PT708100E

PT708100E - Novos compostos derivados do dibenzofurano composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT708100E
Application number: PT95402050T
Authority: PT
Inventors: Bruno Charpentier; Bruno Bernard; Michele Vion; Jean Maignan
Original assignee: Intern Rech Dermat Galderma Ci
Priority date: 1994-10-04
Filing date: 1995-09-11
Publication date: 2000-05-31
Also published as: EP0708100B1; ATE186910T1; DE69513484D1; DK0708100T3; GR3032602T3; EP0708100A1; CA2159786C; CA2159786A1; DE69513484T2; EP0708100B9; ES2143021T3; US5702710A

Description

DESCRIÇÃO

NOVOS COMPOSTOS DERIVADOS DO DIBENZOFURANO, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E COSMÉTICAS QUE OS CONTÊM A invenção refere-se, a título de produtos industriais novos e úteis, a compostos aromáticos policíclicos. Ela refere-se igualmente à utilização destes novos compostos em composições farmacêuticas destinadas a um uso em medicina humana ou veterinária ou ainda em composições cosméticas.

Nos documentos EP-A-0360637 e GB-A-2187455, descreveram-se compostos benzofurânicos que diferem dos compostos de fórmula (I) definida aqui a seguir pela sua estrutura química e, em particular, pelo seu núcleo 2,3,4,4a-tetra-hidro-4a,10,10-trimetil-1 H-3,9bmetano-dibenzofurano de fórmula:

Os compostos de acordo com a invenção têm uma marcada actividade nos domínios da diferenciação e da proliferação celular e encontram aplicações mais particularmente no tratamento tópico e sistémico das afecções dermatológicas ligadas à desordem da queratinização, das afecções dermatológicas (ou outras) de componente inflamatória e/ou imunoalérgica e das proliferações dérmicas ou epidérmicas quer sejam benignas ou malignas. Estes compostos podem além disso ser utilizados no tratamento das doenças de degenerescência do tecido conjuntivo, para lutar contra o envelhecimento da pele, quer seja foto-induzido ou cronológico, e tratar as perturbações da cicatrização. Eles encontram além disso uma aplicação no domínio oftalmológico, especialmente no tratamento das corneopatias.

Podem igualmente utilizar-se os compostos de acordo com a invenção em composições cosméticas para a higiene corporal ou capilar.

Os compostos de acordo com a invenção, derivados do dibenzofurano, são caracterizados por apresentarem a fórmula geral (I) seguinte: 1 na qual: R representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um radical alquilo inferior, um radical OR’, tendo R’ o significado dado a seguir, A representa um radical escolhido entre os radicais de fórmulas (lla-llc) seguintes:

(lia)

(i:b)

fórmulas nas quais: - R, representa (i) um átomo de hidrogénio, (ii) o radical -CH3, (iii) o radical -CH2-0-R5, (iv) um radical -OR5 (v) um radical (ver fórmula, p. 2) (vi) um radical -S(O), R6 tendo t, R5 e R6 os significados dados aqui a seguir, - R2 representa um átomo de hidrogénio ou o radical -OR5, tendo R5 o significado dado aqui a seguir, - tanto R3 como R4, independentemente, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior ou o radical (X)„ - (CH2)m - R7, tendo X e R7 os significados dados aqui a seguir, - tanto R3 como R4, tomados em conjunto, formam um grupo oxo (=0), tiocetona (=S), oximo ou um derivado do oximo (R6-0-N=), epoxi, cicloalquilo eventualmente substituído por um átomo de halogéneo ou um radical alquilo inferior, ou ainda um grupo dioxalano [-0-(CH2)q-0-] com q igual a 2 ou 3, tendo R6 o significado dado aqui a seguir, 2 - R3’ e R4’ representam independentemente um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, um radical acilo inferior, entendendo-se que em tudo o que precede: - t é igual a 0, 1 ou 2 - R5 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior ou um radical acilo inferior, - R6 representa: - um átomo de hidrogénio - um radical -N (R”,R’”), tendo R” e R’” os significados dados aqui a seguir, - um radical -OR8, ), tendo R8 o significado dado aqui a seguir, - R7 representa um átomo de hidrogénio, um radical -(CO)p-R9 no qual p pode ter o valor 0 ou 1, tendo Rg o significado dado aqui a seguir, - R8 e R’ representam, independentemente, um átomo de hidrogénio, um radical alquilo tendo de 1 a 20 átomos de carbono, um radical mono ou poli-hidroxialquilo, um radical arilo eventualmente substituído, aralquilo eventualmente substituído, um resíduo de açúcar ou um resíduo de aminoácido, - R9 representa: - um átomo de hidrogénio, - um radical alquilo, - um radical alcenilo, - um radical alcinilo, - um radical arilo, - um radical -OR7 - neste caso, m não pode tomar o valor O, tendo R7 o significado dado aqui acima. - um radical -N(R”,R”’), tendo R” e R’” os significados dados aqui a seguir, - R” e R”\ idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, um radical mono ou poli-hidroxialquilo, um radical arilo eventualmente substituído, um radical aralquilo eventualmente substituído, um resíduo de aminoácido ou de péptido ou de açúcar ou ainda R” e R”' tomados em conjunto formam um heterociclo, - X é um átomo de oxigénio ou de enxofre, - n varia de 0 a 1 e m de 0 a 10, e os isómeros ópticos e geométricos dos referidos compostos de fórmula (I) bem como os seus sais, no caso em que Ri ou Rg representam uma função ácido, ou quando Rg representa uma função amina. 3

Quando os compostos de acordo com a presente invenção se apresentam na forma de sais por adição de uma base, trata-se de sais de um metal alcalino ou alcalino-terroso ou ainda zinco ou de uma amina orgânica.

Quando os compostos se apresentam na forma de sais por adição de um ácido, trata-se de sais farmacêutica ou cosmeticamente aceitáveis obtidos por adição de um ácido mineral ou orgânico, em particular o ácido clorídrico, sulfúrico, acético, cítrico, fumárico, hemisuccínico, maleico e mandélico.

Por radical alquilo inferior, entende-se um radical tendo de 1 a 6 átomos de carbono e de preferência os radicais metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-tiobutilo e hexilo.

Por radical alcenilo, entende-se um radical tendo de 1 a 20 átomos de carbono, linear ou ramificado apresentando uma ligação dupla.

Por radical alcinilo, entende-se um radical tendo de 1 a 20 átomos de carbono, linear ou ramificado apresentando uma ligação tripla.

Por radical acilo inferior, entende-se um radical tendo de 1 a 10 átomos de carbono e de preferência os radicais acetilo, proplonilo, pivaloílo.

Os radicais alquilo tendo de 1 a 20 átomos de carbono são lineares ou ramificados, eventualmente substituídos por 1 ou vários átomos de flúor.

Por radical mono-hidroxialquilo, entende-se um radical tendo de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente um radical 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo ou 3-hidroxipropilo.

Por radical poli-hidroxialquilo, entende-se um radical contendo de 2 a 6 átomos de carbono e de 2 a 5 grupos hidroxilo, tais como os radicais 2,3-di-hidroxipropilo, 2,3,4-tri-hidroxibutilo, 2,3,4,5-tetra-hidroxipentilo ou o resíduo do pentaeritritol.

Entre os radicais arilo, escolhe-se mais particularmente um radical fenilo eventualmente substituído por pelo menos um átomo de halogéneo, uma função hidroxilo, nitro ou um grupo metoxilo. 4

Por radical aralquilo eventualmente substituído, entende-se o radical benzilo ou fenetilo eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, uma função hidroxilo ou nitro ou um grupo metoxilo.

Por resíduo de aminoácido, entende-se um resíduo derivando por exemplo de um dos 20 aminoácidos de configuração L ou D constituintes das proteínas de mamíferos.

Por resíduo de péptido, entende-se um péptido linear de 2 a 10 ácidos aminados.

Por resíduo de açúcar, entende-se um resíduo derivando por exemplo da glucose, da galactose, da manose ou do ácido glucurónico.

Os heterociclos preferidos correspondem ao radical piperidino, morfolino, pirrolidino ou piperazino, eventualmente substituído na posição 4 por um radical alquilo em CrC6 ou mono ou poli-hidroxialquilo tais como definidos acima.

Entre os compostos de fórmula geral (I), podem citar-se especialmente os seguintes: [(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)carbonil]-6-naftaleno-2-carboxilato de metilo Ácido [(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)carbonil]-6- naftaleno-2-carboxílico Ácido [(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)metil]-6-naftaleno-2-carboxílico [(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)hidroximetil]-6-naftaleno-2-carboxilato de metilo Ácido [(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)hidroximetil]-6- naftaleno-2-carboxílico 4-[(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)carbonil]benzoato de metilo Ácido 4-[(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8- il)carbonil]benzóico 4-[(1,2,3,4-tetra-h id ro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)hidroximetil]fenilcarbinol 5 4-[( 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)carbonil]fenilcarboxaldeído 2-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-2-(4-metoxicarbonilfenil)-1,3-dioxolano 2-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-2-(4-carboxilfenil)-1,3-dioxolano 4-[(1,2.3,4-tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)carbonil]benzoato de metilo Ácido 4-[(1,2,3,4-tetra-h id ro-1,4a,9b-trimetil-1,4-nnetanodibenzofurano-8-il)carbonil] benzóico

Entre os compostos de acordo com a invenção, preferem-se os compostos correspondendo à fórmula geral (I) na qual A representa o radical de fórmula (llb).

Os compostos mais particularmente preferidos são os para os quais A representa o radical de fórmula (llb) na qual Ri representa o radical (ver fórmula, p.7). A presente invenção tem igualmente por objecto, a título de produtos intermediários novos, os compostos correspondendo à fórmula geral (X) seguinte:

fórmula (X) na qual R tem os significados de R dos compostos de fórmula (I), R10 pode ter todos os significados de R! anteriormente descritos, com excepção do átomo de hidrogénio, ou pode igualmente representar um átomo de halogéneo, o radical -C(0)-R8, ou o radical -C(0)-CH2-halogéneo ou (CH2)n N (R"R"’), sendo R8, R" e R”' tais como definido na fórmula geral (I).

Entre os compostos de fórmula (X) acima, podem citar-se especialmente os seguintes: 6 1.2.3.4- tetra-hidro-l ,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-ilmetilcetona 8-(1,2,3,4-tetra-hidro-l ,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano)carboxaldeído Ácido 8-(1,2,3,4-tetra-hidro-l ,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano)carboxilico 1.2.3.4- tetra-hidro-l ,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-ilbromometilcetona 8-etinil-8-1,2,3,4-tetra-hidro-l ,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano 1.2.3.4- tetra-hidro-l ,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano A presente invenção tem igualmente por objectos os processos de preparação dos compostos de fórmula (I) que são os seguintes: - quer por reacção de Friedel-Crafts entre o 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano ou um derivado deste núcleo substituído de fórmula (III) (família dos compostos de fórmula (X)) e um cloreto de ácido de fórmula geral (IV) ou (V) (ver esquema reaccional abaixo). O 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano (THTMDBF) é obtido em 2 etapas: por adição de o-anisillítio sobre a Fenchona, seguido da acção do pentacloreto de fósforo, do tribrometo de fósforo ou de um ácido de Lewis. A Fenchona pode ser

7

As fórmulas la e Ib correspondem à fórmula (I) na qual A representa respectivamente os radicais de fórmulas lia e llb, nas quais R3 e R4 tomados em conjunto formam um grupo oxo. - quer por reacção de um derivado organometálico em posição -8 do núcleo (fórmula III), tal como um organozinquíco ou organoestânico (fórmula VII), sobre um composto de fórmulas IV ou V, catalisado por um derivado de paládio de acordo com o esquema seguinte,

W= -ZnCI ;-Sn(nSu)3 - quer em condições de carbonilação:

Nas fórmulas (VIII) e (IX), Z representa Br, I ou 0-S02-CF3.

No decorrer das reacções conduzindo aos compostos de fórmula geral (I), as funções Ri e R2 estarão eventualmente sob forma protegida para serem compatíveis com as 8 condições operatórias. Os grupos protectores utilizados são os descritos no livro “Protecting Groups in Organic Synthesis" de T.W. Greene, Ed. por John Wiley and Sons (1981).

Os derivados (la) e (Ib) servem em seguida de produto de partida para o fabrico de outros compostos de acordo com os métodos clássicos da química orgânica tais como os descritos no livro “Advanced Organic Chemistry" de J. March; Jonh Wiley and Sons, 1985. Em particular, a modificação da função carbonilo conduzirá aos diferentes significados de R3 e R4.

Estes compostos apresentam uma actividade agonista ou antagonista parcial em relação à expressão de um ou mais marcadores biológicos no teste de diferenciação das células (F9) de teratocarcinoma embrionário de rato (Skin Pharmacol. 3, p. 256-267, 1990) e/ou sobre a diferenciação dos ceratinócitos humanos in vitro (Skin Pharmacol. 3, p. 70-85, 1990) em resposta a um tratamento por retinóides. Estes testes acima mencionados mostram as actividades dos compostos nos domínios da diferenciação e da proliferação. As suas actividades podem assim ser medidas em testes de transactivação celular com o auxilio de receptores recombinantes RARs ou RXRs previamente transfectados. (B.A. Bernard et al., Biochemical and Biopysical Research Communication 1992, vol. 186, 977-983; M.F. Boehm et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 37, 408-414). A presente invenção tem igualmente por objecto a título de medicamentos os compostos de fórmula (I) tais como descritos acima.

Os compostos de acordo com a invenção são particularmente adequados nos domínios de tratamento seguintes: 1) Para tratar as afecções dermatológicas ligadas à desordem da queratinização sustentada sobre a diferenciação e sobre a proliferação, especialmente para tratar os acnes vulgares, comedões, polimorfos, rosáceos, os acnes noduloquísticos, conglobata, os acnes senis, os acnes secundários tais como o acne solar, medicamentoso ou profissional. 9 2) Para tratar outros tipos de perturbações da queratinização, especialmente as ictioses, os estados ictiosiformes, a doença de Darier, as queratodermias palmoplantares, as leucoplasias e os estados leucoplasiformes, o líquen cutâneo ou mucoso (bucal). 3) Para tratar outras afecções dermatológicas ligadas a uma perturbação da queratinização com uma componente inflamatória e/ou imuno-alérgica e, especialmente, todas as formas de psoríase quer seja cutânea, mucosa ou ungueal, e mesmo o reumatismo psoríatico, ou ainda a atopia cutânea, tal como o equizema, ou a atopia respiratória ou ainda a hipertrofia gengival; os compostos podem igualmente ser utilizados em certas afecções inflamatórias que não apresentam perturbações da queratinização. 4) Para tratar todas as proliferações dérmicas ou epidérmicas quer sejam benignas ou malignas, quer sejam de origem virai tais como as verrugas vulgares, as verrugas planas e a epidermodisplasia verruciforme, as papilomatoses orais ou floridas e as proliferações podendo igualmente ser induzidas pelos ultravioleta especialmente no caso dos epitelioma baso e espinocelulares. 5) Para tratar outras desordens dermatológicas tais como as dermatoses bolhosas e as doenças do colagéneo. 6) Para tratar certas perturbações oftalmológicas, especialmente as corneopatias. 7) Para reparar ou lutar contra o envelhecimento da pele, quer seja foto-induzido ou cronológico, ou para reduzir as pigmentações e as queratoses actínicas ou quaisquer outras patologias associadas ao envelhecimento cronológico ou actínico. 8) Para prevenir ou curar os estigmas da atrofia epidérmica e/ou dérmica induzida pelos corticosteróides locais ou sistémicos, ou qualquer outra forma de atrofia cutânea. 9) Para prevenir ou tratar as perturbações da cicatrização ou para prevenir ou reparar os vergões. 10) Para lutar contra as perturbações da função sebácea tais como a hiper-seborreia do acne ou a seborreia simples. 10 11) No tratamento ou na prevenção de estados cancerosos ou pré-cancerosos. 12) No tratamento de afecções inflamatórias tais como a artrite. 13) No tratamento de qualquer afecção de origem virai ao nível cutâneo ou geral. 14) Na prevenção ou no tratamento da alopécie. 15) No tratamento de afecções dermatológicas ou gerais com componente imunológica. 16) No tratamento de afecções do sistema cardiovascular tais como a arterioesclorose. 17) No tratamento de afecções respiratórias.

Nos domínios terapêuticos acima mencionados, os compostos de acordo com a invenção podem ser com vantagem utilizados em combinação com outros retinóides, com ligantes dos receptores RXR, com derivados da vitamina D, com corticosteróides ou estrogenes, em associação com anti-oxidantes, com α-hidroxi ou a-ceto-ácidos ou seus derivados, ou ainda com bloqueadores de canais potássicos.

Entre os ligantes dos receptores RXR, pode citar-se o ácido retinóide-9-cis.

Entre as vitaminas D ou seus derivados, podem especialmente citar-se os derivados da vitamina D2 ou D3 e em particular a 1,25-di-hidroxivitamina D3.

Por anti-radicais livres, podem especialmente citar-se o α-tocoferol, a Super Óxido Dismutase, o Ubiquinol ou certos quelantes de metais.

Entre os α-hidroxi ou a-ceto-ácidos ou seus derivados, podem especialmente citar-se os ácidos láctico, málico, cítrico, glicólico, mandélico, tártrico, glicérico, ascórbico ou derivados de ácido salicílico ou seus sais, amidas ou ésteres.

Entre os bloqueadores de canais potássicos, podem especialmente citar-se o Minoxidil (2,4-diamino-6-piperidino-pirimidina-3-óxido) e seus derivados. 11 A presente invenção tem igualmente por objecto uma nova composição medicamentosa destinada especialmente ao tratamento das afecções acima mencionadas, caracterizada por comportar, num suporte farmaceuticamente aceitável, pelo menos um composto de fórmula (I), um dos seus isómeros ópticos ou geométricos ou um dos seus sais. A administração dos compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção pode efectuar-se por via entérica, parentérica, tópica ou ocular.

Por via entérica, os medicamentos podem apresentar-se sob forma de comprimidos, de gélulas, de drageias, de xaropes, de suspensões, de soluções, de pós, de granulados, de emulsões, de micro-esferas ou nano-esferas ou vesículas lipídicas ou poliméricas permitindo uma libertação controlada. Por via parentérica, as composições podem apresentar-se sob forma de soluções ou suspensões para perfusão ou para injecção.

Os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção são geralmente administrados numa dose diária de cerca de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg em peso corporal e isto na razão de 1 a 3 tomas.

Por via tópica, as composições farmacêuticas à base de compostos de acordo com a invenção destinam-se mais particularmente ao tratamento da pele e das mucosas e apresentam-se sob forma de unguentos, de cremes, de leites, de pomadas, de pós, de tampões embebidos, de soluções, de géis, de pulverizadores, de loções ou de suspensões. Elas podem igualmente apresentar-se sob forma de micro-esferas ou nano-esferas ou vesículas lipídicas ou poliméricas ou de pachos poliméricos e de hidrogéis permitindo uma libertação controlada. Estas composições por via tópica podem além disso apresentar-se quer sobre a forma anidra, quer sobre a forma aquosa de acordo com a indicação clínica.

Por via ocular, são principalmente colírios.

Estas composições para a via tópica ou ocular contêm pelo menos um composto de fórmula (I), tal como definida acima, ou um dos seus isómeros ópticos ou geométricos ou um dos seus sais, numa concentração de preferência compreendida entre 0,001 e 5% em peso, em relação ao peso total da composição. 12

Os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção encontram igualmente uma aplicação no domínio da cosmética, em particular na higiene corporal e capilar e especialmente para o tratamento das peles com tendência para o acne, para o crescimento do cabelo, a anti-queda, para lutar contra o aspecto gorduroso da pele ou dos cabelos, na protecção contra os aspectos nefastos do sol ou no tratamento das peles fisiologicamente secas, para prevenir e/ou para lutar contra o envelhecimento foto-induzido ou cronológico.

No domínio cosmético, os compostos de fórmula (I) de acordo a invenção podem além disso ser utilizados com vantagem em combinação com outros retinóides, com as vitaminas D ou seus derivados, com corticosteróides, em associação com anti-radicais livres, com α-hidroxi ou a-ceto-ácidos ou seus derivados, ou ainda com bloqueadores de canais iónicos. Sendo estes diferentes produtos utilizados com os compostos da presente invenção tais como definidos anteriormente. A presente invenção visa portanto igualmente uma composição cosmética compreendendo, num suporte cosmeticamente aceitável, pelo menos um composto de fórmula (I), um dos seus isómeros ópticos ou geométricos ou um dos seus sais. Esta composição pode apresentar-se especialmente sob forma de um creme, de um leite, de uma loção, de um gel, de micro-esferas ou nano-esferas ou vesículas lipídicas ou poliméricas, de um sabão ou de um champô. A concentração em composto de fórmula (I) nas composições cosméticas está compreendida entre 0,001 e 3% em peso.

As composições medicamentosas e cosméticas de acordo com a invenção podem conter aditivos inertes ou mesmo farmacodinâmica ou cosmeticamente activos ou combinações destes aditivos e especialmente: agentes molhantes; agentes despigmentantes tais como a hidroquinona, o ácido azeláico, o ácido caféico ou o ácido cójico; emolientes; agentes hidratantes como o glicerol, o PEG 400, a tiamorfolinona e seus derivados ou a ureia; agentes anti-seborréicos ou anti-acnéicos, tais como a S-carboximetilcisteína, a S-benzil-cisteamina, seus sais e seus derivados, ou o peróxido de benzoílo; antibióticos como a eritromicina e seus ésteres, a neomicina, a clindamicina e seus ésteres, as tetraciclinas; agentes antifúngicos tais como o cetoconazol ou as polimetileno-4,5-isotiazolinonas-3; agentes favorecendo o crescimento do cabelo, como o Minoxidil (2,4-diamino-6-piperidino- 13 pirimidina-3-óxido) e seus derivados, o Diazoxido (7-cloro-3-metil-1,2,4-benzotiadiazina-1,1-dióxido) e a Fenitoína (5,4-difenil-imidazolidina-2,4-diona); agentes anti-inflamatórios não esteroidienos; carotenóides e, especialmente, o β-caroteno; agentes anti-psoriáticos tais como a antralina e seus derivados; e por fim os ácidos eicosa-5,8,11,14-tetra-inóico e eicosa-5,8,11-tri-inóico, seus ésteres e as amidas.

As composições de acordo com a invenção podem igualmente conter agentes de melhoramento do sabor, agentes conservantes tais como os ésteres do ácido para-hidroxibenzóico, os agentes estabilizantes, agentes reguladores da humidade, agentes reguladores de pH, agentes modificadores de pressão osmótica, agentes emulsionantes, filtros de UV-A e UV-B, anti-oxidantes tais como o α-tocoferol, o butil-hidroxianisol ou o butil-hidroxitolueno.

Vai-se agora dar, a título de ilustração e sem nenhum carácter limitativo, vários exemplos de obtenção dos compostos activos de fórmula (I) de acordo com a invenção, bem como exemplos de composições que os contêm.

A. EXEMPLOS DE COMPOSTOS

Todos os produtos cujas síntese são expostas a seguir foram caracterizados por RMN do protão (250 MHz), espectrometria de massa a análise elementar.

Exemplo 1: 1 2.3.4-tetra-hidro-1.4a.9b-trimetil-1.4-metanodibenzofurano

Tratam-se 50 g (0,267 moles) de bromoanisolo em solução em 120 ml de éter etílico, a 0°C, com 200 ml de n-butillítio (1,6 M em hexano), depois deixa-se o meio reaccional sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. Adiciona-se então gota a gota 41,57 g (273 mmoles) de (+) Fenchona (Fluka) em 100 ml de éter etílico e deixa-se sob agitação 6 h à temperatura ambiente. Verte-se o meio reaccional em 200 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. 14

Após extracção com 600 ml de éter etílico, enxaguamento com água, secagem sobre sulfato de magnésio, filtração e evaporação, cromatografa-se o resíduo sobre sílica para conduzir a 61,26 g (88%) do intermediário esperado que funde 62-64°C.

Método A A uma suspensão de 55,24 g (0,21 moles) deste intermediário e de 4 g de carbonato de cálcio em 800 ml de clorofórmio, adiciona-se a -10°C, 57,5 g (0,276 moles) de pentacloreto de fósforo.

Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante duas horas, depois adiciona-se carbonato de potássio (30 g) e filtra-se. Enxagua-se o resíduo sólido com clorofórmio depois cromatografa-se numa mistura de hexano/CH2CI2 (9:1) para conduzir a 31,5 g (65%) do derivado esperado que funde a 68°C. A mesma síntese efectuada a partir da (-) fenchona conduz ao isómero dextrógiro do 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano que funde a 68°C.

Método B A uma solução de 55,24 g (0,21 moles) deste intermediário em 800 ml de clorofórmio, adiciona-se a 0°C, 26,8 g de cloreto de zinco.

Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante uma noite, depois verte-se em 500 ml de água gelada, depois extrai-se este meio com 500 ml de éter. Após enxaguamento com água, secagem sobre sulfato de magnésio e evaporação, isola-se após cromatografia. Enxagua-se o resíduo sólido com clorofórmio, depois cromatografa-se sobre sílica numa mistura hexano/CH2CI2 (9:1) para conduzir a 19,8 g (41%) do derivado esperado.

Exemplo 2 8-bromo-1,2.3.4-tetra-hidro-1.4a.9b-trimetil-1.4-metanodibenzofurano 15

Dissolvem-se 11,42 g (50 mmoles) de (-)(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a, 9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano) obtido no exemplo 1 em 110 ml de tetra-hidrofurano e tratam-se gota a gota com uma solução contendo 8,9 g de N-bromosuccinimida (NBS) em 50 ml de dimetilformamida (DMF). Deixa-se agitar à temperatura ambiente durante 2 h 30 depois verte-se o meio reaccional em água gelada e extrai-se com 500 ml de éter etílico. Após Λ· enxaguamento com água, secagem sobre sulfato de magnésio, filtração e evaporação, isola-se após cromatografia sobre sílica em hexano 13,8 g (90%) do derivado esperado que funde a 119,8°C.

Exemplo 3: r(1.2.3,4-tetra-hidro-!4a.9b-trimetil-1.4-metanodibenzofurano-8-il)carbonil1-6-naftaleno-2-carboxilato de metilo A uma suspensão de 5,22 g (39,1 moles) de cloreto de alumínio em 100 ml de diclorometano anidro, adiciona-se gota a gota uma solução de 5,96 g (26,1 mmoles) do derivado obtido no exemplo 1 e 6,49 g (26,1 mmoles) de cloreto de ácido 6-metoxicarbonil-2-naftalenocarboxílico em 100 ml de diclorometano. Agita-se a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente, depois verte-se em água gelada. Após decantação, extrai-se a fase aquosa com 500 ml CH2CI2. Enxaguam-se as fases orgânicas com água, secam-se sobre sulfato de magnésio e evaporam-se. Isola-se, após cromatografia sobre sílica numa mistura CH2CI2/hexano (9:1), 7,53 g (65%) do derivado esperado que funde a 146°C.

Exemplo 4: Ácido_Γ(1.2.3.4-tetra-hidro-1.4a.9b-trimetil-1.4-metanodibenzofurano-8-il)carbonill-6- naftaleno-2-carboxílico

Tratam-se 7,52 g (17 mmoles) do éster metílico obtido no exemplo 3 em solução em 100 ml de metanol com 8 g de soda e aquecem-se ao refluxo 3 h 30. Após evaporação, retoma-se o resíduo em água e acidifica-se a pH 1 com ácido clorídrico concentrado. Filtra-se o precipitado, enxagua-se com água, depois recristaliza-se em metanol para conduzir a 5,16 g (82%) do derivado esperado que funde a 269,7°C. 16

Exemplo 5: Ácido r(1.2.3.4-tetra-hidro-1.4a.9b-trimetil-1.4-metanodibenzofurano-8-il)metil1-6-naftaleno-2-carboxílico

Colocam-se 0,5 g (1,17 mmoles) do ácido obtido no exemplo 4 em 50 ml de paládio (10%) sobre carvão sob uma pressão de 7x105 Pa (7 bars) de hidrogénio durante 24 horas. Filtra-se o meio reaccional sobre celite, depois evapora-se. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica numa mistura CH2CI2/éter etílico (9:1) para conduzir a 110 mg (23%) do derivado esperado que funde a 214-216°C.

Exemplo 6: r(1.2.3,4-tetra-hidro-1.4a.9b-trimetil-1.4-metanodibenzofurano-8-il)metanol1-6-naftaleno-2-carboxilato de metilo

Tratam-se 944 mg (2,14 mmoles) do éster obtido no exemplo 3, dissolvido em 30 ml de uma mistura metanol/tetra-hidrofurano (1:1), com 8, 1 mg de boro-hidreto de sódio. Agita-se o meio reaccional 5 horas à temperatura ambiente. Evapora-se até à secura, retoma-se em éter e lava-se esta fase até pH neutro. Após secagem e evaporação, isola-se 905 mg (96%) de derivado esperado que funde a 140-141 °C.

Exemplo 7: Ácido_f(1.2,3,4-tetra-hidro-1,4a.9b-trimetil-1.4-metanodibenzofurano-8-il)metanoll-6- naftaleno-2-carboxílico.

Tratam-se 898 mg (2,03 mmoles) do éster obtido no exemplo 6 em 25 ml de metanol com 2 g de soda. Deixa-se o meio reaccional sob agitação durante 48 horas. Verte-se o meio reaccional em água gelada, acidifica-se a pH 1 com ácido clorídrico concentrado e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se para conduzir 951 mg (92%) de derivado esperado que funde a 146-148°C.

Exemplo 8: 17 4-Γ(1 ,2.3.4-tetra-hidro-1.4a.9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-incarbonillbenzoato de metilo A uma solução de 6,76 g (29,6 mmoles) de (+) THTMDBF e 5,72 g (28,8 mmoles) de cloreto de ácido do monotereftalato de metilo em 130 ml de CH2CI2, adiciona-se gota a gota 5,92 g (44 mmoles) de cloreto de alumínio e deixa-se agitar à temperatura ambiente durante a noite.

Após o mesmo tratamento do exemplo 3, seguido de cromatografia sobre sílica numa mistura de eluente CH2CI2/hexano (60:40), isola-se 4,47 g (40%) de derivado esperado que funde a 150°C.

Exemplo 9: Ácido_4-r(1.2.3.4-tetra-hidro-1.4a.9b-trimetil-1.4-metanodibenzofurano-8-ihcarbonill benzóico

Tratam-se 2,52 g (6,44 mmoles) do éster obtido no exemplo 8, em solução em 30 ml de metanol,com 2,5 g de soda e aquecem-se ao refluxo durante 3 horas. Após o mesmo tratamento do exemplo 7, seguido de recristalização em hexano, isola-se 2,35 g (97%) de produto esperado que funde a 262-264°C.

Exemplo 10: 4-IT1,2,3.4-tetra-hidro-1.4a.9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-iQhidroximetilIfenilcarbinol A uma suspensão de 1,14 g de hidreto de lítio e alumínio em 10 ml de tetra-hidrofurano, adiciona-se gota a gota uma solução de 3,76 g (10 mmoles) do ácido obtido no exemplo 9 e deixa-se agitar 3 horas à temperatura ambiente. Neutraliza-se a 0°C por adição gota a gota de uma solução saturada de cloreto de amónio. Filtra-se o precipitado, lava-se com hexano e seca-se para conduzir a 3,13 g (86%) do derivado esperado que funde a 113-115°C. 18

Exemplo 11: 4-IT1,2.3.4-tetra-hidro-1.4a.9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-iOcarbonillfenilcarboxaldeído

Tratam-se 3,1 g (8,5 mmoles) do diol obtido no exemplo 10, em solução em 60 ml de CH2CI2, com 5,5 g de clorocromato de piridínio. Deixa-se a reacção sob agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. Filtra-se então o meio reaccional sobre celite. Lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de amónio, enxagua-se com água, seca-se e evapora-se para conduzir, após cromatografia sobre sílica numa mistura eluente CH2CI2/hexano (9:1), a 2 g (66%) do derivado esperado que funde a 138-142°C.

Exemplo 12: 2-( 1,2,3,4-tetra-hidro-1.4a.9b-trimetil-1.4-metanodibenzofurano-8-il)-2-(4-metoxicarbonilfenil)-1.3-dioxalano

Tratam-se 2 g (5,12 mmoles) da cetona obtida no exemplo 8, em 20 ml de benzeno, com 0,5 ml de etilenoglicol e 10 mg de TSOH. Aquece-se o meio reaccional ao refluxo durante 24 horas, depois neutraliza-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Após extracção com éter etílico, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se para conduzir, após cromatografia sobre sílica numa mistura hexano/AcoEt (90:10) e empastamento em hexano, a 910 mg (41%) do derivado esperado que funde a 136-137°C.

Exemplo 13: 2-(1.2.3.4-tetra-hidro-1.4a.9b-trimetil-1.4-metanodibenzofurano-8-il)-2-(4-carboxifeni0-1.3-dioxalano

Saponificam-se 0,87 g (2 mmoles) do éster metílico obtido no exemplo 12 nas condições descritas no exemplo 4. Recolhe-se, após o mesmo tratamento e recristalização em éster di-isopropílico, 0,62 g (74%) do seguido esperado que funde a 234-236°C. 19

Exemplo 14: 1.2.3.4-tetra-hidro-l ,4a.9b-trimetil-1.4-metanodibenzofurano

Tratam-se 12,7 g (63 mmoles) de 2-metoxi-4-bromobenzeno, em solução em 30 ml de éter etílico a 0°C, com 47,5 ml de butillítio (1,6 M em hexano), depois deixa-se o meio reaccional sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. Adiciona-se então gota a gota 47,5 g (76 mmoles) de (+) Fenchona (Fluka) em 100 ml de éter etílico e deixa-se sob agitação 6 h à temperatura ambiente. Verte-se o meio reaccional em 200 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio.

Após extracção com 400 ml de éter etílico, enxaguamento com água, secagem sobre sulfato de magnésio, filtração e evaporação, cromatografa-se o resíduo sobre sílica para conduzir a 8,96 g (82%) do intermediário esperado que funde a 102-103°C. A uma suspensão de 5,48 g (21 mmoles) deste intermediário e de 2,8 g de carbonato de cálcio em 50 ml de clorofórmio, adiciona-se a -10°C 5,41 g (26 mmoles) de pentacloreto de fósforo.

Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante duas horas, depois adiciona-se carbonato de potássio e filtra-se Enxagua-se o resíduo sólido com clorofórmio, depois cromatografa-se sobre sílica numa mistura hexano/CH2CI2 (9:1) para conduzir a 2,75 g (57%) do derivado esperado sob forma de um óleo.

Exemplo 15: 4-r(1.2.3.4-tetra-hidro-1,4a.9b-trimetil-1.4-metanodibenzofurano-8-ihcarbonillbenzoato de metilo A uma solução composta de 1,7 g (7,1 mmoles) do derivado obtido no exemplo 14 e 1,42 g (7,16 mmoles) de cloreto de ácido do monotereftalato de metilo em 30 ml de CH2CI2, adiciona-se gota a gota 1,43 g (10,7 mmoles) de cloreto de alumínio e deixa-se agitar à temperatura ambiente durante a noite. 20

Após o mesmo tratamento do exemplo 3, seguido de uma cromatografia sobre sílica na mistura eluente CH2CI2/hexano (70:30), isola-se 0,8 g (29%) do derivado esperado que funde a 140-142°C; aD= -6o (c=1, CHCI3).

Exemplo 16: Ácido_4-Γ( 1.2,3.4-tetra-hidro-1.4a.9b-trimetil-1.4-metanodibenzofurano-8- iDcarbonillbenzóico

Tratam-se 0,83 g (2 mmoles) do éster obtido no exemplo 15, em solução em 10 ml de metanol, com 0,8 g de soda e deixa-se sob agitação à temperatura ambiente durante 30 horas. Após o mesmo tratamento do exemplo 7, seguido de recristalização em éter di-isopropílico, isola-se 0,51 g (86%) do produto esperado que funde a 238-239°C; aD= -28,3° (c=1, DMF).

Exemplo 17

Actividade biológica do composto do exemplo 4 COMPOSTO Afinidades para os receptores Kd (nM)1 Actividade antagonista sobre a diferenciação das células F9 (ICso, nM)2 RAR α RAR β RAR γ Exemplo 4 380 19 17 40 21 1

As afinidades pelos RARs são determinadas nas condições descritas na publicação: 2 B. Martin et al.: Selective Synthetic Ligands for Human Nuclear Retinoic Acid Receptores. Skin Pharmacol. 1992; 5:57-65. (b) A actividade antagonista é determinada co-incubando um agonista de referência (N-[4-carboxibenzil)-(5,6,7l8-tetra-hidro-5I5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)amina] (F9 AC5o = 4nM) e diferentes concentrações do retinóide a testar. Estas experiências são efectuadas nas condições de determinação da actividade sobre a diferenciação de células F9 segundo a publicação abaixo:

Darmon, Μ., M. Rocher, M.T. Cavey, B. Martin, T. Rabilloud, C. Delescluse e B. Shroot. Biological activity of retinoids correlates with affinity for nuclear receptors, but not for cystosolic binding protein. Skin Pharmacol. 1:161-175 (1988).

B. EXEMPLOS DE FORMULAÇÕES 1) VIA ORAL Exemplo 18:

Prepara-se a composição seguinte sob a forma de um comprimido de 0,8 g

Composto do exemplo 0,005 g Amido pregelatinizado 0,265 g Celulose microcristalina 0,300 g Lactose 0,200 g Estearato de magnésio 0,030 g

Para o tratamento do acne, administra-se a um indivíduo adulto 1 a 3 comprimidos por dia durante 3 a 6 meses de acordo com a gravidade do caso tratado.

Exemplo 19:

Prepara-se uma suspensão bebível destinada a ser acondicionada em ampolas de 5 ml

Composto do exemplo 4 0,050 g Glicerina 0,500 g - Sorbitol a 70% 0,500 g - Sacarinato de sódio 0,010 g 22 - Para-hidroxibenzoato de metilo - Aroma q.s. - Água purificada q.s.p. 0,040 g 5 ml

Para o tratamento do acne, administra-se a um indivíduo adulto 1 ampola por dia durante 3 meses de acordo com a gravidade do caso tratado.

Exemplo 20:

Prepara-se a formulação seguinte destinada a ser acondicionada em gélulas:

Composto do exemplo 4 0,025 g Amido de milho 0,060 g Lactose q.s.p. 0,300 g As gélulas utilizadas são constituídas de gelatina, de óxido de titânio e conservante.

No tratamento da psoríase, administra-se a um indivíduo adulto 1 gélula por dia durante 30 dias. 2) VIA TÓPICA Exemplo 21

Prepara-se o creme Água-em-Óleo não iónico seguinte:

Composto do exemplo 4 0,100 g

Mistura de alcoóis de lanolina emulsivos, de ceras e de óleos refinados, vendida pela Sociedade BDF sob a denominação “Eucerine anhydre” 39,900 g

Para-hidroxibenzoato de metilo 0,075 g

Para-hidroxibenzoato de propilo 0,075 g Água desmineralizada estéril qsp 100,000 g 23

Aplica-se este creme sobre a pele psoriática 1 a 2 vezes por dia durante 30 dias.

Exemplo 22:

Prepara-se um gel realizando a formulação seguinte: 0,050 g 4,000 g 0,050 g 2.000 g 100.000 g

Composto do exemplo 4 Eritromicina base Butil-hidroxitolueno

Hidroxipropilcelulose vendida pela sociedade Hercules sob o nome de “KRUCEL HF" Etanol (a 95°) q.s.p.

Aplica-se este gel sobre uma pele atingida de dermatose ou uma pele acnéica 1 a 3 vezes por dia durante 6 a 12 semanas de acordo com a gravidade do caso tratado.

Exemplo 23:

Prepara-se uma loção anti-seborreica procedendo à mistura dos ingredientes seguintes: 0,030 g 5.000 g 0,100 g 100.000 g

Composto do exemplo 4 Polietilenoglicol Butil-hidroxitolueno Etanol (a 95°) q.s.p.

Aplica-se esta loção duas vezes por dia sobre um couro cabeludo seborreico e constata-se uma melhoria significativa num período compreendido ente 2 a 6 semanas.

Exemplo 24:

Prepara-se uma composição cosmética contra os efeitos nefastos do sol procedendo à mistura dos ingredientes seguintes:

Composto do exemplo 5 1,000 g

Benziledenocânfora 4,000 g 24

Triglicéridos de ácidos gordos 31,000g Monoestearato de glicerol 6,000 g Ácido eseárico 2,000 g Álcool cetílico 1,200 g Lanolina 4,000 g Conservantes 0,300 g Polietilenoglicol 2,000 g Trietanolamina 0,500 g Perfume 0,400 g Água desmineralizada q.s.p. 100,000 g

Aplica-se esta composição quotidianamente, ela permite lutar contra o envelhecimento foto-induzido.

Exemplo 25:

Prepara-se creme Óleo-em-Água não iónico seguinte:

Composto do exemplo 5 0,500 g Vitamina D3 0,020 g Álcool cetílico 4,000 g Monoestearato de glicerol 2,500 g Estearato de PEG 50 2,500 g Manteiga de Karité 9,200 g Propilenoglicol 2,000 g Para-hidroxibenzoato de metilo 0,075 g Para-hidroxibenzoato de propilo 0,075 g Água desmineralizada estéril q.s.p. 100,000 g

Aplica-se este creme sobre uma pele psoriática 1 a 2 vezes por dia durante 30 dias. Exemplo 26:

Prepara-se um gel tópico procedendo à mistura dos ingredientes seguintes: 25

Composto do exemplo 13 Etanol a-tocoferol Polímero carboxivinílico vendido sob a denominação “Carbopol 94 Γ pela sociedade “Goodrich" Trietanolamina em solução aquosa a 20% em peso Água Propilenoglicol q.s.p. 0,050 g 43,000 g 0,050 g 0,5000 g 3,800 g 9,300 g 100,000 g

Aplica-se este gel no tratamento do acne 1 a 3 vezes por dia durante 6 a 12 semanas de acordo com a gravidade do caso tratado.

Exemplo 27:

Prepara-se uma loção capilar anti-queda e para o crescimento dos cabelos procedendo à mistura dos ingredientes seguintes:

Composto do exemplo 13 0,05 g

Composto vendido sob a denominação “Minoxidil” 1,00 g

Propilenoglicol 20,00 g

Etanol 34,92 g

Polietilenoglicol (massa molecular = 400) 40,00 g

Butil-hidroxianisol 0,01 g

Butil-hidroxitolueno 0,02 g Água q.s.p. 100,000 g

Aplica-se esta loção 2 vezes por dia durante 3 meses sobre um couro cabeludo que sofreu uma queda de cabelo importante.

Exemplo 28:

Prepara-se um creme anti-acnéico procedendo à mistura dos ingredientes seguintes:

Composto do exemplo 6 0,050 g Ácido retinóico 0,010 g 26

Mistura de estearatos de glicerol e de polietilenoglicol (75 moles) vendida sob o nome “Gelot 64” pela sociedade “GATTEFOSSE” 15,000 g Óleo de núcleo polioxietilenado com 6 moles de etileno vendido sob o nome “Labrafil M2130 CS” pela sociedade “GATTEFOSSE” 8,000 g

Per-hidroesqualeno 10,000 g

Conservantes qs

Polietilenoglicol (massa molecular = 400) 8,00 g

Sal dissódico do ácido etilenodiaminatetracético 0,050 g Água purificada q.s.p. 100,000 g

Aplica-se este creme sobre uma pele atingida de dermatose ou uma pele acnéica 1 a 3 vezes por dia durante 6 a 12 semanas.

Exemplo 29:

Prepara-se creme óleo-em-água realizando a formulação seguinte:

Composto do exemplo 7 0,020 g 17-valerato de betametasona 0,050 g S-carboximetilcisteina 3,000 g

Estearato de polioxietileno (40 moles de óxido de etileno) vendido sob o nome de “Myrj 52” pela sociedade “ATLAS" 4,000 g

Monolaurato de sorbitano, polioxietilenado com 20 moles de óxido de etileno) vendido sob o nome de “Tween 20” pela sociedade “ATLAS” 1,800 g

Mistura de mono e diestearato de glicerol vendida sob a denominação “Géléol” pela sociedade “GATTEFOSSE) 4,200 g

Propilenoglicol 10,000 g

Butil-hidroxianisol 0,010 g

Butil-hidroxitolueno 0,020 g Álcool cetoestearílico 6,200 g 27

Conservantes q.s.

Per-hidroesqualeno 18,000 g

Mistura de triglicéridos caprílico-cáprico vendida sob a denominação “Miglyol 812” pela sociedade “DYNAMIT NOBEL” 4,000 g

Trietanolamina (99% em peso) 2,500 g Água q.s.p. 100,000 g

Aplica-se este creme 2 vezes por dia sobre uma pele atingida de dermatose durante 30 dias.

Exemplo 30:

Prepara-se o creme de tipo óleo-em-água: Ácido láctico 5,000 g

Composto do exemplo 12 0,020 g

Estearato de polioxietileno (40 moles de óxido de etileno) vendido sob o nome de “Myrj 52” pela sociedade “ATLAS” 4,000 g

Mistura de mono e diestearato de glicerol vendida sob a denominação “Géléol” pela sociedade “GATTEFOSSE 4,200 g

Propilenoglicol 10,000 g

Butil-hidroxianisol 0,01 Og

Butil-hidroxitolueno 0,020 g Álcool cetoestearílico 6,200 g

Conservantes q.s.

Per-hidroesqualeno 18,000 g

Mistura de triglicéridos caprílico-cáprico vendida sob a denominação “Miglyol 812” pela sociedade “DYNAMIT NOBEL” 4,000 g 28 100,000 g Água q.s.p.

Aplica-se este creme 1 vez por dia, ele ajuda a lutar contra o envelhecimento quer seja foto-induzido ou cronológico.

Lisboa, 10 FEV. 2000

Por CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES DERMATOLOGIQUES GALDERMA, (CIRD GALDERMA)

29

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Compostos, caracterizados por apresentarem a fórmula (I) seguinte:

A O R (I) na qual: R representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um radical alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um radical acilo tendo de 1 a 10 átomos de carbono, um radical OR’, tendo R’ o significado dado a seguir, A representa um radical escolhido entre os radicais de fórmulas (lla-llc) seguintes:

(lia)

R 1, R '

R. (IIc) fórmulas nas quais: - Ri representa: (i) um átomo de hidrogénio, (ii) o radical -CH3, (iii) o radical -CH2-0-R5, (iv) um radical -OR5 0 (v) um radical _N (vi) um radical -S(0)t R6 II tendo t, R5 e R6 os significados dados aqui a seguir, - R2 representa um átomo de hidrogénio ou o radical -OR5, 1 tendo R5 o significado dado aqui a seguir, - tanto R3 como R4, independentemente, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou o radical (X)n - (CH2)m -R7. tendo X e R7 os significados dados aqui a seguir, - tanto R3 como R4l tomados em conjunto, formam um grupo oxo (=0), tioxo (=S), oximo ou um derivado do oximo (R6-0-N=), epoxi, cicloalquilo eventualmente substituído por um átomo de halogéneo ou um radical alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou ainda um grupo dioxalano [-0-(CH2)q-0-] com q igual a 2 ou 3, tendo R6 0 significado dado aqui a seguir, - R3’ e R4’ representam, independentemente, um átomo de hidrogénio, um radical alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um radicai acilo tendo de 1 a 10 átomos de carbono, entendendo-se que em tudo o que precede: -1 é igual a 0, 1 ou 2 - R5 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical acilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono, - R6 representa: - um átomo de hidrogénio, - um radical -N (R”,R”'), tendo R” e R'” os significados dados aqui a seguir, - um radical -OR8, tendo R8 0 significado dado aqui a seguir, - R7 representa um átomo de hidrogénio, um radical -(CO)p-R9 no qual p pode ter 0 valor 0 ou 1, tendo R9 o significado dado aqui a seguir, - Re representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo tendo de 1 a 20 átomos de carbono, um radical mono ou poli-hidroxialquilo, um radical arilo eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, uma função nitro ou um grupo metoxi; um radical aralquilo eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, uma função nitro, um grupo metoxi ou um resíduo de açúcar, - R’ representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo tendo de 1 a 20 átomos de carbono, um radical mono ou poli-hidroxialquilo, um radical arilo eventualmente 2 substituído por um ou mais átomos de halogéneo, uma função nitro ou um grupo metoxi; um radical aralquilo eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, uma função nitro ou um grupo metoxi, - R9 representa: - um átomo de hidrogénio, - um radical alquilo, - um radical alcenilo, - um radical alcinilo, - um radical arilo, - um radical -OR7 - neste caso, m não pode tomar o valor O, tendo R7 o significado indicado acima. - um radical -N(R”,R”’), tendo R” e R’” os significados dados aqui a seguir, - R” e R”', idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um radical mono ou poli-hidroxialquilo, um radical arilo eventualmente substituído por um mais átomos de halogéneo, uma função nitro ou um grupo metoxi; radical aralquilo eventualmente substituído por um mais átomos de halogéneo, uma funç~so nitro ou um grupo metoxi, um resíduo de aminoácido ou de péptido ou de açúcar ou ainda R” e R’” tomados em conjunto formam um heterociclo, - X é um átomo de oxigénio ou de enxofre, - n varia de 0 a 1 e m de 0 a 10, e os isómeros ópticos e geométricos dos referidos compostos de fórmula (I), bem como os seus sais no caso em que Ri ou R9 representam uma função ácido, ou quando Rg representa uma função amina.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por se apresentarem sob forma de sais por adição de uma base ou de um ácido.
3. Compostos de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizados por o radical alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono ser escolhido no grupo constituído pelos radicais metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-tiobutilo e hexilo. 3
4. Compostos de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizados por o radical acilo tendo de 1 a 10 átomos de carbono ser escolhido no grupo constituído pelos radicais acetilo, propionilo, pivaloílo.
5. Compostos de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizados por o radical mono-hidroxialquilo ser escolhido no grupo constituído pelos radicais 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo ou 3-hidroxipropilo.
6. Compostos de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizados por o radical poli-hidroxialquilo ser escolhidos no grupo constituído pelos radicais 2,3-di-hidroxipropilo, 2,3,4-tri-hidroxibutilo, 2,3,4,5-tetra-hidroxipentilo ou o resíduo do pentaeritritol.
7. Compostos de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizados por o radical arilo ser um radical fenilo eventualmente substituído por pelo menos um átomo de halogéneo, uma função hidroxilo, nitro ou um grupo metoxilo.
8. Compostos de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizados por o radical aralquilo ser o radical benzilo ou fenetilo, eventualmente substituído por pelo menos um átomo de halogéneo, uma função hidroxilo ou um grupo metoxilo.
9. Compostos de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizados por o resíduo de açúcar ser um resíduo derivando da glucose, da galactose, da manose ou de ácido glucurónico.
10. Compostos de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizados por o heterocíclico ser um radical piperidino, morfolino, pirrolidino ou piperazino, eventualmente substituído na posição 4 por um radical alquilo em Ci-C6 ou mono ou poli-hidroxialquilo.
11. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizados por serem escolhidos no grupo constituído por: [(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)carbonil]-6-naftaleno-2- carboxilato de metilo Ácido [(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)carbonil]-6-naftaleno-2-carboxílico 4 Ácido [(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)metil]-6-naftaleno-2-carboxilico [(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)hidroximetil]-6-naftaleno-2-carboxilato de metilo Ácido [(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)hidroximetil]-6- naftaleno-2-carboxílico 4-[(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)carbonil]benzoato de metilo Ácido 4-[(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8- il)carbonil]benzóico 4-[(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)hidroximetil]fenilcarbinol 4-[(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)carbonil]fenilcarboxaldeído 2-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-2-(4-metoxicarbonilfenil)-1,3-dioxolano 2-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-2-(4-carboxilfenil)-1,3-dioxolano 4-[(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)carbonil]benzoato de metilo Ácido 4-[(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)carbonil] benzóico
12. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por corresponderem à fórmula geral (I), na qual A representa o radical de fórmula (llb).
13. Compostos de acordo com a reivindicação precedente, caracterizados por Ri o representar o radical ||
14. Compostos intermediários, caracterizados por corresponderem, à fórmula geral (X) seguinte: 5 (X) fórmula (X) na qual R tem os significados de R descritos na reivindicação 1, R10 pode ter todos os significados de Ri descritos na reivindicação 1, com excepção do átomo de hidrogénio, ou pode igualmente representar um átomo de halogéneo, o radical -C(0)-R8, ou o radical -C(0)-CH2-halogéneo ou (CH2)n N (R”R”’), sendo R8, R” e R’” tais como definido na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1.
15. Compostos de acordo com a reivindicação 14, caracterizados serem escolhidos no grupo constituído por: 1.2.3.4- tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-ilmetilcetona; 8-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano)carboxaldeido; Ácido 8-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano)carboxílico; 1.2.3.4- tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-ilbromometilcetona; 8-etinil-8-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano; 1.2.3.4- tetra-hidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano.
16. Medicamento, caracterizado por consistir num dos compostos definidos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 13.
17. Composição farmacêutica, caracterizada por conter num veículo apropriado, para uma administração por via entérica, parentérica, tópica ou ocular, pelo menos um composto de fórmula (I) acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 13.
18. Composição de acordo com a reivindicação 17, caracterizada por conter de 0,001 a cerca de 5% em peso de um composto de fórmula (I).
19. Utilização de um composto acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 13 para a preparação de uma composição farmacêutica destinada ao tratamento das afecções dermatológicas, reumáticas, respiratórias, cardiovasculares e oftalmológicas.
20. Composição cosmética para a higiene corporal e capilar, caracterizada por conter, num veículo cosmeticamente apropriado, pelo menos um composto de fórmula (I) de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 13. 6
21. Composição cosmética de acordo com a reivjndicação 20, caracterizada por conter o composto de fórmula (I) numa concentração compreendida entre 0,001% e 3% em peso.
22. Utilização dos compostos tais como definidos numa das reivindicações 14 e 15 para a preparação dos compostos de fórmula (I) definidos de acordo com uma das reivindicações 1 a 13. Lisboa, 1 o FEV. 2000 Por CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES DERMATOLOGIQUES GALDERMA, (CIRD GALDERMA)

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