ES2228048T3 - Compuesto diarilselenuros y su utilizacion en medicina humana o veterianaria asi como en cosmetologia. - Google Patents
Compuesto diarilselenuros y su utilizacion en medicina humana o veterianaria asi como en cosmetologia.Info
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Abstract
Compuestos, caracterizados por el hecho de que responden a la **fórmula** en la cual: - R1 representa: (i) el radical -CH3 (ii) el radical -CH2-O-R5 (iii) el radical -COR6 R5 y R6 tienen los significados dados más adelante, - Ar representa un radical elegido entre los radicales de fórmulas (a)-(e) R7 tiene los significados dados más adelante, - R2 y R3 iguales o diferentes independientemente representan un radical elegido entre: (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un radical elegido entre los radicales terciobutilo, 1-metilciclohexilo, ó 1-adamantilo, (iii) un radical -OR8, R8 tiene los significados dados más adelante, (iv) un radical poliéter de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos de oxígeno o de azufre, entendiéndose que al menos uno de los radicales R2 o R3 representa un radical, y los isómeros ópticos y geométricos de dichos compuestos de fórmula (I) así como sus sales.
Description
Compuestos diarilselenuros y su utilización en
medicina humana o veterinaria así como en cosmetología.
La invención se refiere, en concepto de productos
industriales nuevos y útiles, a compuestos selenuros de diarilo. Se
refiere igualmente a la utilización de estos nuevos compuestos en
composiciones farmacéuticas destinadas al uso en medicina humana o
veterinaria, o también en composiciones cosméticas.
Las composiciones de acuerdo con la invención
tienen una destacada actividad en los campos de la diferenciación y
de la proliferación celular, y encuentran aplicaciones más
particularmente en el tratamiento tópico y sistémico de las
afecciones dermatológicas vinculadas con un trastorno de la
queratinización, de las afecciones dermatológicas (u otras) con un
componente inflamatorio y/o inmunoalérgico, y proliferaciones
dérmicas o epidérmicas ya sean benignas o malignas. Estos compuestos
pueden por otra parte utilizarse en el tratamiento de las
enfermedades degenerativas del tejido conjuntivo, para luchar contra
el envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o cronológico, y
tratar los problemas de la cicatrización. Por otra parte, encuentran
aplicación en el campo oftalmológico, especialmente en el
tratamiento de las corneopatías.
Las solicitudes de patente EP 0679630 y WO
98/22423 y el artículo de Boehm y col. (Journal o Medicinal
Chemistry, vol. 38, 1995, p. 3146-3155) describen,
los tres, una nueva clase de ligandos RXR bicíclicos aromáticos.
La solicitud de patente EP 0 679 630 describe que
estos compuestos presentan una actividad sobre la expresión de
determinados marcadores de la diferenciación de los queratinocitos
humanos in vitro y presentan una buena actividad comedolítica
en el ensayo de los ratones Rhino. En la solicitud de patente WO
98/22423, está indicado que estos compuestos tienen una actividad
sobre la diferenciación y la proliferación celular, finalmente, el
artículo de Boehm y col. destaca su interés para el tratamiento de
cánceres y trastornos dermatológicos.
Esta clase de compuestos difiere de los
compuestos objeto de la presente invención por el hecho de que los
dos ciclos aromáticos están separados por átomos de oxígeno, de
azufre o de nitrógeno o bien por un enlace carbonado complejo
mientras que en los compuestos según la invención, los dos ciclos
están separados por un átomo de selenio.
Se pueden igualmente utilizar los compuestos de
acuerdo con la invención en composiciones cosméticas para la higiene
corporal y capilar.
La presente invención se refiere a los compuestos
que pueden representarse por la fórmula general (I) siguiente:
en la
cual:
- R_{1}
representa:
- (i)
- el radical -CH_{3}
- (ii)
- el radical -CH_{2}-O-R_{5}
- (iii)
- el radical -COR_{6}
- R_{5} y R_{6} tienen los significados dados más adelante,
- Ar representa un radical elegido
entre los radicales de fórmulas (a)-(e)
siguientes:
R_{7} tiene los significados dados más
adelante,
- R_{2} y R_{3} iguales o
diferentes independientemente representan un radical elegido
entre:
- (i)
- un átomo de hidrógeno,
- (ii)
- un radical elegido entre los radicales terciobutilo, 1-metilciclohexilo, o 1-adamantilo,
- (iii)
- un radical -OR_{8}, R_{8} tiene los significados dados más adelante,
- (iv)
- un radical poliéter,
con la condición de que al menos
uno de los radicales R_{2} o R_{3} represente un radical
(ii),
- R_{2} y R_{3} juntos pueden
formar, con el ciclo aromático adyacente, un ciclo saturado de 5 ó 6
eslabones opcionalmente sustituido por grupos metilos y/u
opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno o de
azufre,
- R_{4} representa un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo inferior, un
radical OR_{9}, un radical poliéter, o un radical
COR_{10},
R_{9} y R_{10} tienen los significados dados
más adelante,
- R_{5} representa un átomo de
hidrógeno, un radical alquilo inferior, o un radical
COR_{11},
R_{11} tiene los significados dados más
adelante,
- R_{6} representa un radical
elegido
entre:
- (i)
- un átomo de hidrógeno,
- (ii)
- un radical alquilo inferior,
- (iii)
- un radical OR_{12}
R_{12} tiene los significados dados más
adelante,
- (iv)
- un radical de fórmula
R' y R'' tienen los significados dados más
adelante,
- R_{7} representa un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo inferior, un
radical nitro, un radical OR_{13}, un radical poliéter o un
radical de la fórmula
siguiente:
R_{13}, R_{14}, R_{15} tienen los
significados dados más adelante,
- R_{8} representa un átomo de
hidrógeno, un radical alquilo inferior, un radical arilo
opcionalmente sustituido, un radical aralquilo opcionalmente
sustituido, un radical monohidroxialquilo o polihidroxialquilo, o un
radical acilo
inferior,
- R_{9} representa un átomo de
hidrógeno, un radical alquilo inferior, un radical arilo
opcionalmente sustituido, un radical aralquilo opcionalmente
sustituido, un radical monohidroxialquilo o polihidroxialquilo, un
radical acilo inferior, un radical
-(CH_{2})_{n}-COOR_{16}, o un radical
-(CH_{2})_{n}-X,
n, R_{16} y X tienen los significados dados más
adelante,
- R_{10} y R_{11}, iguales o
diferentes, representan un radical alquilo
inferior,
- R_{12} representa un átomo de
hidrógeno, un radical alquilo inferior, un radical arilo o aralquilo
opcionalmente sustituido, un radical monohidroxialquilo o un radical
polihidroxialquilo,
- R' y R'', iguales o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, un
radical arilo opcionalmente sustituido, o un resto de
aminoácido,
o además R' y R'' juntos pueden
formar con el átomo de nitrógeno un
heterociclo,
- R_{13} representa un átomo de
hidrógeno, o un radical alquilo
inferior,
- R_{14} y R_{15}, iguales o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno, o un radical alquilo
inferior,
- R_{16} representa un átomo de
hidrógeno, o un radical alquilo
inferior,
- n representa un entero
comprendido entre 1 y 12
inclusive,
- X representa un átomo de
halógeno.
La invención se dirige igualmente a las sales de
los compuestos de fórmula (I) cuando R_{1} represente una función
ácido carboxílico y los isómeros geométricos y ópticos de dichos
compuestos de fórmula (I).
Cuando los compuestos según la invención se
presentan en forma de sales, se trata preferentemente de sales de un
metal alcalino o alcalino-térreo, o además de cinc o
de una amina orgánica.
Según la presente invención se entiende por
radical alquilo inferior un radical que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono y preferentemente los radicales metilo, etilo, isopropilo,
butilo y terciobutilo.
Por radical monohidroxialquilo, se entiende un
radical que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, particularmente un
radical 2-hidroxietilo,
2-hidroxipropilo o hidroxipropilo, el radical
monohidroxialquilo puede estar protegido en forma de acetilo o de
terc-butildimetilsililo.
Por radical polihidroxialquilo, se entiende un
radical que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 2 a 5 grupos
hidroxilos tal y como particularmente los radicales
2,3-dihidroxipropilo,
2,3,4-trihidroxibutilo,
2,3,4,5-tetrahidroxipentilo o el resto del
pentaeritritol, los grupos hidroxilos pueden estar protegidos en
forma de acetilos o de terc-butildimetilsililos.
Por radical arilo opcionalmente sustituido, se
entiende un radical fenilo opcionalmente sustituido por al menos un
átomo de halógeno, un hidroxilo opcionalmente protegido en forma de
una función éter o acetato, una función nitro, o una función amino
opcionalmente sustituida por un agrupamiento alquilo o acetilo.
Por radical aralquilo opcionalmente sustituido,
se entiende un radical bencilo o un radical fenetilo opcionalmente
sustituido por al menos un átomo de halógeno, un radical hidroxilo
opcionalmente protegido en forma de una función éter o acetato, una
función nitro, o una función amino opcionalmente sustituida por un
agrupamiento alquilo o
acetilo.
acetilo.
Por radical acilo inferior, se entiende un
radical que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y preferentemente un
radical acetilo o propionilo.
Por resto de aminoácido se entiende un resto
procedente por ejemplo de uno de los 20 aminoácidos de configuración
L o D constituyentes de las proteínas de los mamíferos.
Por heterociclo, se entiende preferentemente un
radical piperidino, morfolino, pirrolidino o piperazino,
opcionalmente sustituido en posición 4 por un radical alquilo
C_{1}-C_{6} o por un mono o polihidroxialquilo
tal y como se definió anteriormente.
Por radical poliéter, se entiende un radical que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos de oxígeno o de
azufre, tal y como los radicales metoximetil éter, metoxietoximetil
éter o metiltiometil éter.
Por átomo de halógeno, se entiende
preferentemente un átomo de flúor, cloro o bromo.
Según la presente invención, los compuestos de
fórmula (I) más particularmente preferidos son aquellos para los que
se respetan al menos una y preferentemente todas las condiciones
siguientes:
- -
- R_{1} representa un radical COR_{6}
- -
- Ar representa un radical de fórmula (a) o (b)
- -
- R_{2} o R_{3} representan un radical adamantilo o R_{2} y R_{3} juntos forman con el ciclo aromático adyacente un ciclo saturado con 5 ó 6 eslabones opcionalmente sustituido por grupos metilo y/u opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno o de azufre.
Entre los compuestos de fórmula (I) anterior que
entran en el marco de la presente invención, se pueden citar
particularmente los siguientes:
4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)benzoato
de etilo,
ácido
4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)benzoico,
6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotinato
de etilo,
ácido
6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotínico,
6-(5,5,8,8-tetrametil-3-propoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotinato
de etilo,
ácido
6-(5,5,8,8-tetrametil-3-propoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenilnicotínico,
ácido
3-(4-terc-butilfenilselenil)benzoico,
ácido
6-(4-terc-butilfenilselenil)nicotínico,
ácido
4-(4-terc-butilfenilselenil)benzoico,
ácido
4-(4,4-dimetiltiocroman-8-ilselenil)benzoico,
ácido
3-(4,4-dimetiltiocroman-8-ilselenil)benzoico,
ácido
6-(4,4-dimetiltiocroman-8-ilselenil)nicotínico,
ácido
4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)benzoico,
ácido
3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)benzoico,
ácido
6-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotínico,
ácido
4-[5-adamantan-1-il-4-(2-metoxietoximetoxi)-2-metilfenilselenil]benzoico,
ácido
3-[5-adamantan-1-il-4-(2-metoxietoximetoxi)-2-metilfenilselenil]benzoico,
ácido
6-(4-metoxietoximetoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotínico,
ácido
3-(4-metoxietoximetoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)benzoico,
ácido
4-(4-metoxietoximetoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)-3-metoxibenzoico,
ácido
3-(4-metoxietoximetoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)-4-metoxibenzoico,
ácido
6-(4-metoximetoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotínico,
ácido
6-(3-metoxietoximetoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotínico,
ácido
2-(3-metoxietoximetoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro
naftalen-2-ilselenil)nicotínico,
ácido
4-(3-metoxietoximetoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)benzoico,
ácido
3-(3-metoxietoximetoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)benzoico,
ácido
6-(3,5-di-terc-butil-2-metoximetoxifenilselenil)nicotínico,
ácido
2-(3,5-di-terc-butil-2-metoximetoxifenilselenil)nicotínico,
ácido
4-(3,5-di-terc-butil-2-metoximetoxifenilselenil)benzoico,
ácido
3-(3,5-di-terc-butil-2-metoximetoxifenilselenil)benzoico,
ácido
6-[4-adamantan-1-il-3-benciloxifenilselenil]nicotínico,
ácido
6-(3,5-di-terc-butil-2-benciloxifenilselenil)nicotínico,
ácido
3-metoxi-4-(4-benciloxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilselenil)benzoico,
ácido
4-(4-benciloxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilselenil)benzoico,
ácido
6-(4-benciloxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilselenil)nicotínico,
ácido
3-metoxi-4-(3-benciloxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilselenil)benzoico,
ácido
6-(3-benciloxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilselenil)nicotínico,
ácido
4-(3-hexiloxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilselenil)-3-metoxibenzoico,
ácido
6-(3-hexiloxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-ilselenil)nicotínico,
ácido
4-(5-adamantan-1-il-4-benciloxi-2-metilfenilselenil)benzoico,
ácido
6-[3-(5-hidroxipentiloxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]nicotínico,
4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)benzoato
de etilo,
4-(3-metoxietoximetoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)benzoato
de etilo,
4-(3-hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)benzoato
de etilo,
ácido
4-(3-hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)benzoico,
6-(3-metoxietoximetoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotinato
de etilo,
6-(3-hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotinato
de etilo,
ácido
6-(3-hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotínico,
6-[3-(3-etoxicarbonilpropoxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]nicotinato
de etilo,
ácido
6-[3-(3-carboxipropoxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]nicotínico,
4-[3-(3-etoxicarbonilpropoxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]benzoato
de etilo,
ácido
4-[3-(3-carboxipropoxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]benzoico,
4-[3-(7-metoxicarbonilheptiloxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]benzoato
de etilo,
ácido
4-[3-(7-carboxiheptiloxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]benzoico,
6-[3-(7-metoxicarbonilheptiloxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]nicotinato
de etilo,
ácido
6-[3-(7-carboxiheptiloxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]nicotínico,
6-[3-(2-acetoxietoxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]nicotinato
de etilo,
ácido
6-[3-(2-hidroxietoxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]nicotínico,
4-[3-(2-acetoxietoxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]benzoato
de etilo,
ácido
4-[3-(2-hidroxietoxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]benzoico,
ácido
6-(3-adamantan-1-il-4-metoxifenilselenil)nicotínico,
[6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)piridin-3-il]metanol,
N-etil-6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotinamida,
morfolin-4-il[6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)piridin-3-il]metanona,
N-(4-hidroxifenil)-6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotinamida,
6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)piridin-3-carbaldehído,
La presente invención tiene igualmente por objeto
los procedimientos de las preparaciones de los compuestos de fórmula
(I), en particular según el esquema de reacción dado en la figura
1.
Los derivados de fórmula (I) pueden obtenerse
(Fig. 1) por una sucesión de reacciones que comprenden, la acción de
una base de litio como tBuLi sobre el producto (2) en un disolvente
como THF, seguido por la adición de selenio y de la formación del
dímero por oxidación en medio básico (EtOH, NaOH). El producto (3)
obtenido se somete a la acción de borohidruro de sodio en un
disolvente como etanol, se acopla con un yodoarilo en presencia de
un catalizador de níquel.
Cuando R_{1} representa el radical COOH, los
compuestos se preparan protegiendo R_{1} con un grupo protector de
tipo alquilo. La saponificación de la función éster en presencia de
una base, como hidróxido de sodio o de litio en un disolvente
alcohólico o en THF conduce a los ácidos correspondientes.
Cuando R_{1} representa un radical alcohol, los
compuestos pueden obtenerse a partir del ácido por reducción en
presencia de un hidruro como hidruro de boro.
El alcohol puede ser eterificado según los
métodos clásicos.
Cuando R_{1} representa un radical aldehído,
los compuestos pueden obtenerse por oxidación de los alcoholes
correspondientes por acción de óxido de manganeso o de dicromato de
piridinio.
Cuando R_{1} representa un radical amida, los
compuestos pueden obtenerse por transformación del ácido en cloruro
de ácido seguido por reacción con una amina apropiada.
Estos compuestos se unen a los receptores RXRs,
unos poseen una actividad agonista, los otros una actividad
antagonista.
Las propiedades de fijación y de transactivación
como agonista de los receptores RXRs pueden determinarse por métodos
comunes en la técnica, como por ejemplo: LEVIN y col., Nature
1992, 355, 359-61; ALLENBY y col., Proc.
Natl. Acad. Sci., 1993, 90, 30-4.
La actividad agonista RXRs también puede
determinarse por el ensayo descrito en la solicitud de patente
francesa 95-07301 depositada el 19 de junio de 1995
por el solicitante. Este ensayo comprende las etapas siguientes: (i)
se aplica tópicamente sobre una parte de la piel de un mamífero una
cantidad suficiente de un compuesto que es un ligando activo de al
menos un receptor de la superfamilia de los receptores nucleares
esteroideos/tiroideos distinto de un ligando específico de los
receptores RXRs y que pueden heterodimerizarse con los RXRs como una
molécula agonista de los RARs, (ii) se administra por vía sistémica
o tópica sobre esta misma parte de la piel del mamífero anterior,
durante o después de la etapa (i) una molécula susceptible de
presentar una actividad agonista de los RXRs, (iii) se evalúa la
respuesta sobre la parte de la piel así tratada del mamífero. Así la
respuesta a una aplicación tópica sobre la oreja de un mamífero de
una molécula agonista de los RARs que corresponde a un aumento del
espesor de esta oreja puede aumentarse por la administración por vía
sistémica o tópica de una molécula agonista de los receptores
RXRs.
La actividad antagonista RXR\alpha puede
evaluarse en el ensayo de transactivación para la determinación de
la dosis (IC_{50}) que inhibe el 50% de la actividad de
transactivación de un agonista selectivo de RXR\alpha: ácido
6-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopropil]nicotínico
(CD 3127) según el protocolo siguiente:
Las células Hela son cotransfectadas con un
vector de expresión que codifica para RXR\alpha
(p565-RXR\alpha) y un plásmido indicador que
contiene el elemento de respuesta 1/2 CRBPII clonado mas arriba del
promotor heterólogo de la timidina quinasa y del gen informador de
la cloramfenicol-acetiltransferasa (CAT). Dieciocho
horas después de la co-transfección, las células se
tratan con una concentración fija de CD 3127 y de concentraciones
crecientes de la molécula a evaluar. Después de veinticuatro horas
de tratamiento, la dosificación de la actividad CAT se efectúa por
ELISA. La concentración fija de CD_{3}127 utilizada es de
10^{-8}M y corresponde a su EC_{50}.
La presente invención tiene así por objeto, como
medicamento, los compuestos de fórmula (I) tal como se han definido
aquí anteriormente.
Los compuestos según la invención son
particularmente adecuados en los campos de los siguientes
tratamientos:
1) para tratar las afecciones dermatológicas
ligadas a un trastorno de la queratinización asentado en la
diferenciación y en la proliferación especialmente para tratar acnés
vulgares, comedónicos, polimorfos, rosáceos, acnés noduloquísticos,
aglomerados, acnés seniles, acnés secundarios tales como el acné
solar, medicamentoso o profesional,
2) para tratar otros tipos de problemas de la
queratinización, especialmente las ictiosis, los estados
ictiosiformes, la enfermedad de Darier, las queratodermias
palmoplantares, las leucoplasias y los estados leucoplasiformes, el
liquen cutáneo o mucoso (bucal),
3) para tratar otras afecciones dermatológicas
relacionadas con un problema de la queratinización con un compuesto
inflamatorio y/o inmuno-alérgico y especialmente
todas las formas de psoriasis ya sean cutáneas, mucosas o ungulares,
e incluso el reumatismo psoriático, o aún la atopía cutánea, tal
como el eczema o la atopía respiratoria o incluso la hipertrofia
gingival; los compuestos pueden igualmente utilizarse en
determinadas afecciones inflamatorias que no presentan el problema
de la queratinización,
4) para tratar todas las proliferaciones dérmicas
o epidérmicas que sean benignas o malignas, que sean o no de origen
viral tales como las verrugas vulgares, las verrugas planas y la
epidermodisplasia verruguiforme, las papilomatosis orales o floridas
y las proliferaciones que puedan estar inducidas por ultravioletas,
especialmente en el caso de los epiteliomas baso y
espinocelulares,
5) para tratar otros desórdenes dermatológicos
tales como las dermatosis vesiculares y las enfermedades del
colágeno,
6) para tratar ciertos problemas oftalmológicos,
especialmente las corneopatías,
7) para reparar o luchar contra el envejecimiento
de la piel, ya sea fotoinducido o cronológico, o para reducir las
pigmentaciones y las queratosis actínicas, o todas las patologías
asociadas con el envejecimiento cronológico o actínico,
8) para prevenir o curar las llagas de la atrofia
epidérmica y/o dérmica inducida por corticoesteroides locales o
sistémicos, o cualquier otra forma de atrofia cutánea,
9) para prevenir o tratar los problemas de
cicatrización, para prevenir o reparar las estrías, o incluso para
favorecer la cicatrización,
10) para luchar contra los problemas de la
función sebácica tales como la hiperseborrea del acné o la seborrea
simple,
11) en el tratamiento o prevención de los estados
cancerosos o precancerosos, más particularmente las leucemias
promielocitarias,
12) en el tratamiento de las afecciones
inflamatorias tales como la artritis,
13) en el tratamiento de cualquier afección de
origen viral a nivel cutáneo o general,
14) en la prevención o tratamiento de la
alopecia,
15) en el tratamiento de las afecciones
dermatológicas o generales con componente inmunológico,
16) en el tratamiento de afecciones del sistema
cardiovascular tales como arterioesclerosis, hipertensión, diabetes
no-insulino dependiente así como obesidad,
17) en el tratamiento de los trastornos cutáneos
debidos a una exposición a los rayos U.V..
En los campos terapéuticos mencionados aquí
anteriormente, los compuestos de acuerdo con la invención pueden
emplearse ventajosamente en combinación con otros compuestos con
actividad de tipo retinoide, con las vitaminas D o sus derivados,
con corticoesteroides, con anti-radicales libres,
\alpha-hidroxi o \alpha-ceto
ácidos o sus derivados, o incluso con bloqueantes de los canales
iónicos. Por vitaminas D o sus derivados, se entienden, por ejemplo,
derivados de la vitamina D_{2} o D_{3} y en particular la
1,25-dihidroxivitamina D_{3}. Por
anti-radicales libres, se entiende por ejemplo el
\alpha-tocoferol, la Super Óxido Dismutasa, el
Ubiquinol o ciertos agentes quelatantes de metales. Por
\alpha-hidroxi o
\alpha-cetoácidos o sus derivados, se entienden
por ejemplo los ácidos láctico, málico, cítrico, glicólico,
mandélico, tartárico, glicérico o ascórbico, los derivados del ácido
salicílico o sus sales, amidas o ésteres. Finalmente, por
bloqueantes de los canales iónicos, se entienden por ejemplo el
Minoxidil
(2,4-diamino-6-piperidino-pirimidin-3-óxido)
y sus derivados.
La presente invención tiene igualmente por objeto
composiciones medicamentosas que contienen al menos un compuesto de
fórmula (I) tal como se definió aquí anteriormente, uno de sus
isómeros ópticos o geométricos o una de sus sales.
La presente invención tiene así pues por objeto
una nueva composición medicamentosa destinada especialmente al
tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente, y que está
caracterizada por el hecho de que comprende, en un soporte
farmacéuticamente aceptable y compatible con el modo de
administración retardada para esta última, al menos un compuesto de
fórmula (I), uno de sus isómeros ópticos o geométricos o una de sus
sales.
La administración de los compuestos de acuerdo
con la invención puede efectuarse por vía enteral, parenteral,
tópica u ocular.
Por vía enteral, los medicamentos pueden
presentarse bajo la forma de comprimidos, cápsulas, grageas,
jarabes, suspensiones, soluciones, polvos, granulados, emulsiones,
microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas que
permiten una liberación controlada. Por vía parenteral, las
composiciones pueden presentarse bajo la forma de soluciones o de
suspensiones para perfusión o para inyección.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
administran generalmente a una dosis diaria de aproximadamente 0,01
mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, y ello a razón de una a tres
veces.
Por vía tópica, las composiciones farmacéuticas a
base de compuestos según la invención están destinadas más
particularmente al tratamiento de la piel y de las mucosas y pueden
entonces presentarse bajo forma de ungüentos, cremas, leches,
pomadas, polvos, tampones empapados, soluciones, geles, sprays,
lociones o suspensiones. Pueden igualmente presentarse bajo forma de
microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas o de
parches poliméricos y de hidrogeles que permiten una liberación
controlada. Estas composiciones por vía tópica pueden, por otra
parte, presentarse ya sea en forma anhidra, o en forma acuosa, según
la indicación clínica.
Por vía ocular, son principalmente colirios.
Estas composiciones para uso tópico u ocular
contienen al menos un compuesto de fórmula (I) tal como se ha
definido aquí anteriormente, o uno de sus isómeros ópticos o
geométricos o incluso una de sus sales, a una concentración
comprendida, preferiblemente, entre 0,001% y 5% en peso con respecto
al peso total de la composición.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la
invención encuentran igualmente aplicación en el campo cosmético, en
particular en la higiene corporal y capilar y especialmente para el
tratamiento de las pieles con tendencia acnéica, para el crecimiento
del cabello, la anti-caída, para luchar contra el
aspecto graso de la piel o los cabellos, en la protección con los
aspectos nefastos del sol o en el tratamiento de las pieles
fisiológicamente secas, para prevenir y/o luchar contra el
envejecimiento foto-inducido o cronológico. En el
campo cosmético, los compuestos de acuerdo con la invención pueden,
por otra parte, emplearse ventajosamente combinados con otros
compuestos con actividad de tipo retinoide, con las vitaminas D o
sus derivados, con corticoesteroides, con
anti-radicales libres,
\alpha-hidroxi o \alpha-ceto
ácidos o sus derivados, o incluso con bloqueantes de los canales
iónicos, siendo todos estos diferentes productos tales como los
definidos aquí más adelante.
La presente invención contempla pues igualmente
una composición cosmética que está caracterizada por el hecho de que
comprende, en un soporte cosméticamente aceptable y adecuado para
una aplicación tópica, al menos un compuesto de fórmula (I) tal como
el definido aquí anteriormente o uno de sus isómeros ópticos o
geométricos o una de sus sales, pudiendo presentarse esta
composición cosmética especialmente bajo forma de crema, leche,
loción, gel, microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o
poliméricas o de un jabón o de un champú.
La concentración en compuesto de fórmula (I) en
las composiciones cosméticas de acuerdo con la invención está
ventajosamente comprendida entre 0,001% y 3% en peso con respecto al
conjunto de la composición.
Las composiciones medicamentosas y cosméticas de
acuerdo con la invención pueden contener además aditivos inertes o
incluso farmacodinámicamente o cosméticamente activos o
combinaciones de estos aditivos, y especialmente: agentes
humectantes; agentes despigmentantes tales como hidroquinona, ácido
azeláico, ácido cafeico o ácido kójico; emolientes; agentes
hidratantes como glicerol, PEG 400, tiamorfolinona, y sus derivados
o incluso la urea; agentes antiseborreicos o antiacneicos, tales
como S-carboximetilcisteina,
S-bencil-cisteamina, sus sales o sus
derivados, o peróxido de benzoilo; antibióticos como la
eritromicina o sus ésteres, neomicina, clindamicina y sus ésteres,
tetraciclinas; agentes antifúngicos tales como ketonazol o
poli(4,5-metilen-3-isotiazolidonas),
agentes que favorecen el crecimiento del cabello, como el Minoxidil
(2,4-diamino-6-piperidino-pirimidin-3-óxido)
y sus derivados, Diazóxido
(7-cloro-3-metil-1,2,4-benzotiadiazin-1,1-dióxido)
y Fenitoína
(5,5-difenilimidazolidin-2,4-diona);
agentes antiinflamatorios no esteroídicos; carotenoides y,
particularmente, el \beta-caroteno; agentes
anti-psoriáticos tales como la antralina y sus
derivados; y finalmente los ácidos
eicosa-5,8,11,14-tetrainoico y
eicosa-5,8,11-trinoico, sus ésteres
y amidas.
Las composiciones según la invención pueden
igualmente contener agentes mejoradores del sabor, agentes
conservantes tales como ésteres del ácido parahidroxibenzoico,
agentes estabilizantes, agentes reguladores de la humedad, agentes
reguladores del pH, agentes modificadores de la presión osmótica,
agentes emulsionantes, filtros UV-A y
UV-B, antioxidantes, tales como
\alpha-tocoferol, butilhidroxianisol o
butilhidroxitolueno.
Se darán ahora, a modo ilustrativo y sin ningún
carácter limitativo, numerosos ejemplos de obtención de compuestos
activos de fórmula (I) según la invención, así como diversas
formulaciones concretas a base de tales compuestos.
Se adicionó terc-butillitio 1,7 M
en pentano (37,4 mmol, 22 ml) a una disolución de
2-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametilnaftaleno
(4,4 g, 15,8 mmol) en THF (100 ml) a -78ºC en 10 min. Se agitó la
mezcla a 0ºC 30 min. Se adicionó el selenio (1,33 g, 16,8 mmol) en 2
veces. Se agitó la mezcla a 0ºC 15 min, luego a temperatura ambiente
30 min. Se adicionó una disolución de HCl 1N (40 ml), luego se trató
la mezcla de reacción con éter etílico. Se lavó 2 veces la fase
orgánica con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró en un evaporador rotatorio a vacío a 40ºC. Se adicionaron
10 ml de etanol y 50 mg de sosa al aceite obtenido. Se agitó la
mezcla vigorosamente algunos minutos al aire (csp que todo
precipite), a continuación se concentró en un evaporador rotatorio a
vacío a 40ºC. El sólido obtenido se filtró sobre sílice (elución
heptano) luego se cristalizó en una mezcla de etanol/éter.
Sólido amarillo. Masa: 3,26 g. Rendimiento: 74%.
Pf: 126ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,14 (6H, s), 1,23 (6H,
s), 1,61 (4H, s), 2,35 (3H, s), 7,05 (1H Ar, s), 7,55 (1H Ar,
s).
Se agitó una disolución de diselenuro de
5,8,8-pentametilnaftalen-2-ilo
(500 g, 0,89 mmol) y de borohidruro de sodio (68 mg, 1,8 mmol) en 5
ml de etanol 1 hora a temperatura ambiente. A continuación se añadió
yodobenzoato de etilo (440 mg, 1,6 mmol) y bromuro de
bis(bipiridin)níquel 2 (10 mg, 0,016 mmol)
(Organometallics 1985, 4, 657-661). Se calentó la
solución 5 minutos a reflujo. Se diluyó, a temperatura ambiente, con
éter etílico. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, luego se concentró. Se purificó el
residuo por cromatografía instantánea (eluyente: heptano a
continuación éter etílico).
Sólido blanco. Masa: 495 mg. Rendimiento: 72%.
Pf: 104ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,22 (6H, s), 1,29 (6H,
s), 1,33-1,39 (3H, t), 1,67 (4H, s), 2,32 (3H, s),
4,29-4,38 (2H, c), 7,21-7,26 (3H,
c), 7,51 (1H, s), 7,84-7,87 (2H, d).
Se adicionó sosa (450 mg, 11,25 mmol) a la
solución de
4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)benzoato
de etilo (450 mg, 1,04 mmol) en una mezcla de 10 ml de THF, 1 ml de
metanol y 1 ml de agua. Se calentó el medio de reacción 12 h a
reflujo. A continuación se vertió sobre una mezcla de éter
etílico/agua, se aciduló a pH 1 con una disolución de ácido
clorhídrico concentrado y se extrajo con éter etílico. Después de
decantación, se lavó 2 veces la fase orgánica con agua, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró en un evaporador
rotatorio a vacío a 40ºC.
Polvo blanco. Masa: 371 mg. Rendimiento: 88%. Pf:
249ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,21 (6H, s), 1,29 (6H,
s), 1,67 (4H, s), 2,32 (3H, s), 7,21-7,24 (2H, d, J=
6,9 Hz), 7,38 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,85-7,88 (2H,
d, J= 8,35 Hz).
De forma análoga a la del ejemplo 1 (b), por
reacción de 750 mg (1,33 mmol) de diselenuro en 15 ml de etanol con
102 mg (2,7 mmol) de borohidruro de sodio, 665 mg (2,4 mmol) de
6-yodonicotinato de etilo y 15 mg (0,024 mmol) de
bromuro de bis(bipiridin)níquel 2, se obtuvieron 779
mg (75%) del derivado esperado en forma de un sólido blanco. Pf:
117ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,25 (6H, s), 1,31 (6H,
s), 1,34-1,40 (3H, t), 1,69 (4H, s), 2,37 (3H, s),
4,32-4,40 (2H, c), 6,83-6,87 (1H, d,
J=8,3 Hz), 7,28 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,91-7,96
(1H, dd, J= 6,10 Hz, J'= 2,21 Hz), 8,99-9,00 (1H,
d, J= 2,14 Hz).
De forma análoga a la del ejemplo 2, por reacción
de 750 mg (1,74 mmol) de
6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotinato
de etilo con 700 mg (17,5 mmol) de sosa en una mezcla de
THF/metanol/agua, se obtuvieron 625 mg (89%) de algodón blanco. Pf:
258ºC.
RMN ^{1}H (DMSO): 1,05 (6H, s), 1,11 (6H, s),
1,48 (4H, s), 2,14 (3H, s), 6,79-6,83 (1H, d, J= 8,3
Hz), 7,24 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,83-7,88 (1H, dd,
J= 6,03 Hz, J'= 2,3 Hz), 8,69-8,70 (1H, d, J= 2,2
Hz), 13,12 (1H, s).
De forma análoga a la del ejemplo 1 (a), por
reacción de 6 g (18,5 mmol) de
6-bromo-1,1,4,4-tetrametil-7-propoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
con terc-butillitio 1,7 M en pentano y selenio en
20 ml de THF, se obtuvieron 3,2 g del derivado selenuro esperado en
forma de un sólido amarillo. Pf: 92-98ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,05-1,10 (6H, m), 1,25 (9H, m),
1,55-1,66 (4H, m), 1,86 (2H, sexteto), 3,98 (2H, t),
6,67 (1H, s), 7,42 (1H, s).
De forma análoga a la del ejemplo 1 (b), por
reacción de 850 mg (1,31 mmol) del diselenuro en 85 ml de etanol con
120 mg (2,62 mmol) de borohidruro de sodio, 581 mg (2,1 mmol) de
6-yodonicotinato de etilo y 20 mg (0,032 mmol) de
Bromuro de bis(bipiridin)níquel 2, se obtuvieron 610
mg (61%) del compuesto esperado en forma de cristales blancos. Pf:
110-12ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
0,81-0,87 (3H, t), 1,24 (6H, s), 1,31 (6H, s),
1,35-1,41 (3H, t), 1,57-1,65 (2H,
m), 1,69 (4H, s), 3,87-3,92 (2H, t),
4,32-4,41 (2H, c), 6,66 (1H, s),
7,00-7,03 (1H, d, J= 8,3 Hz), 7,59 (1H, s),
7,91-7,95 (1H, dd, J= 6,2 Hz, J'= 2,1 Hz),
8,98-8,99 (1H, d, J= 1,7 Hz).
De forma análoga a la del ejemplo 2, por reacción
de 485 mg (1,02 mmol) de
6-(5,5,8,8-tetrametil-3-propoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotinato
de etilo con 385 mg (9,6 mmol) de sosa en etanol (20 ml), se
obtuvieron 444 mg (97%) de un sólido blanco. Pf: 220ºC.
Una mezcla de diselenuro de
4-terc-butil-fenilo
(0,3 mmol) de 480 mg de borohidruro polímero soportado sobre resina
amberlyst IRA 400 a 2,5 mmol/g (Aldrich), de dibromuro de
bis(bipiridin)níquel II (5 mg) (Organometallics 1985,
4,657-661) y de 3-yodobenzoato de
etilo (0,4 mmol) se calentó 12 h. a 67ºC. Se filtró la mezcla y la
solución se concentró. El sólido obtenido se purificó en un cartucho
SPE cargado de gel de sílice. Las fracciones que contenían el
producto esperado se reunieron y se concentraron a vacío. Se
saponificó el éster en una mezcla de 2,5 ml de THF, 2,5 ml de
alcohol etílico y 0,5 ml de una solución acuosa de sosa al 33%. El
medio de reacción se aciduló con una disolución de HCl, se extrajo
con éter etílico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró
para dar el producto esperado
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,32 (s, 9H); 7,32 a 7,38
(m, 3H); 7,46 (d, 2H); 7,61 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,19 (d,
1H).
Se obtuvo el producto de forma análoga a la del
ejemplo 7, a partir de diselenuro de
4-terc-butil-fenilo
y de 6-yodo-nicotinato de etilo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,36 (s, 9H); 7,02 (d,
1H); 7,45 (d, 2H); 7,65 (d, 2H); 7,96 (d, 1H); 9,05 (d, 1H).
Se obtuvo el producto de forma análoga a la del
ejemplo 7, a partir de diselenuro de
4-terc-butil-fenilo
y de 4-yodo-benzoato de etilo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,34 (s, 9H); 7,35 (d,
2H); 7,39 (d, 2H), 7,54 (d, 2H); 7,92 (d, 2H).
Se introdujeron, en un matraz de tres bocas,
19,30 g (102,0 mmoles) de 2-bromotiofenol, 160 ml de
DMF y 15,50 g (112,0 mmoles) de carbonato de potasio. Se adicionaron
gota a gota 13 ml (112,0 mmoles) de
1-bromo-3-metil-2-buteno
y se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Se vertió el
medio de reacción en agua, se extrajo con acetato etilo, se decantó
la fase orgánica, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de
magnesio, se evaporó. Se recogieron 26,00 g (99%) del compuesto
esperado, en forma de un aceite naranja.
1H RMN (CDCl_{3}) d 1,65 (s, 3H), 1,73 (s, 3H),
3,56 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 5,32 (td, 1H, J = 7,7/1,4 Hz), 6,96 a
7,06 (m, 1H), 7,22 a 7,26 (m, 2H), 7,52 (d, 1H, J = 7,7 Hz).
Se introdujeron, en un matraz de tres bocas,
26,00 g (102,0 mmoles) de
2-bromo-1-(3-metilbut-2-eniltio)benceno,
180 ml de tolueno y 23,20 g (122,0 mmoles) de ácido
paratoluenosulfónico. Se calentó a reflujo durante cuatro horas y se
evaporó el medio de reacción a sequedad. Se retomó con una
disolución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio, se extrajo con
acetato etilo, se decantó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de
magnesio, se evaporó. El residuo obtenido se purificó por
cromatografía sobre columna de sílice, se eluyó con heptano. Se
recogieron 20,00 g (76%) del compuesto esperado, en forma de un
aceite naranja.
1H RMN (CDCl_{3}) d 1,33 (s, 6H), 1,94 (t, 2H,
J = 6,0 Hz), 3,04 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 6,89 (t, 1H, J=7, 9Hz), 7,34
(d, 2H, J = 7,9 Hz).
Se calentaron un cristal de yodo, magnesio (208
mg, 8,56 mmol) y algunas gotas de una solución de
4,4-dimetil-8-bromotiocromano
(2g, 7,78 mmol) en éter etílico (15 ml) para cebar el
organomagnesiano. El resto de la solución se adicionó gota a gota.
El medio de reacción se calentó 2h, a continuación se adicionó
selenio (615 mg, 7,78 mmol) a temperatura ambiente. Se continuó la
agitación 30 mn más, se adicionó una disolución de HCl 1N. La mezcla
de reacción se trató con éter etílico. Se lavó 2 veces la fase
orgánica con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró en un evaporador rotatorio a 40ºC. Se adicionaron etanol e
hidróxido de sodio al aceite obtenido. Se agitó la mezcla
vigorosamente algunos minutos, luego se concentró en un evaporador
rotatorio a vacío a 40ºC. El producto se purificó sobre columna de
sílice (diclorometano 20-heptano 80).
Sólido blanco. Masa 300 mg. Rendimiento: 15%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,33 (6H, s), 1,96 (2H,
m), 3,09 (2H, m), 6,93 (1H Ar, t, J=7,8 Hz), 7,26 (1H Ar, dd, J=7,8
Hz, J=1,3 Hz), 7,47 (1H Ar, dd, J=7,8 Hz, J=1,3 Hz).
Se obtuvo el producto de forma análoga al ejemplo
7, a partir de diselenuro de
4,4-dimetil-tiocroman-8-ilo
y de 4-yodo-benzoato de etilo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,36 (s, 6H); 1,95 (m,
2H), 2,99 (m, 2H), 6,99 (t, 1H), 7,31 a 7,46 (m, 4H); 7,91 (d,
2H).
Se obtuvo el producto de forma análoga a la del
ejemplo 7, a partir de diselenuro de
4,4-dimetil-tiocroman-8-ilo
y de 3-yodo-benzoato de etilo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,35 (s, 6H); 1,95 (m,
2H), 3,02 (m, 2H), 6,94 (t, 1H), 7,18 (dd, 1H); 7,33 a 7,39 (m,
2H), 7,61 (dd, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H).
Se obtuvo el producto de forma análoga a la del
ejemplo 7, a partir de diselenuro de
4,4-dimetil-tiocroman-8-ilo
y de 6-yodo-nicotinato de etilo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,37 (s, 6H); 1,95 (m,
2H), 2,97 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,04 (t, 1H); 7,48 a 7,57 (m, 2H),
7,96 (dd, 1H), 9,03 (d, 1H).
Se adicionó una disolución de
terc-butillitio 1,7 M en pentano (37,4 mmol, 22 ml)
a una disolución de
2-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno
(4,22 g, 15,8 mmol) en THF (100 ml) a -78ºC en 10 min. Se agitó la
mezcla a 0ºC 30 min. Se adicionó selenio (1,33 g, 16,8 mmol) en 2
veces. Se agitó la mezcla a 0ºC 15 min, luego a temperatura ambiente
30 min. Se adicionó una disolución de HCl 1 N (40 ml), luego se
trató la mezcla de reacción con éter etílico. Se lavó 2 veces la
fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y
se concentró en un evaporador rotatorio a 40ºC. Se adicionaron 10 ml
de etanol y 50 mg de sosa al aceite obtenido. Se agitó la mezcla
vigorosamente algunos minutos al aire (csp que todo precipite), a
continuación se concentró en un evaporador rotatorio a vacío a 40ºC.
El sólido obtenido se filtró sobre sílice (elución heptano) luego se
cristalizó en una mezcla de etanol/éter.
Sólido naranja. Masa: 2,9 g. Rendimiento:
69%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,21 (6H, s), 1,25 (6H,
s), 1,65 (4H, s), 7,20 (1H Ar, d, J=8,25 Hz), 7,38 (1H Ar, dd, J=1,9
Hz, J=8,25 Hz), 7,51 (1H Ar, d, J=1,9 Hz).
Se obtuvo el producto de forma análoga a la del
ejemplo 7, a partir de diselenuro de
5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilo
y de 4-yodo-benzoato de etilo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,26 (s, 6H); 1,30 (s,
6H), 1,70 (s, 4H), 7,27 a 7,37 (m, 4H), 7,54 (d, 1H), 7,91 (d,
2H).
Se obtuvo el producto de forma análoga a la del
ejemplo 7, a partir de diselenuro de
5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilo
y de 4-yodo-benzoato de etilo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,25 (s, 6H); 1,27 (s,
6H), 1,68 (s, 4H), 7,24 a 7,26 (m, 2H), 7,34 (t, 1H), 7,48 (s, 1H),
7,60 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H).
Se obtuvo el producto de forma análoga a la del
ejemplo 7, a partir de diselenuro de
5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilo
y de 6-yodo-nicotinato de
etilo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,29 (s, 6H); 1,32 (s,
6H), 1,72 (s, 4H), 7,03 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,65
(d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 9,07 (d, 1H).
Se vertió una pequeña porción de una disolución
de
2-(adamantan-1-il)-4-bromo-5-metil-1-metoxietoximetoxifenilo
(17 g, 41,5 mmol) en THF (160 ml) sobre una mezcla de magnesio (1,51
g) y un cristal de yodo, calentando ligeramente. Cuando el medio de
reacción se decoloró se adicionó el resto de la solución de forma
que se mantuviera un ligero reflujo. Después del final de la
adición, la disolución se calentó a reflujo 1 h. Después de retornar
a temperatura ambiente, se adicionaron 3,6 g de selenio. Se agitó el
medio de reacción 3 h. a temperatura ambiente, a continuación se
adicionaron al medio de reacción una disolución de ácido clorhídrico
1N (105 ml) y de éter etílico. La fase orgánica se lavó con agua, se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en un evaporador
rotatorio.
A continuación, se adicionó hidróxido de sodio
(131 mg) y etanol (27 ml). La suspensión se agitó al aire y a
temperatura ambiente 12 h. El producto se purificó por filtración
sobre sílice eluyendo con diclorometano. Se obtuvieron 12 g (71 %)
de un sólido amarillo. Pf=101ºC.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,73 (s, 6H); 2,00 (s,
9H); 2,30 (s, 3H); 3,40 (s, 3H); 3,59 (m, 2H); 3,83 (m, 2H); 5,29
(s, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,48 (s, 1H).
Se obtuvo el producto de forma análoga al ejemplo
7, a partir de diselenuro de
5-adamantan-1-il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)-2-metil-fenilo
y de 4-yodo-benzoato de etilo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,75 (s, 6H); 2,07 (s,
9H), 2,34 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 5,35
(s, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,87 (d, 2H).
Se obtuvo el producto de forma análoga a la del
ejemplo 7, a partir de diselenuro de
5-adamantan-1-il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)-2-metil-fenilo
y de 3-yodo-benzoato de etilo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,75 (s, 6H); 2,06 (s,
9H), 2,34 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 5,34
(s, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,47 (s, 1H),
7,87 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H).
De forma análoga a la del ejemplo 1(a), a
partir de
2-bromo-5,5,8,8-tetrametil-4-metoxietoximetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen,
se obtuvo el compuesto esperado en forma de un aceite naranja.
Se obtuvo el producto de forma análoga a la del
ejemplo 7, a partir de diselenuro de
metoxietoximetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilo
y de 6-yodo-nicotinato de
etilo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,27 (s, 6H); 1,42 (s,
6H), 1,67 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 5,29
(s, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H),
9,06 (d, 1H).
Se obtuvo el producto de forma análoga a la del
ejemplo 7, a partir de diselenuro de
metoxietoximetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilo
y de 3-yodo-benzoato de etilo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,26 (s, 6H); 1,38 (s,
6H), 1,62 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,53 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 5,22
(s, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,65 (dd, 1H),
7,96 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H).
Se obtuvo el producto de forma análoga a la del
ejemplo 7, a partir de diselenuro de
metoxietoximetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilo
y de
4-yodo-3-metoxibenzoato
de etilo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,26 (s, 6H); 1,42 (s,
6H), 1,66 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,98
(s, 3H), 5,27 (s, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,30 (d, 1H),
7,48 a 7,53 (m, 2H).
Se obtuvo el producto de forma análoga a la del
ejemplo 7, a partir de diselenuro de
metoxietoximetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilo
y de
3-yodo-4-metoxibenzoato
de etilo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,25 (s, 6H); 1,40 (s,
6H), 1,65 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,53 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,97
(s, 3H), 5,26 (s, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,24 (d, 1H),
7,82 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H).
De forma análoga a la del ejemplo 1(a), a
partir de
2-bromo-5,5,8,8-tetrametil-4-metoxietoximetoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
se obtuvo el compuesto esperado en forma de un aceite naranja.
Se obtuvo el producto de forma análoga al ejemplo
7, a partir de diselenuro de
4-metoxietoximetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilo
y de 6-yodo-nicotinato de
etilo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,43 (s, 6H); 1,67 (m,
4H), 3,49 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,35
(d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 9,07 (d, 1H).
De forma análoga a la del ejemplo 1(a), a
partir de
2-bromo-5,5,8,8-tetrametil-3-metoxietoximetoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno,
se obtuvo el compuesto esperado en forma de un aceite naranja.
Se obtuvo el producto de forma análoga al ejemplo
7, a partir de diselenuro de
3-metoxietoximetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilo
y de 6-yodo-nicotinato de
etilo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,25 (s, 6H); 1,31 (s,
6H), 1,69 (s, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 5,22
(s, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H),
9,05 (d, 1H).
Se obtuvo el producto de forma análoga a la del
ejemplo 7, a partir de diselenuro de
metoxietoximetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilo
y de 2-yodo-nicotinato de
etilo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,25 (s, 6H); 1,31 (s,
6H), 1,68 (s, 4H), 3,37 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 5,17
(s, 2H), 7,10 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,29 (dd, 1H),
8,44 (dd, 1H).
Se obtuvo el producto de forma análoga a la del
ejemplo 7, a partir de diselenuro de
metoxietoximetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilo
y de 4-yodo-benzoato de etilo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,19 (s, 6H); 1,29 (s,
6H), 1,63 (s, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 5,22
(s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,93 (d, 2H).
Se obtuvo el producto de forma análoga a la del
ejemplo 7, a partir de diselenuro de
metoxietoximetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilo
y de 3-yodo-benzoato de etilo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,12 (s, 6H); 1,27 (s,
6H), 1,63 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 5,26
(s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,69 (dd, 1H),
7,99 (dd, 2H), 8,25 (d, 1H).
Se agitó una mezcla de
2-bromo-4,6-di-terc-butil-fenol
(4,4 mmol), de carbonato de cesio (2,95 g) y de cloruro de
metoximetilo (4,8 mmol) en DMF (18 ml) a temperatura ambiente
durante 24 h. El medio de reacción se extrajo con éter etílico. La
fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y
se concentró en un evaporador rotatorio. El producto se purificó por
filtración sobre sílice
De forma análoga a la del ejemplo 10 (c), a
partir de 10 g del producto obtenido anteriormente, de 1,1 g de
magnesio y de 2,63 g de selenio, se obtuvieron 7,6 g (76%) del
producto esperado en forma de un sólido amarillo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,18 (s, 9H); 1,42 (s,
9H); 3,68 (s, 3H); 5,08 (s, 2H); 7,23 (d, 1H); 7,54 (d, 1H).
Se obtuvo el producto de forma análoga a la del
ejemplo 7, a partir de diselenuro de
4,6-di-tercbutil-1-metoximetoxifen-2-ilo
y de 6-yodo-nicotinato de
etilo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,30 (s, 9H); 1,45 (s,
9H); 3,51 (s, 3H); 5,17 (s, 2H); 6,94 (d, 1H); 7,50 (d, 1H), 7,56
(d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 9,05 (d, 1H).
Se obtuvo el producto de forma análoga a la del
ejemplo 7, a partir de diselenuro de
4,6-di-terc-butil-1-metoximetoxifen-2-ilo
y de 2-yodo-nicotinato de
etilo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,30 (s, 9H); 1,46 (s,
9H); 3,51 (s, 3H); 5,16 (s, 2H); 7,12 (dd, 1H); 7,44 (s, 1H), 7,44
(s, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,46 (dd, 1H).
Se obtuvo el producto de forma análoga a la del
ejemplo 7, a partir de diselenuro de
4,6-di-terc-butil-1-metoximetoxifen-2-ilo
y de 4-yodo-benzoato de etilo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,25 (s, 9H); 1,44 (s,
9H); 3,55 (s, 3H); 5,15 (s, 2H); 7,33 a 7,41 (m, 3H); 7,92 (d,
2H).
Se obtuvo el producto de forma análoga a la del
ejemplo 7, a partir de diselenuro de
4,6-di-terc-butil-1-metoximetoxifen-2-ilo
y de 3-yodo-benzoato de etilo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,20 (s, 9H); 1,44 (s,
9H); 3,60 (s, 3H); 5,17 (s, 2H); 7,15 (d, 1H), 7,32 a 7,36 (m, 2H),
7,56 (dd, 1H); 7,96 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H).
Se adicionó por fracciones hidruro de sodio al
60% (2,5 g) a una disolución de
2-(adamantan-1-il)-5-bromo-1-fenol
(20,9 g) en una mezcla de THF y de DMF (5/5). Se continuó la
agitación 30 mn a T. A. después de finalizar la adición, se añadió a
continuación cloruro de metoxietoximetilo (8,92 g). El medio de
reacción se agitó 4 h. a T. A. luego se trató con agua y éter
etílico. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró. Después de filtración sobre sílice, se
obtuvieron 17 g (64%) del producto esperado en forma de un sólido
blanco. Pf=88ºC.
De forma análoga a la del ejemplo 1 (a), a partir
de 13,04 g de
2-(adamantan-1-il)-5-bromo-1-metoxietoximetoxifenilo,
se obtuvieron 9,9 g (76%) del producto esperado en forma de un
aceite amarillo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,55 (s, 6H); 2,05 (d,
9H); 3,38 (s, 3H); 3,57 (m, 2H); 3,82 (m, 2H); 5,27 (s, 2H), 7,11
(d, 1H); 7,22 (dd, 1H); 7,38 (d, 1H).
Se agitó una mezcla del producto obtenido
precedentemente (200 mg), ácido sulfúrico concentrado (1,4 ml),
metanol (20 ml) y THF (20 ml) 12h a temperatura ambiente. El medio
de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se
lavó dos veces con agua se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró en un evaporador rotatorio a vacío. El producto esperado
se purificó por cromatografía instantánea para dar un polvo
naranja.
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla del
producto obtenido precedentemente (4,4 mmol), carbonato de cesio
(2,95 g) y cloruro de bencilo (1,3 ml) en DMF (18 ml) durante 24 h.
El medio de reacción se extrajo con éter etílico. La fase orgánica
se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró
en un evaporador rotatorio. El producto se purificó por filtración
sobre sílice (heptano a continuación diclorometano). Se obtuvo el
compuesto esperado en forma de un polvo amarillo.
Se obtuvo el producto de forma análoga a la del
ejemplo 7, a partir de diselenuro de
adamantan-1-il-3-benciloxi-fenilo
y de 6-yodo-nicotinato de
etilo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3} acetona D_{6}: 1,74 (s,
6H); 2,06 (s, 3H); 2,17 (s, 6H); 5,12 (s, 2H); 6,97 (d, 1H), 7,26 a
7,48 (m, 8H), 7,95 (dd, 1H), 9,04 (d, 1H).
El modo operatorio es idéntico al seguido en el
ejemplo 31 (c) y 31 (d), aplicado al producto del ejemplo 27
(b).
Se obtuvo el producto de forma análoga a la del
ejemplo 7, a partir de diselenuro de
3,5-di-terc-butil-2-benciloxi-fenilo
y de 6-yodo-nicotinato de
etilo.
1H/CDCl_{3}, acetona D_{6}: 1,33 (s, 9H);
1,44 (s, 9H); 5,13 (s, 2H); 7,00 (d, 1H); 7,24 a 7,32 (m, 5H), 7,51
(d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 9,01 (d, 1H).
Se trató de forma análoga al ejemplo 15 (b) el
producto del ejemplo 22(a), diselenuro de
4-metoximetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilo
(12,4 g), se obtuvieron 11 g (100%) del compuesto esperado en forma
de un sólido amarillo. Pf=200ºC.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,22 (s, 6H); 1,42 (s,
6H); 1,63 (m, 4H); 5,25 (s, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,11 (d, 1H).
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla del
producto obtenido precedentemente (2,5 g, 4,4 mmol), carbonato de
cesio (2,95 g) y cloruro de bencilo (1,3 ml) en DMF (18 ml) durante
24 h. El medio de reacción se extrajo con éter etílico. La fase
orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró en un evaporador rotatorio. El producto se purificó por
filtración sobre sílice (heptano a continuación diclorometano). Se
obtuvieron 2,1 g (63%) del compuesto esperado en forma de un polvo
amarillo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,21 (s, 6H); 1,34 (s,
6H); 1,59 (m, 4H); 4,96 (s, 2H); 7,02 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); (m,
5H).
Se obtuvo el producto de forma análoga a la del
ejemplo 7, a partir de diselenuro de
4-benciloxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilo
y de
4-yodo-3-metoxibenzoato
de etilo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,27 (s, 6H), 1,43 (s,
6H), 1,66 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,01
(d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,33 a 7,52 (m, 7H).
Se obtuvo el producto de forma análoga a la del
ejemplo 7, a partir de diselenuro de
4-benciloxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilo
y de 4-yodo-benzoato de etilo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,26 (s, 6H), 1,41 (s,
6H), 1,65 (m, 4H), 5,02 (s, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,31 a
7,41 (m, 7H), 7,90 (d, 2H).
Se obtuvo el producto de forma análoga a la del
ejemplo 7, a partir de diselenuro de
4-benciloxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilo
y de 6-yodo-nicotinato de
etilo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,28 (s, 6H), 1,43 (s,
6H), 1,67 (m, 4H), 5,07 (s, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,32 a
7,44 (m, 6H), 7,96 (dd, 1H), 9,06 (d, 1H).
Se trató de forma análoga a la del ejemplo 31 (c)
el producto del ejemplo 23(a), diselenuro de
3-metoxietoximetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilo,
se obtuvo el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo
(100%).
El producto obtenido precedentemente se trató de
forma análoga a la del ejemplo 33(b).
Se obtuvo el producto de forma análoga a la del
ejemplo 7, a partir de diselenuro de
3-benciloxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilo
y de
4-yodo-3-metoxibenzoato
de etilo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,22 (s, 6H), 1,25 (s,
6H), 1,67 (s, 4H), 3,97 (s, 3H), 5,07 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,90
(d, 1H), 7,22 a 7,25 (m, 5H), 7,50 a 7,53 (m, 3H).
Se obtuvo el producto de forma análoga a la del
ejemplo 7, a partir de diselenuro de
benciloxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilo
y de 6-yodo-nicotinato de
etilo.
RMN ^{1}H/acetona D_{6} CDCl_{3}: 1,25 (s,
6H), 1,27 (s, 6H), 1,68 (s, 4H), 5,08 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,04
(d, 1H), 7,31 (s, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,94 (dd, 1H), 9,04 (d,
1H).
Se adicionó por fracciones hidruro de sodio al
60% (225 mg, 5,63 mmol) a una disolución de diselenuro de
4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilo
(1,2 g, 2,56 mmol) en 15 ml de THF y 15 ml de THF. Se continuó la
agitación 30 mn a T. A. después del final de la adición, luego se
adicionó yodohexano (1 ml, 6,8 mmol). El medio de reacción se agitó
4 h. a T. A., luego se trató con agua y éter etílico. La fase
orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró. Después de purificación por cromatografía sobre sílice
(heptano 95, CH_{2}Cl_{2} 5), se obtuvo el producto en forma de
un aceite amarillo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 0,90 (m, 9H); 1,30 a 1,48
(m, 12H); 1,59 (m, 4H); 1,77 (m, 2H); 3,85 (t, 2H), 6,92 (d, 1H);
7,17 (d, 1H).
Se obtuvo el producto de forma análoga a la del
ejemplo 7, a partir de diselenuro de
3-hexiloxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-naftalen-2-ilo
y de
4-yodo-3-metoxibenzoato
de etilo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 0,89 (t, 3H), 1,27 (s,
6H), 1,30 a 1,37 (m, 4H), 1,42 (s, 6H), 1,48 (m, 2H), 1,63 (m, 4H),
1,82 (m, 2H), 3,90 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 6,91 (d, 1H), 6,93 (s,
1H), 7,24 (s, 1H), 7,49 a 7,55 (m, 2H).
Se obtuvo el producto de forma análoga a la del
ejemplo 7, a partir de diselenuro de
3-hexiloxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilo
y de yodo-nicotinato de etilo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 0,89 (t, 3H), 1,27 (s,
6H), 1,30 a 1,37 (m, 4H), 1,42 (s, 6H), 1,48 (m, 2H), 1,63 (m, 4H),
1,84 (m, 2H), 3,92 (t, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,29 (d,
1H), 8,00 (dd, 1H), 9,08 (d, 1H).
El modo operatorio es idéntico al seguido en el
ejemplo 31 (c) y 31 (d), aplicado al producto del ejemplo 16
(a).
Se obtuvo el producto de forma análoga a la del
ejemplo 7, a partir de diselenuro de
5-adamantan-1-il-4-benciloxi-2-metil-fenilo
y de 4-yodobenzoato de etilo.
RMN ^{1}H/acetona D_{6} CDCl_{3}: 1,70 (s,
6H), 2,02 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,85
(dd, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,35 a 7,58 (m, 6H), 7,97 (dd, 2H), 9,05 (d,
1H).
Se calentó a reflujo una disolución de
7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
(10 g, 0,35 mol), acetato de 5-bromopentilo (8,15
g), y carbonato de potasio (33,6 g) en metiletilcetona (200 ml),
durante 2 horas. El medio de reacción se trató con agua y acetato
etilo. Después de decantación, la fase orgánica se lavó dos veces
con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en un
evaporador rotatorio a vacío a 40ºC. El producto se purificó por
cromatografía instantánea sobre columna de sílice.
Aceite amarillo. Rendimiento: 93%.
Se saponificó el acetato obtenido anteriormente,
a continuación el agrupamiento hidroxilo resultante se protegió
según el modo operatorio siguiente: Se adicionó cloruro de
terc-butildimetilsilano (2,64 g) a una mezcla de
5-(3-bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)pentan-1-ol
(4,3 g, 11,7 mmol) e hidruro de sodio al 80% (422 mg) en THF (20
ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente 2 h. Se vertió la
solución en una mezcla de agua y de acetato de etilo. La fase
orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de
magnesio, y se concentró en un evaporador rotatorio a vacío a 40ºC.
El producto se purificó por cromatografía instantánea sobre columna
de sílice.
Aceite amarillo. Rendimiento: 64%.
Se obtuvo el producto esperado a partir del
bromado obtenido anteriormente, de forma similar a la del ejemplo
1a. Aceite amarillo. Rendimiento: 10%.
De forma análoga a la del ejemplo 1(b),
por reacción de 257 mg (0,27 mmol) del diselenuro obtenido
anteriormente en 25 ml de etanol con 119 mg de borohidruro de sodio,
120 mg (0,43 mmol) de 6-yodonicotinato de etilo y 4
mg de dibromuro de bis-(bipiridin)níquel (II), se obtuvieron
152 mg (56%) del derivado esperado en forma de un aceite
amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 0,00 (6H, s), 0,85 (9H,
s), 1,22 (6H, s), 1,30 (6H, s), 1,33 a 1,50 (6H, m), 1,60 a 1,67
(7H, m), 3,48 (2H, t), 3,92 (2H, t), 4,35 (2H, c), 6,84 (1H, s),
6,99 (1H, d), 7,57 (1H, s), 7,91 (1H, dd), 8,97 (1H, d).
De forma análoga a la del ejemplo 2, por reacción
de 312 mg (0,49 mmol) de
[3-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)pentiloxi]-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-
tetrametilnaftalen-2-ilselenil]nicotinato
de etilo con 213 mg (5,3 mmol) de sosa en una mezcla THF/etanol (5
ml/5 ml), se obtuvieron 210 mg (71%) de polvo amarillo. Pf:
161ºC.
Se agitó una mezcla del producto del ejemplo
precedente (210 mg, 0,35 mmol), de una solución 1M en THF de
fluoruro de tetra-n-butilamonio (380
ul) en THF (5 ml) a temperatura ambiente 3h. Se añadieron 380 ul de
la solución de fluoruro de
tetra-n-butilamonio al medio de
reacción. Se continuó la agitación 3,5 h, a continuación aún se
añadieron 380 ul de TBAF y se continuó la adición 1h20 de más. El
medio de reacción se trató con una disolución de HCl 1N y acetato
etilo. Después de decantación la fase orgánica se lavó con agua, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El producto
se purificó por cristalización en una mezcla de heptano, éter
etílico. Masa: 194 mg, polvo blanco. Pf=
190-192ºC.
Se adicionó una disolución de
terc-butillitio 1,7 M en pentano (37,4 mmol, 22 ml)
a una disolución de
2-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno
(4,22 g, 15,8 mmol) en THF (100 ml) a -78ºC en 10 min. Se agitó la
mezcla a 0ºC 30 min. Se adicionó selenio (1,33 g, 16,8 mmol) en 2
veces. Se agitó la mezcla a 0ºC 15 min, luego a temperatura ambiente
30 min. Se adicionó una disolución de HCl 1 N (40 ml), luego se
trató la mezcla de reacción con éter etílico. Se lavó 2 veces la
fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y
se concentró en un evaporador rotatorio a 40ºC. Se adicionaron 10 ml
de etanol y 50 mg de sosa al aceite obtenido. Se agitó la mezcla
vigorosamente algunos minutos al aire (csp que todo precipite), a
continuación se concentró en un evaporador rotatorio a vacío a 40ºC.
El sólido obtenido se filtró sobre sílice (elución heptano) luego se
cristalizó en una mezcla de etanol/éter.
Sólido naranja. Masa: 2,9 g. Rendimiento:
69%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,21 (6H, s), 1,25 (6H,
s), 1,65 (4H, s), 7,20 (1H Ar, d, J=8,25 Hz), 7,38 (1H Ar, dd, J=1,9
Hz, J=8,25 Hz), 7,51 (1H Ar, d, J=1,9 Hz).
De forma análoga a la del ejemplo 1(b),
por reacción de 213 mg (0,4 mmol) del diselenuro obtenido
anteriormente en 20 ml de etanol con 73 mg de borohidruro de sodio
(1,92 mmol), 177 mg (0,64 mmol) de 4-yodobenzoato
de etilo y 37 mg de tetrakis-trifenilfosfina
paladio. Después de purificación por cromatografía instantánea
(heptano 70-CH_{2}Cl_{2} 30), se obtuvieron 151
mg del derivado esperado en forma de un sólido amarillo.
Pf=73ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,26 (6H, s), 1,29 (6H,
s), 1,37 (t, 3H), 1,70 (4H, s), 4,34 (c, 2H), 7,15 a 7,25 (m, 3H),
7,32 (1H, d), 7,44 (1H, d), 7,89 (1H, d).
De forma análoga a la del ejemplo 1(b),
por reacción de 3,35 g (4,5 mmol) de diselenuro de
metoxietoximetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilo
en 100 ml de etanol con 501 mg de borohidruro de sodio (13,5 mmol),
2,5 g (9 mmol) de 4-yodobenzoato de etilo y 90 mg
de dibromuro de bis(bipiridin)níquel II. Después de
purificación por cromatografía instantánea (heptano 85, AcOEt 15),
se obtuvieron 2,58 g del derivado esperado en forma de un aceite
amarillo (83%).
Se agitó una mezcla de
4-(3-metoxietoximetoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)benzoato
de etilo (2,3 g, 4,4 mmol) ácido sulfúrico concentrado (475 ul)
metanol (40 ml) y THF (20 ml) 48h. a temperatura ambiente. Se
extrajo el medio de reacción con éter etílico. Se lavó la fase
orgánica dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró en un evaporador rotatorio a vacío. El producto se
purificó por cristalización en heptano. Se obtuvieron 2,06 g (97%)
del compuesto esperado en forma de un polvo naranja. Pf=113ºC.
De forma análoga a la del ejemplo 2, por reacción
de 400 mg (0,92 mmol) de
4-(3-hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)benzoato
de etilo con 336 mg (8,4 mmol) de sosa en una mezcla de THF/etanol
(20 ml/20 ml), se obtuvieron 214 mg (58%) de polvo rosa. Pf:
217ºC.
De forma análoga a la del ejemplo 1(b),
por reacción de 3,35 g (4,5 mmol) de diselenuro de
3-metoxietoximetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilo
en 100 ml de etanol con 501 mg de borohidruro de sodio (13,5 mmol),
2,5 g (9 mmol) de 4-yodobenzoato de etilo y 90 mg
de dibromuro de bis(bipiridin)níquel II. Después de
purificación por cromatografía instantánea (heptano 85, AcOEt 15),
se obtuvieron 2,09 g del derivado esperado en forma de un aceite
amarillo (45%).
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,25 (s, 6H), 1,31 (s,
6H), 1,38 (t, 3H), 1,69 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,73
(m, 2H), 4,37 (c, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,22 (s, 1H),
7,60 (s, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,99 (d, 1H).
Se agitó 3 días a temperatura ambiente una mezcla
de
6-(3-metoxietoximetoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,tetrahidro-naftalen-2-ilselenil)nicotinato
de etilo (2,6 g, 5 mmol), ácido sulfúrico concentrado (535 ul),
etanol (75 ml) y THF (25 ml). El medio de reacción se extrajo con
éter etílico. La fase orgánica se lavó dos veces con agua se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró en un evaporador rotatorio
a vacío. El sólido obtenido se lavó con éter etílico. Se obtuvieron
2,01 g (93%) del compuesto esperado en forma de un polvo naranja.
Pf=138ºC.
De forma análoga a la del ejemplo 2, por reacción
de 400 mg (0,92 mmol) de
6-(3-hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotinato
de etilo con 357 mg (8,9 mmol) de sosa en una mezcla de THF/etanol
(20 ml/20 ml), se obtuvieron 60 mg (16%) de polvo amarillo. Pf:
250ºC.
En un matraz de tres bocas, se introdujeron 432
mg (102,0 mmoles) de
6-(3-hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotinato
de etilo, 276 mg (2 mmoles) de carbonato de potasio y 390 mg (2
mmol) de 4-bromobutanoato de etilo. La mezcla se
calentó a 80ºC durante 12h. Se vertió el medio de reacción en agua,
se extrajo con éter etílico, se decantó la fase orgánica, se lavó
con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó. Después de
purificación por cromatografía instantánea (heptano 9, AcOEt 1), se
recogieron 467 mg (85%) del compuesto esperado, en forma de un
aceite naranja.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,20 a 1,31 (m, 15H),
1,38 (t, 3H), 1,69 (s, 4H), 1,96 (m, 2H), 2,38 (t, 2H), 2,85 (t,
2H), 4,12 (c, 2H), 4,36 (c, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,48
(s, 1H), 8,26 (dd, 2H), 8,83 (d, 1H).
De forma análoga a la del ejemplo 2, por reacción
de 340 mg (0,62 mmol) de
6-[3-(3-etoxicarbonilpropoxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]nicotinato
de etilo con 250 mg (62,2 mmol) de sosa en etanol (10 mol), se
obtuvieron 211 mg (69%) de polvo blanco. Pf: 177ºC.
De forma análoga a la del ejemplo 51, por
reacción de 300 mg (0,86 mmol) de
4-(3-hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]benzoato
de etilo con 336 mg (1,72 mmol) de 4-bromobutanoato
de etilo y de 238 mg de carbonato de potasio en MEC (10 ml), se
obtuvieron 364 mg (78%) de un aceite amarillo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,16 a 1,32 (m, 15H),
1,38 (t, 3H), 1,66 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 2,30 (t, 2H), 3,98 (t,
2H), 4,08 (c, 2H), 4,35 (c, 2H), 6, 78 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,41
(dd, 2H), 7,87 (dd, 2H).
De forma análoga a la del ejemplo 2, por reacción
de 250 mg (0,46 mmol) de
4-[3-(3-carboxipropoxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]benzoato
de etilo con 183 mg (4,6 mmol) de sosa en una mezcla THF/etanol (5/5
ml), se obtuvieron 172 mg (76%) de polvo blanco. Pf: 230ºC.
De forma análoga a la del ejemplo 51, por
reacción de 370 mg (0,86 mmol) de
4-(3-hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)benzoato
de etilo con 408 mg (1,72 mmol) de
8-bromo-octanoato de metilo y de 238
mg de carbonato de potasio en MEC (10 ml), se obtuvieron 502 mg
(99%) de un aceite amarillo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,16 (s, 6H), 1,26 a 1,29
(m, 12H), 1,38 (t, 3H), 1,56 a 1,68 (m, 8H), 2,28 (t, 2H), 3,66 (s,
3H), 3,92 (t, 2H), 4,36 (c, 2H), 6,78 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,41
(dd, 2H), 7,88 (dd, 2H).
De forma análoga a la del ejemplo 2, por reacción
de 410 mg (0,7 mmol) de
4-[3-(7-metoxicarbonilheptiloxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]benzoato
de etilo con 280 mg (7 mmol) de sosa en una mezcla de THF/etanol
(5/5 ml), se obtuvieron 326 mg (85%) de polvo blanco. Pf: 183ºC.
De forma análoga a la del ejemplo 51, por
reacción de 460 mg (1,06 mmol) de
6-(3-hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotinato
de etilo con 515 mg (2,17 mmol) de
8-bromo-octanoato de metilo y de 295
mg de carbonato de potasio en MEC (10 ml), se obtuvieron 487 mg
(78%) de un aceite amarillo.
De forma análoga a la del ejemplo 2, por reacción
de 390 mg (0,66 mmol) de
6-[3-(7-metoxicarbonilheptiloxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]nicotinato
de etilo con 265 mg (6,6 mmol) de sosa en una mezcla THF/etanol (5/1
ml), se obtuvieron 277 mg (77%) de polvo blanco. Pf: 186ºC.
Se adicionó gota a gota anhídrido acético (11,35
ml, 0,12 mol) a una disolución de 2-bromoetanol
(12,5g, 0,1 mol), DMAP (1,22 g), en 125 ml de diclorometano. Se
agitó la mezcla a temperatura ambiente 12h., se trató con agua y
diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró en un evaporador rotatorio y se
purificó por destilación. Líquido amarillento (94%).
De forma análoga a la del ejemplo 51, por
reacción de 477 mg (1,10 mmol) de
6-(hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotinato
de etilo con 396 mg (2,2 mmol) de acetato de
(2-bromoetilo) y 304 mg de carbonato de potasio en
MEC (10 ml), se obtuvieron 545 mg (96%) de un aceite amarillo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,24 (s, 6H), 1,32 (s,
6H), 1,38 (t, 3H), 1,69 (s, 4H), 1,99 (s, 3H), 3,00 (t, 3H), 4,24
(t, 2H), 4,38 (c, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,54 (s, 1H),
8,27 (dd, 1H), 8,83 (d, 1H).
De forma análoga al ejemplo 2, por reacción de
419 mg (0,81 mmol) de
6-[3-(2-acetoxi-etoxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]nicotinato
de etilo con 320 mg (8 mmol) de sosa en una mezcla de THF/etanol
(4/4 ml), se obtuvieron 273 mg (75%) de polvo blanco. Pf: 170ºC.
De forma análoga a la del ejemplo 51, por
reacción de 400 mg (0,93 mmol) de
4-(3-hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)benzoato
de etilo con 334 mg (2,2 mmol) de acetato de
(2-bromoetilo) y 257 mg de carbonato de potasio en
MEC (10 ml), se obtuvieron 333 mg (69%) de un aceite amarillo.
RMN ^{1}H/CDCl_{3}: 1,16 (s, 6H), 1,29 (s,
6H), 1,38 (t, 3H), 1,59 (s, 4H), 1,99 (s, 3H), 4,16 (m, 2H), 4,29 a
4,40 (m, 4H), 6,82 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,89 (d,
1H).
De forma análoga a la del ejemplo 2, por reacción
de 322 mg (0,62 mmol) de
4-[3-(2-acetoxietoxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]benzoato
de etilo con 250 mg (6,2 mmol) de sosa en una mezcla THF/etanol (3/3
ml), se obtuvieron 226 mg (81%) de polvo blanco. Pf: 197ºC.
De forma análoga a la del ejemplo 51, por
reacción de 431 mg (1 mmol) de
4-(3-hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)benzoato
de etilo con 222 mg (1,5 mmol) de
1-bromo-2-cloroetilo
y de 278 mg de carbonato de potasio en MEC (20 ml), se obtuvieron
200 mg (40%) de un aceite amarillo.
Una mezcla de 200 mg (0,4 mmol) de
4-[3-(2-cloroetoxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]benzoato
de etilo con 607 mg (4 mmol) de yoduro de sodio en MEC (4 ml), se
calentó a reflujo 12h. El medio de reacción se trató con agua y éter
etílico. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato
de magnesio y se concentró en un evaporador rotatorio. El aceite
obtenido se hizo reaccionar en las mismas condiciones. Se
obtuvieron 159 mg (68%) de un sólido amarillo. Pf=87ºC.
Se obtuvo el producto de forma análoga a la del
ejemplo 7, a partir de diselenuro de
3-adamantan-1-il-4-metoxi-fenilo
y de 6-yodonicotinato de etilo.
RMN ^{1}H/THF D_{8}: 1,79 (s, 6H), 2,04 (s,
3H), 2,13 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 6,93 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,52 a
7,55 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H), 8,9 (d, 1H).
En un matraz esférico y bajo corriente de
nitrógeno, se introdujeron 3 g (7 mmoles) de
6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotinato
de etilo, 800 mg (20 mmoles) de hidruro doble de litio y aluminio y
90 ml de THF. Se calentó a reflujo durante dos horas, se refrigeró
el medio de reacción, se hidrolizó el exceso de hidruro y se filtró
la sal. Después de evaporación del filtrado el residuo obtenido se
recristalizó en heptano. Se recogieron 1,36 g (50%) de
[6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)piridin-3-il]metanol
de punto de fusión 110-1ºC.
En un matraz esférico, se introdujeron 2 g (5
mmoles) de ácido
6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotínico,
20 ml de tolueno, 100 \mul de DMF y 450 \mul de cloruro de
tionilo. Se calentó a reflujo durante una hora, se evaporó el medio
de reacción. Se recogió el 100% del cloruro de ácido esperado que se
utilizó tal cual en la siguiente síntesis.
Por reacción de 2,1 g (5 mmoles) del cloruro de
ácido anterior con 1 ml de etilamina (70% en agua) en 20 ml de THF,
se obtuvieron 2,02 g (95%) de la amida esperada de punto de fusión
218-20ºC.
Por reacción de 2,1 g (5 mmoles) del cloruro de
ácido anterior con 1 ml de morfolina en 20 ml de THF, se obtuvieron
2,17 g (93%) de la amida esperada de punto de fusión
147-8ºC.
Por reacción de 2,1 g (5 mmoles) del cloruro de
ácido anterior con 540 mg (5 mmoles) de 4-aminofenol
en 40 ml de THF en presencia de 830 \mul de trietilamina, se
obtuvieron 2,35 g (96%) de la amida esperada de punto de fusión
223-25ºC.
Por reacción de 890 mg (2,3 mmoles) de
[6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)piridin-3-il]metanol
con 1,12 g (3 mmoles) de dicromato de piridinio en 90 ml de
diclorometano, se obtuvieron después de filtración sobre sílice 600
mg (68%) de
6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)piridin-3-carbaldehído
de punto de fusión 150-2ºC.
(a) Se preparó la composición siguiente bajo la
forma de un comprimido de 0,8 g
Compuesto del ejemplo 3 \dotl 0,005 g
Almidón pregelatinizado \dotl 0,265 g
Celulosa microcristalina \dotl 0,300 g
Lactosa \dotl 0,200 g
Estearato de magnesio \dotl 0,030 g
Para el tratamiento del acné, se administrará a
un individuo adulto de 1 a 3 comprimidos por día durante 3 a 6 meses
según la gravedad del caso a tratar.
(b) Se preparó una suspensión bebible, destinada
a ser acondicionada en ampollas de 5 ml
Compuesto del ejemplo 12 \dotl 0,050 g
Glicerina \dotl 0,500 g
Sorbitol al 70% \dotl 0,500 g
Sacarinato de sodio \dotl 0,010 g
Parahidroxibenzoato de metilo \dotl 0,040 g
Perfume \dotl c.s.
Agua purificada \dotl c.s.p. 5 ml
Para el tratamiento del acné, se administrará a
un individuo adulto 1 ampolla por día durante 3 meses según la
gravedad del caso a tratar.
(c) Se preparó la formulación siguiente destinada
a ser acondicionada en cápsulas
Compuesto del ejemplo 5 \dotl 0,025 g
Almidón de maíz \dotl 0,060 g
Lactosa \dotl c.s.p. 0,300 g
Las cápsulas utilizadas estaban constituidas por
gelatina, óxido de titanio y un conservador.
En el tratamiento de la psoriasis, se
administrará a un individuo adulto, 1 cápsula por día durante 30
días.
(a) Se preparó la crema
Agua-en-Aceite no iónica
siguiente
Compuesto del ejemplo 23 \dotl 0,100 g
Mezcla de alcoholes de lanolina emulsionados, de
ceras y de aceites refinados, comercializado por la
compañía BDF bajo la denominación "Eucerine
anhidro" \dotl 39,900 g
Parahidroxibenzoato de metilo \dotl 0,075 g
Parahidroxibenzoato de propilo \dotl 0,075
g
Agua desmineralizada estéril \dotl c.s.p.
100,000 g
Esta crema se aplicará sobre una piel psoriática
1 a 2 veces por día durante 30 días.
(b) Se preparó un gel realizando la formulación
siguiente
Compuesto del ejemplo 39 \dotl 0,050 g
Eritromicina base \dotl 4,000 g
Butilhidroxitolueno \dotl 0,050 g
Hidroxipropilcelulosa comercializada por la
compañía Hercules bajo la denominación
"KLUCEL HF"\dotl 2,000 g
Etanol (de 95º) \dotl c.s.p. 100,000 g
Se aplicará este gel sobre una piel aquejada de
dermatosis o una piel acnéica de 1 a 3 veces por día durante 6 a 12
semanas según la gravedad del caso a tratar.
(c) Se preparó una loción antiseborreica
procediendo a la mezcla de los ingredientes siguientes
Compuesto del ejemplo 6 \dotl 0,030 g
Propilén glicol \dotl 5,000 g
Butilhidroxitolueno \dotl 0,100 g
Etanol (de 95º) \dotl c.s.p. 100,000 g
Esta loción se aplicará dos veces por día sobre
un cuero cabelludo seborreico y se constatará una mejora
significativa en un plazo comprendido entre 2 y 6 semanas.
(d) Se preparó una composición cosmética contra
los efectos nefastos del sol procediendo a la mezcla de los
ingredientes siguientes
Compuesto del ejemplo 59 \dotl 1,000 g
bencilidén alcanfor \dotl 4,000 g
Triglicéridos de ácidos grasos \dotl 31,000
g
Monoestearato de glicerol \dotl 6,000 g
Ácido esteárico \dotl 2,000 g
Alcohol cetílico \dotl 1,200 g
Lanolina \dotl 4,000 g
Conservadores \dotl 0,300 g
Propilén glicol \dotl 2,000 g
Trietanolamina \dotl 0,500 g
Perfume \dotl 0,400 g
Agua desmineralizada \dotl c.s.p. 100,000 g
Esta composición se aplicará cotidianamente,
permite luchar contra el envejecimiento fotoinducido.
(e) Se preparó la crema Aceite en Agua no iónica
siguiente
Compuesto del ejemplo 16 \dotl 0,500 g
Vitamina D_{3} \dotl 0,020 g
Alcohol cetílico \dotl 4,000 g
Monoestearato de glicerol \dotl 2,500 g
Estearato de PEG50 \dotl 2,500 g
Manteca de butirosperma \dotl 9,200 g
Propilenglicol \dotl 2,000 g
Parahidroxibenzoato de metilo \dotl 0,075 g
Parahidroxibenzoato de propilo \dotl 0,075
g
Agua desmineralizada estéril \dotl c.s.p.
100,000 g
Esta crema se aplicará sobre una piel psoriática
de 1 a 2 veces por día durante 30 días.
(f) Se preparó un gel tópico procediendo a la
mezcla de los ingredientes siguientes
Compuesto del ejemplo 4 \dotl 0,050 g
Etanol \dotl 43,000 g
\alpha-tocoferol \dotl 0,050
g
Polímero carboxivinílico comercializado bajo la
denominación "Carbopol 941" por la compañía
"Goodrich"\dotl 0,500 g
Trietanolamina en solución acuosa al 20% en peso
\dotl 3,800 g
Agua \dotl 9,300 g
Propilenglicol \dotl csp 100,000 g
Este gel se aplicará en el tratamiento del acné
de 1 a 3 veces por día durante 6 a 12 semanas según la gravedad del
caso a tratar.
(g) Se preparó una loción capilar
anti-caída y para el crecimiento de los cabellos
procediendo a la mezcla de los ingredientes siguientes
Compuesto del ejemplo 31 \dotl 0,05 g
Compuesto comercializado bajo la denominación
"Minoxidil" \dotl 1,00 g
Propilén glicol \dotl 20,00 g
Etanol \dotl 34,92 g
Polietilenglicol (Masa molecular =400) \dotl
40,00 g
Butilhidroxianisol \dotl 0,01 g
Butilhidroxitolueno \dotl 0,02 g
Agua \dotl csp 100,00 g
Se aplicará esta loción 2 veces por día durante 3
meses sobre un cuero cabelludo que esté sufriendo una caída de
cabello importante.
(h) Se preparó una crema
anti-acnéica procediendo a la mezcla de los
ingredientes siguientes
Compuesto del ejemplo 7 \dotl 0,050 g
Ácido retinoico \dotl 0,010 g
Mezcla de estearatos de glicerol y de polietilén
glicol (75 moles) comercializado bajo la denominación
"Gelot 64" por la compañía "GATTEFOSSE"
\dotl 15,000 g
Aceite de almendra polioxietilenado con 6 moles
de óxido de etileno comercializado bajo la
denominación "Labrafil M2130 CS" por la
compañía "GATTEFOSSE" \dotl 8,000 g
Perhidroescualeno \dotl 10,000 g
Conservadores \dotl cs
Polietilenglicol (Masa molecular = 400) \dotl
8,000 g
Sal disódica del ácido
etilen-diaminotetraacético \dotl 0,050 g
Agua purificada \dotl csp. 100,000 g
Esta crema se aplicará sobre una piel aquejada de
dermatosis o una piel acnéica de 1 a 3 veces por día durante 6 a 12
semanas.
(i) Se preparó una crema aceite en agua
realizando la formulación siguiente
Compuesto del ejemplo 43 \dotl 0,020 g
17-valerato de betametasona
\dotl 0,050 g
S-carboximetil cisteina \dotl
3,000 g
Estearato de polioxietileno (40 moles de óxido de
etileno) comercializado bajo la denominación
"Myrj 52" por la compañía "ATLAS"
\dotl 4,000 g
Monolaurato de sorbitano, polioxietilenado con 20
moles de óxido de etileno comercializado bajo
la denominación "Tween 20" por la compañía
"ATLAS" \dotl 1,800 g
Mezcla de mono y diestearato de glicerol
comercializado bajo la denominación de "Géléol"
por la compañía "GATTEFOSSE" \dotl 4,200
g
Propilén glicol \dotl 10,000 g
Butilhidroxianisol \dotl 0,010 g
Butilhidroxitolueno \dotl 0,020 g
Alcohol cetoestearílico \dotl 6,200 g
Conservadores \dotl c.s.
Perhidroescualeno \dotl 18,000 g
Mezcla de triglicéridos
caprílico-cáprico comercializado bajo la
denominación de "Miglyol 812" por
la compañía "DYNAMIT NOBEL" \dotl 4,000
g
Trietanolamina (99% en peso) \dotl 2,500 g
Agua \dotl c.s.p. 100,000 g
Esta crema se aplicará 2 veces por día sobre una
piel aquejada de dermatosis durante 30 días.
(j) Se preparó una crema del tipo aceite en agua
siguiente
Ácido láctico \dotl 5,000 g
Compuesto del ejemplo 1 \dotl 0,020 g
Estearato de polioxietileno (40 moles de óxido de
etileno) comercializado bajo la denominación
"Myrj 52" por la compañía "ATLAS"
\dotl 4,000 g
Monolaurato de sorbitano, polioxietilenado con 20
moles de óxido de etileno comercializado bajo
la denominación "Tween 20" por la compañía
"ATLAS" \dotl 1,800 g
Mezcla de mono y diestearato de glicerol
comercializado bajo la denominación de "Geleol"
por la compañía "GATTEFOSSE" \dotl
4,200 g
Propilén glicol \dotl 10,000 g
Butilhidroxianisol \dotl 0,010 g
Butilhidroxitolueno \dotl 0,020 g
Alcohol cetoestearílico \dotl 6,200 g
Conservadores \dotl c.s.
Perhidroescualeno \dotl 18,000 g
Mezcla de triglicéridos
caprílico-cáprico comercializado bajo la
denominación de "Miglyol 812" por
la compañía "DYNAMIT NOBEL" \dotl 4,000
g
Agua \dotl c.s.p. 100,000 g
Esta crema se aplicará 1 vez por día, ayuda a
luchar contra el envejecimiento fotoinducido o cronológico.
Claims (21)
1. Compuestos, caracterizados por el hecho
de que responden a la fórmula general (I) siguiente:
en la
cual:
- R_{1}
representa:
- (i)
- el radical -CH_{3}
- (ii)
- el radical -CH_{2}-O-R_{5}
- (iii)
- el radical -COR_{6}
- R_{5} y R_{6} tienen los significados dados más adelante,
- Ar representa un radical elegido
entre los radicales de fórmulas (a)-(e)
siguientes:
R_{7} tiene los significados dados más
adelante,
- R_{2} y R_{3} iguales o
diferentes independientemente representan un radical elegido
entre:
- (i)
- un átomo de hidrógeno,
- (ii)
- un radical elegido entre los radicales terciobutilo, 1-metilciclohexilo, ó 1-adamantilo,
- (iii)
- un radical -OR_{8}, R_{8} tiene los significados dados más adelante,
- (iv)
- un radical poliéter de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos de oxígeno o de azufre,
entendiéndose que al menos uno de
los radicales R_{2} o R_{3} representa un radical
(ii),
- R_{2} y R_{3} juntos pueden
formar con el ciclo aromático adyacente un ciclo saturado con 5 ó 6
eslabones opcionalmente sustituido por grupos metilos y/u
opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno o de
azufre,
- R_{4} representa un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono, un radical OR_{9}, un radical poliéter de 1 a 6 átomos
de carbono y de 1 a 3 átomos de oxígeno o de azufre, o un radical
COR_{10},
R_{9} y R_{10} tienen los significados dados
más adelante,
- R_{5} representa un átomo de
hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un
radical
COR_{11},
R_{11} tiene los significados dados más
adelante,
- R_{6} representa un radical
elegido
entre:
- (i)
- un átomo de hidrógeno,
- (ii)
- un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- (iii)
- un radical OR_{12}
R_{12} tiene los significados dados más
adelante,
- (iv)
- un radical de fórmula
R' y R'' tienen los significados dados más
adelante,
- R_{7} representa un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono, un radical nitro, un radical OR_{13}, un radical
poliéter de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos de oxígeno o
de azufre o un radical de la fórmula
siguiente:
R_{13}, R_{14}, R_{15} tienen los
significados dados más adelante,
- R_{8} representa un átomo de
hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical
arilo opcionalmente sustituido, un radical aralquilo opcionalmente
sustituido, un radical monohidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono
o polihidroxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono y de 2 a 5 grupos
hidroxilo, o un radical acilo de 1 a 4 átomos de
carbono,
- R_{9} representa un átomo de
hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical
arilo opcionalmente sustituido, un radical aralquilo opcionalmente
sustituido, un radical monohidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono
o polihidroxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono y de 2 a 5 grupos
hidroxilo, un radical acilo de 1 a 4 átomos de carbono, un radical
-(CH_{2})_{n}-COOR_{16}, o un radical
-(CH_{2})_{n}-X,
n, R_{16} y X tienen los significados dados más
adelante,
- R_{10} y R_{11}, iguales o
diferentes, representan un radical alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono,
- R_{12} representa un átomo de
hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical
arilo o aralquilo opcionalmente sustituido, un radical
monohidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical
polihidroxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono y de 2 a 5 grupos
hidroxilo,
- R' y R'', iguales o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, un radical arilo opcionalmente sustituido, o un
resto de
aminoácido,
o además R' y R'' juntos pueden
formar con el átomo de nitrógeno un
heterociclo,
- R_{13} representa un átomo de
hidrógeno, o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono,
- R_{14} y R_{15}, iguales o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno, o un radical alquilo
de 1 a 6 átomos de
carbono,
- R_{16} representa un átomo de
hidrógeno, o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono,
- n representa un entero
comprendido entre 1 y 12
inclusive,
- X representa un átomo de
halógeno,
y los isómeros ópticos y
geométricos de dichos compuestos de fórmula (I) así como sus
sales.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados por el hecho que se presentan en forma de
sales de un metal alcalino o alcalino-térreo, de
cinc, una amina orgánica o de un ácido mineral u orgánico.
3. Compuestos según una de las reivindicaciones 1
ó 2, caracterizados por el hecho que los radicales alquilos
de 1 a 6 átomos de carbono se eligen entre los radicales metilo,
etilo, isopropilo, butilo, o terciobutilo.
4. Compuestos según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizados porque en los radicales
monohidroxialquilos de 1 a 6 átomos de carbono que corresponden a
los radicales que presentan 2 ó 3 átomos de carbono, particularmente
un radical 2-hidroxietilo,
2-hidroxipropilo ó
3-hidroxipropilo, el radical monohidroxialquilo
puede estar protegido en forma de acetilo o de
terc-butildimetilsililo.
5. Compuestos según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizados porque en los radicales
polihidroxialquilos de 2 a 6 átomos de carbono y de 2 a 5 grupos
hidroxilo se eligen entre los radicales
2,3-dihidroxipropilo,
2,3,4-trihidroxibutilo,
2,3,4,5-tetrahidroxipentilo o el resto del
pentaeritritol, los grupos hidroxilos pueden estar protegidos en
forma de acetilos o de terc-butildimetilsililos.
6. Compuestos según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizados porque los radicales arilos
corresponden a un radical fenilo, opcionalmente sustituido por al
menos un halógeno, un hidroxilo, o una función nitro.
7. Compuestos según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizados porque los radicales aralquilos se
eligen entre el radical bencilo o fenetilo opcionalmente sustituidos
por al menos un halógeno, un hidroxilo, unafunción nitro.
8. Compuestos según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizados porque los radicales acilos de 1 a
4 átomos de carbono se eligen entre el radical acetilo o el radical
propionilo.
9. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizados porque los
radicales poliéteres de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos de
oxígeno o de azufre se eligen entre los radicales metoximetil éter,
metoxietoximetil éter o metiltiometil éter.
10. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizados porque los restos
de aminoácido se eligen entre el grupo formado por restos
procedentes de lisina, glicina o ácido aspártico.
11. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizados porque los
radicales heterocíclicos se eligen entre el grupo formado por
radicales piperidino, morfolino, pirrolidino o piperazino,
opcionalmente sustituidos en posición 4 por un radical alquilo
C_{1}-C_{6} o por un mono- o
polihidroxialquilo.
12. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados por el hecho que se toman solos o en mezclas,
entre el grupo formado por:
4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)benzoato
de etilo,
ácido
4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)benzoico,6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotinato
de etilo,
ácido
6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotínico,
6-(5,5,8,8-tetrametil-3-propoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotinato
de etilo,
ácido
6-(5,5,8,8-tetrametil-3-propoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotínico,
ácido
3-(4-terc-butil-fenilselenil)benzoico,
ácido
6-(4-terc-butil-fenilselenil)nicotínico,
ácido
4-(4-terc-butil-fenilselenil)benzoico,
ácido
4-(4,4-dimetil-tiocroman-8-ilselenil)benzoico,
ácido
3-(4,4-dimetil-tiocroman-8-ilselenil)benzoico,
ácido
6-(4,4-dimetil-tiocroman-8-ilselenil)nicotínico,
ácido
4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)benzoico,
ácido
3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)benzoico,
ácido
6-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotínico,
ácido
4-[5-adamantan-1-il-4-(2-metoxietoximetoxi)-2-metilfenilselenil]benzoico,
ácido
3-[5-adamantan-1-il-4-(2-metoxietoximetoxi)-2-metilfenilselenil]benzoico,
ácido
6-(4-metoxietoximetoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotínico,
ácido
3-(4-metoxietoximetoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)benzoico,
ácido
4-(4-metoxietoximetoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)-3-metoxibenzoico,
ácido
3-(4-metoxietoximetoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)-4-metoxibenzoico,
ácido
6-(4-metoximetoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotínico,
ácido
6-(3-metoxietoximetoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotínico,
ácido
2-(3-metoxietoximetoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotínico,
ácido
4-(3-metoxietoximetoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)benzoico,
ácido
3-(3-metoxietoximetoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)benzoico,
ácido
6-(3,5-di-terc-butil-2-metoximetoxi-fenilselenil)nicotínico,
ácido
2-(3,5-di-terc-butil-2-metoximetoxi-fenilselenil)nicotínico,
ácido
4-(3,5-di-terc-butil-2-metoximetoxi-fenilselenil)benzoico,
ácido
3-(3,5-di-terc-butil-2-metoximetoxi-fenilselenil)benzoico,
ácido
6-[4-adamantan-1-il-3-benciloxi-fenilselenil]nicotínico,
ácido
6-(3,5-di-terc-butil-2-benciloxi-fenilselenil)nicotínico,
ácido
3-metoxi-4-(4-benciloxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilselenil)benzoico,
ácido
4-(4-benciloxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilselenil)benzoico,
ácido
6-(4-benciloxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilselenil)nicotínico,
ácido
3-metoxi-4-(3-benciloxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilselenil)benzoico,
ácido
6-(3-benciloxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilselenil)nicotínico,
ácido
4-(3-hexiloxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-2-ilselenil)-3-metoxibenzoico,
ácido
6-(3-hexiloxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalen-ilselenil)nicotínico,
ácido
4-(5-adamantan-1-il-4-benciloxi-2-metil-fenilselenil)benzoico,
ácido
6-[3-(5-hidroxi-pentiloxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]nicotínico,
4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)benzoato
de etilo,
4-(3-metoxietoximetoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)benzoato
de etilo,
4-(3-hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)benzoato
de etilo,
ácido
4-(3-hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)benzoico,
6-(3-metoxietoximetoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotinato
de etilo,
6-(3-hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotinato
de etilo,
ácido
6-(3-hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotínico,
6-[3-(3-etoxicarbonilpropoxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]nicotinato
de etilo,
ácido
6-[3-(3-carboxipropoxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]nicotínico,
4-[3-(3-etoxicarbonilpropoxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]benzoato
de etilo,
ácido
4-[3-(3-carboxipropoxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]benzoico,
4-[3-(7-metoxicarbonilheptiloxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]benzoato
de etilo,
ácido
4-[3-(7-carboxiheptiloxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]benzoico,
6-[3-(7-metoxicarbonilheptiloxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]nicotinato
de etilo,
ácido
6-[3-(7-carboxiheptiloxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]nicotínico,
6-[3-(2-acetoxi-etoxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]nicotinato
de etilo,
ácido
6-[3-(2-hidroxietoxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]nicotínico,
4-[3-(2-acetoxi-etoxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]benzoato
de etilo,
ácido
4-[3-(2-hidroxietoxi)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil]benzoico,
ácido
6-(3-adamantan-1-il-4-metoxi-fenilselenil)nicotínico,
[6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)piridin-3-il]metanol,
N-etil-6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotinamida,
morfolin-4-il-[6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)piridin-3-il]metanona,
N-(4-hidroxi-fenil)-6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)nicotinamida,
6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselenil)piridin-3-carbaldehído.
13. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados por el hecho que presentan al menos una de
las características siguientes:
- R_{1} representa un radical COR_{6},
- Ar representa un radical de fórmula (a) o
(b)
- R_{2} o R_{3} representan un radical
adamantilo o R_{2} y R_{3} juntos forman con el ciclo aromático
adyacente un ciclo saturado con 5 ó 6 eslabones opcionalmente
sustituido por grupos metilo y/u opcionalmente interrumpido por un
átomo de oxígeno o de azufre.
14. Compuestos según la reivindicación 13,
caracterizados por el hecho que presentan todas las
características siguientes:
- R_{1} representa un radical COR_{6},
- Ar representa un radical de fórmula (a) o
(b)
- R_{2} o R_{3} representan un radical
adamantilo o R_{2} y R_{3} juntos forman con el ciclo aromático
adyacente un ciclo saturado con 5 ó 6 eslabones opcionalmente
sustituido por grupos metilo y/u opcionalmente interrumpido por un
átomo de oxígeno o de azufre.
15. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores para uso como medicamento.
16. Compuestos según la reivindicación 15 para
uso como medicamento destinado al tratamiento de afecciones
dermatológicas ligadas a un trastorno de la queratinización asentado
en la diferenciación y en la proliferación especialmente para tratar
acnés vulgares, comedónicos, polimorfos, rosáceos, acnés
noduloquísticos, aglomerados, acnés seniles, acnés secundarios tales
como el acné solar, medicamentoso o profesional; para tratar otros
tipos de problemas de la queratinización, especialmente las
ictiosis, los estados ictiosiformes, la enfermedad de Darier, las
queratodermias palmoplantares, las leucoplasias y los estados
leucoplasiformes, el liquen cutáneo o mucoso (bucal); para tratar
otras afecciones dermatológicas relacionadas con un problema de la
queratinización con un compuesto inflamatorio y/o
inmuno-alérgico y especialmente todas las formas de
psoriasis ya sean cutáneas, mucosas o ungulares, e incluso el
reumatismo psoriático, o aún la atopía cutánea, tal como el eczema o
la atopía respiratoria o incluso la hipertrofia gingival; los
compuestos pueden igualmente utilizarse en determinadas afecciones
inflamatorias que no presentan el problema de la queratinización;
para tratar todas las proliferaciones dérmicas o epidérmicas que
sean benignas o malignas, que sean o no de origen viral tales como
las verrugas vulgares, las verrugas planas y la epidermodisplasia
verruguiforme, las papilomatosis orales o floridas y las
proliferaciones que puedan estar inducidas por ultravioletas,
especialmente en el caso de los epiteliomas baso y espinocelulares;
para tratar otros desórdenes dermatológicos tales como las
dermatosis vesiculares y las enfermedades del colágeno; para tratar
ciertos problemas oftalmológicos, especialmente las corneopatías;
para reparar o luchar contra el envejecimiento de la piel, ya sea
fotoinducido o cronológico, o para reducir las pigmentaciones y las
queratosis actínicas, o todas las patologías asociadas con el
envejecimiento cronológico o actínico; para prevenir o curar las
llagas de la atrofia epidérmica y/o dérmica inducida por
corticoesteroides locales o sistémicos, o cualquier otra forma de
atrofia cutánea; para prevenir o tratar los problemas de
cicatrización o para prevenir o reparar las estrías; para favorecer
la cicatrización; para luchar contra los problemas de la función
sebácica tales como la hiperseborrea del acné o la seborrea simple;
para el tratamiento o prevención de los estados cancerosos o
precancerosos, más particularmente las leucemias promielocitarias;
para el tratamiento de las afecciones inflamatorias tales como la
artritis; para el tratamiento de cualquier afección de origen viral
a nivel cutáneo o general; para la prevención o tratamiento de la
alopecia; para el tratamiento de las afecciones dermatológicas con
componente inmunológico; para el tratamiento de afecciones del
sistema cardiovascular tales como arterioesclerosis, hipertensión,
diabetes no-insulino dependiente así como obesidad,
para el tratamiento de trastornos cutáneos debidos a una exposición
a los rayos U.V.
17. Composición farmacéutica,
caracterizada por el hecho que comprende, en un soporte
farmacéuticamente aceptable, al menos uno de los compuestos tal y
como se definen según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
14.
18. Composición según la reivindicación 17,
caracterizada porque la concentración en compuesto(s)
según una de las reivindicaciones 1 a 14 está comprendida entre
0,001% y 5% en peso con relación al conjunto de la composición.
19. Composición cosmética, caracterizada
por el hecho que comprende, en un soporte cosméticamente aceptable,
al menos uno de los compuestos tal y como se definen según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
20. Composición según la reivindicación 19,
caracterizada porque la concentración en compuesto(s)
según una de las reivindicaciones 1 a 14 está comprendida entre
0,001% y 3% en peso con relación al conjunto de la composición.
21. Utilización de una composición cosmética como
la definida en una de las reivindicaciones 19 ó 20 para la higiene
corporal o capilar.
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