有
することを特徴とする、特に上記の病症の治療を目的と
する、新規な医薬組成物である。
（Ｉ）で表わされる少くとも一種の化合物および（また
は）少くとも一種のその異性体および（または）少くと
も一種のその塩を薬学的に許容し得るビヒクル中に含有
することを特徴とする、特に上記の病症の治療を目的と
する、新規な医薬組成物である。
式（Ｉ）の化合物を局所的に使用する場合、極めて広
い希釈範囲にわたつて良好な活性が認められる。特に0.
0005ないし２重量％の活性物質濃度を使用することがで
きる。特別の治療用途に対して必要な場合はより高濃度
を使用することも勿論可能であるが、活性物質の好まし
い濃度は0.002ないし１重量％である。
い希釈範囲にわたつて良好な活性が認められる。特に0.
0005ないし２重量％の活性物質濃度を使用することがで
きる。特別の治療用途に対して必要な場合はより高濃度
を使用することも勿論可能であるが、活性物質の好まし
い濃度は0.002ないし１重量％である。
局所用組成物は、軟膏、ゲル、クリーム、ポマード、
粉剤、チンキ剤、溶液、懸濁液、乳液、ローシヨン、ス
プレー、貼剤、または含浸パツドの形をとることが有利
である。当該化合物は、局所的処置に適当な非毒性不活
性ビヒクル（一般に液状またはペースト状）と混合され
る。
粉剤、チンキ剤、溶液、懸濁液、乳液、ローシヨン、ス
プレー、貼剤、または含浸パツドの形をとることが有利
である。当該化合物は、局所的処置に適当な非毒性不活
性ビヒクル（一般に液状またはペースト状）と混合され
る。
上記の薬学的に活性な物質は経腸的に使用することが
できる。経口的には、該活性物質は体重kg当り１日約２
μｇ〜2mgの割合で投与される。投与量の過剰はビタミ
ンＡ過多症の形で表われることがあり、これはその症候
によつて認めることができ、肝臓毒性の恐れを生ずるの
で、肝機能の生物学的監視が必要である。必要な投与量
は１回またはそれ異常に分けて投与することができる。
経口投与に対し適当な剤型は、例えば、錠剤、ゼラチン
カプセル、糖衣錠、シロツプ、懸濁液、乳液、溶液、粉
剤、及び顆粒剤である。好ましい投与方法は、活性物質
0.1mgないし約1mgを含有するゼラチンカプセルを使用す
ることである。
できる。経口的には、該活性物質は体重kg当り１日約２
μｇ〜2mgの割合で投与される。投与量の過剰はビタミ
ンＡ過多症の形で表われることがあり、これはその症候
によつて認めることができ、肝臓毒性の恐れを生ずるの
で、肝機能の生物学的監視が必要である。必要な投与量
は１回またはそれ異常に分けて投与することができる。
経口投与に対し適当な剤型は、例えば、錠剤、ゼラチン
カプセル、糖衣錠、シロツプ、懸濁液、乳液、溶液、粉
剤、及び顆粒剤である。好ましい投与方法は、活性物質
0.1mgないし約1mgを含有するゼラチンカプセルを使用す
ることである。
この薬学的に活性な物質は、静脈内のまたは筋肉内の
潅注または注射用の溶液または懸濁液の形で非径口的に
投与することができる。この場合活性物質は体重kg当り
１日当り約２μｇないし2mgの割合で投与する。好まし
い投与方法はml当り活性物質0.01mgないし約1mgを含有
する懸濁液または溶液を使用することである。
潅注または注射用の溶液または懸濁液の形で非径口的に
投与することができる。この場合活性物質は体重kg当り
１日当り約２μｇないし2mgの割合で投与する。好まし
い投与方法はml当り活性物質0.01mgないし約1mgを含有
する懸濁液または溶液を使用することである。
この薬学的に活性な物質を目に施すために使用する場
合は、眼用ローシヨン用に希釈すべき溶液または粉剤の
形をとることが有利である。
合は、眼用ローシヨン用に希釈すべき溶液または粉剤の
形をとることが有利である。
薬学的に許容し得るビヒクルは、水、ゼラチン、ラク
トース、デンプン、タルク、ワセリン、アラビヤゴム、
ポリアルキレングリコール、またはステアリン酸マグネ
シウムを含有して成ることができる。錠剤、粉剤、糖衣
錠、顆粒剤またはゼラチンカプセルは、結合剤、充填
剤、または粉末状ビヒクルを含有することができる。溶
液、クリーム、懸濁液、乳液、またはシロツプは希釈
剤、溶剤または増粘剤を含有することができる。
トース、デンプン、タルク、ワセリン、アラビヤゴム、
ポリアルキレングリコール、またはステアリン酸マグネ
シウムを含有して成ることができる。錠剤、粉剤、糖衣
錠、顆粒剤またはゼラチンカプセルは、結合剤、充填
剤、または粉末状ビヒクルを含有することができる。溶
液、クリーム、懸濁液、乳液、またはシロツプは希釈
剤、溶剤または増粘剤を含有することができる。
式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの塩および異性体
はまた、化粧品分野、特に身体および毛髪の衛生に、特
に座瘡におかされ易い皮膚、生理学的に乾燥した皮膚、
脂漏症おび抜け毛の治療に、毛髪の再成長促進に、また
皮膚または毛髪の多脂性外観の治療に、適用することが
できる。これらはまた、日光の悪影響に対して予防的お
よび治療的作用を有する。
はまた、化粧品分野、特に身体および毛髪の衛生に、特
に座瘡におかされ易い皮膚、生理学的に乾燥した皮膚、
脂漏症おび抜け毛の治療に、毛髪の再成長促進に、また
皮膚または毛髪の多脂性外観の治療に、適用することが
できる。これらはまた、日光の悪影響に対して予防的お
よび治療的作用を有する。
従つて本発明の主題はまた、活性物質として少くとも
一種の式（Ｉ）で表わされる化合物、および（または）
少くとも一種のその異性体および（または）少くとも一
種のその塩を化粧品的に許容し得るビヒクル中に含有す
ることを特徴とする新規化粧品組成物である。この組成
物はローシヨン、ゲル、クリーム、セツケン、シヤンプ
ー等の形をとることができる。
一種の式（Ｉ）で表わされる化合物、および（または）
少くとも一種のその異性体および（または）少くとも一
種のその塩を化粧品的に許容し得るビヒクル中に含有す
ることを特徴とする新規化粧品組成物である。この組成
物はローシヨン、ゲル、クリーム、セツケン、シヤンプ
ー等の形をとることができる。
化粧品的に活性な物質の濃度は組成物の全重量に対し
て0.0005ないし２重量％、好ましくは0.01ないし１重量
％である。
て0.0005ないし２重量％、好ましくは0.01ないし１重量
％である。
上記疾患の治療において、上述の組成物に使用された
本発明の化合物は、上皮小胞の非接着性細胞産生を増加
させ、これにより面皰性座瘡の内容物を追出し除去する
ように作用する。これらの化合物は皮脂線の大きさを減
少させ、ある程度皮脂の分泌を抑制する。
本発明の化合物は、上皮小胞の非接着性細胞産生を増加
させ、これにより面皰性座瘡の内容物を追出し除去する
ように作用する。これらの化合物は皮脂線の大きさを減
少させ、ある程度皮脂の分泌を抑制する。
本発明の化合物は不活性な、もしくは薬理学的にまた
は化粧品的に活性な添加剤、特に加湿剤例えばチアモル
ホリノンおよびその誘導体または尿素；抗脂濁剤例えば
Ｓ−カルボキシメチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステ
アミン、それらの塩および誘導体、およびチオキソロ
ン；抗痙瘡剤例えば過酸化ベンゾイル；抗生物質例えば
エリスロマイシンおよびそのエステル、ネオマイシン、
テトラサイクリン類および4,5−ポリメチレン−３−イ
ソチアゾロン類；毛髪再成長促進剤例えばミノキシジル
（2,4−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン３−オキ
シド）およびその誘導体、アントラリンおよびその誘導
体、ジアゾキシド（７−クロロ−３−メチル−1,2,4−
ベンゾチアジアジン1,1−ジオキシド）、フエニトイン
（5,5−ジフエニルイミダゾリジン−2,4−ジオン）また
はオキサプロパニウムヨージド；ステロイドおよび非ス
テロイド抗炎症剤；カロチノイドおよび、特にβ−カロ
チン；および抗乾癬剤例えばアントラリンおよびその誘
導体およびエイコサ−5,8,11,14−テトライン酸および
−5,8,11−トリイン酸、それらのエステルおよびアミド
を含有することができる。
は化粧品的に活性な添加剤、特に加湿剤例えばチアモル
ホリノンおよびその誘導体または尿素；抗脂濁剤例えば
Ｓ−カルボキシメチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステ
アミン、それらの塩および誘導体、およびチオキソロ
ン；抗痙瘡剤例えば過酸化ベンゾイル；抗生物質例えば
エリスロマイシンおよびそのエステル、ネオマイシン、
テトラサイクリン類および4,5−ポリメチレン−３−イ
ソチアゾロン類；毛髪再成長促進剤例えばミノキシジル
（2,4−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン３−オキ
シド）およびその誘導体、アントラリンおよびその誘導
体、ジアゾキシド（７−クロロ−３−メチル−1,2,4−
ベンゾチアジアジン1,1−ジオキシド）、フエニトイン
（5,5−ジフエニルイミダゾリジン−2,4−ジオン）また
はオキサプロパニウムヨージド；ステロイドおよび非ス
テロイド抗炎症剤；カロチノイドおよび、特にβ−カロ
チン；および抗乾癬剤例えばアントラリンおよびその誘
導体およびエイコサ−5,8,11,14−テトライン酸および
−5,8,11−トリイン酸、それらのエステルおよびアミド
を含有することができる。
本発明の組成物はまた香味改良剤、防腐剤、安定剤、
水分調節剤、pH調節剤、浸透圧調節剤、乳化剤、UV−Ａ
およびUV−Ｂ遮蔽剤、および酸化防止剤例えばα−トコ
フエロール、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはブチ
ル化ヒドロキシトルエンを含有することができる。
水分調節剤、pH調節剤、浸透圧調節剤、乳化剤、UV−Ａ
およびUV−Ｂ遮蔽剤、および酸化防止剤例えばα−トコ
フエロール、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはブチ
ル化ヒドロキシトルエンを含有することができる。
本発明の主題の理解をさらに容易とするため、その具
体的態様の若干を以下に説明する。
体的態様の若干を以下に説明する。
例１ 次式の化合物の製造： ａ）次式の化合物の製造： この化合物はI.L.FRYおよびW.I.WEST,I.Org.Chem.198
1,V.46（10）,2177-2179に記載の方法に従つて得られ
る。
1,V.46（10）,2177-2179に記載の方法に従つて得られ
る。
ｂ）次式の化合物の製造： ジクロロメタン60cm3中塩化アルミニウム6gの溶液を
あらかじめ−10℃に冷却し、これにジクロロメタン60cm
3中ａ）で得た化合物9.2gと塩化アセチル3.2cm3との溶
液を徐々に加える。混合物を２時間かきまぜた後、放置
して室温に戻す。この混合物を塩化アンモニウム飽和溶
液中に注ぎ、有機相をエーテルで抽出する。有機相を合
一し硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を減圧で留去
する。得られた残分をエタノール中で再結晶する。
あらかじめ−10℃に冷却し、これにジクロロメタン60cm
3中ａ）で得た化合物9.2gと塩化アセチル3.2cm3との溶
液を徐々に加える。混合物を２時間かきまぜた後、放置
して室温に戻す。この混合物を塩化アンモニウム飽和溶
液中に注ぎ、有機相をエーテルで抽出する。有機相を合
一し硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を減圧で留去
する。得られた残分をエタノール中で再結晶する。
次の性質を有する化合物が得られる。
融点 :139℃ 元素分析： ｃ）次式の化合物の製造： ｂ）で得た化合物10gとシアノメチルホスホン酸ジエ
チル7.2gとをテトラヒドロフラン40cm3に溶解する。こ
の溶液を、テトラヒドロフラン60cm3中粉末水酸化カリ
ウム4gの懸濁液に加える。混合物を室温で２時間かきま
ぜた後トルエン500cm3で希釈する。これをセライト上で
濾過する。溶媒を蒸発しエタノール中で細結晶すると、
次の性質を有する目的物8gが得られる。
チル7.2gとをテトラヒドロフラン40cm3に溶解する。こ
の溶液を、テトラヒドロフラン60cm3中粉末水酸化カリ
ウム4gの懸濁液に加える。混合物を室温で２時間かきま
ぜた後トルエン500cm3で希釈する。これをセライト上で
濾過する。溶媒を蒸発しエタノール中で細結晶すると、
次の性質を有する目的物8gが得られる。
UVスペクトル：λmax＝313nm ｄ）次式の化合物の製造： トルエン−ヘキサン50:50の混合物50cm3中ｃ）で得た
化合物2.93gの溶液を−78℃に冷却する。トルエン中ジ
イソブチルアルミニウムヒドリド1M溶液12cm3を加え
る。混合物を温度を０℃まで自然に昇温させながら３時
間かきまぜる。混合物を再び−78℃に冷却し、これにシ
リカゲル30gを水６cm3で不活性化しエーテル−ヘキサン
50:50混合物に懸濁したものを加える。１時間かけて混
合物の温度を室温に戻した後濾過する。シリカゲルをエ
ーテルで洗浄する。
化合物2.93gの溶液を−78℃に冷却する。トルエン中ジ
イソブチルアルミニウムヒドリド1M溶液12cm3を加え
る。混合物を温度を０℃まで自然に昇温させながら３時
間かきまぜる。混合物を再び−78℃に冷却し、これにシ
リカゲル30gを水６cm3で不活性化しエーテル−ヘキサン
50:50混合物に懸濁したものを加える。１時間かけて混
合物の温度を室温に戻した後濾過する。シリカゲルをエ
ーテルで洗浄する。
溶媒を蒸発しイソプロピルエーテル中で再結晶すると
目的物は白色結晶として得られ、その性質は次の通りで
ある。
目的物は白色結晶として得られ、その性質は次の通りで
ある。
融点 :102℃ ｅ）次式の化合物の製造： テトラヒドロフラン25cm3中ジイソプロピルアミン1.5
gと2.5Mブチルリチウム６cm3との溶液を−50℃に冷却す
る。ヘキサメチルホスホルアミド25cm3を加え、次でテ
トラヒドロフラン５cm3中３−エトキシカルボニル−２
−メチル−２−プロペニルホスホン酸ジエチル3.4gを加
える。混合物を−50℃で１時間かきまぜた後−78℃に冷
却し、ｄ）で得た化合物3gを加える。−78℃に１時間保
つたのち混合物の温度を室温に戻す。反応混合物を塩化
アンモニウム飽和溶液で希釈する。水相をエーテルで抽
出する。有機相を合一し、水洗した後硫酸ナトリウム上
で乾燥する。減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲル
上クロマトグラフにかける（溶媒：ヘキサン＋酢酸エチ
ル１〜３％）。ヘキサン中で再結晶すると、次の性質を
有する目的物1.6gが得られる。
gと2.5Mブチルリチウム６cm3との溶液を−50℃に冷却す
る。ヘキサメチルホスホルアミド25cm3を加え、次でテ
トラヒドロフラン５cm3中３−エトキシカルボニル−２
−メチル−２−プロペニルホスホン酸ジエチル3.4gを加
える。混合物を−50℃で１時間かきまぜた後−78℃に冷
却し、ｄ）で得た化合物3gを加える。−78℃に１時間保
つたのち混合物の温度を室温に戻す。反応混合物を塩化
アンモニウム飽和溶液で希釈する。水相をエーテルで抽
出する。有機相を合一し、水洗した後硫酸ナトリウム上
で乾燥する。減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲル
上クロマトグラフにかける（溶媒：ヘキサン＋酢酸エチ
ル１〜３％）。ヘキサン中で再結晶すると、次の性質を
有する目的物1.6gが得られる。
融点 :92℃ ｆ）次式の化合物の製造： ｅ）で得た化合物1.4gと水酸化カリウム1gとを水20cm
3とエタノール20cm3とに溶解し、１時間60℃に加熱す
る。エタノールを留去し、残分を2N塩酸で酸性とする。
生成物を濾過し、水洗後アセトン中で再結晶する。次の
性質を有する目的物1gが得られる。
3とエタノール20cm3とに溶解し、１時間60℃に加熱す
る。エタノールを留去し、残分を2N塩酸で酸性とする。
生成物を濾過し、水洗後アセトン中で再結晶する。次の
性質を有する目的物1gが得られる。
融点 :240℃ 例２ 次式の化合物の製造： ａ）次式の化合物の製造： ジクロロメタン100cm3中四塩化チタン11cm3の溶液を
−30℃に冷却する。温度を−30℃に保ちながら例1a）で
得た化合物11.4gとジクロロメチル・メチル・エーテル
4.4cm3との混合物を40分間かけて導入する。混合物を−
20℃で１時間、次に室温で２時間かきまぜる。反応混合
物を氷冷水中に注ぎ、有機相を水洗する。溶媒を蒸発し
ヘキサン中で再結晶すると目的物6.7gが得られ、その性
質は次の通りである。
−30℃に冷却する。温度を−30℃に保ちながら例1a）で
得た化合物11.4gとジクロロメチル・メチル・エーテル
4.4cm3との混合物を40分間かけて導入する。混合物を−
20℃で１時間、次に室温で２時間かきまぜる。反応混合
物を氷冷水中に注ぎ、有機相を水洗する。溶媒を蒸発し
ヘキサン中で再結晶すると目的物6.7gが得られ、その性
質は次の通りである。
融点 :140℃ ｂ）次式の化合物の製造： この化合物は例1e）に記したと同様の方法により、但
し例1d）の化合物の代りに例2a）の化合物を使用して得
られる。目的物はシリカゲル上クロマトグラフ法により
精製する（溶媒：酢酸エチル２％を含有するヘキサ
ン）。その性質は次の通りである。
し例1d）の化合物の代りに例2a）の化合物を使用して得
られる。目的物はシリカゲル上クロマトグラフ法により
精製する（溶媒：酢酸エチル２％を含有するヘキサ
ン）。その性質は次の通りである。
融点 :73℃ ｃ）次式の化合物の製造： この化合物は、例1e）の化合物の代りに例2b）の化合
物を使用する以外例1f）に記載と同様にして得られる。
その性質は次の通りである。
物を使用する以外例1f）に記載と同様にして得られる。
その性質は次の通りである。
融点 :160℃ 例３ 次式の化合物の製造： ａ）次式の化合物の製造： 例1b）で得た生成物5.4gをメタノール30cm3と水２cm3
中に懸濁する。水素化ホウ素ナトリウム0.6gを加え、混
合物を室温で16時間かきまぜる。反応混合物を氷上に注
ぐ。沈殿および水相をエーテル60cm3で３回抽出する。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧で溶媒を留去す
る。生成物5.7gが得られ、これを石油エーテル50cm3に
再溶解する。この溶液を約−10℃に冷却し、温度を−10
℃以下に保ちつゝ三臭化リン1.83gを約30分間で添加す
る。三臭化リン添加後混合物を室温で12時間かきまぜ
る。反応混合物を氷に注ぐ。これをエーテル60cm3で３
回抽出する。有機相を重炭酸ナトリウム水溶液、次で塩
化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上で
乾燥したのち溶媒を蒸発すると黄色結晶5.5gが得られ
る。これをトルエン50cm3に再溶解しトリフエニルホス
フイン4.1gを加え、混合物を室温で12時間次に55℃で６
時間かきまぜる。混合物を放冷したのち沈殿を濾過し、
ヘキサンで洗浄し、乾燥する。淡黄色生成物6.5gが得ら
れ、これをイソプロパノール100cm3に再溶解する。パラ
ホルミル安息香酸メチル1.7gと炭酸カリウム2gとを加
え、混合物を還流下に４時間加熱する。冷却、濾過し減
圧下に濃縮する。残分をシリカゲル上クロマトグラフイ
で精製する（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル98:2）。
中に懸濁する。水素化ホウ素ナトリウム0.6gを加え、混
合物を室温で16時間かきまぜる。反応混合物を氷上に注
ぐ。沈殿および水相をエーテル60cm3で３回抽出する。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧で溶媒を留去す
る。生成物5.7gが得られ、これを石油エーテル50cm3に
再溶解する。この溶液を約−10℃に冷却し、温度を−10
℃以下に保ちつゝ三臭化リン1.83gを約30分間で添加す
る。三臭化リン添加後混合物を室温で12時間かきまぜ
る。反応混合物を氷に注ぐ。これをエーテル60cm3で３
回抽出する。有機相を重炭酸ナトリウム水溶液、次で塩
化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上で
乾燥したのち溶媒を蒸発すると黄色結晶5.5gが得られ
る。これをトルエン50cm3に再溶解しトリフエニルホス
フイン4.1gを加え、混合物を室温で12時間次に55℃で６
時間かきまぜる。混合物を放冷したのち沈殿を濾過し、
ヘキサンで洗浄し、乾燥する。淡黄色生成物6.5gが得ら
れ、これをイソプロパノール100cm3に再溶解する。パラ
ホルミル安息香酸メチル1.7gと炭酸カリウム2gとを加
え、混合物を還流下に４時間加熱する。冷却、濾過し減
圧下に濃縮する。残分をシリカゲル上クロマトグラフイ
で精製する（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル98:2）。
生成物の性質は次の通りである： 融点 :130℃ ｂ）次式の化合物の製造： この化合物は、例1e）の化合物の代りに例3a）の化合
物を使用する以外は例1f）と同様の方法によつて得られ
る。
物を使用する以外は例1f）と同様の方法によつて得られ
る。
このものの性質は次の通りである。
融点 :240℃ 例４ 次式の化合物の製造： テトラヒドロフラン20cm3中チオニルクロリド0.6cm3
とイミダゾール2.2gとの混合物を15分間かきまぜる。混
合物を濾過したのち、沈殿をテトラヒドロフラン10cm3
で洗浄する。濾液と洗浄溶媒とを合一する。例1f）で得
た化合物2gを加え、混合物を室温で２時間かきまぜる。
エチルアミン１cm3を添加し混合物を15分間かきまぜ
る。反応混合物を水中に注ぐ。エーテルで抽出後減圧下
で溶媒を留去しエタノール中で再結晶すると目的物1.87
gが得られ、その性質は次の通りである。
とイミダゾール2.2gとの混合物を15分間かきまぜる。混
合物を濾過したのち、沈殿をテトラヒドロフラン10cm3
で洗浄する。濾液と洗浄溶媒とを合一する。例1f）で得
た化合物2gを加え、混合物を室温で２時間かきまぜる。
エチルアミン１cm3を添加し混合物を15分間かきまぜ
る。反応混合物を水中に注ぐ。エーテルで抽出後減圧下
で溶媒を留去しエタノール中で再結晶すると目的物1.87
gが得られ、その性質は次の通りである。
融点 :141℃ 例５ 次式の化合物の製造： ジクロロメタン50cm3中カルボニルジイミダゾール1.8
gと例3b）で得た化合物3.5gとの混合物を40℃で15分間
かきまぜる。減圧下で溶媒を留去したのちテトラヒドロ
フラン50cm3エチルアミン３cm3とを加える。混合物を15
分間かきまぜた後減圧下で溶媒を留去する。粗生成物を
シリカゲル上クロマトグラフにかけた後95％濃度のエタ
ノール中で再結晶する。目的物2.2gが白色結晶として得
られ、その性質は次の通りである。
gと例3b）で得た化合物3.5gとの混合物を40℃で15分間
かきまぜる。減圧下で溶媒を留去したのちテトラヒドロ
フラン50cm3エチルアミン３cm3とを加える。混合物を15
分間かきまぜた後減圧下で溶媒を留去する。粗生成物を
シリカゲル上クロマトグラフにかけた後95％濃度のエタ
ノール中で再結晶する。目的物2.2gが白色結晶として得
られ、その性質は次の通りである。
融点 :130℃ 例６ 次式の化合物の製造： テトラヒドロフラン50cm3中水素化ナトリウム0.384
g、４−エトキシカルボニルベンジルホスホン酸ジエチ
ル2.52gおよび1,4,7,10,13−ペンタオキサシクロペンタ
デカン１滴の混合物を30分間60℃に加熱する。例1d）で
得た化合物2.5gを加え、混合物を60℃で１時間かきまぜ
る。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液中に注ぎ、
生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、溶媒を減圧下で留去する。得られた黄色
油状物をアルコール性水酸化カリウム水溶液（90％エタ
ノール100cm3中水酸化カリウム2g）に溶解する。混合物
を80℃に１時間加熱する。反応混合物を冷却した後酸性
とする。沈殿を濾過し、再結晶すると目的物2gが黄色結
晶として得られ、その性質は次の通りである。
g、４−エトキシカルボニルベンジルホスホン酸ジエチ
ル2.52gおよび1,4,7,10,13−ペンタオキサシクロペンタ
デカン１滴の混合物を30分間60℃に加熱する。例1d）で
得た化合物2.5gを加え、混合物を60℃で１時間かきまぜ
る。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液中に注ぎ、
生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、溶媒を減圧下で留去する。得られた黄色
油状物をアルコール性水酸化カリウム水溶液（90％エタ
ノール100cm3中水酸化カリウム2g）に溶解する。混合物
を80℃に１時間加熱する。反応混合物を冷却した後酸性
とする。沈殿を濾過し、再結晶すると目的物2gが黄色結
晶として得られ、その性質は次の通りである。
融点 :250℃ 例７ 次式の化合物の製造： テトラヒドロフラン25cm3中水素化ナトリウム0.5g、
４−エトキシカルボニルベンジルホスホン酸ジエチル3g
および1,4,7,10,13−ペンタオキサシクロペンタデカン
１滴の混合物を30℃で１時間かきまぜる。例2a）で得た
化合物2.56gをテトラヒドロフラン25cm3に溶解して添加
する。混合物を30℃で１時間かきまぜる。反応混合物を
トルエンで希釈したのちセライト上で濾過する。減圧下
で溶媒を留去する。得られた油状物をトルエンに再溶解
しシリカゲル上で濾過する。減圧下で溶媒を留去し石油
エーテル中で再結晶すると目的物2.4gが黄色結晶として
得られ、その性質は次の通りである。
４−エトキシカルボニルベンジルホスホン酸ジエチル3g
および1,4,7,10,13−ペンタオキサシクロペンタデカン
１滴の混合物を30℃で１時間かきまぜる。例2a）で得た
化合物2.56gをテトラヒドロフラン25cm3に溶解して添加
する。混合物を30℃で１時間かきまぜる。反応混合物を
トルエンで希釈したのちセライト上で濾過する。減圧下
で溶媒を留去する。得られた油状物をトルエンに再溶解
しシリカゲル上で濾過する。減圧下で溶媒を留去し石油
エーテル中で再結晶すると目的物2.4gが黄色結晶として
得られ、その性質は次の通りである。
融点 :114℃ 例８ 次式の化合物の製造： この化合物は、例1e）の化合物の代りに例７の化合物
を使用する以外は例1f）に記載したと同様の方法によつ
て得られる。
を使用する以外は例1f）に記載したと同様の方法によつ
て得られる。
このものの性質は次の通りである。
融点 :250℃ 例９ 次式の化合物の製造： この化合物は、例1b）の化合物の代りに例2a）の化合
物を、またパラホルミル安息香酸メチルの代りに3-（４
−メトキシカルボニルフエニル）‐２−メチルプロペナ
ールを使用する以外は例3a）に記載の方法と同様にして
得られる。
物を、またパラホルミル安息香酸メチルの代りに3-（４
−メトキシカルボニルフエニル）‐２−メチルプロペナ
ールを使用する以外は例3a）に記載の方法と同様にして
得られる。
このものの性質は次の通りである。
融点 :124-126℃ 例10 １錠当り0.5gで下記の処方の不溶性錠剤を製造する： 例3b）の化合物 ……0.050g ラクトース ……0.082g ステアリン酸 ……0.003g 精製タルク ……0.015g 甘味剤…十分量…… 着色剤…十分量…… 米デンプン…十分量 ……0.500g これらの錠剤は、活性成分0.05gずつを含有するが、
上記各成分の混合物を直接乾式圧搾することによつて得
られる。これらの錠剤は乾癬の治療に１日当り２〜４錠
の割合で投与する。患者の症状の重さにより、治療30日
ないし60日後改善が認められる。例3b）の化合物の代り
に、例７または例９の化合物を同量使用することもでき
る。
上記各成分の混合物を直接乾式圧搾することによつて得
られる。これらの錠剤は乾癬の治療に１日当り２〜４錠
の割合で投与する。患者の症状の重さにより、治療30日
ないし60日後改善が認められる。例3b）の化合物の代り
に、例７または例９の化合物を同量使用することもでき
る。
例11 次の処方により局所塗布用のゲルを製造する： 例1f）の化合物 ……0.05g エタノール ……43.00g α−トコフエロール ……0.05g 高分子量アクリル酸ポリマー〔グツドリツチケミカル
（goodrich chemical）社から、カルボポール（CARBOPO
L）941の名称で販売〕 ……0.50g トリエタノールアミン（20％水溶液） ……3.80g 水 ……9.30g プロピレングリコール…十分量 ……100.00g 例1f）の化合物の代りに、例６または例８の化合物を
同量使用してもよい。
（goodrich chemical）社から、カルボポール（CARBOPO
L）941の名称で販売〕 ……0.50g トリエタノールアミン（20％水溶液） ……3.80g 水 ……9.30g プロピレングリコール…十分量 ……100.00g 例1f）の化合物の代りに、例６または例８の化合物を
同量使用してもよい。
このゲルを皮膚病にかゝつている皮膚、または痙瘡に
かゝつている皮膚に１日１〜３回の割合で塗布すると、
症状の程度に応じ、４ないし12週間で相当の改善が認め
られる。
かゝつている皮膚に１日１〜３回の割合で塗布すると、
症状の程度に応じ、４ないし12週間で相当の改善が認め
られる。
例12 次の処方により日焼け止め化粧品組成物を製造する： 例2b）の化合物 ……1.00g ベンジリデンシヨウノウ ……4.00g （C8-C12）脂肪酸トリグリセリド ……31.00g グリセロールモノステアラート ……6.00g ステアリン酸 ……2.00g セチルアルコール ……1.20g ラノリン ……4.00g 防腐剤 ……0.30g プロパンジオール ……2.00g トリエタノールアミン ……0.50g 香料 ……0.40g 脱塩水…十分量 ……100.00g この組成物を皮膚の敏感な人の顔および身体に、日光
に曝露中数回塗布を繰返す。この組成物は、処置された
皮膚を極めて良く保護することが認められる。
に曝露中数回塗布を繰返す。この組成物は、処置された
皮膚を極めて良く保護することが認められる。
例13 次の処方により抗脂漏クリームを製造する： ポリオキシエチレンステアラート（EO40モル）〔アトラ
ス（ATLAS）社からMYRJ52の名称で販売〕 ……4g ソルビタンとソルビトールのラウリンエステルの混合物
（EO20モルでポリオキシエチレン化）〔アトラス社から
トウイーン（TWEEN）20の名称で販売〕 ……1.8g グリセロールモノ−およびジステアラートの混合物〔ガ
ツテフオツセ（GATTEFOSSE）社からゲレオール（GELEO
L）の名称で販売〕 ……4.2g プロピレングリコール ……10g ブチル化ヒドロキシアニソール ……0.01g ブチル化ヒドロキシトルエン ……0.02g セチル／ステアリルアルコール ……6.2g 防腐剤 ……十分量 ペルヒドロスクアレン ……18g カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド混合物〔デイナ
ミツトノーベル（DYNAMIT NOBEL）社からミグリオール
（MIGLYOL）812の名称で販売〕 ……4g Ｓ−カルボキシメチルシステイン ……3g トリエタノールアミン（99％） ……2.5g 例４の化合物 ……0.02g 水…十分量 ……100g 本例において例４の化合物の代りに例５の化合物同量
を使用してもよい。
ス（ATLAS）社からMYRJ52の名称で販売〕 ……4g ソルビタンとソルビトールのラウリンエステルの混合物
（EO20モルでポリオキシエチレン化）〔アトラス社から
トウイーン（TWEEN）20の名称で販売〕 ……1.8g グリセロールモノ−およびジステアラートの混合物〔ガ
ツテフオツセ（GATTEFOSSE）社からゲレオール（GELEO
L）の名称で販売〕 ……4.2g プロピレングリコール ……10g ブチル化ヒドロキシアニソール ……0.01g ブチル化ヒドロキシトルエン ……0.02g セチル／ステアリルアルコール ……6.2g 防腐剤 ……十分量 ペルヒドロスクアレン ……18g カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド混合物〔デイナ
ミツトノーベル（DYNAMIT NOBEL）社からミグリオール
（MIGLYOL）812の名称で販売〕 ……4g Ｓ−カルボキシメチルシステイン ……3g トリエタノールアミン（99％） ……2.5g 例４の化合物 ……0.02g 水…十分量 ……100g 本例において例４の化合物の代りに例５の化合物同量
を使用してもよい。
例14 次の各成分を混合して抗痙瘡クリームを製造する： ポルエチレングリコール（75モル）とグリセロールのス
テアリン酸エステルの混合物〔ガツテフオツセ社からゲ
ロート（GELOT）64の名称で販売〕 ……15g EO 6モルでポリオキシエチレン化した仁油〔ガツテフオ
ツセ社からラムブラフイル（LAMBRAFIL）M2130CSの名称
で販売〕 ……8g ペルヒドロスクアレン ……10g 着色剤 ……十分量 防腐剤 ……十分量 香料 ……十分量 チオキソロン ……0.4g ポリエチレングリコール400 ……8g 精製水 ……58.5g エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩 0.05g 例1fの化合物 ……0.02g 例15 抜け毛防止および毛髪再成長促進用のヘアケアローシ
ョンを次の各成分を混合して製造する： プロピレングリコール ……20g エタノール ……34.92g ポリエチレングリコール400 ……40g 水 ……4g ブチル化ヒドロキシアニソール ……0.01g ブチル化ヒドロキシトルエン ……0.02g 例1fの化合物 ……0.02g ミノキシジル ……1g 例16 本例は２部分から成る抗痙瘡キツトである。
テアリン酸エステルの混合物〔ガツテフオツセ社からゲ
ロート（GELOT）64の名称で販売〕 ……15g EO 6モルでポリオキシエチレン化した仁油〔ガツテフオ
ツセ社からラムブラフイル（LAMBRAFIL）M2130CSの名称
で販売〕 ……8g ペルヒドロスクアレン ……10g 着色剤 ……十分量 防腐剤 ……十分量 香料 ……十分量 チオキソロン ……0.4g ポリエチレングリコール400 ……8g 精製水 ……58.5g エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩 0.05g 例1fの化合物 ……0.02g 例15 抜け毛防止および毛髪再成長促進用のヘアケアローシ
ョンを次の各成分を混合して製造する： プロピレングリコール ……20g エタノール ……34.92g ポリエチレングリコール400 ……40g 水 ……4g ブチル化ヒドロキシアニソール ……0.01g ブチル化ヒドロキシトルエン ……0.02g 例1fの化合物 ……0.02g ミノキシジル ……1g 例16 本例は２部分から成る抗痙瘡キツトである。
ａ）次の処方によつてゲルを製造する： エチルアルコール ……48.4g プロピレングリコール ……50g カルボポール940 ……1g ジイソプロパノールアミン（99％） ……0.3g ブチル化ヒドロキシアニソール ……0.05g ブチル化ヒドロキシトルエン ……0.05g α−トコフエロール ……0.1g 例3b）の化合物 ……0.02g ｂ）次の処方によつてゲルを製造する： エチルアルコール ……5g プロピレングリコール ……5g エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩 0.05g カルボポール940 ……1g トリエタノールアミン（99％） ……1g ラウリル硫酸ナトリウム ……0.1g 精製水 ……75.05g 水和過酸化ベンゾイル（濃度25％） ……12.8g これら二種のゲルを使用時に等重量ずつ混合する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ブラハム、シユルート フランス国アンテイーブ06600、シユマ ン・ド・ヴアル・ボスケ、アモー・ド・ヴ アル・ボスケ、ヴイラ35番
Claims (30)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） ｛本式において、 a,b,cおよびｄは、互いに独立して、０または１の値を
とり得る整数であり、但し和ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄは２以上で
あるものとし、 R1,R2,R3,R4,R5およびR6は互いに独立して水素原子また
はC1−C6アルキル基を表わし、そして R7は式（II） −CH2OR8 （II） （式中においてR8は水素原子か、C1−C6アルキル基か、
C2−C6のモノまたはポリヒドロキシアルキル基かを示
す）に対応する基か、 式（III） ［式中において、R9は 水素原子か、 C1−C6アルキル基か、 基 （式中Ｒ′およびＲ″は同一でも異なっていてもよく
て、水素原子か、C1−C6アルキル基か、C2−C6のモノま
たはポリヒドロキシアルキル基か、C3−C6アルケニル基
かを表わし、Ｒ′とＲ″とはそれらが結合している窒素
原子と共に複素環系を形成することができるものとし、
さらに 基 はアミノ酸残基かまたはアミノ糖残基であつてもよいも
のとする）か、 基−CR10（式中R10は水素原子か、C1−C20アルキル基
か、C2−C6のモノまたはポリヒドロキシアルキル基を表
わし、基−OR10はまた糖から誘導されるものであつても
よい） を表わす］ に対応する基を表わす｝ に対応する化合物ならびにこの化合物の塩および異性
体。 - 【請求項２】基R1ないしR9、Ｒ′およびＲ″の定義にお
けるC1−C6アルキル基がメチル基、エチル基、イソプロ
ピル基、ブチル基および第三級ブチル基から成る群から
選ばれ、 基R10と定義におけるC1−C20アルキル基が、メチル基、
エチル基、プロピル基、２−エチルヘキシル基、オクチ
ル基、ドデシル基、ヘキサデシル基およびオクタデシル
基から成る群から選ばれ、 Ｒ′,R″およびR10の定義におけるC2−C6のモノまたは
ポリヒドロキシアルキル基が２−ヒドロキシエチル基、
2,3−ジヒドロキシプロピル基およびペンタエリトリト
ール残基から成る群から選ばれ、 Ｒ′およびＲ″の定義におけるC3−C6アルケニル基がプ
ロペニル基、ブテニル基およびイソペンテニル基から選
ばれ、 基 の定義における複素環系がピペリジン、ピペラジン、モ
ルホリン、ピロリジンおよび４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジン環から選ばれ、そして 基OR10は、これが糖から誘導されるときは、グルコー
ス、マンニトール、またはエリトリトール残基である ことを特徴とする、前項（１）に記載の化合物。 - 【請求項３】基R1ないしR6の少くとも一つがアルキル基
であつて、該アルキル基がメチル基であることを特徴と
する前項（１）または（２）に記載の化合物。 - 【請求項４】式（Ｉ）に対応する化合物の塩、またはそ
の異性体の塩の一つであつて、式（Ｉ）の化合物が少く
とも１個の遊離酸基を含有する場合には前記塩は亜鉛、
アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩または有機アミ
ンの塩から成る群から選ばれること、また式（Ｉ）の化
合物が少くとも１個のアミン基を含有する場合には前記
塩は無機または有機の塩特に塩酸塩、臭化水素酸塩また
はクエン酸塩から成る群から選ばれることを特徴とする
前項（１）ないし（３）のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項５】式 （本式においてR10は水素原子、C1−C20アルキル基また
はC2−６のモノまたはポリヒドロキシアルキル基を表わ
す）に対応することを特徴とする、前項（１）に記載の
化合物。 - 【請求項６】式 （本式においてR10は水素原子、C1−C20アルキル基、ま
たはC2−C6のモノまたはポリヒドロキシアルキル基を表
わす）に対応することを特徴とする、前項（１）に記載
の化合物。 - 【請求項７】式 （本式においてR1は水素原子またはメチル基を表わし、
R9は またはOR10を表わし、ここでＲ′およびＲ″は水素原子
またはC1−C6アルキル基を表わしR10は水素原子、C1−C
20アルキル基、またはC2−C6のモノまたはポリヒドロキ
シアルキル基を表わすものとする）に対応することを特
徴とする、前項（１）に記載の化合物。 - 【請求項８】式 （本式においてR1およびR3は水素原子またはメチル基を
表わし、R10は水素原子、C1−C20アルキル基、またはC2
−C6のモノまたはポリヒドロキシアルキル基を表わす）
に対応することを特徴とする、前項（１）に記載の化合
物。 - 【請求項９】式 （本式において、Ｒ′およびＲ″は同一でも異なってい
てもよく水素原子またはC1−C6アルキル基を表わす）に
対応することを特徴とする、前項（１）に記載の化合
物。 - 【請求項１０】一般式（Ｉ） ｛本式において、 a,b,cおよびｄは、互いに独立して、０または１の値を
とり得る整数であり、但し和ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄは２以上で
あるものとし、 R1,R2,R3,R4,R5およびR6は互いに独立して水素原子また
はC1−C6アルキル基を表わし、そして R7は式（II） −CH2OR8 （II） （式中においてR8は水素原子か、C1−C6アルキル基か、
C2−C6のモノまたはポリヒドロキシアルキル基かを示
す）に対応する基か、 式（III） ［式中において、R9は 水素原子か、 C1−C6アルキル基か、 基 （式中Ｒ′およびＲ″は同一でも異なっていてもよく
て、水素原子か、C1−C6アルキル基か、C2−C6のモノま
たはポリヒドロキシアルキル基か、C3−C6アルケニル基
かを表わし、Ｒ′とＲ″とはそれらが結合している窒素
原子と共に複素環系を形成することができるものとし、
さらに 基 はアミノ酸残基かまたはアミノ糖残基であつてもよいも
のとする）か、 基−OR10（式中R10は水素原子か、C1−C20アルキル基
か、C2−C6のモノまたはポリヒドロキシアルキル基を表
わし、基−OR10はまた糖から誘導されるものであつても
よい） を表わす］ に対応する基を表わす｝ に対応する化合物ならびにこの化合物の塩および異性体
を製造するにあたり、 式（IV） の化合物を式（Ｖ） の化合物と反応させる［上記式（IV）と（Ｖ）において
b,c,d,R1,R2,R3,R4,R5,R6およびR7は前記した意義を有
するが、ただし式（Ｖ）における和ｂ＋ｃ＋ｄは１以上
であるものとし、またR7は、R9が水素原子かC1−C6アル
キル基かである場合、式（III） の基を表わすことができず、上記式（IV）と（Ｖ）にお
ける基ＡとＢの一方はオキソ基を表わし他方は ａ）式（VIII） （式中Ｘはアリール基でありＹは有機または無機の酸の
一価アニオンである） で表わされるトリアリールホスホニウム基であるか、ま
たは ｂ）式（IX） （式中ＺはC1−C6アルコキシ残基を表わす） であるものとする］ ことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法。 - 【請求項１１】化合物（IV）と（Ｖ）との反応が、アル
カリ金属アルコラート例えばナトリウムメチラートの存
在、アルカリ金属水素化物例えば水素化ナトリウムの存
在、またはブチルリチウムの存在で溶媒例えばテトラヒ
ドロフランまたはジメチルホルムアミド中において、も
しくはアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸カリウムの存在で
アルコール例えばイソプロパノール中において、もしく
は、アルキル基によつて置換されているかまたはされて
いないアルキレンオキシドの存在で、特に溶媒例えばジ
クロロメタン中において、行われ反応温度は−80℃ない
し反応混合物の沸点であることを特徴とする、ＡとＢと
の一方がオキソ基を他方がトリアリールホスホニウム基
を表わす前項（10）に記載の方法。 - 【請求項１２】化合物（IV）と（Ｖ）との反応が塩基の
存在で、好ましくは不活性有機溶媒の存在において行わ
れ、反応温度は−80℃ないし反応混合物の沸点であるこ
とを特徴とする、ＡとＢとの一方がオキソ基を表わし他
方がジアルコキシホスフィニル基を表わす前項（10）に
記載の方法。 - 【請求項１３】式（IV）と（Ｖ）の化合物の反応によつ
て得られる化合物に対し、次に置換基R7の官能的変性を
行なうことを特徴とする、前項（10）ないし（12）のい
ずれかに記載の方法。 - 【請求項１４】一般式（Ｉ） ｛本式において、 a,b,cおよびｄは、互いに独立して、０または１の値を
とり得る整数であり、但し和ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄは２以上で
あるものとし、 R1,R2,R3,R4,R5およびR6は互いに独立して水素原子また
はC1−C6アルキル基を表わし、そして R7は式（II） −CH2OR8 （II） （式中においてR8は水素原子か、C1−C6アルキル基か、
C2−C6のモノまたはポリヒドロキシアルキル基かを示
す）に対応する基か、 式（III） ［式中において、R9は 水素原子か、 C1−C6アルキル基か、 基 （式中Ｒ′およびＲ″は同一でも異なっていてもよく、
水素原子か、C1−C6アルキル基か、C2−C6のモノまたは
ポリヒドロキシアルキル基か、C3−C6アルケニル基かを
表わし、Ｒ′とＲ″とはそれらが結合している窒素原子
と共に複素環系を形成することができるものとし、さら
に 基 はアミノ酸残基かまたはアミノ糖残基であつてもよいも
のとする）か、 基−OR10（式中R10は水素原子か、C1−C20アルキル基
か、C2−C6のモノまたはポリヒドロキシアルキル基を表
わし、基−OR10はまた糖から誘導されるものであつても
よい） を表わす］ に対応する基を表わす｝ に対応する化合物ならびにこの化合物の塩および異性体
を製造するにあたり、 式（VI） の化合物を式（VII） の化合物と反応させる［上記式（VI）と（VII）におい
てc,d,R1,R2,R3,R4,R5,R6およびR7は前記した意義を有
するが、ただし式（VII）における和ｃ＋ｄは１以上で
あるものとし、またR7は、R9が水素原子かC1−C6アルキ
ル基かである場合、式（III） の基を表わすことができず、上記式（VI）と（VII）に
おける基ＡとＢの一方はオキソ基を表わし他方は ａ）式（VIII） （式中Ｘはアリール基でありＹは有機または無機の酸の
一価アニオンである） で表わされるトリアリールホスホニウム基であるか、ま
たは ｂ）式（IX） （式中ＺはC1−C6アルコキシ残基を表わす） であるものとする］ ことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法。 - 【請求項１５】（VI）と（VII）との反応が、アルカリ
金属アルコラート例えばナトリウムメチラートの存在、
アルカリ金属水素化物例えば水素化ナトリウムの存在、
またはブチルリチウムの存在で溶媒例えばテトラヒドロ
フランまたはジメチルホルムアミド中において、もしく
はアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸カリウムの存在でアル
コール例えばイソプロパノール中において、もしくは、
アルキル基によって置換されているかまたはされていな
いアルキレンオキシドの存在で、特に溶媒例えばジクロ
ロメタン中において、行われ反応温度は−80℃ないし反
応混合物の沸点であることを特徴とする、ＡとＢとの一
方がオキシ基を他方がトリアリールホスホニウム基を表
わす前項（14）に記載の方法。 - 【請求項１６】化合物（VI）と（VII）との反応が塩基
の存在で、好ましくは不活性有機溶媒の存在において行
われ、反応温度は−80℃ないし反応混合物の沸点である
ことを特徴とする、ＡとＢとの一方がオキソ基を表わし
他方がジアルコキシルフイニル基を表わす前項（14）に
記載の方法。 - 【請求項１７】式（VI）と（VII）の化合物の反応によ
って得られる化合物に対し、次に置換基R7の官能的変性
を行なうことを特徴とする、前項（14）ないし（16）の
いずれかに記載の方法。 - 【請求項１８】活性物質として 一般式（Ｉ） ｛本式において、 a,b,cおよびｄは、互いに独立して、０または１の値を
とり得る整数であり、但し和ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄは２以上で
あるものとし、 R1,R2,R3,R4,R5およびR6は互いに独立して水素原子また
はC1−C6アルキル基を表わし、そして R7は式（II） −CH2OR8 （II） （式中においてR8は水素原子か、C1−C6アルキル基か、
C2−C6のモノまたはポリヒドロキシアルキル基かを示
す）に対応する基か、 式（III） ［式中において、R9は 水素原子か、 C1−C6アルキル基か、 基 （式中Ｒ′およびＲ″は同一でも異なっていてもよく
て、水素原子か、C1−C6アルキル基か、C2−C6のモノま
たはポリヒドロキシアルキル基か、C3−C6アルケニル基
かを表わし、Ｒ′とＲ″とはそれらが結合している窒素
原子と共に複素環系を形成することができるものとし、
さらに 基 はアミノ酸残基かまたはアミノ糖残基であつてもよいも
のとする）か、 基−OR10（式中R10は水素原子か、C1−C20アルキル基
か、C2−C6のモノまたはポリヒドロキシアルキル基を表
わし、基−OR10はまた糖から誘導されるものであつても
よい） を表わす］ に対応する基を表わす｝ に対応する化合物ならびにこの化合物の塩および異性体
少なくとも一種を薬学的に許容し得るビヒクル中に含有
することを特徴とするビタミンＡ様医薬組成物。 - 【請求項１９】角質化の障害に結びついた皮膚病学的病
症ならびに炎症性および（または）免疫アレルギー的要
素を有する皮膚病学的またはその他の病症の治療、特に
尋常性座瘡、面皰性または多形性座瘡、老人性座瘡、日
光性座瘡、薬物性または職業性座瘡、広範囲のまたは重
度の乾癬、およびその他の角質化の障害、特に魚鱗癬お
よび魚鱗癬様症状、ダリエー病、掌蹠角化症、白斑症お
よび白斑症様症状、扁平苔癬、およびすべての良性また
は悪性の、重度のまたは広範囲の皮膚病学的増殖の治
療、乾癬性リウマチの治療、皮膚のアトピー例えば湿疹
および呼吸器のアトピーの治療栄養障害性表皮水泡症、
コラーゲンの分子的異常、紫外線に誘発されるがん、例
えば日光性発がん、いぼ状表皮異常症および関連症状の
治療、ならびに眼科的な治療、特に角膜の治療を目的と
することを特徴とする、前項（18）記載の組成物。 - 【請求項２０】活性物質の濃度が0.0005ないし２重量％
であることを特徴とする、局所的に使用し得る前項（1
8）または（19）に記載の組成物。 - 【請求項２１】活性物質の濃度が0.002ないし１重量％
であることを特徴とする、前記（20）に記載の組成物。 - 【請求項２２】軟膏、ゲル、クリーム、ポマード、粉
剤、チンキ剤、溶液、懸濁液、乳液、ローション、スプ
レー、貼剤または含浸パッドの形をとることを特徴とす
る、前項（20）または（21）に記載の組成物。 - 【請求項２３】目に、特に眼用ローションの形で、施与
することによって投与されることを特徴とする、前項
（18）ないし（22）のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項２４】経腸的に、特に錠剤、ゼラチンカプセ
ル、糖衣錠、シロップ、懸濁液、溶液、粉剤、顆粒剤お
よび乳液の形で、または非経腸的に、特に潅注液または
注射液用の懸濁液または溶液の形で、体重1kg1日当り活
性物質２μｇないし2mgの割合で投与し得ることを特徴
とする、前項（18）または（19）に記載の組成物。 - 【請求項２５】組成物用の薬学的に許容し得るビヒクル
が、水、ゼラチン、ラクトース、デンプン、タルク、ワ
セリン、アラビヤゴム、ポリアルキレングリコール、ス
テアリン酸マグネシウム、結合剤、充填剤、希釈剤、溶
剤および増粘剤から成る群から選ばれる少くとも一種の
ものを含有することを特徴とする前項（18）ないし（2
4）のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項２６】活性物質として 一般式（Ｉ） ｛本式において、 a,b,cおよびｄは、互いに独立して、０または１の値を
とり得る整数であり、但し和ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄは２以上で
あるものとし、 R1,R2,R3,R4,R5およびR6は互いに独立して水素原子また
はC1−C6アルキル基を表わし、そして R7は式（II） −CH2OR8 （II） （式中においてR8は水素原子か、C1−C6アルキル基か、
C2−C6のモノまたはポリヒドロキシアルキル基かを示
す）に対応する基か、 式（III） ［式中において、R9は 水素原子か、 C1−C6アルキル基か、 基 （式中Ｒ′およびＲ″は同一でも異なっていてもよく
て、水素原子か、C1−C6アルキル基か、C2−C6のモノま
たはポリヒドロキシアルキル基か、C3−C6アルケニル基
かを表わし、Ｒ′とＲ″とはそれらが結合している窒素
原子と共に複素環系を形成することができるものとし、
さらに 基 はアミノ酸残基かまたはアミノ糖残基であつてもよいも
のとする）か、 基−OR10（式中R10は水素原子か、C1−C20アルキル基
か、C2−C6のモノまたはポリヒドロキシアルキル基を表
わし、基−OR10はまた糖から誘導されるものであつても
よい ）を表わす］ に対応する基を表わす｝ に対応する化合物ならびにこの化合物の塩および異性体
少なくとも一種を、化粧品的に許容し得るビヒクル中に
含有することを特徴とする化粧品組成物。 - 【請求項２７】身体および毛髪の衛生に、特に座瘡にか
かり易い皮膚、生理学的に乾燥した皮膚および脂漏症お
よび抜け毛の治療、毛髪の再成長の促進、日光の悪影響
の治療と予防、および皮膚と毛髪の多脂性外観の治療
に、適用し得ることを特徴とする、前項（26）に記載の
組成物。 - 【請求項２８】活性物質の含有濃度が0.0005ないし２重
量％、好ましくは、0.01ないし１重量％であることを特
徴とする、前項（26）または（27）に記載の組成物。 - 【請求項２９】ローション、ゲル、クリーム、セツケ
ン、またはシャンプーの形をとることを特徴とする、前
項（26）ないし（28）のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項３０】加湿剤、抗脂漏剤、抗座瘡剤、抗生物
質、毛髪再成長促進剤、抗炎症剤、カロチノイド、抗乾
癬剤、香味剤、防腐剤、安定剤、水分調節剤、pH調節
剤、浸透圧調節剤、乳化剤、UV-AおよびUV-B遮蔽剤およ
び酸化防止剤から成る群から選ばれる薬理学的または化
粧品的に活性な、もしくは、不活性な添加剤を含有する
ことを特徴とする、前項（18）ないし（29）のいずれか
に記載の組成物。
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