PT709382E - Novos compostos derivados aromaticos do dibenzofurano composicoes farmaceuticas e cosmeticas contendo-os - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

NOVOS COMPOSTOS, DERIVADOS AROMÁTICOS DO DIBENZOFURANO, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E COSMÉTICAS CONTENDO-OS A invenção está relacionada, a título de produtos industriais novos e úteis, com compostos aromáticos policíclicos. Ela está igualmente relacionada com a utilização destes novos compostos em composições farmacêuticas destinadas a um uso em medicina humana ou veterinária ou, ainda, em composições cosméticas.

Nos documentos EP-A-0360637 e GB-A-2187455 foram descritos compostos benzofurânicos que diferem dos compostos de fórmula (I), definida aqui a seguir, pela sua estrutura química e, em particular, pelo seu núcleo 2,3,4,4a-tetrahidro-4a,10,10-trimetil-1H-3,9b-metano-dibenzofurano com a fórmula:

Os compostos de acordo com a invenção possuem uma actividade marcada nos domínios da diferenciação e da proliferação celular e encontram aplicação, mais particularmente, no tratamento tópico e sistémico de afecções dermatológicas ligadas a uma desordem da queratinização, de afecções dermatológicas (ou outras) de componente inflamatória, virai e/ou imunoalérgica e de proliferações dérmicas ou epidérmicas quer benignas, quer malignas. Estes compostos podem, além disso, ser utilizados no tratamento de doenças de degenerescência do tecido conjuntivo, para combater o envelhecimento da pele, seja ele foto-induzido ou cronológico, e para tratar as perturbações da cicatrização. Por outro lado, eles encontram uma aplicação no domínio oftalmológico, especialmente no tratamento de corneopatias.

Podem igualmente utilizar-se os compostos de acordo com a invenção em composições cosméticas, especialmente para a higiene corporal e capilar.

Os compostos de acordo com a invenção, derivados aromáticos do dibenzofurano, são caracterizados por apresentarem a fórmula geral (I) seguinte:

(D na qual: *Ar representa um dos radicais com as fórmulas (ll)-(VI) seguintes:

R

2

(VI) R, *M representa um radical divalente seleccionado entre o grupo constituído pelos radicais com as seguintes fórmulas (as fórmulas dadas podem ser lidas da esquerda para a direita ou no sentido inverso): Ί (a) — CRsRg — Ο Ο (b) —C — CH = CH — (c) — C — C = C —

Y (d) — C— W — CH2 — (e) — CR5R6 — CH2 —W — entendendo-se que, em tudo o que precede: - quando M representa o radical com a fórmula (a), Ar não representa o radical com a fórmula (VI), - R, representa: (i) um átomo de hidrogénio, (ii) 0 radical - CH3, (mi) 0 radical - (CH2)m- O - R8, (iv) um radical -OR8,

O (v) um radical — C — Rg, (vi) um radical -S(0)tRg, m, t, R8 e R9 possuindo os significados apresentados aqui a seguir, - R2 representa um átomo de hidrogénio ou o radical -OR8, possuindo -OR8 o significado apresentado aqui a seguir, - R3 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, - R4 tem o mesmo significado que R1t com a condição de, pelo menos, um dos 2 radicais R, ou R4 ser o átomo de hidrogénio, - ou R5 e R6 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior ou o radical -(X)n - (CH2)P - R7, - ou R5, R6, tomados em conjunto, podem formar um grupo oxo (=0), um grupo tiocetona (=S), oxima ou um grupo (Rn-0-N=), epoxi, ciclopropilo, cicloalquilo eventualmente substituído por um átomo de halogénio ou um radical alquilo inferior, ou um grupo dioxolano (-0-(CH2)q0-), com q igual a 2 ou 3, X, n, p; R7 e Rn possuindo os significados apresentados aqui a seguir, - R7 representando um átomo de hidrogénio ou um radical -(C0)r -R10 r e Rio possuindo os significados apresentados aqui a seguir, - R8 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior ou um radical acilo inferior, - R9 representa: (i) um átomo de hidrogénio (ii) um radical -N^.R’'), (iii) um radical-ORn, R’, R" e Rn possuindo os significados apresentados aqui a seguir, - R10 representa: - um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, um radical alcenilo, um radical alcinilo, um radical arilo, um radical -0Rn, um radical -N(R’, R”), R’, R" e Rn possuindo os significados apresentados aqui a seguir, - Rn representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo possuindo de 1 a 20 átomos de carbono, um radical mono ou polihidroxialquilo, um radical arilo eventualmente substituído, um radical aralquilo eventualmente substituído, um resíduo de açúcar ou um resíduo de aminoácido ou de péptido, - R' e R", idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, um radical mono ou polihidroxialquilo, um radical arilo eventualmente substituído, 4 um radical aralquilo eventualmente substituído, um resíduo de aminoácído ou de péptido ou de açúcar ou, ainda, R' e R", tomados em conjunto, formam um heterociclo, - W representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou o grupo -NR12, possuindo R12 o significado apresentado aqui a seguir, - Ri2 representa um átomo de hidrogénio ou o radical -CH3, - X e Y representam, independentemente, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, - m e p, números inteiros, variam, independentemente, de 0 a 10, com a condição de: quando R7 representar um radical -(CO)r -R10 e R10 representar o radical -ORn, p nâo ter o valor 0, - n e r podem, independentemente, ter o valor 0 ou 1, -1 é igual a 0,1 ou 2, e os isómeros ópticos e geométricos dos referidos compostos de fórmula (I), assim como os seus sais no caso em que R,, R4 ou R7 representam uma função ácido.

Quando os compostos de acordo com a invenção se apresentam sob a forma de sais, por adição de uma base, trata-se, de preferência, de sais de um metal alcalino ou alcalino-terroso ou, ainda, de zinco ou de uma amina orgânica.

Quando os compostos de acordo com a invenção se apresentam sob a forma de sais, por adição de um ácido, trata-se de sais farmacêutica ou cosmeticamente aceitáveis, obtidos por adição de um ácido mineral ou orgânico, em particular, os ácidos clorídrico, sulfúrico, acético, cítrico, fumárico, hemisuccínico, maleico e mandélico.

Por radical alquilo inferior entende-se um radical possuindo de 1 a 6 átomos de carbono e, de preferência, os radicais metilo, etilo, isopropilo, butilo, ter-butilo e hexilo.

Por radical alcenilo entende-se um radical possuindo de 1 a 20 átomos de carbono, linear ou ramificado, apresentando uma ligação dupla. 5

Por radical alciniio entende-se um radical possuindo de 1 a 20 átomos de carbono, linear ou ramificado, apresentando uma ligação tripla.

Por radical acilo inferior entende-se um radical possuindo de 1 a 6 átomos de carbono e, de preferência, os radicais acetilo, propionilo e pivaloílo.

Os radicais alquilo possuindo de 1 a 20 átomos de carbono são lineares ou ramificados, eventualmente substituídos por um ou vários átomos de flúor.

Por radical monohidroxialquilo entende-se um radical possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente um radical 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo ou 3-hidroxipropilo.

Por radical polihidroxialquilo entende-se um radical contendo de 2 a 6 átomos de carbono e de 2 a 5 grupos hidroxilo, tal como os radicais 2,3-dihidroxipropilo, 2,3,4-trihidroxibutilo, 2,3,4,5-tetrahidroxipentilo ou o resíduo do pentaeritritol.

Entre os radicais arilo escolhe-se, mais particularmente, um radical fenilo, eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogénio, uma função hidroxilo, nitro ou um grupo metoxi.

Por radical aralquilo eventualmente substituído entende-se o radical benzilo ou fenetilo, eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogénio, uma função hidroxilo ou nitro ou um grupo metoxi.

Por resíduo de aminoácido entende-se um resíduo que deriva, por exemplo, de um dos 20 aminoácidos de configuração L ou D constitutivos de proteínas de mamíferos.

Por resíduo de péptido entende-se um péptido linear de 2 a 10 aminoácidos.

Por resíduo de açúcar entende-se um resíduo que deriva, por exemplo, da glucose, da galactose, da manose ou do ácido glucurónico.

Os heterociclos preferidos correspondem ao radical piperidino, morfolino, pirrolidino ou piperazino, eventualmente substituído na posição 4 por um radical alquilo em Ο,-Οβ ou mono ou polihidroxialquilo, como definidos acima. 6

Entre os compostos de fórmula (I) acima apresentados, preferem-se os compostos que respondem à fórmula (I) na qual M representa o radical de fórmula (e), com W representando um átomo de oxigénio, e Ar o radical de fórmula (VI), podendo assim ser representados de acordo com a fórmula (la):

possuindo R,, R2, R5 e R6 os significados apresentados anteriormente.

Entre os compostos com a fórmula geral (I), podem especialmente citar-se os seguintes: 4-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-3-oxo-1-(E)-propenil]benzoato de metilo Ácido 4-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-3-oxo-1-(E)- propeniljbenzóico 4-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-3-oxo-1-(E)-propinil]benzoato de metilo Ácido 4-(3-( 1,2,3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-3-oxo-1-(E)-propinil]benzóico 4-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-2-oxoetoxi]benzoato de benzilo Ácido 4-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-2- oxoetoxi]benzóico Ácido 4-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-2- hidroxietoxi]benzóico 7 4-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-2-oxoetoxi]-2-hidroxibenzoato de benzilo Ácido 4-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-2-oxoetoxi]-2-hidroxibenzóico Ácido 4-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-2- hidroxietoxi]-2-hidroxibenzóico Ácido 4-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-etoxi]-2- hidroxibenzóico 4-((1,2,3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-carbonil]cinamato de etilo Ácido 4-((1,2,3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-ii)- carboniljcinâmico 2-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-3-oxo-1-(E)-propenil]-4-tiofenocarboxilato de etilo. Ácido 2-(3-(1,2,3,4-tetrah id ro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-3-oxo-1 -(E)- propenil]-4-tiofenocarboxílico Ácido 4-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,4a, 9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-3-oxo-(E)-1-propenil]benzóico. A presente invenção tem igualmente por objecto os processos de preparação dos compostos de fórmula (I) que são os seguintes:

Num primeiro passo, sintetiza-se o núcleo: 1,2,3,4-tetrah id ro-1, 4a, 9 b-tri meti I-1,4-metanodibenzofurano (THTMDBF).

Este núcleo é obtido em 2 etapas: 8

por adição de o-anisilítio a Fenchona, seguida da acção do pentacloreto de fósforo, do tribrometo de fósforo ou de um ácido de Lewis. A Fenchona pode ser dextrógira ou levógira.

(-) 1 THTMDBF

(+) Fenchona

Este núcleo 1,2,3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano é utilizado na preparação dos exemplos que ilustram os diversos significados indiferentemente, quer na sua forma dextrógira, quer levógira. 1) Os compostos de fórmula (I), na qual M tem o significado (a), podem ser preparados como indicado aqui abaixo:

representando Ar as fórmulas (II) a (V) indicadas anteriormente. - quer por reacção de um derivado organometálico do THTMDBF, tal como um organozinco ou um organoestanhò, com um composto de formula (VIII), de acordo com o esquema a seguir, 9

PdL4 ------------------> |b Base Q = — ZnCI; — Sn(nBu)3 - quer em condições de carbonilação, como indicado a seguir.

> Ib possuindo Ar’ o significado indicado a seguir: z

(IZIa)

(Va)

Nas formulas (lia), (llla), (IVa) e (Va), Ri, R2, R3 e R4 têm os mesmos significados que na definição da fórmula geral (I), Z representando Br, I ou O-SO2-CF3.

No decurso destas reacções que conduzem aos compostos de formula geral (Ib), a função R, estará eventualmente numa forma protegida para ser compatível com as condições de !0 operação. Os grupos protectores utilizados são aqueles descritos no livro “Protecting groups in organic synthesis" por T.W. Greene, editado por John Wiley and Sons (1981). O derivado Ib pode, em seguida, servir de produto de partida para o fabrico de outros compostos. Estes derivados serão obtidos de acordo com os métodos clássicos de síntese utilizados em química orgânica, tal como aqueles descritos em “Advanced Organic Chemistry” de J. March, John Wiley and Sons, 1985.

Por exemplo, pode proceder-se às modificações funcionais dos grupos Rí ou R4 como indicado abaixo. ácido carboxílico éster éster ácido carboxílico ácido -> cloreto de ácido cloreto de ácido amida ácido -» amida ácido —> álcool álcool —^ aldeído amida —> amina tiol tioéter tioéter -> sulfóxido tioéter —^ sulfona ácido sulfónico -> ester sulfónico ácido sulfónico —^ sulfonamida ácido sulfinico —) ester sulfinico

Os compostos de formula (I), na qual M representa o caso (a), possuindo Ar o significado II, podem ser obtidos pela seguinte sequência: a redução do cetoácido (IX), na presença de tetrahidretoaluminato de lítio, conduz ao diol (X) que é, em seguida, oxidado a cetocarboxaldeído (XI) por clorocromato de piridínio. Este ultimo é submetido a uma reacção de Horner-Hemmons para originar os compostos de formula Ic.

2) Os compostos de fórmula (I), na qual M corresponde a (b), podem ser obtidos por uma reacção de aldolisação, como indicado abaixo:

Ar CH3OH/NaOH 18-coroa-6

Na fórmula (XIII), Ar representa os radicais de fórmulas (II) a (VI) definidos acima. ou se (b) for lido ao contrário: 12

Na fórmula (XIV), Ar representa os radicais de fórmulas (II) a (VI) definidos acima. 3) os compostos de fórmula geral (I), na qual M tem o significado (c), podem ser preparados por condensação do derivado trimetilsililarilacetileno com o cloreto de ácido fornecido, a partir do derivado 5:

•Ar AICU (Me)3Si

Xf

Na fórmula (XV), Ar representa os radicais de fórmulas (II) a (VI) definidos acima.

No caso em que (c) tem como significado a cadeia inversa, a síntese efectuar-se-á como aqui abaixo, por acção do THTMDBFacetileno em condições de carbonilação, catalisadas por um metal de transição. 13

Na fórmula (XVI), Z tem o mesmo significado que anteriomnente e Ar representa os radicais de fórmulas (II) a (VI) definidos acima. 4) Os compostos de fórmula geral (I), nos quais M tem o significado (d), podem ser preparados da seguinte forma:

ou de acordo com a seguinte sequência, quando (d) tem o significado da cadeia inversa: 14

WH = -OH; -SH; -NHR12

Na fórmula VIII, Ar representa os radicais de fórmulas (II) a (VI) definidos acima.

No caso das sínteses dos compostos de fórmula (I), na qual M tem o significado (d), os substituintes R1t R2 e R4 eventualmente presentes no radical Ar estão, de preferência, convenientemente protegidos para serem compatíveis com as condições de acoplamento.

Esta etapa consiste em fazer reagir em meio anidro, num solvente orgânico como o tetrahidrofurano ou o cloreto de metileno contendo uma base terciária (piridina ou trietilamina) ou um hidreto alcalino (hidreto de sódio), uma forma activada do ácido TTMDBF carboxílico, como um cloreto de ácido ou um anidrido misto, com um composto aromático portador de uma função hidroximetilo, mercaptometilo ou t-butoxicarbonilaminometilo.

No caso em que M tem o significado (d) com Y = S e W = NR12, a síntese deste derivado tioamida efectuar-se-á utilizando o reagente de Lawesson [2,4-bis(4-metiloxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfoetano-2,4-dissulfureto]. 5) Os compostos de fórmula geral (I), nos quais M tem o significado (e), podem ser preparados da seguinte forma: 15

WH = -OH; -SH; -NHR12

Na fórmula (XIX), Ar representa os radicais de fórmulas (II) a (VI) definidos acima, ou de acordo com a seguinte sequência, quando (d) tem o significado da cadeia inversa:

Ik WH = -OH; -SH; -NHR12

Na fórmula (XXI), Ar representa os radicais de fórmulas (II) a (VI) definidos acima. A etapa principal desta preparação consiste em fazer reagir em meio anidro, num solvente orgânico como a DMF, uma α-halocetona com um derivado aromático portador de uma função amina, fenol ou tiol, em presença de uma amina terciária (piridina ou trietilamina) ou de um hidreto alcalino.

Os grupos R1t R2 e R4 eventualmente presentes no núcleo aromático Ar estão, de preferência, protegidos para serem compatíveis com estas condições de acoplamento.

Os derivados de fórmula (Ij) e (Ik) podem servir de compostos de partida para a preparação de outros compostos. 16 A presente invenção tem igualmente por objecto, a título de medicamento, os compostos de fórmula (I) tal como descrita acima.

Estes compostos apresentam uma actividade agonista ou antagonista parcial relativamente à expressão de um ou vários marcadores biológicos, no teste de diferenciação de células (F9) de teratocarcinoma embrionário de rato (Skin Pharmacol. 3, p.256-267, 1990) e/ou sobre a diferenciação de queratinócitos humanos in vitro (Skin Pharmacol. 3, p.70-85, 1990) em resposta a um tratamento por retinóides. Estes testes acima mencionados mostram as actividades dos compostos nos domínios da diferenciação e da proliferação. As suas actividades podem também ser medidas em testes de transactivação celular com a ajuda de receptores recombinantes RARs ou RXRs, previamente transfectados. (B.A. Bernard et al., Biochemical and Biophysical Research Communication, 1992, vol. 186, 977-983; M.F. Boehm et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 37, 408-414).

Os compostos de acordo com a invenção são particularmente úteis nos seguintes domínios de tratamento: 1) Para tratar as afecções dermatológicas ligadas a uma desordem da queratinização que sustenta a diferenciação e a proliferação, particularmente para tratar as acnes vulgares, comedonianas, os polimorfos, as rosáceas, a acne nódulo-cistica, a acne conglobata, as acnes senis, as acnes secundárias como a acne solar, medicamentosa ou profissional 2) Para tratar outros tipos de perturbações da queratinização, especialmente as ictioses, os estados ictiosiformes, a doença de Darier, a queratodermia palmo-plantar, as leucoplasias e os estados leucoplasiformes, o líquen cutâneo ou mucoso (bucal). 3) Para tratar outras afecções dermatológicas ligadas a uma perturbação da queratinização com uma componente inflamatória e/ou imunoalérgica e, especialmente, todas as formas de psoríase, seja ela cutânea, mucosa ou ungueal, e mesmo o reumatismo psoriático, ou ainda a atopia cutânea como o eczema ou a atopia respiratória ou, ainda, a hipertrofia gengival; os compostos podem ser igualmente utilizados em certas afecções inflamatórias que não apresentam problemas de queratinização. 17 4) Para tratar todas as proliferações dérmicas ou epidérmicas quer benignas, quer malignas, sejam elas ou não de origem virai, como as verrugas vulgares, as verrugas planas e a epidermodisplasia verruciforme, as papilomatoses orais e as proliferações que podem ser induzidas pelos ultravioleta, particularmente no caso dos epiteliomas basal e espinocelular. 5) Para tratar outras desordens dermatológicas como as dermatoses bolhosas e as doenças do colagénio. 6) Para tratar determinadas perturbações oftalmológicas, especialmente as corneopatias. 7) Para reparar ou combater o envelhecimento da pele, seja ele foto-induzido ou cronológico, ou para reduzir as pigmentações e as queratoses actínicas ou quaisquer patologias associadas ao envelhecimento cronológico ou actínico. 8) Para prevenir ou melhorar as cicatrizes da atrofia epidérmica e/ou dérmica induzida pelos corticosteróides locais ou sistémicos ou qualquer outra forma de atrofia cutânea. 9) Para prevenir ou tratar as perturbações da cicatrização ou para prevenir ou reparar as rugas. 10) Para combater as perturbações da função sebácea como a hiperseborreia da acne ou a seborreia simples. 11) No tratamento ou prevenção dos estados cancerosos ou pré-cancerosos. 12) No tratamento de afecções inflamatórias como a artrite. 13) No tratamento de qualquer afecção de origem virai, a nível cutâneo ou geral. 14) Na prevenção ou tratamento da alopecia. 15) No tratamento de afecções dermatológicas ou gerais de componente imunológica. 18 16) No tratamento de afecções do sistema cardiovascular como a aterosclerose. 17) No tratamento de afecções respiratórias.

Nos domínios terapêuticos acima mencionados, os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados vantajosamente em combinação com outros retinóides, com as vitaminas D ou seus derivados, com corticosteróides, em associação com anti-radicais livres, com α-hidroxi ou a-cetoácidos ou seus derivados ou, ainda, com bloqueadores de canais iónicos.

Entre as vitaminas D ou seus derivados podem citar-se, por exemplo, os derivados da vitamina D2 ou D3 e, em particular, a 1,25-dihidroxivitamina D3.

Entre os anti-radicais livres pode citar-se, por exemplo, o α-tocoferol, a Super Óxido Dismutase, o Ubiquinol ou determinados quelantes de metais.

Entre os α-hidroxi ou a-cetoácidos ou seus derivados podem citar-se, por exemplo, Os ácidos láctico, málico, cítrico, glicólico, mandélico, tártrico, glicérico, ascórbico ou derivados do ácido salicíiico ou os seus sais, amidas ou ésteres.

Entre os bloqueadores de canais iónicos pode citar-se, por exemplo, o Minoxidil (2,4-diamino-6-piperidino-pirimidina-3-óxido) e os seus derivados. A presente invenção tem igualmente por objecto composições medicamentosas contendo, pelo menos, um composto de fórmula (I), tal como definida acima, um dos seus isómeros óptícos ou geométricos ou um dos seus sais. A presente invenção tem então também por objecto uma nova composição medicamentosa destinada especialmente ao tratamento das afecções acima mencionadas, caracterizada por comportar, num suporte farmaceuticamente aceitável, pelo menos, um composto de fórmula (I), um dos seus isómeros ópticos ou geométricos ou um dos seus sais. A administração dos compostos de acordo com a invenção pode ser efectuada por via entérica, parentérica, tópica ou ocular. I9

Por via entérica, os medicamentos podem apresentar-se sob a forma de comprimidos, de cápsulas gelatinosas, de drageias, de xaropes, de suspensões, de soluções, de pós, de granulados, de emulsões e de microesferas, nanoesferas, vesículas lipídicas ou poliméricas permitindo uma libertação controlada. Por via parentérica, as composições podem apresentar-se sob a forma de soluções ou suspensões para perfusão ou injecção.

Os compostos de acordo com a invenção são geralmente administrados numa dose diária de cerca de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, em 1 a 3 tomas.

Por via tópica, as composições farmacêuticas à base de compostos de acordo com a invenção são destinadas ao tratamento da pele e das mucosas e apresentam-se sob a forma de unguentos, de cremes, de leites, de pomadas, de pós, de tampões embebidos, de soluções, de géis, de sprays, de loções ou de suspensões. Elas podem igualmente apresentar-se sob a forma de microesferas, nanoesferas ou vesículas lipídicas ou poliméricas ou de patches (emplastros) poliméricos e hidrogéis permitindo uma libertação controlada. Estas composições por via tópica podem apresentar-se quer sob a forma anidra, quer sob a forma aquosa, de acordo com a indicação clínica.

Por via ocular, eles são principalmente colírios.

Estas composições para a via tópica ou ocular contêm, pelo menos, um composto de fórmula (I), tal como definida acima, um dos seus isómeros ópticos ou geométricos ou um dos seus sais, numa concentração compreendida, de preferência, entre 0,001 e 5% relativamente ao peso total da composição.

Os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, encontram igualmente aplicação no domínio cosmético, em particular na higiene corporal e capilar e, especialmente, para o tratamento das peles com tendência acneica, para o crescimento dos cabelos, anti-queda do cabelo, para combater o aspecto gorduroso da pele ou dos cabelos, na protecção contra os efeitos nefastos do sol ou no tratamento de peles fisíologicamente secas e para prevenir e/ou combater o envelhecimento foto-induzido ou cronológico.

No domínio cosmético, os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados vantajosamente em combinação com outros retinóides, com as vitaminas D ou seus 20 derivados, com os corticosteróides, em associação com anti-radicais livres, com a-hidroxi ou a-cetoácidos ou seus derivados ou, ainda, com bloqueadores de canais iónicos.

Os diferentes produtos tomados em associação com os compostos da presente invenção sendo tal como definidos acima. A presente invenção visa então igualmente uma composição cosmética contendo, num suporte cosmeticamente aceitável, pelo menos, um composto de fórmula (I), um dos seus isómeros ópticos ou geométricos ou um dos seus sais, apresentando-se esta composição especialmente sob a forma de um creme, de um leite, de uma loção, de um gel, de microesferas, nanoesferas, vesículas lipídicas ou poliméricas, de um sabão ou de um champô. A concentração em composto de fórmula (I), nas composições cosméticas, está compreendida entre 0,001 e 3% em peso.

As composições medicamentosas e cosméticas de acordo com a invenção podem, além disso, conter aditivos inertes ou mesmo farmacodinâmica ou cosmeticamente activos ou combinações destes aditivos e particularmente: agentes humedecedores; agentes despigmentantes como a hidroquinona, o ácido azeláico, o ácido caféico ou o ácido cójico; emolientes; agentes hidratantes como o glicerol, o PEG 400, a tiamorfolinona e seus derivados ou a ureia; agentes antiseborreicos ou anti-acneicos como a S-carboximetilcisteína, a S-benzilcisteamina, os seus sais e os seus derivados ou o peróxido de benzoilo; antibióticos como a eritromicina e os seus ésteres, a neomicina, a clindamicina e os seus ésteres, as tetraciclinas; agentes antifúngicos como o cetoconazole ou as polimetileno-4,5-isotiazolinonas-3; agentes que favorecem o crescimento do cabelo como o Minoxidil (2,4-diamino-6-piperidino-pirimidina-3-óxido) e seus derivados, o Diazóxido (7-cloro-3-metil-1,2,4-benzotiadiazina-1,1-dióxido) e a Fenitoína (5,4-difenil-imidazolidina-2,4-diona); agentes anti-inflamatórios não esteróides; carotenóides e, particularmente, o β-caroteno; agentes antipsoriáticos como a antralina e seus derivados e, finalmente, os ácidos eicosa-5,8,11,14-tetrainóico e eicosa-5,8,11-trinóico, os seus ésteres e amidas.

As composições de acordo com a invenção podem igualmente conter agentes para melhor o sabor, agentes conservantes como os ésteres do ácido p-hidroxibenzóico, 21 agentes estabilizadores, agentes reguladores da humidade, agentes reguladores do pH, agentes modificadores da pressão osmótica, agentes emulsionantes, filtros UV-A e UV-B e anti-oxidantes como o α-tocoferol, o butilhidroxianisol ou o butilhidroxitolueno. Vão agora dar-se, a título de ilustração e sem qualquer carácter limitativo, vários exemplos de preparação dos compostos activos de fórmula (I) de acordo com a invenção, assim como exemplos de composições contendo-os.

A. EXEMPLOS DE COMPOSTOS

Os exemplos 1 a 7 correspondem a intermediários de síntese.

Os exemplos 8 a 28 correspondem a compostos de fórmula geral (I).

Todos os produtos cujas sínteses são apresentadas a seguir foram caracterizados por RMN de protão (250 MHz) e espectrometria de massa.

Exemplo 1:

1,2.3.4-Tetrahidro-1,4a.9b-trimetil-1.4-metanodibenzofurano: THTMDBF 50 g (0,267 mmoles) de brómoanisole em solução em 120 ml de éter etílico são tratadas, a 0°C, com 200 ml de n-butilítio (1,6 M em hexano). Em seguida, deixa-se a mistura sob agitação, á temperatura ambiente, durante a noite. Adicionam-se então, gota-a-gota, 41,57 g (273 mmoles) de (+) Fenchona (Fluka) em 100 ml de éter etílico e deixa-se sob agitação durante 6 horas, à temperatura ambiente. O meio reaccional é vertido em 200 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Após extracção com 600 ml de éter etílico, lavagem com água, secagem com sulfato de magnésio, filtração e evaporação, o resíduo é submetido a uma cromatografia em sílica para conduzir a 61,26 g (88%) do álcool 2-0-anisil-2-endo-fenchílico fundindo a 62-64°C; aD = + 78° (c = 1, etanol). A uma solução de 55,24 g (0,21 mmoles) de álcool 2-0-anisil-2-endo-fenchílico e 4 g de carbonato de cálcio em 800 ml de clorofórmio adicionam-se, a - 10°C, 57,5 g (0,276 mmoles) de pentacloreto de fósforo. A mistura reaccional é agitada, à temperatura ambiente, durante duas horas; depois, adiciona-se carbonato de potássio (30 g) e filtra-se. O resíduo sólido é lavado com clorofórmio e, em seguida, é submetido a uma cromatografia em sílica com uma mistura hexano/CH2CI2 (9:1) para conduzir a 31,5 g (65%) do derivado esperado fundindo a 68°C; aD = - 39,5° (c = 1, etanol). A mesma síntese efectuada a partir da (-) fenchona conduz ao isómero dextrógiro do THTMDBF, fundindo a 68°C; aD = + 36,3° (c = 1, etanol).

Exemplo 2: 8-bromo-1,2.3.4-tetrahidro-1,4a.9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano 11,42 g (50 mmoles) de (-)1,2,3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano, obtido no exemplo 1, são dissolvidos em 110 ml de tetrahidrofurano e tratados, gota-a-gota, com uma solução contendo 8,9 g de N-bromosuccinimida (NBS) em 50 ml de dimetilformamida (DMF). Deixa-se a agitar, à temperatura ambiente, durante 2h30 e, em seguida, verte-se o meio reaccional em água gelada e extrai-se com 500 ml de éter etílico. Após lavagem com água, secagem com sulfato de magnésio, filtração e evaporação, isolam-se, depois de cromatografia em sílica com hexano, 13,8 g (90%) do derivado esperado fundindo a 119,8°C; aD = + 4,6° (c = 1, clorofórmio).

Exemplo 3: 1,2.3.4-Tetrahidro-1,4a.9b-trimetil-1.4-metanodibenzofurano-8-il, metilcetona A uma solução de 14,67 g de cloreto de alumínio (0,11 mmoles) em 150 ml de CH2CI2 adiciona-se, gota-à-gota, uma solução contendo 22,8 g (0,1 mmole) de (-)THTMDBF e 7,8 ml (0,11 mmoles) de cloreto de acetilo em 200 ml de diclorometano. O meio reaccional é deixado sob agitação durante 4 h e depois é vertido em água gelada e extraído com CH2CI2. Após um tratamento habitual da fase orgânica, seguido de uma cromatografia em sílica com uma mistura de hexano/éter etílico (85:15), isolam-se 17,26 g (64%) do derivado esperado fundindo a 140-142°C; aD = - 4,3° (c = 1, etanol).

Exemplo 4: 8-(1.2.3.4-Tetrahidro-1.4a.9b-trimetil-1.4-metanodibenzofurano)carboxaldeído A um tricol sob azoto contendo 1,31 g de magnésio e um cristal de iodo em 5 ml de tetrahidrofurano adicionam-se, gota-a-gota, 13,76 g (44,8 mmoles) de 8-bromoTHTMDBF, obtido no exemplo 2, e deixa-se a mistura sob refluxo durante 2h30. Após filtração do magnésio, verte-se o meio reaccional em água gelada, acidifica-se a pH 1 com ácido clorídrico concentrado e extrai-se com éter. A fase orgânica é lavada com água, seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para conduzir a 8,47 g (74%) do derivado esperado fundindo a 144,7°C; aD = - 7o (c = 1, clorofórmio).

Exemplo 5: Ácido 8-(1.2,3.4-Tetrahidro-1.4a.9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano)carboxílico

Num tricol de 250 ml, sob azoto, colocam-se 622 mg de magnésio, um cristal de iodo e adiciona-se, gota-a-gota, aquecendo, uma solução contendo 6,55 g (21 mmoles) de 8-bromoTHTMDBF, obtido no exemplo 2, em 70 ml de tetrahidrofurano. Em seguida, deixa-se sob refluxo durante 2 horas. O meio reaccional é depois arrefecido a -70°C, saturado com gás carbónico e deixado durante a noite para voltar à temperatura ambiente. Após um tratamento, o meio reaccional é vertido em água gelada, acidificado a pH 1 com ácido clorídrico concentrado e extraído com éter. Após tratamento da fase orgânica, o resíduo é recristalizado em hexano para conduzir a 4,30 g (75%) do derivado esperado fundindo a 290-292°C; aD = - 24,4° (c = 1, dimetilformamida).

Exemplo 6: 8-Etinil-1,2.3.4-tetrahidro-1.4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano A uma solução de 6,90 ml de diisopropilamina em 70 ml de tetrahidrofurano seco, sob argon, adicionam-se, gota-a-gota, a -78°C, 30,5 ml de n-butillítio (1,6 M em hexano). Esta solução é deixada uma hora a -78°C, sob agitação, e, em seguida, adicionam-se, gota-a-gota, 12 g (44 mmoles) da metilcetona obtida no exemplo 3 em solução em 120 ml de tetrahidrofurano, deixando-se a agitar durante uma hora, a -78°C. O meio reaccional é 24 então tratado com 7,1 ml de dietilclorofosfato e, depois, deixa-se voltar à temperatura ambiente, à qual é agitado durante 4 horas.

Este meio reaccional é então transferido para uma solução de diisopropilamida (97,6 mmoles) a -78°C e depois é agitado durante 15 horas, à temperatura ambiente. O meio reaccional é, em seguida, vertido em água gelada e depois acidificado com ácido clorídrico 3N. Após extracção com éter etílico, seguido de um tratamento habitual da fase orgânica, o resíduo é submetido a uma cromatografia em sílica com uma mistura de hexano/CH2CI2 (85:15) para conduzir a 4,9 g (44%) do derivado esperado fundindo a 155°C; aD = - 4,2° (c = 1, clorofórmio).

Exemplo 7: 1,2.3.4-Tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il. bromometilcetona 18 g (66 mmoles) da cetona obtida no exemplo 3 em 100 ml de dioxano e 100 ml de éter são tratados por adição, gota-a-gota, de uma solução de 3,4 ml de bromo em 35 ml de CH2CI2. Deixa-se o meio reaccional sob agitação durante 2 horas, à temperatura ambiente, e depois verte-se em água gelada e extrai-se com 800 ml de éter etílico. Após secagem e evaporação, o resíduo é submetido a uma cromatografia em sílica com a mistura hexano/CH2CI2 (50:50). Obtêm-se 19,75 g (80%) do derivado esperado, sob a forma de um óleo de cor alaranjada.

Exemplo 8 4-í3-(1,2.3.4-tetrahidro-1,4a.9b-trimetil-1.4-metanodibenzofurano-8-il)-3-oxo-1-(E)-propenillbenzoato de metilo

Uma solução contendo 4 g (14,8 mmoles) de (+) THTMDBF-8-N metilcetona, preparada como indicado no exemplo 3, e 2,42 g (14,7 mmoles) de p-metoxicarbonilcarboxaldeído em 15 ml de metanol é tratada com 500 mg de soda e 30 mg de éter coronário (18-coroa-6). O meio reaccional é agitado à temperatura ambiente durante 2 horas e depois é vertido em água acidulada. Após extracção com 200 ml de éter etílico, seguida do tratamento clássico e de uma cromatografia em sílica com a mistura hexano/éter (80:20), 25 isolam-se 2,28 g (37%) do derivado esperado fundindo a 124-126°C; aD = + 14,2° (c = 1, etanol).

Exemplo 9: Ácido 4-(3-(1,2.3.4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1.4-metanodibenzofurano-8-il)-3-oxo-(E)-1-propeninbenzóico 2,2 g (5,28 mmoles) do éster metílico obtido no exemplo 8 em 20 ml de metanol são tratados com 1 g de soda. O meio reaccional é deixado sob agitação durante 24 horas, à temperatura ambiente. O meio reaccional é vertido em água gelada, acidificado até pH 1 com ácido clorídrico concentrado e extraído com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água, seca com sulfato de magnésio e evaporada para conduzir, após cromatografia em sílica com o eluente CH2CI2/metanol (95:5), ao isolamento de 1,15 g (54%) do derivado esperado com ponto de fusão 225-227°C; aD = + 20,3° (c = 1, etanol).

Exemplo 10: 4-í3-(1,2,3.4-tetrahidro-1.4a.9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-3-oxopropinin benzoato de metilo 1,48 g (4,85 mmoles) de cloreto do ácido 8-(1,2,3,4-Tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano)carboxílico, obtido no exemplo 5, em 20 ml de CH2CI2 são tratados, gota-a-gota, a 0°C, com uma solução contendo 1,12 g (4,... mmoles) de 4-[trimetilsililetiniljbenzoato de metilo e 2,26 g (17 mmoles) de cloreto de alumínio. Deixa-se a mistura reaccional voltar à temperatura ambiente, sob agitação, numa noite. A mistura reaccional é depois vertida em água gelada acidulada e, em seguida, extraída com 350 ml de éter etílico. Após um tratamento habitual, seguido de uma cromatografia em sílica com o eluente CH2CI2/hexano (80:20), isolam-se 667 mg (33%) do derivado esperado.

Exemplo 11: Ácido 4-r3-(1,2,3,4-tetrahidro-1.4a.9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-iD-3-oxopropinin benzóico 26 0,66 g do éster metílico obtido no exemplo 10 em solução em 10 ml de tetrahidrofurano são tratados com 200 mg de hidróxido de lítio monohidratado. A mistura reaccional é aquecida, sob refluxo, durante 6 horas. Após o mesmo tratamento que no exemplo 5, seguido de uma recristalização em ciclohexano, isolam-se 200 mg do derivado esperado de ponto de fusão 165-170°C.

Exemplo 12: Ácido 4-f2-( 1,2,3,4-tetrahidro-1,4a.9b-trimetil-1 4-metanodibenzofurano-8-ih-2-oxoetoxi1 benzóico

Exemplo 12a: 4-Ι2-Π .2.3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1 4-metanodibenzofurano-8-il)-2-oxoetoxi1benzoato de benzilo A um balão contendo 605 mg de hidreto de sódio (80% em óleo) em suspensão em 50 ml de dimetilformamida adicionam-se, gota-a-gota, 4,57 g de p-hidroxibenzoato de benzilo e deixa-se a agitar, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Adicionam-se então, gota-a-gota, ao meio reaccional assim constituído, 7 g (20 ml) da bromometilcetona obtida no exemplo 6 em 70 ml de dimetilformamida e deixa-se a agitar, à temperatura ambiente, durante 4 horas. Após o mesmo tratamento que no exemplo 2, isolam-se, após cromatografia em sílica com o gradiente de eluente hexano/CH2CI2 de 30:70 a 20:80, 8,90 g (90%) do derivado esperado.

Exemplo 12b: Ácido 4-(2-(1,2.3.4-tetrahidro-1.4a.9b-trimetil-1.4-metanodibenzofurano-8-il)-2-oxoetoxi1 benzóico 4,41 g (8,8 mmoles) do éster benzílico obtido no exemplo 12a em 70 ml de dioxano são hidrogenados na presença de 132 mg de paládio (10%) em carvão, a 60°C, sob uma pressão de hidrogénio de 7 bars, durante 8 horas. Após filtração do meio reaccional em celite e evaporação, o resíduo é submetido a uma cromatografia em sílica com o eluente 27 CH2CI2/éter etílico (95:5). Após empastamento em hexano, isolam-se 2,63 g (73%) do derivado esperado fundindo a 187,5°C.

Exemplo 13: Ácido 4-f2-(1.2.3,4-tetrahidro-1.4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-2-hidroxietoxi1 benzóico 4,41 g (8,9 mmoles) do éster benzílico obtido no exemplo 9a em 90 ml de dioxano são hidrogenados na presença de 660 mg de paládio (10%) em carvão, sob uma pressão de hidrogénio de 7 bars, à temperatura ambiente, durante 3 horas. Após filtração do meio reaccional em celite, evaporação e cromatografia em sílica com o eluente CH2CI2/metanol (9:1), isolam-se 1,60 g (63%) do derivado esperado fundindo a 123,2°C.

Exemplo 14: 4-12-(1,2,3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-2-oxoetoxi1-2-hidroxibenzoato de benzilo A um balão contendo 0,6 g de hidreto de sódio a 80% em óleo, em suspensão em 50 ml de dimetilformamida, adicionam-se 4,9 g (0,02 mmoles) de 2,4-dihidroxibenzoato de benzilo e deixa-se a agitar durante 2 horas, à temperatura ambiente. Adicionam-se então, gota-a-gota, 7 g (0,02 mmoles) da bromometilcetona obtida no exemplo 7. O meio reaccional é deixado sob agitação durante 3 horas, à temperatura ambiente. Após o mesmo tratamento que no exemplo 2, seguido de uma cromatografia em sílica com o eluente hexano/CH2CI2 (2:8) e de uma recristalização em hexano, isolam-se 7,42 g (63%) do derivado esperado fundindo a 98,4°C.

Exemplo 15: Ácido 4-Γ2-( 1,2.3.4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-2-oxoetoxfl-2-hidroxibenzóico 3,7 g (7,2 mmoles) do éster benzílico obtido no exemplo 14 em solução em 50 ml de dioxano contendo 0,1 ml de ácido acético são hidrogenados em presença de 110 mg de 28 paládio (10%) em carvão, sob uma pressão de 7 bars, durante 3 horas, a 60°C. Após o mesmo tratamento que no exemplo 14, isolam-se 2,19 g (72%) do derivado esperado fundindo a 186-188°C.

Exemplo 16: Ácido_4-(2-(1,2.3,4-tetrahidro-1.4a,9b-trimetil-1.4-metanodibenzofurano-8-il)-2- hidroxietoxil-2-hidroxibenzóico 3,67 g (7,16 mmoles) do éster benzílico obtido no exemplo 14 em solução em 50 ml de dioxano são hidrogenados em presença de 550 mg de paládio (10%) em carvão, sob uma pressão de 7 bars de hidrogénio, durante 4 horas, à temperatura ambiente. Após o mesmo tratamento que no exemplo 14, seguido de uma recristalização com a mistura éter diisopropílico/hexano, isolam-se 1,81 g (60%) do derivado esperado fundindo a 168-170°C.

Exemplo 17: Ácido_4-(2-(1,2,3.4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1.4-metanodibenzofurano-8-il)etoxi1-2- hidroxibenzóico 2,05 g (4 mmoles) do éster benzílico obtido no exemplo 11 em solução em 30 ml de dioxano são hidrogenados sob uma pressão de 7 bars, a 70°C, durante 6 horas. Isolam-se, após o mesmo tratamento que no exemplo 11, seguido de uma cromatografia em sílica com CH2CI2, 0,83 g (51%) do derivado esperado de ponto de fusão 212-214°C.

Exemplo 18

Produtos_intermediários_do_4-f( 1,2.3.4-tetrahidro-1.4a.9b-trimetil-1,4- metanodibenzofurano-8-iOcarboniflcinamato de etilo

Exemplo 18a: 4-((1,2.3.4-tetrahidro-1.4a,9b-trimetil-1.4-metanodibenzofurano-8-incarbonil1benzoato de metilo 29 A uma solução composta por 6,76 g (29,6 mmoles) de (+) THTMDBF e 5,72 g (28,8 mmoles) de cloreto de ácido do monotereftalato de metilo em 130 ml de CH2CI2 adicionam-se, gota-a-gota, 5,92 g (44 mmoles) de cloreto de alumínio e deixa-se a agitar, à temperatura ambiente, durante a noite. Após o mesmo tratamento que no exemplo 13a, seguido de uma cromatografia em sílica com a mistura de eluente CH2CI2/hexano (60:40), isolam-se 4,47 g (40%) do derivado esperado fundindo a 150°C.

Exemplo 18b: Ácido_4-f( 1.2,3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)carbonil1 benzóico 2,52 g (6,44 mmoles) do éster obtido no exemplo 18a em solução em 30 ml de methanol são tratados com 2,5 g de soda e aquecidos, sob refluxo, durante 3 horas. Após o mesmo tratamento que no exemplo 5, seguido de uma recristalização em hexano, isolam-se 2,35 g (97%) do produto esperado fundindo a 262-264°C. aD = + 22,1° (c = 1, dimetilformamida).

Exemplo 18c: 4-f(1,2.3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1.4-metanodibenzofurano-8-il)hidroximetill fenilcarbinol A uma suspensão de 1,14 g de tetrahidretoaluminato de lítio em 10 ml de tetrahidrofurano adiciona-se, gota-a-gota, uma solução de 3,76 g (10 mmoles) do ácido obtido no exemplo 18b e deixa-se a agitar durante 3 horas, à temperatura ambiente. Neutraliza-se o meio reaccional, a 0°C, por adição, gota-a-gota, de uma solução saturada de cloreto de amónio. O precipitado é filtrado, lavado com hexano e seco para conduzir a 3,13 g (86%) do derivado esperado fundindo a 113-115°C.

Exemplo 18d: 4-[(1,2,3,4-tetrahidro-1,4a.9b-trimetil-1.4-metanodibenzofurano-8-il)carbonin fenilcarboxaldeído 30 3,1 g (8,5 mmoles) do diol obtido no exemplo 18c em solução em 60 ml de CH2CI2 são tratados com 5,5 g de clorocromato de piridínio. A reacção é deixada sob agitação, à temperatura ambiente, durante 3 horas. O meio reaccional é então filtrado em celite. A fase orgânica é lavada com uma solução saturada de cloreto de amónio, enxaguada com água, seca e evaporada para conduzir, após cromatografia em sílica com a mistura de eluente CH2CI2/hexano (9:1), a 2 g (66%) do derivado esperado fundindo a 138-142°C.

Exemplo 19: 4-f(1,2,3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)carbonil1cinamato de etilo 1,65 ml (8,3 mmoles) de dietilfosfonoacetato de etilo em solução em 100 ml de tetrahidrofurano são tratados com 500 mg de hidreto de sódio (80% em óleo) e deixados sob agitação durante 2 horas, à temperatura ambiente. A este meio reaccional adiciona-se uma solução contendo 100 mg de éter coronário (15-coroa-5) e 2 g (5,5 mmoles) do aldeído obtido no exemplo 18d, em solução em 30 ml de tetrahidrofurano. O meio reaccional è deixado sob agitação durante 2h30, à temperatura ambiente. O meio reaccional é neutralizado com ácido clorídrico 1 N. A fase orgânica é lavada, seca e evaporada. O resíduo é submetido a uma cromatografia em sílica com CH2CI2 e, após uma recristalização em hexano, isolam-se 2,18 g (75%) do produto esperado fundindo a 115-116°C.

Exemplo 20:

Ácido_4-f(1,2.3.4-tetrahidro-1,4a.9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)carboniH cinàmico 1,5 g (3,5 mmoles) do éster etílico obtido no exemplo 19 são saponificados nas condições descritas no exemplo 9 para conduzir, após recristalização numa mistura etanol/H20 (4:1), a 1,2 g (85%) do ácido esperado fundindo a 242-243°C. aD = + 11,2° (c = 1, clorofórmio). 31

Exemplo 21: 2-f3-( 1.2.3,4-tetrahidro-1,4a.9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-in-3-oxo-1 -(E1-propenin-4-tiofenocarboxilato de etilo 2,70 g (10 mmoles) da metilcetona obtida no exemplo 3 são convertidos em chalcona na presença de 1,7 g de 4-etoxicarboniltiofenocarboxaldeído, nas condições descritas no exemplo 8, para conduzir, após recristalização em acetato de etilo, a 2,2 g (52%) do derivado esperado fundindo a 149-151°C.

Exemplo 22: Ácido 2-13-(1,2.3.4-tetrahidro-1,4a.9b-trimetil-1.4-metanodibenzofurano-8-il)-3-oxo-1-(E)-propenill-4-tiofenocarboxílico 2,1 g (4,97 mmoles) do éster etílico obtido no exemplo 20 são saponificados, nas condições descritas no exemplo 8, para conduzir, após o mesmo tratamento e recristalização em acetato de etilo, a 1,5 g (75%) do derivado esperado fundindo a 226-228°C.

Exemplo 23: Ácido 4-r3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-3-oxo-(E)-1-propenillbenzoico

Efectua-se a mesma síntese que no exemplo 9, partindo de 2 g (4,8 mmoles), o que permite obter 1 g (49%) do derivado levógiro esperado fundindo a 227°C; aD = - 19,1° (c = 1, etanol).

Exemplo 24:

Actividades biológicas de certos compostos exemplificados acima.

Exemplos Afinidade para os receptores Kd (nM)<a) Actividade antagonista sobre a diferenciação das células F9 (IC50, nM)<b) RAR α RAR β RARy 12 3 200 745 481 40 13 > 3 200 230 40 36 15 2 500 114 150 55 17 > 10 000 315 2 250 270 23 220 53 27 19 (a) As afinidades para os RARs são determinadas nas condições descritas na publicação: B. Martin et ai.: Selective Synthetic Ligands for Human Nuclear Retinoic Acid Receptors. Skin Pharmacol. 1992; 5:57-65. (b) A actividade antagonista é determinada co-incubando um agonista de referência (N-[4-carboxibenzil)-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)amina (F9 AC5o = 4 nM) e diferentes concentrações do retinóide a testar. Estas experiências são efectuadas nas condições de determinação da actividade sobre a diferenciação de células F9, de acordo com a publicação abaixo: M. Darmon, M. Rocher, M.T. Cavey, B. Martin, T. Rabilloud, C. Delescluse e B. Shroot. Biological activity of retinoids correlates with affinity for nuclear receptors, but not for cytosolic binding protein. Skin Pharmacol. 1:161-175 (1988).

B. EXEMPLOS DE FORMULAÇÃO

1) VIA ORAL

Exemplo 25:

Prepara-se a composição seguinte sob a forma de um comprimido de 0,8 g.

Composto do exemplo 9................................................................................. 0,005 g

Amido pre-gelatinisado................................................................................... 0,265 g

Celulose microcristalina.................................................................................. 0,300 g

Lactose............................................................................................................ 0,200 g

Estearato de magnésio................................................................................... 0,030 g

Para o tratamento da acne, administra-se a um indivíduo adulto 1 a 3 comprimidos por dia, durante 3 a 6 meses, de acordo com a gravidade do caso em tratamento.

Exemplo 26:

Prepara-se uma suspensão bebível, destinada a ser condicionada em ampolas de 5 ml.

Composto do exemplo 15 ............................................................................... 0,050 g

Glicerina.......................................................................................................... 0,500 g

Sorbitol a 70%................................................................................................. 0,500 g

Sacarinato de sódio........................................................................................ 0,010 g p-Hidroxibenzoato de metilo........................................................................... 0,040 g

Aroma q.s. Água purificada q.s.p...................................................................................... 5 ml

Para o tratamento da acne, administra-se a um indivíduo adulto 1 ampola por dia, durante 3 meses, de acordo com a gravidade do caso em tratamento.

Exemplo 27:

Prepara-se a formulação seguinte destinada a ser condicionada em cápsulas gelatinosas.

Composto do exemplo 16 ............................... 0,025 g

Amido de milho............................................................................................. 0,060 g

Lactose q.s.p................................................................................................ 0,300 g

As cápsulas gelatinosas utilizadas são constituídas por gelatina, óxido de titânio e um agente conservante.

No tratamento da psoríase, administra-se a um indivíduo adulto 1 cápsula gelatinosa por dia, durante 30 dias. 34

2) VIA TÓPICA

Exemplo 28:

Prepara-se o seguinte creme Água-em-Óleo não iónico:

Composto do exemplo 8........................................................................ 0,100 g

Mistura de álcoois de lanolina emulsivos, ceras e óleos refinados, vendida pela sociedade BDF sob a denominação “Eucérine anhydre”. 39,900 g p-hidroxibenzoato de metilo................................................................... 0,075 g p-hidroxibenzoato de propilo................................................................. 0,075 g Água desmineralisada estéril q.s.p........................................................ 100,000 g

Este creme é aplicado numa pele psoriática 1 a 2 vezes por dia, durante 30 dias. Exemplo 29:

Prepara-se um gel efectuando a seguinte formulação:

Composto do exemplo 9 ........................................................................ 0,050 g

Eritromicina base................................................................................... 4,000 g

Butilhidroxitolueno................................................................................. 0,050 g

Hidroxipropilcelulose vendida pela sociedade Hercules sob o nome “KLUCEL HF"......................................................................................... 2,000 g

Etanol (a 95°) q.s.p................................................................................ 100,000 g

Este gel é aplicado numa pele atingida por dermatose ou numa pele acneica 1 a 3 vezes por dia, durante 6 a 12 semanas, de acordo com a gravidade do caso em tratamento.

Exemplo 30:

Prepara-se uma loção antiseborreica procedendo à mistura dos seguintes ingredientes:

Composto do exemplo 10 ................................................................. 0,030 g

Propilenoglicol................................................................................... 5,000 g 0,100 g 100,000 g

Butilhidroxitolueno .. Etanol (a 95°) q.s.p.

Esta loção é aplicada duas vezes por dia num couro cabeludo seborreico e constata-se um melhoramento significativo, num período compreendido entre 2 e 6 semanas.

Exemplo 31:

Prepara-se uma composição cosmética contra os efeitos nefastos do sol procedendo à mistura dos seguintes ingredientes:

Composto do exemplo 12 ................................................................. 1,000 g

Benzilidenocânfora............................................................................ 4,000 g

Triglicéridos de ácidos gordos.......................................................... 31,000 g

Monoestearato de glicerol................................................................. 6,000 g Ácido esteárico.................................................................................. 2,000 g Álcool cetílico.................................................................................... 1,200 g

Lanolina............................................................................................. 4,000 g

Conservantes.................... 0,300 g

Propilenoglicol................................................................................... 2,000 g

Trietanolamina.................................................................................. 0,500 g

Perfume............................................................................................. 0,400 g Água desmineralisada q.s.p.............................................................. 100,000 g

Esta composição é aplicada quotidianamente; ela permite lutar contra o envelhecimento foto-induzido.

Exemplo 32:

Prepara-se o seguinte creme Óleo em Água não iónico:

Composto do exemplo 13........................................................................ 0,500 g

Vitamina D3.............................................................................................. 0,020 g Álcool cetílico........................................................................................... 4,000 g

Monoestearato de glicerol........................................................................ 2,500 g 36

Estearato de PEG 50 ............................................................................... 2,500 g

Manteiga de Karité................................................................................... 9,200 g

Propilenoglicol.......................................................................................... 2,000 g p-hidroxibenzoato de metilo................................................................ 0,075 g p-hidroxibenzoato de propilo.................................................................... 0,075 g Água desmineralisada estéril q.s.p.......................................................... 100,000 g

Este creme é aplicado numa pele psoriática 1 a 2 vezes por dia, durante 30 dias. Exemplo 33:

Prepara-se um gel tópico procedendo à mistura dos seguintes ingredientes:

Composto do exemplo 15 ........................................................................ 0,050 g

Etanol...................................................................................................... 43,000 g a-tocoferol................................................................................................ 0,050 g

Polímero carboxivinílico vendido sob a denominação "Carbopol 94Γ pela sociedade "Goodrich’’....................................................................... 0,500 g

Trietanolamina em solução aquosa a 20% em peso............................... 3,800 g Água......................................................................................................... 9,300 g

Propilenoglicol q.s.p..................................................... 100,000 g

Este gel é aplicado no tratamento da acne 1 a 3 vezes por dia, durante 6 a 12 semanas, de acordo com a gravidade do caso.

Exemplo 34:

Prepara-se uma loção capilar anti-queda e para o crescimento do cabelo procedendo à mistura dos seguintes ingredientes:

Composto do exemplo 16........................................................................... 0.05 g o.

Composto vendido sob a denominação “Minoxidil".................................... 1,00 g

Propilenoglicol............................................................................................ 20,00 g

Etanol......................................................................................................... 34,92 g

Polietilenoglicol (massa molecular = 400).................................................. 40,00 g 37

Butilhidroxianisol......................................................................................... 0,01 g

Butilhidroxitolueno...................................................................................... 0,02 g Águaq.s.p.................................................................................................. 100,00 g

Aplica-se esta loção 2 vezes por dia, durante 3 meses, num couro cabeludo que tenha sofrido uma queda de cabelo importante.

Exemplo 35:

Prepara-se um creme anti-acneico procedendo à mistura dos seguintes ingredientes:

Composto do exemplo 17 .................... 0,050 g Ácido retinóico.......................................................................................... 0,010 g

Mistura de estearatos de glicerol e polietilenoglicol (75 moles), vendida sob o nome “Gelot 64” pela sociedade “GATTEFOSSE”......................... 15,000 g Óleo de núcleo polioxietilenado com 6 moles de óxido de etileno, vendido sob o nome "Labrafil M2130 CS" pela sociedade “GATTEFOSSE”....................................................................................... 8,000g

Perhidroescaleno ................................................................................... 10,000 g

Conservantes.......................................................................................... qs

Polietilenoglicol (massa molecular = 400)............................................... 8,000 g

Sal dissódico do ácido etilenodiaminatetracético..................................... 0,050 g Água purificada q.s.p..................................................... 100,000 g

Este creme é aplicado numa pele atingida por dermatose ou numa pele acneica 1 a 3 vezes por dia, durante 6 a 12 semanas.

Exemplo 36:

Prepara-se um creme óleo-em-água efectuando a seguinte formulação:

Composto do exemplo 19 ........................................................................ 0,020 g 17-valerato de betametasona.................................................................. 0,050 g S-carboximetilcisteina.............................................................................. 3,000 g 38

Estearato de polioxietileno (40 moles de óxido de etileno), vendido sob o nome “Myrj 52” pela sociedade “ATLAS”.............................................. 4,000g

Monolaurato de sorbitano, polioxietileno com 20 moles de óxido de etileno, vendido sob o nome “Tween 20” pela sociedade “ATLAS"......... 1,800 g

Mistura de mono e diestearato de glicerol, vendido sob a denominação “Géléol” pela sociedade “GATTEFOSSE”................................................ 4,200 g

Propilenoglicol......................................................................................... 10,000 g

Butilhidroxianisol...................................................................................... 0,010 g

Butilhidroxitolueno.................................................................................... 0,020 g Álcool cetoestearílico............................................................................... 6,200 g

Conservantes........................................................................................... q.s.

Perhidroescaleno..................................................................................... 18,000 g

Mistura de triglicéridos caprílico-cáprico, vendida sob a denominação “Miglyol 812” pela sociedade “DYNAMIT NOBEL”................................... 4,000 g

Trietanolamina (99% em peso)................................................................ 2,500 g Água q.s.p................................................................................................ 100,000 g

Este creme é aplicado 2 vezes por dia, durante 30 dias, numa pele atingida por dermatose.

Exemplo 37:

Prepara-se o seguinte creme do tipo óleo-em-água: Ácido láctico............................................................... 5,000 g

Composto do exemplo 20 ...................................................................... 0,020 g

Estearato de polioxietileno (40 moles de óxido de etileno), vendido sob o nome “Myrj 52” pela sociedade “ATLAS”..................................... 4,000g

Monolaurato de sorbitano, polioxietileno com 20 moles de óxido de etileno, vendido sob o nome “Tween 20” pela sociedade “ATLAS”....... 1,800 g

Mistura de mono e diestearato de glicerol, vendido sob a denominação “Géléol” pela sociedade “GATTEFOSSE”....................... 4,200 g

Propilenoglicol.......:............................................................................... 10,000 g

Butilhidroxianisol.................................................................................... 0,010 g

Butilhidroxitolueno................................................................................. 0,020 g 39 6,200 g q.s. 18,000 g 4,000 g 100,000 g Álcool cetoestearilico.............................................................................

Conservantes.........................................................................................

Perhidroescaleno...................................................................................

Mistura de triglicéridos caprílico-cáprico, vendida sob a denominação “Miglyol 812” pela sociedade “DYNAMIT NOBEL”................................ Água q.s.p..............................................................................................

Este creme é aplicado 1 vez por dia; ele ajuda a combater o envelhecimento quer foto-induzido, quer cronológico.

Lisboa, 25 JAN, 7|)00

Por CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES DERMATOLOGIQUES GALDERMA, ( CIRD GALDERMA)

Agente Oficial da Propriedade industrial Arco da Conceição, 3,1! - 1100 LISBOA 40

Claims (18)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos caracterizados por apresentarem a fórmula (I) seguinte:

   na qual: *Ar representa um dos radicais com as fórmulas (ll)-(VI) seguintes:

   *M representa um radical divalente seleccionado entre o grupo constituído pelos radicais com as fórmulas seguintes (as fórmulas dadas podem ser lidas da esquerda para a direita ou no sentido inverso): (3) — CR5R6 — 0 I I 0 I I (b) I X 0 II X 0 I I 0 (C) I I — C —c Y I I (d) I CM X 0 I I I 0 I (e) — CR5R, entendendo-se que, em tudo 0 que precede: - quando M representa 0 radical com a fórmula (a), Ar não representa 0 radical com a fórmula (VI), - Rt representa: (i) um átomo de hidrogénio, (ii) 0 radical - CH3, (iii) 0 radical - (CH2)m- 0 - R, (iv) um radical -OR8, 0 I I (V) I I um radical — C — R9, (vi) um radical -S(0)t R9, m, t, R8 e R9 possuindo os significados apresentados aqui a seguir, - R2 representa um átomo de hidrogénio ou 0 radical -OR8, possuindo -OR8 0 significado apresentado aqui a seguir, - R3 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, - R4 tem 0 mesmo significado que R1, com a condição de, pelo menos, um dos 2 radicais R1 ou R4 ser o átomo de hidrogénio, - ou R5 e R6 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior ou 0 radical -(X)n - (CH2)P - R7, - ou R5l R6i tomados em conjunto, podem formar um grupo oxo (=0), um grupo tiocetona (=S), oxima ou um grupo (RirO-N=), epoxi, ciclopropilo, cicloalquilo eventualmente substituído por um átomo de halogénio ou um radical alquilo inferior, ou um grupo dioxolano (-0-(CH2)q0-), com q igual a 2 ou 3, X, n, p, R7 e Rn possuindo os significados apresentados aqui a seguir, - R7 representando um átomo de hidrogénio ou um radical —(C0)r -Rio r e R10 possuindo os significados apresentados aqui a seguir, - R8 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior ou um radical aciio inferior, - R9 representa: (i) um átomo de hidrogénio (ii) um radical -N(R’,R”), (iii) um radical-ORn, R', R” e Rn possuindo os significados apresentados aqui a seguir, - R10 representa: - um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, um radical alcenilo, um radical alcinilo, um radical arilo, um radical -ORn, um radical -N(R’, R”), R’, R" e Rn possuindo os significados apresentados aqui a seguir, - Rn representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo possuindo de 1 a 20 átomos de carbono, um radical mono ou polihidroxialquilo, um radical arilo eventualmente substituído, um radical aralquilo eventualmente substituído, um resíduo de açúcar ou um resíduo de aminoácido ou de péptido, - R' e R”, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, um radical mono ou polihidroxialquilo, um radical arilo eventualmente substituído, um radical aralquilo eventualmente substituído, um resíduo de aminoácido ou de péptido ou de açúcar ou, ainda, R' e R”, tomados em conjunto, formam um heterociclo, - W representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou o grupo -NRi2i possuindo R12 o significado apresentado aqui a seguir, - Ri2 representa um átomo de hidrogénio ou o radical -CH3, - X e Y representam, independentemente, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, - m e p, números inteiros, variam independentemente de 0 a 10, com a condição de: quando R7 representar um radical -(CO)r -R10 e R10 representar o radical -ORn, p não ter o valor 0, - n e r podem, independentemente, ter o valor 0 ou 1, -1 é igual a 0,1 ou 2, e os isómeros ópticos e geométricos dos referidos compostos de fórmula (I), assim como os seus sais no caso em que Ri, R4 ou R7 representam uma função ácido.
2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por se apresentarem sob a forma de sais por adição de uma base ou de um ácido.
3. 3. Compostos de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizados pelo radical alquilo possuindo de 1 a 6 átomos de carbono ser escolhido entre o grupo constituído pelos radicais metilo, etilo, isopropilo, butilo, t-butilo e hexilo.
4. 4. Compostos de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizados pelo radical acilo possuindo de 1 a 6 átomos de carbono ser escolhido entre o grupo constituído pelos radicais acetilo, propionilo e pivaloílo.
5. 5. Compostos de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizados pelo radical monohidroxialquilo ser escolhido entre o grupo constituído pelos radicais 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo ou 3-hidroxipropilo. 4
6. 6. Compostos de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizados pelo radical polihidroxialquilo ser escolhido entre o grupo constituído pelos radicais 2,3-dihidroxipropilo, 2,3,4-trihidroxibutilo, 2,3,4,5-tetrahidroxipentilo ou o resíduo do pentaeritritol.
7. 7. Compostos de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizados pelo radical arilo ser um radical fenilo, eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogénio, uma função hidroxilo, nitro ou um grupo metoxi.
8. 8. Compostos de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizados pelo radical aralquilo ser o radical benzilo ou fenetilo, eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogénio, uma função hidroxilo, nitro ou um grupo metoxi.
9. 9. Compostos de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizados pelo resíduo de açúcar ser um resíduo que deriva da glucose, da galactose, da manose ou do ácido glucurónico.
10. 10. Compostos de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizados pelo heterociclo ser um radical piperidino, morfolino, pirrolidino ou piperazino, eventualmente substituído na posição 4 por um radical alquilo em C^Ce ou mono ou polihidroxialquilo.
11. 11. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizados por apresentarem a fórmula (la) seguinte:
12. 12. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizados por serem escolhidos entre o grupo constituído por: 4-[3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-3-oxo-1-(E)-propenil]benzoato de metilo 5 Ácido 4-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,4a, 9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-3-oxo-1-(E)- propenil]benzóico 4-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-3-oxo-1-(E)-propinil]benzoato de metilo Ácido 4-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,4a, 9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-3-oxo-1-(E)- propinil]benzóico 4-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-2-oxoetoxi]benzoato de benziio Ácido 4-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-2- oxoetoxi]benzóico Ácido 4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-2- hidroxietoxi]benzóico 4-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-2-oxoetoxi]-2-hidroxibenzoato de benziio Ácido 4-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-2-oxoetoxi]-2-hidroxibenzóico Ácido 4-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-2- hidroxietoxi]-2-hidroxibenzóico Ácido 4-(2-(1,2,3,4-tetra hid ro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-etoxi]-2- hidroxibenzóico 4-((1,2,3,4-tetrahid ro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)carbonil]cinamato de etilo Ácido 4-((1,2,3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il) carboniljcinâmico 6 2-[3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-3-oxo-1-(E)-propenil]-4-tiofenocarboxilato de etilo. Ácido 2-[3-(1l2,3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-3-oxo-1-(E)-propenil]-4-tiofenocarboxílico Ácido 4-(3-(1,2, 3,4-tetrahidro-1,4a,9b-trimetil-1,4-metanodibenzofurano-8-il)-3-oxo-(E)-1-propeniljbenzóico.
13. 13. Medicamento caracterizado por consistir num dos compostos definidos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12.
14. 14. Composição farmacêutica, caracterizada por conter, num veículo apropriado para uma administração por via entérica, parentérica, tópica ou ocular, pelo menos, um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12.
15. 15. Composição de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por conter de 0,001 a cerca de 5% em peso de um composto de fórmula (I).
16. 16. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 para a preparação de uma composição farmacêutica destinada ao tratamento de afecções dermatológicas, reumatológicas, respiratórias, assim como oftalmológicas.
17. 17. Composição cosmética para a higiene corporal e capilar, caracterizada por conter, num veículo cosmético apropriado, pelo menos, um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12.
18. 18. Composição cosmética de acordo com a reivindicação 17, caracterizada por conter o composto de fórmula (I) numa concentração compreendida entre 0,001 e 3% em peso.

    Por CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES DERMATOLOGIQUES GALDERMA, (CIRD GALDERMA)

    Agente Oficial da Propriedade Industriai Arco da Conceição, 3, 1?- 1100 LISBOA 7 RESUMO NOVOS COMPOSTOS, DERIVADOS AROMÁTICOS DO DIBENZOFURANO, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E COSMÉTICAS CONTENDO-OS A invenção está relacionada com novos compostos derivados do dibenzofurano seleccionados entre os compostos de fórmula (I) seguinte:

    na qual: *Ar representa um dos radicais com as fórmulas (ll)-(VI) seguintes:

    *M representa um radical divalente seleccionado entre o grupo constituído pelos radicais com as seguintes fórmulas (as fórmulas dadas podem ser lidas da esquerda para a direita ou no sentido inverso) (a) -CR5R6- O II —c-c = c— O II (b) —C —CH = CH— (c) Y II (d) — C — W — CH2 — (e) —CR5R6 —CH2 —W — assim como com a utilização destes últimos em composições farmacêuticas destinadas a um uso em medicina humana ou veterinária (especialmente, em afecções dermatológicas, reumatológicas, respiratórias, cardiovasculares e oftalmológicas) ou, ainda, em composições cosméticas. 1