PT915823E - Compostos bi-aromaticos composicoes farmaceuticas e cosmeticas que os contem e utilizacoes - Google Patents

Compostos bi-aromaticos composicoes farmaceuticas e cosmeticas que os contem e utilizacoes Download PDF

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Jean-Michel Bernardon
Philippe Diaz Le Saint-Antoine
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Ct Inter De Rec Derm Galderma
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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSTOS BI-AROMÁTICOS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E COSMÉTICAS
QUE OS CONTÊM E UTILIZAÇÕES A invenção refere-se, a título de produtos industriais novos e úteis, a compostos bi-aromáticos. Ela refere-se igualmente à utilização desses novos compostos em composições farmacêuticas destinadas ao uso em medicina humana ou veterinária ou ainda em composições cosméticas.
Os compostos de acordo com a invenção têm uma marcada actividade nos domínios da diferenciação e da proliferação celular e encontram aplicações mais particularmente no tratamento tópico e sistémico das afecções dermatológicas ligadas a uma desordem da queratinização, das afecções dermatológicas (ou outras) com componente inflamatório e/ou imuno-alérgico e das proliferações dérmicas ou epidérmicas quer sejam benignas ou malignas. Estes compostos podem além disso serem utilizados no tratamento das doenças de degenerescência do tecido conjuntivo, para lutar contra o envelhecimento da pele, quer ele seja foto-induzido ou cronológico, e tratar as perturbações da cicatrização. Eles encontram por outro lado uma aplicação no domínio oftalmológico, especialmente no tratamento das corneopatias.
Podem igualmente utilizar-se os compostos de acordo com a invenção em composições cosméticas para a higiene corporal e capilar.
Os documentos EP-A-0 260 162 (D1) e GB-A-2 228 734 (D2) descrevem compostos apresentando uma actividade anti-proliferativa. Estes compostos têm uma estrutura bi-cíclica na qual um dos ciclos tem uma ligação insaturada situada em posição para em relação ao outro ciclo. A presente invenção refere-se a compostos que podem ser representados pela fórmula geral (I) seguinte: 1
na qual: - R, representa: (i) o radical -CH3| (ii) o radical -CH2-0-R5, (iii) o radical -0-R5, (iv) o radical -CO-R6, em que R5 e R6 têm os significados dados a seguir, - Y representa um radical escolhido entre os radicais de fórmulas (a) e (b) seguintes:
R*7 (a) (b) em que R7 e RV têm os significados dados a seguir, - Ar representa um radical escolhido entre os radicais de fórmulas (c) a (f) seguintes:
nas quais o radical Y está em posição orto ou meta em relação ao radical X, correspondendo X e Y destas fórmulas a X e Y representados na fórmula (I), em que Re tem o significado dado a seguir, 2 - X representa um átomo de oxigénio, de enxofre, um radical -SO-, -S02-, -N(R9)- ou um radical escolhido entre os radicais de fórmulas (g) a (r) seguintes: Y (g) o
A 3hc CH3
"X" ti) Η H X (Ό H OR5 N (o) \ or5 o (p) oY Y γ (nJ^J O (m) ^ í°)
"Y (q) Y (O
H R12 H NHOH em que R5, R9, R12 e n têm os significados dados a seguir, - R2 e R3, idênticos ou diferentes, são escolhido no grupo constituído por: (i) um átomo de hidrogénio, (ii) um radical alquilo apresentando pelo menos 3 átomos de carbono, entre os quais o carbono ligado ao radical fenílo da fórmula (I) está substituído por pelo menos dois átomos de carbono, (iii) um radical alquilo linear ou ramificado, (iv) um radical -OR5, (v) um radical -SR5, (vi) um radical poliéter, em que R5 tem o significado dado a seguir, entendendo-se que R2 e R3, tomados em conjunto, podem formar com o ciclo aromático adjacente a um ciclo de 5 ou 6 elos eventualmente substituído por grupos metilo e/ou eventualmente interrompido por um átomo de oxigénio ou de enxofre, entendendo-se que quando R2 e R3 não formam um ciclo, pelo menos um dos radicais R2 e R3 tem um significado (ii) mencionado acima, 3 - R* e R8l idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um radical alquilo linear ou ramificado ou um radical -OR5, um radical poliéter, - R5 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical -COR10, em que R10 tem 0 significado dado a seguir, - R6 representa: (a) um átomo de hidrogénio (b) um radical alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono (c) um radical de fórmula:
N
V em que R’ e R” têm os significados dado a seguir, (d) um radical -ORn, em que Rn tem o significado dado a seguir, - R7.RV θ R9i idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono, - n é um número inteiro igual a 0 ou 1, • R10 representa um radical alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono, - R11 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear ou ramificado, um radical alcenilo, um radical mono ou poli-hidroxlalquilo, um radical arilo ou aralquilo, eventualmente substituído(s) ou um resíduo de açúcar ou um resíduo de aminoácido ou de péptido 4 - R12 representa um radical alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono, - R’ e R", idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, um radical mono ou poli-hidroxialquilo, um radical arilo, eventualmente substituído ou um resíduo de aminoácido, de péptido ou de açúcar ou ainda, tomados em conjunto, formam um heterociclo, e os isómeros ópticos e geométricos dos referidos compostos de fórmula (I) bem como os seus sais.
Quando os compostos de acordo com a invenção se apresentam sob forma de sais, por adição de um ácido, trata-se de preferência de sais farmacêutica ou cosmeticamente aceitáveis obtidos por adição de um ácido mineral ou orgânico, em particular o ácido clorídrico, sulfúrico, acético, cítrico, fumárico, hemisuccínico, maléico e mandélico. Quando os compostos de acordo com a invenção se apresentam sob forma de sais, por adição de uma base, trata-se preferencialmente de sais de um metal alcalino ou alcalino-terroso ou ainda de zinco ou de uma amina orgânica.
De acordo com a presente invenção, entende-se por radical alquilo linear ou ramificado um radical linear ou ramificado, eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo, tendo de 1 a 20, de preferência, de 1 a 12, átomos de carbono, vantajosamente os radicais metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-tiobutilo, hexilo, nonilo e dodecilo. Quando é inferior, o radical alquilo compreende de 1 a 6 átomos de carbono. Prefere-se um radical metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-tiobutilo e hexilo.
Entre os radicais alquilo lineares tendo de 1 a 20 átomos de carbono, podem citar-se especialmente os radicais metilo, etilo, propilo, 2-etil-hexilo, octilo, dodecilo, hexadecilo e octadecilo.
Entre os radicais alquilo ramificados tendo de 1 a 20 átomos de carbono, de preferência de 3 a 20, podem citar-se especialmente os radicais 2-metilbutilo, 2-metilpentilo, 1-metil-hexilo, 3-metil-heptilo.
Entre os radicais alquilo apresentando pelo menos 3 átomos de carbono, entre os quais o carbono ligado ao radical fenilo da fórmula (I) está substituído por pelo menos dois átomos 5 de carbono, podem citar-se os radicais isopropilo, terc-tiobutilo, 1,1-dimetil-hexilo e 1,1-dimetildecilo. De preferência, estes radicais apresentam no máximo 20 átomos de carbono, ainda mais preferencialmente no máximo 12 átomos de carbono. De modo vantajoso, o radical (ii) é o radical terc-tiobutilo.
Por radical alcenilo, entende-se um radical tendo de 2 a 20 átomos de carbono, linear ou ramificado, comportando uma ou várias ligações duplas.
Entre os radicais alcenilo, prefere-se um radical contendo de 2 a 5 átomos de carbono e que apresenta uma ou mais insaturações etilénicas, tal como mais particularmente o radical alilo.
Por radical mono-hidroxialquilo ou poli-hidroxialquilo, deve entender-se um radical contendo de 1 a 6 átomos de carbono e de 1 a 5 grupos hidroxilo.
Entre os radicais poli-hidroxialquilo, prefere-se um radical apresentando de 3 a 6 átomos de carbono e de 2 a 5 grupos hidroxilo, tais como os radicais 2,3-di-hidroxipropilo, 2,3,4-trl-hidroxibutilo, 2,3,4,5-tetra-hidroxipentilo ou o resíduo do pentaeritritol.
Entre os radicais arilo eventualmente substituídos, prefere-se um radical fenilo eventualmente substituído por pelo menos um átomo de halogéneo, um radical hidroxilo, um radical alquilo, uma função nitro, um grupo metoxi ou uma função amina eventualmente substituída.
Entre os radicais aralquilo, eventualmente substituídos, prefere-se o radical benzilo ou fenetilo eventualmente substituído por pelo menos um átomo de halogéneo, um hidroxilo, uma função nitro ou um grupo metoxi.
Por resíduo de açúcar, entende-se um resíduo derivando por exemplo de glucose, de galactose ou de manose ou ainda do ácido glucurónico.
Por resíduo de aminoécido, entende-se especialmente um resíduo derivando de um dos aminoácidos tais como a lisina, a glicina ou o ácido aspártico e por resíduo de péptido entende-se mais particularmente um resíduo de dipéptido ou de tripéptido resultando da combinação de aminoácidos.
Por heterociclo, entende-se de preferência um radical piperidino, morfolino, pirrolidino ou piperazino, eventualmente substituído na posição 4 por um radical alquilo em Ci-C6 ou poli-hidroxialquilo tais como definidos acima.
Entre os radicais poliéter, prefere-se um radical contendo de 2 a 6 átomos de carbono, especialmente os radicais metoximetoxi, metoxietoxi, metoxietoximetoxi, metoximetoxietilo, metoximetoxipropilo e metoxi-hexiloxi.
Quando os radicais R* e R8 representam um átomo de halogéneo, este é de preferência um átomo de flúor, de bromo ou de cloro.
Entre os compostos de fórmula (I) acima incluídos no quadro da presente invenção, podem citar-se especialmente os seguintes: Ácido3-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftilcarbonil)fenil]acrflico Ácido 3-[3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftilcarbonil)fenil]acrílico Ácido 3-[3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftiltio)fenil]acrnico Ácido 3-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftiltio)fenil]acrílico 3{2-[1 -(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenil}acrilato de etilo Ácido 3{2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenil}acrnico 3{3-[1 -(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenil}acrilato de etilo Ácido SíS-tl-ÍS.S.S.e.e-pentametil-S.õ^.e-tetra-hidro^-naftiOvinillfeniQacrílico 3{2-[1 -(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinillfenil}acrilato de etilo Ácido 3{2-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenil}acrílico 3{3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5>6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenil}acrilato de etilo 7 Ácido 3{3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]fenil}acrílico 3{3-[1 -(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]fenil}acrilato de etilo Ácido 3{3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]fenil}acrílico 3{2-[1 (5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]fenil}acrilato de etilo Ácido 3{2-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]fenil}acrílico 3{2-[1 -(3,5,5,8,8*pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]fenil}acrilato de etilo Ácido 3{2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]fenil}acrílico 3{3-[1 -(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]fenil}acrilato de etilo Ácido 3{3-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]fenil}acrflico 3{2-[1 -(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)ciclopropil]fenil}acrilato de etilo Ácido3{2-[1-(5,5,8,8-tetrarnetil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)ciclopropil]fenil}acrílico 3{3-[1 -(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)ciclopropil]fenil}acrilato de etilo Ácido 3{3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)ciclopropil]fenil}acrílico 3{3-[hidroxi-imino-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)metil]fenil}acrilato de etilo Ácido 3{3-[hidroxi-imino-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)metil]fenil} acrílico 3{3-[hidroxi-imino-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)metil]fenil}acrilato de etilo Ácido 3{3-[hidroxi-imino-(5,5I8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidrona1talen-2-il)rrietil]fenil} acrílico 3{3-[2-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-[1,3]ditian-2-il]feni!}acrilato de etilo Ácido 3{3-[2-(3,5,5I8,8-pentametil-5,6,7.8-tetra-hidronaftalen-2-il)-[1,3]ditian-2-il]fenil} acrílico Ácido SíS-thidroxilamina-ÍS.õ.S.e.e-pentametil-õ.ej.S-tetra-hidronaftalen^-ilJ-metilJfenil} acrílico SÍS-thidroxilamina-ÍS.S.S.e-tetrametil-S.e^.S-tetra-hidronaftalen^-iOmetinfenil} acrilato de etilo Ácido 3{2-[hidroxilamina-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)metil]fenil} acrílico 3{2'[hidroxilamina-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)metil]fenil} acrilato de etilo Ácido {3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra'hidronaftalen-2-il)ciclopropil]fenil}propinóico Ácido {S-tl-ÍS.õ.õ.e.e-pentametil-S.ej.e-tetra-hidronaftalen^-iOciclopropillfenil} propinóico Ácido {2-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil]fenil}propinóico Ácido {2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil]fenil} propinóico Ácido 3{2-t1-(3,5,5I8,8-pentametil-5,6>7,8-tetra-hidro-2-naftil)ciclopropíl]fenil}acríiico Ácido 3{3-[1-(3,5,5,8)8-pentametil-5,6,7l8-tetra-hidro-2-naftil)ciclopropil]fenil}acrílico 9 Ácido 3{4-hidroxi-3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaflalen-2-il)ciclopropil]fenil} acrílico Ácido 3{3-hidroxi-2-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil]fenil} acrílico Ácido 3{3-f1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6.7.8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil]-4-metoxifenil} acrílico Ácido 3{2-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil]-3-metoxifenil} acrílico Ácido 3{4-hidroxi-3-[1-(3,5,5,8.8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil] feniljacrílico Ácido 3{3-hidroxi-2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil] fenil}acrílico Ácido 3{3-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil]-4-metoxifenil} acrílico Ácido 3{2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil]-3-metoxifenil} acrílico 3{3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil]fenil}acrilamida 3{2-t1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen*2-il)ciclopropil]fenil}acrilamida 3{3-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil]fenil}acrilamida 3{2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil]fenil}acrilamida N-etil-3-{3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil]fenil}acrilamida 10 N-etil-3-{2-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5I6I7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil]fenil}acrilamida N-etil-3-{3-[l-(3,5,5,8,8-pentametll-5,6,7,8-tetra-nidronaftalen-2-il)ciclopropil]fenil} acrilamida N-etil-3-{2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil]fenil} acrilamida 1-morfolin-4-il-3-{3-f1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil]fenil} propenona 1-morfolin-4-il-3-{2-[1-(5,5l8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil]fenil} propenona 1-morfolin-4-il-3-{3-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil]fenil} propenona 1-morfolin-4-il-3-{2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6l7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil]fenil} propenona N-(4-hidroxifenil)-3-{3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil]fenil} acrilamida N-(4-hidroxifenil)-3-{2-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7I8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil]fenil} acrilamida N-(4-hidroxifenil)-3-{3-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il) ciclopropil] feniljacrilamida N-(4-hidroxifenil)-3-{2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8'tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil] fenil}acrilamida 3-{3-[1-(5l5,8,8-tetrametil-5I6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ii)etil]fenil}propenal 11 3-{2-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)etil]fenil}propenal 3-{3-li-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)etil]fenil}propenal 3-{2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)etil]fenil}propenal 3-{3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-t©tra-hidronaftalen-2-il)etil]fenil}prop-2-en-1-ol 3-{2-[ 1 -(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)etil]fenil}prop-2-en-1 -ol 3-{3-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)etil]fenil}prop-2-en-1-ol 3-{2-[1-(3l5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)etil]fenil}prop-2-en-1-ol
De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula (I) mais particularmente preferidos são os para os quais pelo menos uma, e de preferência todas, as condições abaixo são respeitadas:
Ri representa o radical -CO-R6
Ar representa os radicais de fórmula (c) ou (f) X representa os radicais de fórmula (g), (h), (n) ou (m) R2e Ra, tomados em conjunto, formam com o ciclo aromático adjacente a um ciclo de 5 a 6 elos eventualmente substituído por grupos metilo e/ou eventualmente interrompido por um átomo de oxigénio ou de enxofre. A presente invenção tem igualmente por objecto os processos de preparação dos compostos de fórmula (I), em particular de acordo com os esquemas reaccionais dados nas figuras 1 e 2.
Os compostos de fórmula l(a) podem ser obtidos (Fig. 1) a partir do sal de sódio ou de potássio dos derivados tiol (6) por acoplamento com derivados halogenados (7), de preferência um derivado bromado ou iodado na presença de um catalisador tal como 12 certos complexos de metais de transição num solvente alcoólico tal como álcool etílico ou butílico. Como catalisador pode em particular mencionar-se os derivados do níquel ou do paládio, por exemplo os complexos de Ni (II) com diversas tosfinas e o tetraquis(trifenilíosfina)paládio(0).
Os derivados tióis (6) podem ser obtidos a partir dos derivados fenólicos (3) através dos derivados dialquiltiocarbamatos (4) e (5) segundo as condições gerais descritas por M. Newman e H. Karnes em J. Org. Chem 1966 313980-4.
Os derivados fenólicos (3) podem ser obtidos por uma reacção de tipo Friedel e Crafts a partir de um fenol (2) e de um derivado di-halogenado (1) na presença de um ácido de Lewis, por exemplo cloreto de alumínio.
Os derivados de fórmula l(a), quando Ri é uma função ácida, podem também ser obtidos a partir dos derivados (8) por uma reacção de tipo Horner-Emmons com o trietilfosfonoacetato na presença de uma base tal como hidreto de sódio, depois saponificação da função éster com a soda ou a potassa num solvente alcoólico.
Os compostos de fórmula l(b) podem ser obtidos (Fig. 1) a partir dos derivados benzaldeídos (8) por transformação da função aldeído em função acetileno, por exemplo utilizando a reacção de Corey-Fuchs, depois litiação e reacção com por exemplo o cloroformiato de etilo, o C02. Os derivados (8) podem ser obtidos a partir do sal de sódio ou de potássio dos derivados tiol (6) por acoplamento com derivados benzaldeídos, de preferência um derivado bromado ou iodado, na presença de um catalisador tal como certos complexos de metais de transição num solvente alcoólico tal como álcool etílico ou butílico.
Os compostos de fórmula l(c) podem ser obtidos (Fig. 1) por uma reacção de tipo Heck entre derivados halogenados (10) e ésteres do ácido acrílico na presença de trietilamina ou de carbonato de potássio e de acetato de paládio e de trifenilfosfina. Os derivados (10) podem ser obtidos por acoplamento do sal de sódio dos derivados fenólicos (3) com derivados halogenados (9), de preferência um derivado Iodado, na presença de um complexo de brometo de cobre e de dimetilsulfureto num solvente tal como a piridina. 13
Os derivados de fórmula l(d) e l(h) podem ser obtidos (Fig. 2) a partir dos derivados (11) por uma reacção de tipo Friedel e Crafts com, respectivamente, os cloretos de ácido (12) e (13) num solvente tal como o diclorometano na presença de cloreto de alumínio.
Os derivados de fórmula l(e) podem ser obtidos (Fig. 2) a partir dos derivados l(d) por uma reacção de tipo Wittig utilizando o brometo de metiltrifenilfosfónio na presença de uma base tal como o terc-butilato de potássio ou a hexametildisilazida de potássio.
Os derivados de fórmula l(f) e l(g) podem ser obtidos (Fig. 2) por uma reacção de tipo Heck entre, respectivamente, derivados halogenados (15) e (16) e ésteres do ácido acrílico. Os derivados (15) podem ser obtidos por acetalisação ou tioacetalisação dos derivados cetónicos (14) por exemplo utilizando o etanoditiol ou o propanoditiol em diclorometano, na presença de um catalisador como o trifluoreto de boroeterato, ou utilizando o etilenoglicol ou o propilenoglicol num solvente aromático tal como o tolueno na presença de ácido para-toluenosulfónico.
Os derivados (14) podem ser obtidos por uma reacção de tipo Friedel e Crafts entre os derivados (11) e os cloretos de ácido halogenados, mais particularmente os cloretos de ácido iodados.
Os derivados (17) podem ser obtidos a partir dos derivados cetónicos (14), primeiro por uma reacção de Wittig utilizando o brometo de metiltrifenilfosfónio na presença de uma base tal como o terc-butilato de potássio ou a hexametildisilazida de potássio, depois por ciclopropanação quer utilizando o cloroiodometano e o dietilzinco ou o di-iodometano e o zinco.
Quando Ri representa um radical -COOH, os compostos são preferencialmente preparados protegendo Ri por um grupo protector de tipo alílico, benzílico ou terc-butílico. A passagem à forma livre pode ser efectuada: - no caso de um grupo protector alílico, por meio de um catalisador tal como certos complexos de metais de transição na presença de uma amina secundária. - num caso de um grupo protector benzílico, por desbenzilação na presença de hidrogénio, por meio de um catalisador tal como o paládio sobre carvão. - no caso de um grupo protector terc-butílico por meio de iodeto de trimetilsilano. 14
Quando Ri representa uma função álcool, os compostos podem ser obtidos a partir dos derivados aldeídos correspondentes por acção de um hidreto alcalino, tal como o boro-hidreto de sódio, num solvente alcoólico (por exemplo o metanol), ou por acoplamento do derivado halogenado correspondente com um derivado de álcool 3-tributilestanho)alílico.
Quando Ri representa uma função aldeído, os compostos podem ser obtidos a partir dos derivados álcoois por oxidação em presença de óxido de manganésio, de dicromato de piridínio ou do reagente de Swern.
Quando Ri representa uma função amida, os compostos podem ser obtidos a partir dos derivados carboxílicos correspondentes por reacção das aminas alifáticas, aromáticas, heterocíclicas, seja por intermédio de um cloreto de ácido ou em presença de diciclo-hexilcarbodi-imida ou de carbonildi-imidazol.
Os produtos de fórmula geral (I) podem servir de produtos de partida para o fabrico de outros compostos de fórmula geral (I). Estes derivados serão obtidos segundo os métodos clássicos de síntese utilizados em química, tais como os descritos em “Advanced Organic Chemistry” de J. March; Jonh Willey and Sons, 1985.
Por exemplo, pode proceder-se às modificações funcionais do grupo Ri como indicado abaixo: ácido carboxílico éster ácido cloreto de ácido ácido ácido álcool amida tiol tioéter tioéter ácido sulfónico -> éster -> ácido carboxílico -» cloreto de ácido -> amida amida álcool -> aldeído amina -»tioéter -»sulfóxido -¥ sulfona —> éster sulfónico 15 ácido sulfónico -»sulfonamida ácido sulfínico éster sulfínico
Estes compostos ligam-se aos receptores RXRs, alguns possuindo uma actividade agonista, outros uma actividade antagonista.
As propriedades de binding e a transactivação agonista para os receptores RXRs são determinadas por métodos conhecidos na técnica, como por exemplo: MARTIN. B et al, Skin Pharmacol., 1992, 5, 57-65; CAVEY. Μ. T. et al, Anal. Biochem., 1990, 186, 19-23; LEVIN et al., Nature 1992, 355, 359-61; ALLENBY et al, Proc. Natl. Acad. Sei., 1993, 90, 30-4; ALLENBY et al, J. Biol. Chem., 1994, 269,16689-95. A actividade agonista RXRs é também determinada pelo teste tal como descrito no pedido de patente francesa ns 95-07301 depositado a 19 de Junho de 1995 pela requerente. Este teste compreende as seguintes etapas: (i) aplica-se topicamente sobre uma parte da pele de um mamífero uma quantidade suficiente de um composto que é um ligando activo de pelo menos um receptor da super-família dos receptores nucleares esteroidianos/tiroidianos, além de um ligando específico dos receptores RXRs, e podendo heterodimerizar com os RXRs tal como uma molécula agonista dos RARs, (ii) administra-se por via sistémica ou tópica sobre essa mesma parte da pele de um mamífero antes, durante ou após a etapa (i) uma molécula susceptível de apresentar uma actividade agonista dos RXRs, (iii) avalia-se a resposta sobre uma parte da pele assim tratada do mamífero. Assim a resposta a uma aplicação tópica sobre a orelha de um mamífero de uma molécula agonista dos RXRs, que corresponde a um aumento de espessura dessa orelha, pode ser aumentada por administração por via sistémica ou tópica de uma molécula agonista dos receptores RXRs. A actividade antagonista RXRa é avaliada no teste de transactivação por determinação da dose (IC5o) que inibe de 50% a actividade transactivação de um agonista selectivo RXRa: 0 ácido 6-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftiltio)nicotínico (CD 2809) segundo 0 protocole seguinte:
As células Hela são co-transfectadas com um vector de expressão codante RXRa (p565-RXRa) e um plasmídeo transportador contendo 0 elemento de resposta Λλ> CRBP II clonado a montante do promotor heterólogo da timidinoquinase e do gene transportador 16 da cloramfenicolm-acetil-transferase (CAT). Dezoito horas após a co-transfectação as células são tratadas com uma concentração fixa do CD 2809 e concentrações crescentes da molécula a avaliar. Após vinte e quatro horas de tratamento, efectua-se a dosagem da actividade CAT por ELISA. A concentração fixa do CD 2809 5 x 101 2 3 4 5 M e corresponde ao seu EC50· A presente invenção tem igualmente por objecto a título de medicamento os compostos de fórmula (I) tal como definida acima.
Os compostos de acordo com a invenção são particularmente adequados nos domínios de tratamento seguintes: 1) para tratar afecções dermatológicas ligadas a uma desordem da queratinização sustentada sobre a diferenciação e sobre a proliferação, especialmente para tratar os acnes vulgares, comedões, polimorfos, rosáceos, os acnes noduloquísticos, conglobata, os acnes senis, os acnes secundários tais como 0 acne solar, medicamentoso ou profissional, 2) para tratar outros tipos de perturbações da queratinização, especialmente as ictioses, os estados ictiosiformes, a doença de Darrier, as queratodermias palmoplantares, as leucoplasias e os estados leucoplasiformes, o líquen cutâneo ou mucoso (bucal), 3) para tratar outras afecções dermatológicas ligadas a uma perturbação da queratinização com uma componente inflamatória e/ou imuno-alérgica e, especialmente todas as formas de psoríase quer seja cutânea, mucosa ou ungueal, e mesmo 0 reumatismo psoríatico, ou ainda a atopia cutânea, tal como o equizema, ou a atopia respiratória ou ainda a hipertrofia gengival; os compostos podem igualmente ser utilizados em certas afecções inflamatórias que não apresentam perturbações da queratinização, 17 1 para tratar todas as proliferações dérmicas ou epidérmicas quer sejam benignas 2 ou malignas, quer sejam de origem virai tais como as verrugas vulgares, as verrugas 3 planas a a spidarmodisplasia verruciforme, as papilomatoses orais ou floridas e as 4 proliferações podendo igualmente ser induzidas pelos ultravioleta especialmente no caso 5 dos epitelioma baso e espinocelulares, 5) para tratar outras desordens dermatológicas tais como as dermatoses bolhosas e as doenças do colagéneo, 6) para tratar certas perturbações oftalmológicas, especialmente as corneopatias, 7) para reparar ou lutar contra o envelhecimento da pele, quer seja foto-induzido ou cronológico, ou para reduzir as pigmentações e as queratoses actínicas ou quaisquer outras patologias associadas ao envelhecimento cronológico ou actínico, 8) para prevenir ou curar os estigmas da atrofia epidérmica e/ou dérmica induzida pelos corticosteróides locais ou sistémicos, ou qualquer outra forma de atrofia cutânea, 9) para prevenir ou tratar as perturbações da cicatrização, para prevenir ou para reparar os vergões ou ainda para favorecer a cicatrização, 10) para lutar contra as perturbações da função sebácea tais como a hiper-seborreia do acne ou a seborreia simples, 11) no tratamento ou na prevenção de estados cancerosos ou pré-cancerosos, 12) no tratamento de afecções inflamatórias tais como a artrite, 13) no tratamento de qualquer afecção de origem virai ao nível cutâneo ou geral, 14) na prevenção ou no tratamento da alopécie, 15) no tratamento de afecções dermatológicas ou gerais com componente imunológica, 16) no tratamento de afecções do sistema cardiovascular tais como a arterioesclorose ou a hipertensão bem como a diabetes não insulino-dependente, 17) no tratamento de desordens cutâneas devidas a uma exposição à radiação U.V. 18
Nos domínio terapêuticos acima mencionados, os compostos de acordo com a invenção podem ser com vantagem utilizados em combinação com outros compostos com actividade de tipo retinóide, com as vitaminas D ou seus derivados, com corticosterõides, com anti-radicais livres, α-hidroxi- ou a-cetoácidos ou seus derivados ou ainda com bloqueadores de canais iónicos. Por vitaminas D ou seus derivados, entende-se por exemplo os derivados da vitamina D2 ou D3 e em particular a 1,25-di-hidroxivitamina D3. Por anti-radicais livres entende-se por exemplo o α-tocoferol. a Super Óxido Dismutase, o Ubiquinol ou certos quelantes de metais. Por α-hidroxi ou a-cetoácidos ou seus derivados, entende-se por exemplo os ácidos láctico, málico, cítrico, glicólico, mandélico, tártrico, glicérico ou ascórbico ou seus sais, amidas ou ésteres. Enfim por bloqueadores de canais iónicos entende-se por exemplo o Minoxidil (2,4-diamino-6-piperidino-pirimidina-3-óxido) e seus derivados. A presente invenção tem igualmente por objecto composições medicamentosas contendo pelo menos um composto de fórmula (I) tal como definida acima, um dos seus isómeros ópticos ou geométricos ou um dos seus sais. A presente invenção tem portanto por objecto uma nova composição medicamentosa destinada especialmente ao tratamento das afecções acima mencionadas e que é caracterizada pelo facto de compreender, num suporte farmaceuticamente aceitável e compatível com o modo de administração retido para esta última, pelo menos um composto de fórmula (I), um dos seus isómeros ópticos ou geométricos ou um dos seus sais. A administração dos compostos de acordo com a invenção pode efectuar-se por via entérica, parentérica, tópica ou ocular.
Por via entérica, os medicamentos podem apresentar-se sob forma de comprimidos, de gélulas, de drageias, de xaropes, de suspensões, de soluções, de pós, de granulados, de emulsões, de micro-esferas ou nano-esferas ou vesículas lipídicas ou poliméricas permitindo uma libertação controlada. Por via parentérica, as composições podem apresentar-se sob forma de soluções ou de suspensões para perfusão ou para injecção.
Os compostos de acordo com a invenção são geralmente administrados numa dose diária de cerca de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg em peso corporal e isto na razão de 1 a 3 tomas. 19
Por via tópica, as composições farmacêuticas à base de compostos de acordo com a invenção destinam-se mais particularmente ao tratamento da pele e das mucosas e podem então apreeentar-se sob forma de unguentos, de cremes, de leites, de pomadas, de pós, de tampões embebidos, de soluções, de géis, de pulverizadores, de loções ou de suspensões. Elas podem igualmente apresentar-se sob forma de micro-esferas ou nano-esferas ou vesículas lipídicas ou poliméricas ou de pachos poliméricos ou hidrogéis permitindo uma libertação controlada. Estas composições por via tópica podem além disso apresentar-se quer sobre a forma anidra, quer sobre a forma aquosa de acordo com a indicação clínica.
Por via ocular, são principalmente colírios.
Estas composições de uso tópico ou ocular contêm pelo menos um composto de fórmula (I) tal como definida acima ou um dos seus isómeros ópticos ou geométricos ou ainda um dos seus sais, numa concentração de preferência compreendida entre 0,001% e 5% em peso, em relação ao peso total da composição.
Os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção encontram igualmente uma aplicação no domínio da cosmética, em particular na higiene corporal e capilar e especialmente para o tratamento das peles com tendência para o acne, para o crescimento do cabelo, a anti-queda, para lutar contra o aspecto gorduroso da pele ou dos cabelos, na protecção contra os aspectos nefastos do sol ou no tratamento das peles fisiologicamente secas, para prevenir e/ou para lutar contra o envelhecimento foto-induzido ou cronológico.
No domínio da cosmética, os compostos de acordo a invenção podem além disso ser utilizados com vantagem em combinação com outros compostos com actividade de tipo retinólde, com as vitaminas D ou seus derivados, com corticosteróides, com anti-radicais livres, α-hidroxi ou a-cetoácidos ou seus derivados ou ainda com bloqueadores de canais iónicos, sendo todos estes diferentes produtos tais como definidos anteriormente. A presente invenção visa portanto igualmente uma composição cosmética que é caracterizada por compreender, num suporte cosmeticamente aceitável e adequado a uma aplicação tópica, pelo menos um composto de fórmula (I) tal como definida acima ou um dos seus isómeros ópticos ou geométricos ou um dos seus sais, podendo esta 20 composição cosmética especialmente apresentar-se sob forma de um creme, de um leite, de uma loção, de um gel, de micro-esferas ou nano-esferas ou vesículas lipídicas ou polimérica9, de um sabão ou de um champô. A concentração em composto de fórmula (I) nas composições cosméticas está de preferência compreendida entre 0,001% e 3% em peso, em relação ao conjunto da composição.
As composições medicamentosas e cosméticas de acordo com a invenção podem conter aditivos inertes ou mesmo farmacodinamicamente ou cosmeticamente activos ou combinações destes aditivos e especialmente: agentes molhantes; agentes despigmentantes tais como a hidroquinona, o ácido azeláico, o ácido caféico ou o ácido cójico; emolientes; agentes hidratantes como o glicerol, o PEG 400, a tiamorfolinona e seus derivados ou ainda a ureia; agentes anti-seborréicos ou anti-acnéicos, tais como a S-carboximetilcisteína, a S-benzil-cisteamina, seus sais ou seus derivados ou o peróxido de benzoílo; antibióticos como a eritromicina e seus ésteres, a neomícina, a clindamicina e seus ésteres, as tetraciclinas; agentes antifúngicos tais como o cetoconazol ou as polimetileno-4,5-isotiazolinonas-3; agentes favorecendo o crescimento do cabelo, como o Minoxidil (2,4-diamino-6-piperidino-pirimidina-3-óxido) e seus derivados, o Diazoxido (7-cloro-3-metil-1,2,4-benzotiadiazina-1,1-dióxido) e a Fenitoína (5,4-difenil-imidazolidina-2,4-diona); agentes anti-inflamatórios não esteroidienos; carotenóides e, especialmente, ο β-caroteno; agentes anti-psoriáticos tais como a antralina e seus derivados; e por fim os ácidos eicosa-5,8,11,14-tetra-inóico e eicosa-5,8,11-tri-inóico, seus ésteres e amidas.
As composições de acordo com a invenção podem igualmente conter agentes de melhoramento do sabor, agentes conservantes tais como os ésteres do ácido para-hidroxibenzóico, os agentes estabilizantes, agentes reguladores da humidade, agentes reguladores de pH, agentes modificadores de pressão osmótica, agentes emulsionantes, filtros de UV-A e UV-B, anti-oxidantes tais como o α-tocoferol, o butil-hidroxi-anisol ou o butil-hidroxitolueno.
Vai-se agora dar, a título de ilustração e sem nenhum carácter limitativo, vários exemplos de obtenção dos compostos activos de fórmula (I) de acordo com a invenção, bem como diversas formulações concretas às base desses compostos. 21 EXEMPLO 1 Ácido 3-r3-(5.5.8.8-tetrametll-5.6-7.8-tetra-hidro-2-naftilcarbonil)fenillacriMco (a) Cloreto de 3-iodobenzoílo
Num balão, introduz-se 15 g (0,06 moles) de ácido 3-iodobenzóico em 100 ml de diclorometano anidro e adiciona-se 13 ml (0,063 moles) de diciclo-hexilamina e agita-se durante uma hora. Adiciona-se em seguida 4,6 ml (0,063 moles) de cloreto de tionilo e agita-se uma hora. Evapora-se até à secura, retoma-se em éter etílico anidro, filtra-se o sal de diciclo-hexilamina e evapora-se o filtrado. Recolhe-se 17 g (100%) do cloreto de ácido bruto que será utilizado tal e qual no seguimento da síntese. (b) 3-iodofenil-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)metanona.
Num balão de três tubuladuras e sob corrente de azoto, introduz-se 10,3 g (55 mmoles) de õ.S.e.e-tetrametil-õ.ej.e-tetra-hÍdro^-naftaleno, 8,1 g (60,5 mmoles) de cloreto de alumínio e 100 ml de diclorometano. A 0SC, introduz-se gota a gota uma solução de 16,1 g (65 mmoles) de cloreto de 3-iodobenzoílo preparado anteriormente em 50 ml de diclorometano e deixa-se subir a temperatura para a temperatura ambiente. Verte-se o meio reaccional em água, extrai-se com diclorometano, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura de diclorometano e de hexano (50-50). Após evaporação dos solventes, recolhe-se 12,5 g (54,6%) do derivado cetónico esperado de ponto de fusão 130-1°C. (c) 3-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6.7,8-tetra-hidro-2-naftilcarbonil)-fenil]acrilato de metilo
Num balão de três tubuladuras e sob corrente de azoto, introduz-se 2 g (4,8 mmoles) de 3-iodofenil-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)metanona em 30 ml de DMF è adiciona-se sucessivamente 1,7 g de carbonato de potássio, 1,4 g de cloreto de tetrabutilamónlo e 600 μΙ (6,2 mmoles) de acrilato de metilo. Gaseia-se o meio reaccional fazendo borbulhar na solução uma corrente de árgon e introduz-se 22 mg (0,1 mmoles) de acetato de paládio. Aquece-se a 559C durante seis horas, verte-se o meio reaccional em água, extrai-se com acetato de etilo, decanta-se a fase orgânica, lava-se com água, seca- 22 se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura de acetato de etilo e de heptano (90-10). Após evaporação dos solventes, recolhe-se 1,39 g (77%) do éster metílico esperado de ponto de fusão 103-4°C. (d) ácido 3-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftilcarbonil)fenil]acrílico.
Num balão, introduz-se uma solução de 1,8 g (4,8 mmoles) do éster metílico precedente em 20 ml de THF e adiciona-se 20 ml de uma solução de soda 2 N. Agita-se à temperatura ambiente durante seis horas, evapora-se até à secura o meio reaccional. Retoma-se o resíduo em água, acidifica-se a pH 1 com ácido clorídrico, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Tritura-se o resíduo em heptano, filtra-se, seca-se, recolhe-se 1,5 g (86%) de ácido 3-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftilcarbonil)fenil]acrílico de ponto de fusão 160-5°C. EXEMPLO 2 Ácido 3-í3-(3.5.5.8.8-pentametil-5.6.7.8-tetra-hidro-2-naftilcarboninfenil1acrnico (a) 3-iodofenil-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftilcarbonil)metanona
De modo análogo ao exemplo 1(b), por reacção de 11,8 g (58 mmoles) de 3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftaleno com 18,7 g (68 mmoles) de cloreto de 3-iodobenzoílo, obtém-se 6,5 g (82%) do derivado cetónico esperado sob forma de um óleo amarelado. (b) 3-[3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftilcarbonil)fenil]acrilato de metilo
De modo análogo ao exemplo 1(c), por reacção de 6,54 g (15 mmoles) de 3-iodofenil-(3,5,5,8(8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftilcarbonil)metanona com 1,8 ml (19,7 mmoles) de acrllato de metilo, obtém-se 6,5 g (100%) do éster metílico esperado sob forma de um óleo alaranjado. 23 (c) ácido 3-[3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftilcarbonil)fenil]acrílico
De modo análogo ao exemplo 1(d), por reacção de 6,5 g (15 mmoles) do éster metílíco precedente, obtém-se 2,1 g (38%) do ácido 3-(3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftilcarbonil)fenil]acrílico de ponto de fusão 176-7°C EXEMPLO 3: Ácido 3-[3-(5.5.8.8-tetrametil-5.6.7.8-tetra-hidro-2-naftiltioMenil1acrílico
Num balão de três tubuladuras e sob corrente de azoto, introduz-se 1,26 g (5,7 mmoles) de 5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftiltiol, 1,3 g (5,7 mmoles) de ácido 3-bromocinâmico e 100 ml de álcool terc-butílico. Introduz-se em pequenas quantidades 2,3 g (20 mmoles) de terc-butilato de potássio, depois 200 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), depois aquece-se ao refluxo durante oito horas. Verte-se o meio reaccional em água, ajusta-se o pH a 5 com ácido clorídrico 1 N, extrai-se com acetato de etilo, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura de acetato de etilo e de heptano (50-50). Após evaporação dos solventes, recolhe-se 610 mg (29%) de ácido 3-(3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftiltio)fenil]acrflico de ponto de fusão 193-4°C. EXEMPLO 4: Ácido 3-f3-(3.5.5.8.8-Dentametil-5.6.7.8-tetra-hidro-2-naftiltiolfenillacrílico (a) 3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftol
Num balão de três tubuladuras, introduz-se 50,8 mg (0,27 moles) de 2,5-dicloro-2,5-dimetil-hexano, 30 g (0,27 moles) de 2-metilfenol e 500 ml de diclorometano. A 0SC, adiciona-se em pequenas quantidades 14,8 g (0,11 moles) de cloreto de alumínio e agita-se à temperatura ambiente durante doze horas. Verte-se o meio reaccional em água gelada, extrai-se com diclorometano, decanta-se a fase orgânica, lava-se com bicarbonato, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Tritura-se o resíduo obtido 24 em hexano, filtra-se, recolhe-se após secagem 54,4 g (90%) do fenol esperado de ponto de fusão 125-6SC. (b) 0-3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftildimetiltiocarbamato
Num balão e sob corrente de azoto, introduz-se 4,1 g (0,138 moles) de hidreto de sódio (80% em óleo) e 200 ml de DMF. Arrefece-se para 0BC e adiciona-se gota a gota uma solução de 25,2 g (0,115 moles) de 3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftol em 100 ml de DMF e agita-se até cessar a libertação de gás, adiciona-se em seguida uma solução de 18,55 g (0,15 moles) de cloreto de dimetiltiocarbamoilo em 200 ml de DMF e agita-se durante oito horas à temperatura ambiente. Verte-se o meio reaccional em água, extrai-se com acetato de etilo, decanta-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Purifica-se o sólido obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura de acetato de etilo e de heptano (30-70). Após evaporação dos solventes, recolhe-se 20 g (68%) do produto esperado de ponto de fusão 110-1°C. (c) S-3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftildimetiltiocarbamato
Num balão e sob corrente de azoto, introduz-se 20,1 g (65,8 mmoles) do produto precedente e aquece-se a 240 SC durante seis horas. Extrai-se o meio reaccional com diclorometano, lava-se com água, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Recolhe-se 18,1 g (90%) do produto esperado de ponto de fusão 138-9°C. (d) 3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftiltiol
Num balão, introduz-se 23 g (75 mmoles) do produto precedente e 300 ml de álcool metílico. Adiciona-se 30 g (750 mmoles) de hidróxido de sódio e aquece-se ao refluxo durante três horas. Evapora-se o meio reaccional, retoma-se em água, acidifica-se com ácido clorídrico concentrado, filtra-se. Lava-se com água o sólido obtido, seca-se, recolhe-se 18 g (99%) de 3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftiltiol de ponto de fusão 97-8°C. 25 (e) ácido S-fS-ÍS.S.õ.e.e-pentametil-õ.e.y.e-tetra-hidro^-naftiltioJfenillacrílico
Num balão de três tubuladuras e sob corrente de azoto, introduz-se 5 g (21,4 mmoles) de 5,6,7,8-tetra-hidro-3,5,5,8,8-pentametil-2-naftiltiol, 5 g (21,4 mmoles) de ácido 3-bromocinâmico e 100 ml de álcool terc-butílico. Introduz-se em pequenas quantidades 8,4 g (74,8 mmoles) de terc-butilato de potássio, depois 650 mg de tetraquis(trifeniltosfina)paládio(0), depois aquece-se ao refluxo durante oito horas. Verte-se o meio reaccional em água, ajusta-se o pH a 5 com ácido clorídrico 1 N, extrai-se com acetato de etilo, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura de acetato de etilo e de heptano (70-30). Após evaporação dos solventes, recolhe-se 5,6 (69%) de ácido 3-[3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftiltÍo)fenil]acrílico de ponto de fusão 198-9°C. EXEMPLO 5: 3f2-f 1 -(3.5.5.8.8-Pentametil-5.6.7.8-tetra-hidro-2-naftinvinillfenil1acrilato de etilo (a) 6-[1 -(2-iodofenil)vinil]-1,1,4,4,7-pentametiM ,2,3,4-tetra-hidronaftaleno
Adiciona-se terc-butilato de potássio (7,26 g, 64,8 mmoles) a uma solução de 2-iodofenil-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)metanona (20 g, 46,3 mmoles) e de brometo de metiltrifenilfosfónio (21,5 g, 60,2 mmoles) em THF (100 ml). Agita-se a mistura 20 horas à temperatura ambiente. Extrai-se a solução com acetato de etilo. Após decantação, lava-se a fase orgânica duas vezes com 40 ml de água, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se no evaporador rotativo sob vácuo a 40SC. Purifica-se o produto por cromatografia flash sobre coluna de sílica. Sólido branco. Massa: 17,5 g, Rendimento: 88%. RMN d ppm: 1H/CDCI3: 1,23 (S, 6H); 1,27 (s, 6H); 1,66 (s,4H); 2,30 (s, 3H); 5,48 a 5,53 (dd, 2H); 6,88 a 7,33 (m, 5H); 7,89 (d, 1H). 26 13C/CDCI3: 14,1, CH3/ 31,9, 4*CH3/ 33,8, 2*Cq/ 35,2, 2*CH2/ 98,0, Cq(C-l)/ 120,3, Cq (C=C)/ 127,8, CH/ 128,4, CH/ 128,5, CH/ 128,8, CH/ 130,4, CH/ 132,8, Cq/ 137,8, Cq/ 140.1, CH/ 142,0, Cq/ 144,2, Cq/ 146,8, Cq/ 151,4, Cq. (b) 2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenilcarboxilato de metilo
Aquece-se uma solução de 6-[1-(2-iodofenil)vinil]-1,1,4,4,7-pentametil-1.2,3.4-tetra-hidronaftaleno (17,2 g, 40 mmoles), de diacetato de paládio (1,02 g, 4,5 mmoles), de tributilamina (21,9 ml, 92 mmoles) em metanol (500 ml) 3 horas a 100SC sob pressão de monóxido de carbono (3x105 Pa, 3 bars). Após concentração no evaporador sob vácuo a 40SC, dilui-se o óleo obtido no acetato de etilo e lava-se três vezes com água. Purifica-se o produto por cromatografia flash sobre coluna de sílica. Sólido castanho. Massa: 9,9 g, Rendimento: 69%. TF: 53SC. 1H/CDCI3: 1,22 (s, 6H); 1,26 (s, 6H); 1,65 (s, 4H); 2,06 (s, 3H); 3,49 (s, 3H); 5,38 a 5,48 (dd, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,06 (s, 1H); 7,29 a 7,46 (m, 4H); 7,53 a 7,56 (m, 1H). 13C/CDCI3: 20,6, CH3/ 31,8, 4*CH3/ 33,8, 2*Cq/ 35,2, 2*CH2/ 51,9, CH3/ 118,0, Cq 127.2, CH/ 128,4, CH/ 128,6, CH/ 128,9, CH/ 130,2, CH/ 130,7, CH/ 131,7, Cq/ 132,9, Cq/ 138,0, Cq/ 141,7, CH/ 142,5, Cq/144,1, Cq/ 149,2, Cq/ 169,5, Cq. (c) 2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenilcarbaldeído
Adiciona-se uma solução 1 M de hidreto de di-isobutilalumínio em tolueno (17,3 ml, 17,3 mmoles) a 08C, gota a gota, a uma solução de 2-(1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenilcarboxilato de metilo (2,5 g, 6,9 mmoles) em tolueno (50 ml). Agita-se a solução 1 hora a 0SC, depois trata-se com uma solução de tartarato duplo de sódio e potássio, filtra-se e retoma-se numa mistura de éter etílico e de água. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se no evaporador rotativo sob vácuo a 40SC.
Aglta-se o óleo obtido à TA na presença de dicromato de piridínio (5 g, 13,3 mmoles) em CH2CI2 (50 ml), depois filtra-se a solução sobre sílica e concentra-se no evaporador rotativo sob vácuo a 40SC. Purifica-se o produto por cromatografia flash sobre coluna de sílica. 27 Sólido branco. Massa: 1,2 g, Rendimento: 52%. F: 55®C. 1H/GDGI3: 1,26 (S, 6H); 1,28 (s, 6H); 1,68 (S, 4H); 2,18 (S, 3H); 5,30 (d, 1H); 5,71 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,22 (dd, 1H); 7,39 (dt, 1H); 7,49 (dt, 1H); 7,96 (dd, 1H); 10,32 (s,1H). 13C/CDCI3: 20,5, CH3/ 31,7, 4*CH3/ 33,8, 2*Cq/ 34,5, 2*CH2/ 122,8, CH2/ 127,5, CH/ 127.7, CH/128,1, CH/ 128,7, CH/129,8, CH/132,4, Cq/ 133,1. CH/ 134,1. Cq/ 138,4, Cq/ 142.5, Cq/ 144,8, Cq/146,3, Cq/146,4, Cq/ 192,1, Cq (d) 3{2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenil}acrilato de etilo
Adiciona-se hidreto de sódio a 75% em óleo (140 mg, 4,4 mmoles) a uma mistura de 2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenilcarbaldeído (1,2 g, 3,6 mmoles) e de trietilfosfonoacetato (1,1 ml, 5,5 mmoles) em THF (20 ml). Agita-se a mistura 2 horas à temperatura ambiente, extrai-se com acetato de etilo e lava-se com água. Após secagem, concentra-se a fase orgânica no evaporador rotativo sob vácuo a 40SC, purifica-se o produto por cromatografia flash sobre coluna de sílica.
Massa: 1,28 g, Rendimento: 88%. RMN (250 MHz): 1H/CDCI3: 1,13 a 1,33 (m, 15H); 1,67 (s, 4H); 1,97 (s, 3H); 4,21 (q, 2H); 5,27 (d, 1H); 5,60 (s, 1H); 6,3 (d, H); 7,01 (s, 1H); 7,1 a 7,21 (m, 2H); 7,23 a 7,31 (m, 2H); 7,60 (m, 1H); 8,05 (d.1H). 13C/CDCI3: 14,3, CH3/ 20,4, CH3/ 31,8, 4*CH3/ 33,9, 2*Cq/ 35,2, 2*CH2/ 60,3, CH2/ 118.8, CH/ 121,4, CH/ 127,1, CH/ 127,4, CH/ 128,1, CH/128,4, CH/129,4, CH/ 129,6, CH/ 132.5, Cq/ 132,9, Cq/ 139,0, Cq/ 142,3, Cq/ 143,2, Cq/ 144,2, Cq/ 144,3, Cq/ 148,1, Cq/ 166.8, Cq EXEMPLO 6: Ácido 3f 2-f 1 -f3.5.5.8.8-pentametil-5.6.7.8-tetra-hidro-2-naftil)vininfenillacrílico
Aquece-se uma solução do produto do exemplo 5 (1,28 g, 3,2 mmoles) e de hidróxido de sódio (1,3 g) em THF (50 ml) 6 horas ao refluxo, acidifica-se a pH 1 (HCI concentrado), 28 extrai-se com acetato de etilo e lava-se com água. Após secagem, concentra-se a fase orgânica no evaporador rotativo sob vácuo a 40SC, lava-se o produto com heptano.
Massa: 880 mg, Rendimento: 74%. Fp: 200SC. 1H/CDCI3: 1,26 (s, 12H); 1,67 (s, 4H); 1,93 (s, 3H); 5,29 (d, 1H); 5,61 (d, 1H); 6,28 (d, 1H); 7,01 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,20 (m, 1H); 7,25 a 7,35 (m, 2H); 7,61 (m, 1H), 8,12 (d, 1H). 13C/CDCI: 20,4, CH3/ 31,8, 4*CH3/ 33,9, 2*Cq/ 35,2, 2*CH2/ 117,6, CH/ 121,4, CH2/ 127,2, CH/ 127,5, CH/ 128,1, CH/ 128,5; CH/ 129,7; CH/ 129,9; CH/ 132,5, Cq/ 139,0, Cq/ 142,4, Cq/ 143,4; Cq/ 144,5, Cq/146,6, Cq/ 148,3, CH/171,9; Cq EXEMPLO 7: 3/3-í 1 -(3.5.5.8.8-Dentametil-5.6.7.8-tetra-hidro-2-naftilWinil1fenil>acrilato de etilo (a) 6-[1 -(3-iodofenil)vinil]-1,1,4,4,7-pentametiM ,2,3,4-tetra-hidronaftaleno
Adiciona-se terc-butilato de potássio (7,26 g, 64,8 mmoles) a uma solução de 3-iodofenÍI-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)metanona (20 g, 46,3 mmoles) e de brometo de metiltrifenilfosfónio (21,5 g, 60,2 mmoles) em THF (100 ml). Agita-se a mistura 20 horas à temperatura ambiente. Extrai-se a solução com acetato de etilo. Após decantação, lava-se a fase orgânica duas vezes com 40 ml de água, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se no evaporador rotativo sob vácuo a 40SC. Purifica-se o produto por cromatografia flash sobre coluna de sílica.
Sólido branco. Massa: 19,8 g, Rendimento: 99%. Fp: 609C RMN d ppm: 1H/CDCI3: 1,26 (s, 6H); 1,29 (s, 6H); 1,69 (s, 4H); 1,96 (s, 3H); 5,22 (d, 1H); 5,68 (s, 1H); 6,98 a 7,29 (m, 6H); 7,58 (dt, 1H); 7,70 (t, 1H). 13C/CDCI3: 20,0, CH3/ 31.9. 4*CH3/ 33.9, 2*Cq/ 35,2, 2*CH2/ 94,5, Cq/ 116,0, CH/ 128,2, CH/ 128,2; 2*CH/ 129,9; CH/ 132,7, Cq/ 135,3, CH/ 136,3, CH/ 137,8, Cq/ 142,2, Cq/ 143,4; Cq/ 144,3, Cq/ 148,6, Cq 29 (b) 3-[1 -(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenilcarboxilato de metilo
Aquece-se unia solução de 6-[l-(3-lodofenll)vlnll]-1,1,4,4,7-pentametil-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (10,8 g, 25 mmoles), de diacetato de paládio (650 mg, 2,9 mmoles), de tributilamina (13,8 ml, 58 mmoles) em metanol (300 ml) 3 horas a 100-C sob pressão de monóxido de carbono (3X 105 Pa, 3 bars). Após concentração no evaporador sob vácuo a 40SC, dilui-se o óleo obtido no acetato de etilo e lava-se três vezes com água. Purifica-se o produto por cromatografia flash sobre coluna de sílica. Sólido castanho. Massa: 7,7 g, Rendimento: 86%. TF: 75®C. 1H/CDCI3: 1,28 (s, 6H); 1,30 (s, 6H); 1,70 (s, 4H); 1,95 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 5,28 (d, 1H); 5,77 (d, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,32 a 7,37 (m, 2H); 7,90 a 7,95 (s, 1H); 8,10 (s, 1H). 13C/CDCI3: 19,8, CH/ 31,7, 4*CH3/ 33,7, 2*Cq/ 35,0, 2*CH2/ 51,9, CH3/ 115,8, CH2/ 127,3, CH/ 127,9, 2*CH/ 128,1, CH/ 128,3; CH/ 130,0; CH/ 131,2; CH/ 132,5, Cq/ 137,9, Cq/ 141,4, Cq/ 142,1; Cq/ 144,1, Cq/ 148,9, Cq/167,9; Cq (c) 3-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenilcarbaldeído
Adiciona-se uma solução 1 M de hidreto de di-isobutilalumínio em tolueno (12,5 ml, 12,5 mmoles) a 0BC, gota a gota, a uma solução de 3-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftll)vinil]fenilcarboxilato de metilo (1,8 g, 5 mmoles) em tolueno (30 ml). Agita-se a solução 1 hora a 0SC, depois trata-se com uma solução de tartarato duplo de sódio e potássio, filtra-se e retoma-se numa mistura de éter etílico e de água. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se no evaporador rotativo sob vácuo a 40eC.
Agita-se o óleo obtido à TA 4 horas na presença de dlcromato de piridínio (3,6 g, 9,6 mmoles) em CH2CI2 (50 ml), depois filtra-se a solução sobre sílica e concentra-se no evaporador rotativo sob vácuo a 40SC. Purifica-se o produto por cromatografia flash sobre coluna de sílica. Sólido branco. Massa: 1,6 g, Rendimento: 87%. F= 62SC. 30 RMN: 1H/CDCI3: 1,28 (s, 6H); 1,31 (s, 6H); 1,70 (s, 4H); 1,95 (s, 3H); 5,31 (d, 1H); 5,79 (d, 1H); 7,08 (ε, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,41 a 7,53 (m, 2H); 7,78 (dt, 1H); 7,84 (t, 1H); 10,00 (s, 1H). 13C/CDCI3: 20,3, CH3/ 32,2, 4*CH3/ 34,2, 2*Cq/ 35,5, 2*CH2/ 116,7, CH2/ 125,9, CH/ CH/ 128,1, CH/ 128,36, CH/ 128,44; CH/ 128,8; CH/ 132,9, Cq/ 138,1, CH/ 142,5, Cq/ 142,1; Cq/149,7, Cq/ 192,8; Cq (d) 3{3-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenil}acrilato de etilo
Adiciona-se hidreto de sódio a 75% em óleo (183 mg, 5,7 mmoles) a uma mistura de 3-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenilcarbaldeído (1,57 g, 4,7 mmoles) e de trifenilfosfonoacetato (1,44 ml, 7,25 mmoles) em THF (30 ml). Agita-se a mistura 1 hora à temperatura ambiente, extrai-se com acetato de etilo e lava-se com água. Após secagem, concentra-se a fase orgânica no evaporador rotativo sob vácuo a 409C, purifica-se o produto por cromatografia flash sobre coluna de sílica.
Massa: 1,5 g, Rendimento: 81%. RMN 1H (250 MHz): 1H/CDCI3: 1,28 a 1,31 (m, 15H); 1,70 (s, 4H); 1,95 (s, 3H); 4,25 (q, 2H); 5,25 (d, 1H); 5,73 (d, 1H); 6,41 (d, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,13 (s, 1H); 7,25 a 7,45 (m, 4H); 7,64 (d, 1H). 13C/CDCI3: 14,3, CH3/ 19,9, CH3/ 31,8, 4*CH3/ 33,8, Cq/ 35,2, CH2/ 60,5, CH2/ 115,5, CH2/ 118,2, CH/126,56, CH2/126,61, CH/128,0, 2*CH/ 128,6; CH/ 128,8; CH/132,6, Cq/ 134,4, Cq/138,1, Cq/ 141,8, Cq/ 142,2; Cq/ 144,2, Cq/ 144,7, CH/ 149,2, Cq/167,0; Cq EXEMPLO 8: Ácido 3f3-Γ1 -f3.5.5.8.8-pentametil-5.6.7.8-tetra-hidro-2-naftil)vinil1fenil)acrílico
Aquece-se uma solução do produto do exemplo 7 (1,5 g, 3,7 mmoles) e de hidróxido de sódio (1,5 g) em THF (50 ml) 8 horas ao refluxo, acidifica-se a pH 1 (HCI concentrado), extral-se com acetato de etilo e lava-se com água. Após secagem, concentra-se a fase orgânica no evaporador rotativo sob vácuo a 40BC, lava-se o produto com heptano.
Massa: 1,1g, Rendimento: 77%. Fp: 195SC. 31 1H/CDCI3: 1,28 (s, 6H); 1,3 (s, 6H). 1,70 (s, 4H); 1,96 (s, 3H); 5,27 (d, 1H); 5,74 (d, 1H); 6,41 (d, 1H); 7,08 (s, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,31 a 7,49 (m, 4H); 7,75 (d, 1H). 13C/CDCI3: 20,3, CH3/ 32,2, 4’CH3/ 34,2, Cq/ 34,3, Cq/ 35,5; 2’CH2/ 116,1, CH2/ 117,2; 127,25, CH/ 127,3, CH/ 128,4, 2‘CH/ 129,3; CH/ 129,5, CH/ 133,0; Cq/ 134,4; Cq/ 138,4; 142,3, Cq/ 142,6; Cq/144,6, Cq/147,6, Cq/ 149,5, Cq/172,5; Cq EXEMPLO 9: 312-í 1 -(5.5.8.8-tetrametil-5.6.7.8-tetra-hidro-2-naftilWinillfenil1acrilato de etilo (a) 6-[1 -(2-iodofenil)vinil]-1,1,4,4,7-pentametiM ,2,3,4-tetra-hidronaftaleno
Adiciona-se terc-butilato de potássio (4,03 g, 36 mmoles) a uma solução de 2-iodofenil-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)metanona (10,5 g, 25,1 mmoles) e de brometo de metiltrifenilfosfónio (12 g, 33,6 mmoles) em THF (50 ml). Agita-se a mistura 4 horas à temperatura ambiente. Extrai-se a solução com acetato de etilo. Após decantação, lava-se a fase orgânica duas vezes com 40 ml de água, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se no evaporador rotativo sob vácuo a 409C. Purifica-se o produto por cromatografia flash sobre coluna de sílica. Sólido branco. Massa: 9,54 g, Rendimento: 91%. (b) 2-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenilcarboxilato de metilo
Aquece-se uma solução de 6-[1-(2-iodofenil)vinil]-1,1,4,4,7-pentametil-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (9,5 g, 22 mmoles), de diacetato de paládio (560 mg, 2,5 mmoles), de tributilamina (12 ml, 50 mmoles) em metanol (500 ml) 3 horas a 1008C sob pressão de monóxido de carbono (3x105 Pa, 3 bars). Após concentração no evaporador sob vácuo a 40SC, dilui-se o óleo obtido no acetato de etilo e lava-se três vezes com água. Purifica-se o produto por cromatografia flash sobre coluna de sílica. Óleo amarelo. Massa: 6 g, Rendimento: 79%. (c) 2-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenilcarbaldeído 32
Adiciona-se uma solução 1 M de hidreto de di-isobutilalumínio em tolueno (6,5ml, 6,5 mmoles) a 0SC, gota a gota, a uma solução de 2-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)viniijfenilcarboxilato de metilo (1 g, 2,8 mmoles) em tolueno (30 ml). Agita-se a solução 1 hora a 0SC, depois trata-se com uma solução de tartarato duplo de sódio e potássio, filtra-se e retoma-se numa mistura de éter etílico e de água. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se no evaporador rotativo sob vácuo a 40®0.
Agita-se o óleo obtido à TA 4 horas na presença de dicromato de piridínio (2 g, 5,3 mmoles) em CH2CI2 (50 ml), depois filtra-se a solução sobre sílica e concentra-se no evaporador rotativo sob vácuo a 40SC. Purifica-se o produto por cromatografia flash sobre coluna de sílica. Óleo incolor. Massa: 580 mg, Rendimento: 64%. RMN1H(CDCI3, 250 MHz): 1H/CDCI3: 1,20 (s, 6H); 1,27 (s, 6H); 1,67 (s, 4H); 5,21 (s, 1H); 5,95 (s, 1H); 7,00 a 7,60 (m, 6H); 8,00 (db, 1H). (d) 3{2-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenil}acrilato de etilo
Adiciona-se hidreto de sódio a 80% em óleo (91 mg, 3 mmoles) a uma mistura de 2-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenilcarbaldeído (800 mg, 2,5 mmoles) e de trietilfosfonoacetato (600 μΙ, 3 mmoles) em THF (20 ml). Agita-se a mistura 2 horas à temperatura ambiente, extrai-se com acetato de etilo e lava-se com água. Após secagem, concentra-se a fase orgânica no evaporador rotativo sob vácuo a 40SC, purifica-se o produto por cromatografia flash sobre coluna de sílica.
Massa: 800 mg, Rendimento: 82%. RMN 1H(CDCI3, 250 MHz): 1H/CDCI3:1,20 a 1,28 (m, 15H); 1,66 (s, 4H); 4,16 (q, 1H); 5,12 (s, 1H); 5,86 (s, 1H); 6,32 (d, 1H); 6,99 (db, 1H); 7,19 a 7,37 (5H); 7,66 (m, 1H); 7,77 (d, 1H). 13C/CDCI3: 14,3, CH3/ 31,8, 4*CH3/ 34,1, Cq/ 34,2, Cq/ 35,0, CH2/ 35,1, CH2/ 60,2, CH2/ 116,2, CH2/ 118,9, CH/124,2, CH2/ 125,2, CH/ 126,4, CH/ 126,5, CH/ 127,7; CH/ 33 129,5; CH/ 130,6; CH/ 133,4, Cq/ 137,7, CH/ 143,0; Cq/ 143,6, Cq/ 144,7, Cq/ 147,4, Cq/ 166,8; Cq EXEMPLO 10: Ácido 312-Γ1 -(5.5.8.8-tetrametil-5.6.7.8-tetra-hidro-2-naftihyinil1fenillacrílico
Aquece-se uma solução do produto do exemplo 9 (800 mg, 2,1 mmoles) e de hidróxido de sódio (800 mg) em THF (30 ml) 15 horas ao refluxo, acidifica-se a pH 1 (HCI concentrado), extrai-se com acetato de etilo e lava-se com água. Após secagem, concentra-se a fase orgânica no evaporador rotativo sob vácuo a 409C, lava-se o produto com heptano.
Massa: 475 mg, Rendimento: 64%. Fp: 135SC. 1H/CDCI3: 1,20 (s, 6H); 1,25 (s, 6H); 1,65 (s, 3H); 5,11 (d, 1H); 5,86 (d, 1H); 6,30 (d, 1H); 6,96 (dd, 1H); 7,19 a 7,39 (m, 5H); 7,67 (m, 1H); 7,86 (d, 1H). 13C/CDCI3: 31,7, 4*CH3/ 34,1, Cq/ 34,2, Cq/ 35,1,2*CH2/117,5, 3‘CH/ 124,3, CH/ 125,2, CH/ 126,5, CH/ 126,6, CH/ 127,8; CH/ 130,0; CH/ 130,6; CH/ 132,4, Cq/ 137,6, Cq/ 143,2, Cq/ 144,8, Cq/146,0, Cq/ 149,5, CH/ 172,2; Cq EXEMPLO 11: 3f3-f1-/5.5.8.8-tetrametil-5.6.7.8-tetra-hidro-2-naftihvinil1fenil1acrilato de etilo (a) 3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftilcarbonil)benzoato de metilo
Aquece-se uma solução de 3-iodofenil-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)metanona (10,5 g, 25,1 mmoles), de diacetato de paládio (564 mg, 2,5 mmoles), de tributilamina (12 ml, 50,5 mmoles) em metanol (500 ml) 3 horas a 100SC sob pressão de monóxido de carbono (3x105 Pa, 3 bars). Após concentração no evaporador sob vácuo a 40BC, dilui-se o óleo obtido no acetato de etilo e lava-se três vezes com água. Purifica-se o produto por cromatografia flash sobre coluna de sílica. Sólido branco. Massa: 6,6 g. Rendimento: 75%. Fp: 135SC. 34 (b) 3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenilcarboxilato de metilo
Adicione-se terc-butilato de potássio (3 g, 26,5 mmoles) a uma solução de 3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftilcarbonil)benzoato de metilo (6,6 g, 18,9 mmoles) e de brometo de metiltrifenilfosfónio (9,4 g, 26,3 mmoles) em THF (60 ml). Agita-se a mistura 1 hora à temperatura ambiente. Extrai-se a solução com acetato de etilo. Após decantação, lava-se a fase orgânica duas vezes com 40 ml de água, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se no evaporador rotativo sob vácuo a 408C. Purifica-se o produto por cromatografia flash sobre coluna de sílica. Sólido branco. Rendimento: 87%. Fp: 64eC. (c) 3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenilcarbaldeído
Adiciona-se uma solução 1 M de hidreto de di-isobutilalumínio em tolueno (7,3 ml, 7,3 mmoles) a 02C, gota a gota, a uma solução de 3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenilcarboxilato de metilo (1,1 g, 3,16 mmoles) em tolueno (30 ml). Agita-se a solução 1 hora a 02C, depois trata-se com uma solução de tartarato duplo de sódio e potássio, filtra-se e retoma-se numa mistura de éter etílico e de água. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se no evaporador rotativo sob vácuo a 402C.
Agita-se o óleo obtido à TA 4 horas na presença de dicromato de piridínio (2,2 g, 5,8 mmoles) em CH2CI2 (50 ml), depois filtra-se a solução sobre sílica e concentra-se no evaporador rotativo sob vácuo a 40SC. Purifica-se o produto por cromatografia flash sobre coluna de sílica. Óleo amarelo. Massa: 800 mg. Rendimento: 80%. RMN 1H/CDCI3:1,24 (s, 6H); 1,30 (s, 6H); 1,70 (s, 4H); 5,50 (d, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,08 a 7,29 (m, 2H); 7,50 (t, 1H); 7,64 (dt, 1H); 7,83 a 7,89 (m, 2H). (d) 3-{3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenil}acrilato de etilo 35
Adiciona-se hidreto de sódio a 80% em óleo (183 mg, 2,3 mmoles) a uma mistura de 3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenilcarbaldeído (580 mg, 1,8 mmoles) e de trietllfosfonoacetato (435 μΙ, 2,2 mmoles) em THF (20 ml). Agita-se a mistura 2 horas à temperatura ambiente, extrai-se com acetato de etilo e lava-se com água. Após secagem, concentra-se a fase orgânica no evaporador rotativo sob vácuo a 402C, purifica-se o produto por cromatografia flash sobre coluna de sílica.
Massa: 690 mg. Rendimento: 98%. RMN (250 MHz): 1H/CDCI3: 1,22 a 1,36 (m, 15H); 1,70 (s, 4H); 4,26 (q, 2H); 5,42 (dd, 2H); 6,42 (d, 1H); 7,06 (dd, 1H); 7,24 a 7,52 (m, 6H); 7,68 (d, 1H). 13C/CDCI3: 14,3, CH3/ 31,8, 4*CH3/ 34,2, Cq/ 34,3, Cq/ 35,07, CH2/ 35,15, CH2/ 114,0, CH2/ 118,4, CH/ 125,4, CH/ 126,3, CH/ 126,4, CH/ 127,2; CH/ 128,0; CH/ 128,6; CH/ 130,3, Cq/ 134,4, Cq/ 137,8, Cq/ 142,5, Cq/ 144,6; Cq/ 144,8, Cq/149,5, Cq/167,0; Cq EXEMPLO 12: Ácido 3/3-f 1 -(5.5.8.8-tetrametil-5.6.7.8-tetra-hidro-2-naftilWinillfenil1acrílico
Aquece-se uma solução do produto do exemplo 11 (690 mg, 1,8 mmoles) e de hidróxido de sódio (285 mg) em THF (20 ml) 8 horas ao refluxo, acidifica-se a pH 1 (HCI concentrado), extrai-se com acetato de etilo e lava-se com água. Após secagem, concentra-se a fase orgânica no evaporador rotativo sob vácuo a 408C, lava-se o produto com heptano.
Massa: 500 mg. Rendimento: 78%. Fp: 140®ΰ. 1H/CDCI3: 1,25 (s, 6H); 1,30 (s, 6H); 1,70 (s, 3H); 5,46 (d, 2H); 6,43 (d, 1H); 7,07 (dd, 1H); 7,28 a 7,54 (m, 6H); 7,77 (d, 1H). 13C/CDCI3: 31,8, 4*CH3/ 34,2, Cq/ 34,3, Cq/ 35,0, CH2/ 35,1, CH2/ 114,1, CH/ 117,4, CH/125,3, CH/ 126,2, CH/ 126,4, CH/ 127,4, CH/128,3, CH/ 128,7; CH/130,8; CH/130,8, Cq/ 133,9, CH/ 137,7, CH/ 142,5, Cq/ 144,7, Cq/ 144,8, Cq/147,1, Cq/ 149,4, Cq/ 172,2; Cq 36 EXEMPLO 13: 3-I3-11 -f5.5.8.8-tetrametil-5.6.7.8-tetra-hidro-2-naftihetillfenil)benzoato de etilo (a) 3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]benzoato de metilo
Agita-se uma solução de 3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenilcarboxilato de metilo (1,2 g, 3,45 mmoles) em acetato de etilo, na presença de paládio sobre carvão (0,3 g), sob uma pressão de 6x105 Pa (6 bars) de hidrogénio, à temperatura ambiente 4 horas. Filtra-se a mistura sobre celite depois concentra-se no evaporador rotativo sob vácuo a 40SC. Óleo incolor. Massa: 1,2 g. Rendimento: 100%. (b) 3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]fenilcarbaldeído
Submete-se o 3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]benzoato de metilo a uma redução pelo hidreto de di-isobutilalumínio para dar o álcool correspondente que é oxidado em aldeído por acção de dicromato de piridínio segundo o processo descrito no exemplo 5 (c). Óleo amarelo. Massa: 1,1 g. Rendimento: 100%. 1H/CDCI3: 1,25 (sb, 12H); 1,66 (sb, 7H); 4,17 (q, 1H); 6,93 (d, 1H); 7,14 a 7,48 (m, 4H); 7,69 (db, 1H); 7,78 (s, 1H). (c) 3-{3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenil}acrilato de etilo
Forma-se o 3-{3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenil}acrilato de etilo por acção de trietilfosfonoacetato sobre o 3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]fenilcarbaldeído segundo o processo descrito no exemplo 5 (d). Óleo incolor. Massa: 1,25 g. Rendimento: 93%. 37 1H/CDCI3: 1,25 a 1,36 (m, 15H); 1,61 a 1,66 (m, 7H); 4,09 (q, 1H); 4,26 (q, 2H); 6,40 (d, 1H); 6,92 (dd, 1H); 7,14 a 7,38 (m, 7H); 7,65 (d, 1H). 13C/CDCI3: 14,4, CH3/ 31,96, 4*CH3/ 34,0, Cq/ 34,3; Cq/ 35,3, CH2/ 44,5; CH3/ 60,5; CH2/ 118,1, CH/ 124,8, CH/ 125,6, 2*CH/ 126,6, CH/ 127,6; CH/ 128,9; CH/ 129,8; CH/ 135, Cq/ 140, Cq/142, Cq/144, Cq/ 145,0, CH/147, Cq/166, Cq EXEMPLO 14: Ácido 3/3-Γ1 -(5.5.8.8-tetrameti[-5.6.7.8-tetra-hidr»2-naftil1etinfenil1acrílico
Aquece-se uma solução do produto do exemplo 13 (1,25 g, 3,2 mmoles) e de hidróxido de sódio (1,3 g) em THF (30 ml) 3 horas ao refluxo, acidifica-se a pH 1 (HCI concentrado), extrai-se com acetato de etilo e lava-se com água. Após secagem, concentra-se a fase orgânica no evaporador rotativo sob vácuo a 40eC, lava-se o produto com heptano. Sólido branco. Massa: 750 mg. Rendimento: 65%. Fp: 145eC. 1H/CDCI3: 1,25 (sb, 12H); 1,61 a 1,66 (m, 7H); 4,11 (q, 1H); 6,42 (d, 1H); 6,93 (dd, 1H); 7,15 a 7,41 (m, 6H); 7,76 (d, 1H). 13C/CDCI3: 21,9, CH3/ 31,9, 4*CH3/ 34,0, Cq/ 34,3, Cq/ 35,2, 2*CH2/ 44,5, CH/ 116,8, CH/ 124,7, CH/125,5, CH/ 125,9, CH/ 126,5, CH/127,9, CH/ 128,9, CH/ 129,7; CH/130,3; CH/ 134,0, Cq/ 142,3, Cq/ 142,7; Cq/144,8, Cq/147,4, CH/147,6, Cq/ 171,3; Cq EXEMPLO 15: 312-f 1 -(5.5.8.8-tetrametil-5.6.7.8-tetra-hidro-2-naftihetillfenillacrilato de etilo (a) 2-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]benzoato de metilo
Agita-se uma solução de 2-(1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2- naftil)vinil]fenilcarboxilato de metilo (1,1 g, 3,48 mmoles) em acetato de etilo, na presença de paládio sobre carvão (275 mg), sob uma pressão de 6x105 Pa (6 bars) de hidrogénio, à temperatura ambiente 4 horas. Filtra-se a mistura sobre celite depois concentra-se no evaporador rotativo sob vácuo a 40SC. 38 Óleo incolor. Massa: 1,1 g. Rendimento: 100%. (b) 2-[i-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-nattil)etil]fenilcarbaldeido
Submete-se o 2-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]benzoato de metilo a uma redução pelo hidreto de di-isobutilalumínio para dar o álcool correspondente que é oxidado em aldeído por acção de dicromato de piridínio segundo o processo descrito no exemplo 5 (c). Óleo incolor. Massa: 1,1 g. Rendimento: 100%. 1H/CDCI3: 1,20 a 1,30 (m, 12H); 1,58 a 1,74 (m, 7H); 5,13 (q, 1H); 6,91 (dd, 1H); 7,13 a 7,56 (6H); 7,82 (dd, 1H); 10,35 (s, 1H). (c) 3-{2-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]fenil}acrilato de etilo
Forma-se o 3-{2-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]fenil}acrilato de etilo por acção de trietilfosfonoacetato sobre o 3-(1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]carbaldeído segundo o processo descrito no exemplo 5 (c). Óleo incolor. Massa: 450 g. Rendimento: 33%. 1H/CDCI3: 1,21 a 1,35 (m, 15H); 1,56 a 1,65 (m, 7H); 4,25 (q, 2H); 4,48 (q, 1H); 6,26 (d, 1H); 6,90 (dd, 1H); 7,14 a 7,37 (m, 5H); 7,49 (d, 1H); 8,14 (d, 1H). 13C/CDCI3: 14,3, CH3/ 22,0, CH3/ 31,8, 4*CH3/ 33,9, Cq/ 34,2, Cq/ 35,1, CH2/ 35,2, CH2/ 40,2, CH/ 60,4, CH2/ 120,2, CH/ 124,8, CH/ 125,7, CH/ 126,3, CH/ 126,5, CH/ 126,8, CH/ 127,4, CH/ 130,0; CH/ 133,3, Cq/ 142,0, Cq/ 142,4; Cq/ 142,8, Cq/ 144,7, Cq/ 145,8, Cq/166,9, Cq. EXEMPLO 16: Ácido 3l2-n-í5.5.8.8-tetrametil-5.6.7.8-tetra-hidro-2-nafti0etil1fenillacrílico
Aquece-se uma solução do produto do exemplo 15 (450 mg, 1,1 mmoles) e de hidróxido de sódio (450 mg) em THF (20 ml) 15 horas ao refluxo, acidifica-se a pH 1 (HCI 39 concentrado), extrai-se com acetato de etilo e lava-se com água. Após secagem, concentra-se a fase orgânica no evaporador rotativo sob vácuo a 40SC, lava-se o produto com heptano. Sólido branco. Massa: 325 mg. Rendimento: 79%. Fp: 150SC. 1H/CDCI3:1,23 a 1,26 (m, 12H); 1,61 a 1,65 (m, 7H); 4,47 (q, 1H); 6,26 (d, 1H): 6.88 (dd. 1H); 7,16 a 7,41 (m, 5H); 7,53 (d, 1H); 8,25 (d, 1H). 13C/CDCI3: 22,0, CH3/ 31,8, 4*CH3/ 33,9, Cq/ 34,2, Cq/ 35,2, 2*CH2/ 40,5, CH/ 100,5, CH/ 118,8, CH/124,7, CH/ 125,7, CH/ 126,4, CH/ 126,5, CH/ 127,0, CH/ 127,5, CH/130,4; CH/ 132,9, Cq/ 142,0, Cq/ 142,5; Cq/ 145,2, 2*Cq/ 146,0, Cq/ 171,8; Cq EXEMPLO 17 3/2-Γ1 -(3.5.5.8.8-pentametil-5.6.7.8-tetra-hidro-2-naftil1etinfenil1acrilato de etilo (a) 2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]benzoato de metilo
Agita-se uma solução de 2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenilcarboxilato de metilo (3,5 g, 9,7 mmoles) em acetato de etilo, na presença de paládio sobre carvão (900 mg), sob uma pressão de 6x105 Pa (6 bars) de hidrogénio, à temperatura ambiente 4 horas. Filtra-se a mistura sobre celite depois concentra-se no evaporador rotativo sob vácuo a 409C. Sólido branco. Massa: 3,44 g. Rendimento: 98%. Fp: 48eC. 1H/CDCI3: 1,23 a 1,28 (m, 12H); 1,58 (d, 3H); 1,68 (s, 3H); 1,99 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 5,13 (q, 1H); 6,99 (s, 1H);7,02(dd, 1H); 7,19 (dt, 1H); 7,25 (s, 1H);7,33(dt, 1H);7,75(dd, 1H). 13C/CDCI3: 19,2, CH3/ 22,0, CH3/ 31,8, 4*CH3/ 33,7, 2*Cq/ 35,3, 2*CH2/ 37,1, CH/ 51,9, CH3/ 124,7, CH/ 125.5, CH/ 128,2, CH/ 128,3, CH/ 129,8; CH/ 131,8; CH/ 133,6, Cq/ 140,5, Cq/ 141,9; Cq/ 142,3, Cq/ 148,0, Cq/ 168,6; Cq (b) 2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]fenilcarbaldeído 40
Submete-se o 2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]benzoato de metilo a uma redução pelo hidreto de di-isobutilalumínio para dar o álcool correspondente que é oxidado em aldeído por acçáo de dicromato de piridínio segundo o processo descrito no exemplo 5 (c). Sólido branco. Massa: 1,6 g. Rendimento: 53%. Fp: 135eC. 1H/CDCI3: 1,23 a 1,28 (m, 12H); 1,59 (d, 3H); 1,67 (s, 4H); 2,04 (s, 3H); 5,27 (q, 1H); 7,01 (s, 1H); 7,11 (d, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,30 (dt, 1H); 7,46 dt, 1H); 7,81 (dd, 1H); 10,33 (s, 1H). 13C/CDCI3: 19,7, CH3/ 22,6, CH3/ 32,4, 4*CH3/ 34,3, Cq/ 34,5, Cq/ 35,7, 2*CH2/ 36,2, CH/ 125,3, CH/ 126,7, CH/ 128,8, CH/ 128,86; CH/ 132,4; CH/ 133,45, Cq/ 133,52, Cq/ 134,4, CH/ 140,5, Cq/142,7, Cq/ 143,1; Cq/ 149,9, Cq/ 193,0; Cq (c) 3-{2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]fenil}acrilato de etilo
Forma-se o 3-{2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]fenil}acrilato de etilo por acção de trietilfosfonoacetato sobre o 3-(1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etilJcarbaldeído segundo o processo descrito no exemplo 5 (c). Óleo incolor. Massa: 1,9 g. Rendimento: 100%. 1H/CDCI3: 1,23 a 1,33 (m, 15H); 1,51 (d, 3H); 1,66 (s, 4H); 2,09 (s, 3H); 4,25 (q, 2H); 4,52 (q, 1H); 6,3 (d, 1H); 7,00 a 7,013 (m, 2H); 7,18 a 7,30 (m, 3H); 7,48 (dd, 1H); 8,09 (d, 1H). 13C/CDCI3: 13,9, CH3/ 18,8, CH3/ 21,3, CH3/ 31,4, 4*CH3/ 33,3, Cq/ 33,6, Cq/ 34,8, 2*CH2/ 36,7, CH/ 60,0, CH2/ 119,7, CH/ 124,4, CH/ 125,8, CH/ 126,2, CH/ 126,9, CH/ 127,8, CH/ 129,6, CH/ 132,4; CH/ 132,6; Cq/ 139,6, Cq/ 141,7; Cq/ 142,0, Cq/ 145,5, 2*Cq/166,5; Cq EXEMPLO 18: Ácido 3Ι2-Γ1 -(3.5.5.8.8-pentametil-5.6.7.8-tetra-hidro-2-naftihetillfenillacrílico
Aquece-se uma solução do produto do exemplo 17 (1,9 g, 4,9 mmoles) e de hidróxido de sódio (2 g) em THF (30 ml) 4 horas ao refluxo, acidifica-se a pH 1 (HCI concentrado), 41 extrai-se com acetato de etilo e lava-se com água. Após secagem, concentra-se a fase orgânica no evaporador rotativo sob vácuo a 40SC, lava-se o produto com heptano. Sólido branco. Massa: 1,1 g. Rendimento: 59%. Fp: 192QC. 1H/CDCI3: 1,22 a 1,28 (m, 15H); 1,56 (d, 3H); 1,67 (s, 4H); 2,07 (s, 3H); 4,51 (q, 1H); 6,32 (d, 1H); 7,01 (s, 1H); 7,05 (m, 1H); 7,2 a 7,32 (m, 3H); 7,53 (d, 1H); 8.23 (d. 1H). 13C/CDCI3: 19,4, CH3/ 22,0, CH3/ 32,0, 4*CH3/ 34,0, Cq/ 34,2, Cq/ 35,4, 2*CH2/ 37,4, CH/ 119,3, CH/ 125,0, CH/ 126,5, CH/ 127,0, CH/ 127,7, CH/128,5, CH/ 130,7; CH/ 132,8, Cq/ 132,8, Cq/ 132,8; Cq/ 132,8; Cq/ 140,0 Cq/ 142,4, Cq/ 142,7; Cq/ 145,0, Cq/ 146,4; CH/ 172,2; Cq EXEMPLO 19 313-f 1 -(3.5.5.8.8-pentametil-5.6.7.8-tetra-hidro-2-naftil1etillfenillacrilato de etilo (a) 3-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]benzoato de metilo
Agita-se uma solução de 3-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenilcarboxilato de metilo (2,5 g, 6,9 mmoles) em acetato de etilo, na presença de paládio sobre carvão (700 mg), sob uma pressão de 6x105 Pa (6 bars) de hidrogénio, à temperatura ambiente 4 horas. Filtra-se a mistura sobre celite depois concentra-se no evaporador rotativo sob vácuo a 40SC. Sólido branco. Massa: 2,5 g. Rendimento: 99%. Fp: 852C. 1H/CDCI3: 1,22 a 1,29 (m, 15H); 1,62 (d, 3H); 1,62 (s, 4H); 2,14 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 4,27 (q, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,23 a 7,43 (m, 3H); 7,83 (dt, 1H); 7,92 (s, 1H). 13C/CDCI3: 19,4, CH3/ 22,4, CH3/ 31,9, 4*CH3/ 33,8, 2‘Cq/ 35,2, 2*CH2/ 41,0, CH/ 52,0, CH3/ 124,5, CH/ 127,1, CH/ 128,3, CH/ 129,0; CH/ 130,8, Cq/ 132,3, Cq/ 132,9; Cq/ 139,9; Cq/142,3, Cq/ 142,6; Cq/147,0, Cq/ 147,0; Cq/ 167,3; Cq (b) 3-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]fenilcarbaldeído 42
Submete-se o 3-[1 -(3,5,5,e.e-pentametil-S.ej.e-tetra-hidro^-naftilJetillbenzoato de metilo a uma redução pelo hidreto de di-isobutilalumínio para dar o álcool correspondente que é oxidado em aldeído por acção de dicromato de piridínio segundo o processo descrito no exemplo 5 (c). Óleo incolor. Massa: 2,1 g. Rendimento: 98%. 1H/CDCI3: 1,23 a 1,29 (m, 15H); 1,60 (d, 3H); 1,67 (s, 4H); 2,14 (s, 3H); 4,64 (q, 1H); 7,03 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,39 a 7,45 (m, 2H); 7,66 a 7,71 (m, 2H); 9,97 (s, 1H). 13C/CDCI3: 19,6, CH3/ 22,4, CH3/ 32,0, 4*CH3/ 33,9, Cq/ 34,2, Cq/ 35,3, 2*CH2/ 41,1, CH/ 124,7, CH/127,6, CH/ 128,6, CH/ 129,0; CH/ 129,1, CH/ 133,0, Cq/134,1, CH/136,6, Cq/ 139,8 Cq/ 142,6, Cq/ 142,9, Cq/ 148,0; Cq/ 192,8, CH. (c) 3-{3-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]fenil}acrilato de etilo
Forma-se o 3-{3-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]fenil}acrilato de etilo por acção de trietilfosfonoacetato sobre o 3-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]carbaldeído segundo o processo descrito no exemplo 5 (c). Óleo incolor. Massa: 2,5 g. Rendimento: 96%. 1H/CDCI3: 1,24 a 1,35 (m, 15H); 1,60 (d, 3H); 1,67 (s, 4H); 2,13 (s, 3H); 4,25 (q, 2H); 6,37 (d, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,14 a 7,35 (m, 5H); 7,63 (d, 1H). 13C/CDCI3: 14,0, CH3/ 19,1, CH3/ 22,0, CH3/ 31,4, 4*CH3/ 33,5, Cq/ 33,7, Cq/ 34,9, CH2/ 40,7, CH/ 60,1, CH2/ 117,6, CH/ 124,1, CH/ 125,0, CH/ 127,4, CH/ 128,0, CH/ 128,5, CH/ 129,5; CH/ 132,7, Cq/ 134,0, Cq/ 139,6; Cq/ 142,0 Cq/ 142,3 . Cq/ 144,6; Cq/ 147,1, Cq/166,8; Cq. EXEMPLO 20: Ácido 3f3-í1-í3.5.5.8.8-Dentametil-5.6.7.8-tetra-hidro-2-naftil)etinfenil1acrflico
Aquece-se uma solução do produto do exemplo 19 (2,5 g, 6,4 mmoles) e de hidróxido de sódio (2,5 g) em THF (50 ml) 4 horas ao refluxo, acidifica-se a pH 1 (HCI concentrado), 43 extrai-se com acetato de etilo e lava-se com água. Após secagem, concentra-se a fase orgânica no evaporador rotativo sob vácuo a 408C, lava-se o produto com heptano. Sólido branco. Massa: 435 mg. Rendimento: 18%. Fp: 187%). 1H/CDCI3: 1,26 a 1,29 (m, 12H); 1,61 (d, 3H); 1,67 (s, 4H); 2,14 (s, 3H); 4,24 (q, 1H); 6,39 (d, 1H); 7,03 (s, 1H); 7,17 a 7,38 (m, 5H); 7,74 (d, 1H). 13C/CDCI3: 19,9, CH3/ 22,8, CH3/ 32,2, CH3/ 32,3, 2*CH3/ 32,55, CH3/ 34,25; Cq/ 34,5, Cq/ 35,7; 2*CH2/ 41,45, CH/ 117,3, CH/ 124,5, CH/ 126,1, CH/ 128,4, CH/ 128,8, CH/ 129,3, CH/ 130,7; CH/ 133,7, CH/ 133,4, Cq/ 134,4, Cq/ 140,3 Cq/ 142,8, Cq/ 143,1; Cq/ 147,9, Cq/148,0; CH/ 172,7; Cq EXEMPLO 21 3f 2-Γ1 -(5.5.8.8-tetrametil-5.6.7.8-tetra-hidro-2-nafti0ciclopropillfenillacrilato de etilo (a) 2-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)ciclopropil]benzoato de metilo
Adiciona-se di-iodometano (230 μΙ, 2,85 mmoles), gota a gota, a 60QC a uma mistura de 2-t1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenilcarboxilato de metilo (500 mg, 1,44 mmoles) e de uma solução de dietilzinco 1M em heptano (2,9 ml, 2,9 mmoles) em diclorometano (10 ml). O aquecimento prossegue 4 horas. Extrai-se a solução com acetato de etilo. Após decantação, lava-se a fase orgânica com uma solução de HCI 1N, depois com água, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se. Repete-se o mesmo processo uma vez. Óleo incolor. Massa: 500 mg. Rendimento: 100%. (b) 2-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)ciclopropil]fenilcarbaldeído
Submete-se o 2-[1 -(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)ciclopropil]benzoato de metilo a uma redução pelo hidreto de di-isobutilalumínio para dar o álcool correspondente que é oxidado em aldeído por acção de dicromato de piridínio segundo o processo descrito no exemplo 5 (c). 44 Óleo incolor. Massa: 990 mg. Rendimento: 61%. 1H/CDGI3: 1,13 (s. 6H); 1,21 (S, 6H); 1,42 (t, 2H); 1,48 (t, 2H); 1,62 (S, 4H); 6,69 (dd, 1H); 6,83 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,41 (tb, 1H); 7,44 a 7,63 (m, 2H); 7,93 (d, 1H). 13C/CDCI3: 17,8, 2*CH2/ 26,2, Cq/ 31,8, 4*CH2/ 33,8, Cq/ 34,2, Cq/ 35,0, 2*CH2/ 122,8, CH/ 123,5, CHI126,5, CH/ 127,4, CH/ 127,6, CH/131,6; CH/ 134,1, CH/ 135,3, Cq/ 142,3, Cq/ 142,4, Cq/ 144,7; Cq/147,6, Cq/ 192,7; Cq. (c) 3-{2-[1 -(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)ciclopropil]fenil}acrilato de etilo
Forma-se o 3-{2-[1 -(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)ciclopropil]fenil}acrilato de etilo por acção de trietilfosfonoacetato sobre o 2-(1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)ciclopropil]carbaldeído segundo o processo descrito no exemplo 5 (c). Óleo incolor. Massa: 800 mg. Rendimento: 66%. 1H/CDCI3: 1,15 (s, 6H); 1,21 (s, 6H); 1,27 a 1,32 (m, 7H); 1,61 (s, 4H); 4,22 (q, 1H); 6,28 (d, 1H); 6,81 (dd, 1H); 6,98 (d, 1H); 7,11 (d, 1H); 7,26 a 7,39 (m, 2H); 7,55 (t, 2H); 8,30 (d, 1H). 13C/CDCI3: 13,7, CH3/ 16,3, 2*CH2/ 27,5, Cq/ 31,3, 4*CH21 33,4, Cq/ 33,7, Cq/ 34,7, 2*CH/ 59,8, CH2/ 118,4, CH/ 123,5, CH/ 124,0, CH/ 125,9, 2*CH/ 126,7, CH/ 129,7, CH/ 131,2; CH/ 134,6, Cq/ 141,4, Cq/ 141,5, Cq/ 142,8, CH/ 143,9, Cq/ 144,2; Cq/ 166,2, Cq. EXEMPLO 22: Ácido 3t2-ri-(5.5.8.8-tetrametil-5.6.7.8-tetra-hidro-2-naftihciclopropinfenil>acrílico
Aquece-se uma solução do produto do exemplo 21 (800 mg, 2 mmoles) e de hidróxido de sódio (800 mg) em THF (20 ml) 15 horas ao refluxo, acidifica-se a pH 1 (HCI concentrado), extrai-se com acetato de etilo e lava-se com água. Após secagem, concentra-se a fase orgânica no evaporador rotativo sob vácuo a 40SC, lava-se o produto com heptano. Sólido branco. Massa: 400 mg. Rendimento: 54%. Fp: 200SC. 45 1H/CDCI3: 1,17 a 1,28 (m, 16H); 1,62 (s, 4H); 6,28 (d, 1H); 6,83 (dd, 1H); 7,01 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,28 (t, 1H); 7,39 (t, 1H); 7,58 (m, 2H); 8,45 (d, 1H). 13G/GDCI3: 16,4, 2*CH2/ 27,8, Cq/ 31,6, 4*CH3/ 33,7, Cq/ 34,1, Cq/ 35,0, 2*CH2/ 117,6, CH/123,9, CH/124,3, CH/ 126,3, CH/ 126,5, CH/ 127,0, CH/ 130,3; CH/ 131,6, CH/134,6, Cq/ 141,5 Cq/ 141,9, Cq/ 144,4; Cq/144,9, Cq/ 145,6; CH/ 172,0; Cq EXEMPLO 23 3f 3-í1 -(5.5.8.8-tetrametil-5.6.7.8-tetra-hidro-2-nafti0etil1cicloDroDil)acrilato de etilo (a) 3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro2-naftil)ciclopropil]benzoato de metilo
Adiciona-se di-iodometano (1,1 ml, 13,7 mmoles), gota a gota, a 60SC a uma mistura de 3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenilcarboxilato de metilo (2,2 g, 6,3 mmoles) e de uma solução de dietilzinco 1M em heptano (13 ml, 13 mmoles) em diclorometano (50 ml). O aquecimento prossegue 15 horas. Extrai-se a solução com acetato de etilo. Após decantação, lava-se a fase orgânica com uma solução de HCI 1N, depois com água, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se. Sólido branco. Massa: 2,3 g. Rendimento: 100%. (b) 3-[1 -(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)ciclopropil]fenilcarbaldeído
Submete-se o 3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)ciclopropil]benzoato de metilo a uma redução pelo hidreto de di-isobutilalumínio para dar o álcool correspondente que é oxidado em aldeído por acção de dicromato de piridínio segundo o processo descrito no exemplo 5 (c). Óleo amarelo. Massa: 1,1 g. Rendimento: 52%. 1H/CDCI3: 1,15 a 1,30 (m, 6H); 1,58 (s, 4H); 6,89 (dd, 1H); 7,06 a 7,46 (m, 4H); 7,61 (dt, 1H); 7,68 (s, 1H). 13C/CDCI3: 16,5, 2*CH2/ 29,5, Cq/ 31,8, 4*CH3/ 34,0, Cq/ 34,3, Cq/ 35,08, CH2/ 35,14, CH2/ 125,7, CH/ 126,3, CH/ 126,5, CH/ 127,4, CH/ 128,9, CH/ 129,3; CH/ 134,9, CH/ 136,5, Cq/ 141,5 Cq/ 142,9, Cq/ 144,8; Cq/ 147,4, Cq/ 192,5; Cq 46 (c) 3-{3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)ciclopropil]fenil}acrilato de etilo Forma-se o 3-{2-[l-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)ciclopropil]fenil}acrilato de etilo por acção de trietilfosfonoacetato sobre o 3-[1 -(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)ciclopropil]carbaldeído segundo o processo descrito no exemplo 5 (c). Sólido branco. Massa: 900 mg. Rendimento: 100%. Fp: 78eC. 1H/CDCI3: 1,15 a 1,36 (m, 19H); 1,59 (s, 4H); 4,17 (q, 2H); 6,31 (1H); 6,87 (dd, 1H); 7,04 a 7,32 (m, 6H); 7,55 (d, 1H). 13C/CDCI3: 14,2, CH3/ 16,3, 2*CH2/ 29,4, 2*CH3/ 31,7, 2*CH3/ 33,8, Cq/ 34,2, Cq/ 34,99, CH2/ 35,05, CH2/ 60,3, CH2/ 118,0, CH/ 125,36, CH/ 125,44, CH/ 126,0, CH/ 126,3, CH/ 128,2, CH/ 128,6; CH/ 130,5, CH/ 134,3, Cq/ 141,8, Cq/ 142,5, Cq/ 144,6; Cq/ 144,7, CH/ 146,7, Cq/166,9; Cq EXEMPLO 24; Ácido 313-f 1 -(5.5,8.8-tetrametil-5.6,7.8-tetra-hidro-2-nafti0cicloproDillfenillacrílico
Aquece-se uma solução do produto do exemplo 23 (900 mg, 2,22 mmoles) e de hidróxido de sódio (900 mg) em THF (20 ml) 4 horas ao refluxo, acidifica-se a pH 1 (HCI concentrado), extrai-se com acetato de etilo e lava-se com água. Após secagem, concentra-se a fase orgânica no evaporador rotativo sob vácuo a 40QC, lava-se o produto com heptano. Sólido branco. Massa: 450 mg. Rendimento: 54%. Fp: 165SC. 1H/CDCI3:1,27 a 1,35 (m, 16H); 1,66 (s, 4H); 6,41 (d, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,2 a 7,41 (m, 4H); 7,75 (d, 1H). 13C/CDCI3: 16,4, 2*CH2/29,5, Cq/31,8, 4*CH3/33,9, Cq/34,3, CH2/35,1,2*CH2/ 117,0, CH/ 125,6, CH/ 125,6, CH/ 125,8, CH/ 126,0, CH/ 126,4, CH/128,6, CH/ 128,8; CH/131,0, CH/133,9, Cq/ 141,8, Cq/142,7, Cq/144,7; Cq/ 147,0, Cq/ 147,3, CH/ 171,9; Cq 47 EXEMPLO 25 3l3-midroxl-lmlno-(3.5.5.8.8-pentametil-5.6.7.8-tetra-hidro-naftalen-2-ihmelil1fenillacrilato de etilo (a) (3-iodofenil)-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)etil]metanona-oxima
Aquece-se uma mistura de 3-iodofenil-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)metanona (6 g, 13,9 mmoles), de hidrocloreto de hidroxilamina (4,8 g, 69,5 mmoles) de peneiro molecular 4 A em piridina (17 ml), 8 horas ao refluxo. Extrai-se o meio reaccional com acetato de etilo e lava-se com água. Após secagem, concentra-se a fase orgânica no evaporador rotativo sob vácuo a 40SC. Separam-se os dois isómeros (cis e trans) por cromatografia flash sobre coluna de sílica. 1a isómero: Sólido branco. Massa: 2,98 g. Rendimento: 48%. Fp: 58SC. 1H/CDCI3: 1,23 (s, 6H); 1,32 (s, 6H); 1,69 (s, 4H); 2,12 (s, 3H); 6,99 (s, 1H); 7,01 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,91 (t, 1H); 7,98 (s, 1H). 13C/CDCI3: 19,5, CH3/ 32,0, 4*CH3/ 34,0; Cq/ 34,3, Cq/ 35,1, CH2/ 35,2, CH2/ 94,5, Cq/ 126,3, CH/ 126,6, CH/ 128,2, CH/ 129,3, CH/ 130,1; CH/ 132,9, Cq/ 135,8, Cq/ 138,4 CH/ 142,5, Cq/ 145,8; Cq/ 157,4, Cq. 2a isómero: Sólido branco. Massa: 720 mg. Rendimento: 12%. Fp: 145SC. 1H/CDCI3: 1,23 (s, 6H); 1,32 (s, 6H); 1,69 (s, 4H); 2,12 (s, 3H); 7,07 a 7,08 (m, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,9 (s, 1H). 13C/CDCI3: 20,4, CH3/ 32,0, 4*CH3/ 34,1; Cq/ 34,3, Cq/ 35,2,2*CH2/ 93,9, Cq/ 128,4, CH/ 129,1, CH/ 129,2; CH/ 129,8, Cq/ 133,1, Cq/ 133,8, Cq/ 135,4; Cq/ 138,2; CH/ 138,6, CH/142,6, Cq/ 146,2; Cq/156,9, Cq. (b) 3-{3-[hidroxi-imino-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)metil]fenil} acrilato de etilo
Aquece-se uma solução de 3-iodofenil-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)metanona-oxima (320 mg, 0,7 mmoles), de diacetato de paládio (20 mg, 89 pmoles), de 48 tributilamina (392 μΙ, 1,7 mmoles) e de acrilato de etilo (78 μΙ, 0,7 mmoles) em acetonitrilo (10 ml), 4 h a 80SC. Extrai-se o meio reaccional com éter etílico e lava-se com água. Após secagem, concentra-se a fase orgânica no evaporador rotativo sob vácuo a 40aC. Óleo incolor. Massa: 200 mg. Rendimento: 66%. 1H/CDCI3: 1,15 (s, 6H); 1,20 a 1,33 (m, 9H); 1,50 (s, 4H); 2,06 (s, 3H); 4.16 (q. 2H): 6,30 (d, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,17 a 7,59 (m, 5H); 8,84 (sb, 1H). 13C/CDCI3: 14,0, CH3/ 19,2; CH3/ 31,6, 4*CH3/ 33,7; Cq/ 33,9, Cq/ 34,8, CH2/ 34,9, CH2/ 60,3, CH2/ 118,5; CH/ 125,9, CH/ 126,8, CH/ 128,1, CH/ 128,6, CH/ 128,7; CH/ 129,2; Cq/ 132,5, Cq/ 134,4, Cq/ 136,5 Cq/ 142,2, Cq/ 144,0; CH/ 145,4; Cq/ 157,6, Cq/ 166,7; Cq. EXEMPLO 26: 3-f3-íhidroxi-imino-f5.5.8.8-tetrametil-5.6.7.8-tetra-hidro-naftalen-2-il1metillfenil1acrilato de etilo
Utiliza-se o mesmo modo operatório para o outro isómero da 3-iodofenil-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)metanona-oxima. Sólido amarelo. Massa: 430 mg. Rendimento: 46%. Fp: 65BC. 1H/CDCI3: 1,25 a 1,33 (m, 15H); 1,68 (s, 4H); 2,05 (s, 3H); 4,25 (q, 2H); 6,41 (d, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,46 a 7,72 (m, 5H). EXEMPLO 27 Ácido 3-/3-fhidroxi-imino-í3.5.5.8.8-Dentametil-5.6.7.8-tetra-hidro-naftalen-2-ihmetillfenil> acrílico
Aquece-se uma solução do produto do exemplo 25 (820 mg, 1,76 mmoles) e de hidróxido de sódio (1 g) em THF (30 ml) 4 horas ao refluxo, acidifica-se a pH 1 (HCI concentrado), extrai-se com acetato de etilo e lava-se com água. Após secagem, concentra-se a fase orgânica no evaporador rotativo sob vácuo a 40SC, lava-se o produto com heptano. 49 Sólido branco. Massa: 643 mg. Rendimento: 97%. Fp: 185SC. 1H/CDCI3: 1,23 (a, 6H); 1,32 (s, GH); 1,70 (s, 4H); 2,14 (s, 3H); 6,50 (d, 1H); 7,03 (S, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,26 a 7,90 (m, 6H). EXEMPLO 28
Acido 3-l3-[hidroxi-imino-(5.5.8.8-tetrametil-5.e.7.8-tetra-hidro-naftalen-2-i0metirifenill acrílico
Aquece-se uma solução do produto do exemplo 26 (430 mg, 0,92 mmoles) e de hidróxido de sódio (500 mg) em THF (20 ml) 4 horas ao refluxo, acidifica-se a pH 1 (HCI concentrado), extrai-se com acetato de etilo e lava-se com água. Após secagem, concentra-se a fase orgânica no evaporador rotativo sob vácuo a 40SC, lava-se o produto com heptano. Sólido branco. Massa: 340 mg. Rendimento: 98%. Fp: 132SC. 1H/CDCI3: 1,18 (s, 6H); 1,22 (s, 6H); 1,62 (s, 4H); 1,96 (s, 3H); 6,32 (d, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,30 a 7,65 (m, 5H). EXEMPLO 29 3-(3-í2-(3.5.5.8.8-pentametil-5.6.7.8-tetra-hidro-naftalen-2-ilH1.3lditian-2-infenil>acrilato de etilo (a) 2-(3-iodofenil)-2-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naften-2-il) )-[1,3]ditiano
Agita-se uma mistura de 3-iodofenil-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)metanona (2 g, 4,6 mmoles), de trifluoroeterato-dietil-eterato (3,6 mmoles) e de propanoditiol (0,5 ml, 5,1 mmoles) em diclorometano (50 ml) à temperatura ambiente 24 horas. Extrai-se o melo reaccional com éter etílico e lava-se com água. Após secagem, concentra-se a fase orgânica no evaporador rotativo sob vácuo a 40gC. Purifica-se o produto obtido por cromatografia flash sobre coluna de sílica. 50 Sólido branco. Massa: 1,54 g. Rendimento: 65%. 1H/CDCI3: 1,26 (s, 12H); 1,68 (s, 4H); 1,90 a 2,04 (m, 2H); 2,08 (s, 3H); 2,75 a 2,97 (m, 4H); 6,99 (s, 1H); 7,03 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,73 (s, 1H); 8,09 (t, 1H). 13C/CDCI3: 22,5, CH3/ 24,2; CH1/ 29,5, 2*CH2/ 31,8; 4*CH3/ 33,8; 2*Cq/ 35,1, 2*Cq/ 94,2, Cq/ 128,0, CH/ 129,0, CH/ 129,9; CH/ 131,2; CH/ 134,0, Cq/ 136,4, CH/ 137,4 CH/ 137,4; CH/141,3, Cq/ 144,1; CH/ 146,1; Cq. (b) 3-{3-[2-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-[ 1,3]ditian-2-il]fenil} acrilato de etilo
Forma-se o 3-{3-[2-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-[1,3]ditian-2-il]fenil}acrilato de etilo a partir do 2-(3-iodofenil)-2-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naften-2-il) )-[1,3]ditiano segundo o processo descrito no exemplo 25(b). Sólido escuro. Massa: 770 mg. Rendimento: 68%. 1H/CDCI3: 1,23 a 1,32 (m, 15H); 1,63 (s, 4H); 1,96 a 2,02 (m, 2H); 2,04 (s, 3H); 2,76 a 2,98 (m, 4H); 2,24 (q, 2H); 6,42 (d, 1H); 6,99 (s, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,53 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,84 (sb, 1H). 13C/CDCI3: 14,3, CH3/ 22,4; CH3/ 24,3, CH2/ 29,6, 2*CH2/ 31,7; 4*CH3/ 33,7, Cq/ 33,0, Cq/ 35,1, 2*CH2/ 60,4, CH2/ 61,6, Cq/ 118,3; CH/ 126,6, CH/ 128,6, CH/ 128,8, CH/ 129,1, CH/ 130,5; CH/ 131,2; CH/ 134,0, Cq/ 134,4, Cq/ 136,5 Cq/ 141,2, Cq/144,0; CH/ 144,6; CH+Cq/167,0, Cq. EXEMPLO 30 Ácido 3-í3-í2-(3.5.5.8.8-pentametil-5.6.7.8-tetra-hidro-naftalen-2-ilH1.31ditian-2-infenil> acrílico
De modo análogo ao exemplo 1 (d), a partir de 960 mg (1,9 mmoles) de 3-{3-[2-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-[1,3]ditian 2-ilil]fenil}acrilato de etilo, obtém-se 770 mg (68%) de ácido 3-{3-[2-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-[1,3]ditian-2-il]fenil}acrflico. 51 Sólido amarelo. Massa: 750 mg. Rendimento: 83%. 1H/CDCI3: 1,26 (s, 6H); 1,33 (s, 6H); 1,66 (s, 2H); 1,89 (m, 2H); 2,31 (S, 3H); 2,80 (4H); 7,05 a 7,16 (m, 2H); 7,49 (tb, 2H); 7,94 (d, 1H); 8,09 (s, 1H); 8,28 (s, 1H). EXEMPLO 31
Exemplos de formulações 1) VIA ORAL (a) Prepara-se a composição seguinte sob a forma de um comprimido de 0,8 g:
Composto do exemplo 3 0,005 g
Amido pré-gelatinizado 0,265 g
Celulose microcristalina 0,300 g
Lactose 0,200 g
Estearato de magnésio 0,030 g (b) Prepara-se uma suspensão bebível, destinada a ser acondicionada em ampolas de 5 ml:
Composto do exemplo 1 0,050 g
Glicerina 0,500 g
Sorbitol a 70% 0,500 g
Sacarinato de sódio 0,010 g
Para-hidroxibenzoato de metilo 0,040 g
Aroma q.s. Água purificada q.s.p. 5 ml (c) Prepara-se uma formulação destinada a ser acondicionada em gélulas: 0,025 g 0,060 g 0,300 g
Composto do exemplo 2 Amido de milho Lactose q.s.p. 52
As gélulas utilizadas são constituídas por gelatina, por óxido de titânio e por um conservante.
2) VIA TÓPICA (a) Prepara-se o creme Água-em-Óleo não iónico seguinte:
Composto de exemplo 4 0,100 g
Mistura de álcoois de lanolina emulsivos, de ceras e de óleos refinados, vendida pela Sociedade BDF sob a denominação “Eucerine anhydre” 39,900 g
Para-hidroxibenzoato de metilo 0,075 g
Para-hidroxibenzoato de propilo 0,075 g Água desmineralizada estéril qsp 100,000 g (b) Prepara-se um gel realizando a formulação seguinte:
Composto do exemplo 6 0,050 g
Eritromicina base 4,000 g
Butil-hidroxitolueno 0,050 g
Hidroxipropilcelulose vendida pela sociedade
Hercules sob o nome “KLUCEL HP 2,000 g
Etanol (a 959) q.s.p. 100,000 g (c) Prepara-se uma loção antiseborreica procedendo à mistura dos ingredientes seguintes:
Composto do exemplo 5 0,030 g
Propilenoglicol 5,000 g
Butil-hidroxitolueno 0,100 g
Etanol (a 95%) q.s.p. 100,000 g (d) Prepara-se uma composição cosmética contra os efeitos nefastos do sol procedendo à mistura dos ingredientes seguintes:
Composto do exemplo 8 1,000 g 53
Benzilidenocânfora 4,000 g
Triglicéridos de ácidos gordos 31,000 g
Monoestearato de glicerol 6,000 g Ácido esteárico 2,000 g Ácido cetílico 1,200 g
Lanolina 4,000 g
Conservadores 0.300 g
Propilenoglicol 2,000 g
Trietanolamina 0,500 g
Perfume 0,400 g Água desmineralizada q.s.p. 100,000 g (e) Prepara-se um creme Óleo-em-Água não iónico seguinte:
Composto do exemplo 7 0,500 g
Vitamina D3 0,020 g Álcool cetílico 4,000 g
Monoestearato de glicol 2,500 g
Estearato de PEG 50 2,500 g
Manteiga de Karíté 9,200 g
Propilenoglicol 2,000 g
Para-hidroxibenzoato de metilo 0,075 g
Para-hidroxibenzoato de propilo 0,075 g Água desmineralizada estéril qsp 100,000 g (f) Prepara-se um gel tópico procedendo à mistura dos ingredientes seguintes:
Composto do exemplo 11 0,050 g
Etanol 43,000 g a-tocoferol 0,050 g
Polímero carboxivinílico vendido sob a denominação “Carbopol 94 Γ pela sociedade “Goodrich” 0,500 g
Trietanolamina em solução aquosa a 20% em peso 3,800 g Água 9,300 g
Propilenoglicol qsp 100,000 g 54 (g) Prepara-se uma loção capilar anti-queda e para o crescimento dos cabelos procedendo à mistura dos ingredientes seguintes:
Composto do exemplo 10 0,05 g
Composto vendido sob a denominação “Minoxidil” 1,00 g
Propilenoglicol 20,00 g
Etanol 34,92 g
Polietilenoglicol (massa molecular = 400) 40,00 g
Butil-hidroxianisolo 0,01 g
Butil-hidroxitolueno 0,02 g Águaqsp 100,00 g (h) Prepara-se um creme anti-acnéico procedendo à mistura dos ingredientes seguintes:
Composto do exemplo 13 0,050 g Ácido retinóico 0,010 g
Mistura de estearato de glicerol e de polietilenoglicol (75 moles) vendido sob o nome de “Gelot 64” pela sociedade “GATTEFOSSE” 15,000 g Óleo de caroço polioxietilado com 6 moles de óxido de etileno vendido sob o nome de “Labrafil M2130 CS” pela sociedade “GATTEFOSSE" 8,000 g
Per-hidroesqualeno 10,000 g
Conservantes qs
Polietilenoglicol (massa molecular = 400) 8,000 g
Sal dissódico do ácido etilenodiaminatetracético 0,050 g Água purificada qsp 100, 000 g (i) Prepara-se um creme óleo em água realizando a formulação seguinte:
Composto do exemplo Θ 0,020 g 17-valerato de betametasona 0,050 g S-carboximetilcisteína 3,000 g
Estearato de polioxietileno (40 moles de óxido de etileno) 55 vendido sob o nome “Myrj 52” pela sociedade “ATLAS” Monolaurato de sorbitano, polioxietilado a 20 moles de óxido de etileno vendido sob o nome ‘Tween 20” pela sociedade “ATLAS”
Mistura de mono e di-estearato de glicerol vendida sob a denominação “Géléol” pela sociedade “GATTEFOSSE”
Propilenoglicol
Butil-hidroxianisolo
Butil-hidroxitolueno Álcool cetoestearílico
Conservantes
Per-hidroesqualeno
Mistura de triglicéridos caprílico-cáprico vendida sob a denominação “Miglyol 812” pela sociedade “DYNAMIT NOBEL”
Trietanolamina (99% em peso) Água q.s.p. (j) Prepara-se o creme de tipo óleo em água seguinte: Ácido láctico
Composto do exemplo 10
Estearato de polioxietileno (40 moles de óxido de etileno) vendido sob o nome “Myrj 52” pela sociedade “ATLAS” Monolaurato de sorbitano, polioxietilado a 20 moles de óxido de etileno vendido sob o nome ‘Tween 20” pela sociedade “ATLAS”
Mistura de mono e di-estearato de glicerol vendida sob a denominação “Geleol” pela sociedade “GATTEFOSSE”
Propilenoglicol
Butil-hidroxianisolo
Butil-hidroxitolueno Álcool cetoestearílico
Conservantes
Per-hidroesqualeno 4,000 g 1,800 g 4.200 g 10.000 g 0,010 g 0,020 g 6.200 g q.s. 18.000 g 4.000 g 2,500 g 100.000 g 5.000 g 0,020 g 4.000 g 1,800 g 4.200 g 10.000 g 0,010g 0,020 g 6.200 g q.s. 18.000 g 56
Mistura de triglicéridos caprílico-cáprico vendida sob a denominação “Miglyol 812” pela sociedade “DYNAMIT NOBEL" 4,000 g Águaq.s.p. 100,000 g
Lisboa, 2 9 MAIO 7001
Por CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES DERMATOLOGIQUES GALDERMA- CIRD GALDERMA
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Claims (22)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos bi-aromáticos caracterizados por corresponderem à fórmula geral (I) seguinte:
    na qual: - R, representa: (i) o radical -CH3> (ii) o radical -CH2-0-RSi (iii) o radical -0-R5> (iv) o radical -CO-R6, em que R5 e R6 têm os significados dados a seguir, - Y representa um radical escolhido entre os radicais de fórmulas (a) e (b) seguintes:
    em que R7 e R’7 têm os significados dados a seguir, - Ar representa um radical escolhido entre os radicais de fórmulas (c) a (f) seguintes:
    1 nas quais o radical Y está em posição orto ou meta em relação ao radical X, correspondendo X e Y destas a X e Y representados na fórmula (I), em que R0 tem o significado dado a seguir, - X representa um átomo de oxigénio, de enxofre, um radical -SO-, S02, -N(R9)- ou um radical escolhido entre os radicais de fórmulas (g) a (r) seguintes: Y (g) (h)
    3hc ch3 Y ti) Y (k) Η η H OR5 oY sY O (m)
    (n) N (°) 1/ o (P) '12 Y M H R, Y <r> Η NHOH em que Rs, Rg e n têm os significados dados a seguir, - R2 e R3, idênticos ou diferentes, são escolhido no grupo constituído por: (i) um átomo de hidrogénio, (ii) um radical alquilo apresentando pelo menos 3 átomos de carbono, entre os quais o carbono ligado ao radical fenilo da fórmula (I) está substituído por pelo menos dois átomos de carbono, (iii) um radical alquilo linear ou ramificado, (iv) um radical -OR5, (v) um radical -SR5, (vi) um radical poliéter, em que R5 tem o significado dado a seguir, 2 entendendo-se que R2 e R3, tomados em conjunto, podem formar com o ciclo aromático adjacente a um ciclo de 5 ou 6 elos eventualmente substituído por grupos metilo e/ou eventualmente interrompido por um átomo de oxigénio ou de enxofre, entendendo-se que quando R2 e R3 não formam um ciclo, pelo menos um dos radicais R2 e R3, tem um significado (ii) mencionado acima, - R4 e R8, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um radical alquilo linear ou ramificado ou um radical -ORs, um radical poliéter, - R5 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical -CORi0, em que R10 tem o significado dado a seguir, - R6 representa: (a) um átomo de hidrogénio (b) um radical alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono (c) um radical de fórmula: N XR’ em que R’ e R” têm os significados dado a seguir, (d) um radical -ORn, em que Rn tem o significado dado a seguir, - R7,RV e R9, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono, - n é um número inteiro igual a 0 ou 1, 3 - Rio representa um radical alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono, - Rn representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear ou ramificado, um radical alcenilo, um radical mono poli-hidroxialquilo, um radical arilo ou aralquilo, eventualmente substituído(s), ou um resíduo de açúcar ou um resíduo de aminoácido ou de péptido, - R12 representa um radical alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono, - R’ e R”, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um radical mono ou poli-hidroxialquilo, um radical arilo, eventualmente substituído, ou um resíduo de aminoácido, de péptido ou de açúcar ou ainda, tomados em conjunto, formam um heterociclo, e os isómeros ópticos e geométricos dos referidos compostos de fórmula (I), bem como os seus sais.
  2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por se apresentarem sob forma de sais de um metal alcalino ou alcalino-terroso, de zinco, de uma amina orgânica, de um ácido mineral ou orgânico.
  3. 3. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizados por os radicais alquilo, lineares ou ramificados, serem escolhidos no grupo constituído pelos radicais metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-tiobutilo, hexilo, nonilo e dodecilo.
  4. 4. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizados por os radicais alquilo apresentando pelo menos 3 átomos de carbono, entre os quais o carbono ligado ao radical fenilo de fórmula (I) está substituído por pelo menos dois átomos de carbono, serem escolhidos no grupo constituído pelos radicais isopropilo, terc-butilo, 1,1-dimetil-hexilo e 1,1-dimetildecilo.
  5. 5. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizados por os radicais poli-hidroxialquilo serem escolhidos no grupo constituído pelos radicais 2,3-di-hidroxpropilo, 2,3,4-tri-hidroxibutilo ou 2,3,4,5-tetra-hidroxipentilo ou o resíduo do pentaeritritol. 4
  6. 6. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizados por o radical arilo ser um radical fenilo eventualmente substituído por pelo menos um átomo de halogéneo, um hidroxilo, um radical alquilo, uma função nitro, um grupo metoxi ou uma função amina eventualmente substituída.
  7. 7. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizados por os radicais aralquilo serem escolhidos no grupo constituído pelos radicais benzilo ou fenetilo, eventualmente substituídos por pelo menos um átomo de halogéneo, um hidroxilo, uma função nitro ou um grupo metoxi.
  8. 8. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizados por os radicais alcenilo serem escolhidos no grupo constituído pelos radicais contendo de 2 a 5 átomos de carbono e apresentando uma ou mais insaturações etilénicas e, em particular, o radical alilo.
  9. 9. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizados por os resíduos de açúcar serem escolhidos no grupo constituído pelos resíduos de glucose, de galactose, de manose ou de ácido glucurónico.
  10. 10. Compostos de acordo uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizados por os resíduos de aminoácido serem escolhidos no grupo constituído pelos resíduos que derivam da lisina, da glicina ou do ácido aspártico.
  11. 11. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizados por os resíduos de péptidos serem escolhidos no grupo constituído pelos resíduos de dipéptidos ou de tripéptidos.
  12. 12. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizados por os radicais heterocíclicos serem escolhidos no grupo constituído pelos radicais piperidino, morfolino, pirrolidino ou piperazino, eventualmente substituídos na posição 4 por um radical alquilo em Ci-C6 ou poli-hidroxialquilo.
  13. 13. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizados por os radicais poliéter serem escolhidos entre os radicais metoximetiléter, metoxietoximetiléter ou metiltiometiléter. 5
  14. 14. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por serem tomados, sozinhos ou em misturas, no grupo constituído por: Ácido 3-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftilcarbonil)fenil]acrnico Ácido 3-[3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftilcarbonil)fenil]acrNico Ácido 3-[3-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftiltio)fenil]acrííico Ácido 3-[3-(3,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftiltio)fenil]acrílico 3{2-[1 -(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenil}acrilato de etilo Ácido 3{2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenil}acrílico 3{3-[1 -(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenil}acrilato de etilo Ácido 3{3-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenil}acrflico 3{2-[1 -(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenil}acrilato de etilo Ácido 3{2-[1-(5,5l8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenil}acríNco 3{3-[1 -(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)vinil]fenil}acrilato de etilo Ácido 3{3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]fenil}acrílico 3{3-[1 -(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]fenil}acrilato de etilo Ácido 3{3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6(7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]fenil}acrílico 3{2-( 1 -(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]fenil}acrilato de etilo Ácido 3{2-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)etil]fenil}acrílico 6 3{2-[1 -(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naflil)etil]fenil}acrilato de etilo Ácido 3{2-[1-(3,5)5,8,8-pentametil-5)6,7.8-tetra-hidro-2-naftil)etil]fenil}acrílico 3{3-[1 -(S.S.S.e.e-pentametil-S.ej.e-tetra-hidro^-naftiOetillfenilJacrilato de etilo Ácido Sía-tl-p.S.S.B.e-pentametil-S.e^.e-tetra-hidro^-naftiOetilJfenilJacrílico 3{2-[1 -(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)ciclopropil]fenil}acrilato de etilo Ácido 3{2-[1-(5I5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)ciclopropil]fenil}acrflico 3{3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)ciclopropil]fenil}acrilato de etilo Ácido 3{3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)ciclopropil]fenil}acnTico 3{3-[hidroxi-imino-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)metil]fenil} acrilato de etilo Ácido 3{3-thidroxi-imino-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)metil] fenil} acrílico 3{3-[hidroxi-imino-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)metil]fenil} acrilato de etilo Ácido 3{3-[hidroxi-imino-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il) metil]fenil} acrílico 3{3-[2-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-[1,3]ditian-2-il]fenil} acrilato de etilo Ácido 3{3-[2-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-[1,3]dÍtian-2-il]fenil} acrílico 7 Ácido SfS-IhidiOxilamina-ÍS.õ.S.e.e-pentametil-S.e.y.e-tetra-hidronaftalen^-ÍOmetillfenil} acrílico SíS-thidroxilamina-ÍS.S.S.e-tetrametil-S.e.y.e-tetra-hidronaftalen^-iOmetillfenil} acrilato de etilo Ácido 3{2-[hidroxilamina-(315,5,8,8-p®ritametil-516,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-metil]fenil} acrílico 3{2-[hidroxilamina-(5)5,8,8-tetrametil-5)617>8-tetra-hidronaftalen-2-il)metil]fenil} acrilato de etilo Ácido {S-fl-^.õ.e.e-tetrametil-S.ej.e-tetra-hidronaftalen^-iO-ciclopropiUfenil} propinóico Ácido {S-fHS.S.õ.e.S-pentametil-S.SJ.e-tetra-hidronaftalen^-ilJ-ciclopropilJfenil} propinóico Ácido {2-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-ciclopropil]fenil} propinóico Ácido {2-[1-(3>5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-ciclopropil]fenil} propinóico Ácido 3{2-[1 -(S.S.õ.e.e-pentametil-õ.e.y.e-tetra-hidro^-naftilJ-ciclopropillfenil} acrílico Ácido 3{3-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)-ciclopropil]fenil} acrílico Ácido 3{4-hidroxi-3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-ciclopropil]fenil} acrílico Ácido SíS-hidroxi^-tl-íõ.õ^.e-tetrametil-S.e.y.e-tetra-hidronaftalen^-ilJciclopropinfenil} aorílico Ácido SíS-íl-íõ.õ.e.e-tetrametil-õ.e.y.e-tetra-hidronaftalen^-iOciclopropill-^metoxifenil} acrílico 8 Ácido 3{2-[1-(5,5,8.8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil]-3-metoxifenil} acrílico Ácido 3{4-hidroxi-3-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil] fértil Jacrílico Ácido 3{3-hidroxi-2-[1-(3I5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil] fenil}acrílico Ácido 3{3-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil]-4- metoxifenil}acrílico Ácido 3{2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7>8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil]-3- metoxifenil}acrílico 3{3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-ciclopropil]fenil}acrilamida 3{2-t1-(5,5,8,8-tetrametíl-5,6,7I8-tetra-hidronaftalen-2-il)-ciclopropil]fenil}acrilamida 3{3-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-ciclopropil]fenil} acrilamida 3{2*t1-(5l5,8I8-tetrametil-5,6I7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-ciclopropil]fenil}acrilamida N-etil-3-{3-t1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-ciclopropil]fenil} acrilamida N-etil-3-{2-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-ciclopropil]fenil} acrilamida N-etil-3-{3-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-ciclopropil]fenil} acrilamida N-etil-3-{2-[1-(3P5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-ciclopropil]fenil} acrilamida 9 1-morfolin-4-il-3-{3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-ciclopropil] feniljpropenona 1-morfolin-4-il-3-{2-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6l7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-ciclopropil] feniljpropenona 1-rnorfolin-4-il-3-{3-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciolopropil] fenil}propenona 1-morfolin-4-il-3-{2-[1-(3,5I5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil] fenil}propenona N-(4-hidroxifenil-3-{3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil] fenil}acrilamida N-(4-hidroxifenil-3-{2-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil] feniljacrilamida N-(4-hidroxifenil-3-{3-[1-(3,5,5I8.8-pentametil-5,6I7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil] feniljacrilamida N-(4-hidroxifenil-3-{2-[1-(3,5,5I8.8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)ciclopropil] faniljacrilamida 3-{3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)etil]fenil}propenal 3-{2-t1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)etil]fenil}propenal 3-{3-t1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-etil]fenil}propenal 3-{2-f 1-(3,5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-etil]fenil}propenal 3-{3-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-etil]fenil}prop-2-en-1-ol 10 3-{2-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-etil]fenil}prop-2-en-1-ol 3-{3-t1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-etil]fenil}prop-2-en-1-ol 3-{2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-etil]fenil}prop-2-en-1-ol
  15. 15. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por apresentarem uma ou mais das características seguintes: Ri representa o radical -CO-Re Ar representa os radicais de fórmula (c) ou (f) X representa os radicais de fórmula (g), (h), (n) ou (m) R2 e R3. tomados em conjunto, formam com o ciclo aromático adjacente um ciclo de 5 a 6 elos, eventualmente substituído por grupos metilo e/ou eventualmente interrompido por um átomo de oxigénio ou de enxofre.
  16. 16. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes para uma utilização como medicamento.
  17. 17. Compostos de acordo com a reivindicação 16 para uma utilização como medicamento destinado ao tratamento das afecções dermatológicas ligadas a uma desordem da queratinização sustentada sobre a diferenciação e sobre a proliferação, especialmente para tratar os acnes vulgares, comedões, polimorfos, rosáceos, os acnes noduloquísticos, conglobata, os acnes senis, os acnes secundários tais como o acne solar, medicamentoso ou profissional; para tratar outros tipos de perturbações da queratinização, especialmente as ictioses, os estados ictiosiformes, a doença de Darrier, as queratodermias palmoplantares, as leucoplasias e os estados leucoplasiformes, 0 líquen cutâneo ou mucoso (bucal); para tratar outras afecções dermatológicas ligadas a uma perturbação da queratinização com uma componente inflamatória e/ou imuno-alérgica e, especialmente todas as formas de psoríase quer seja cutânea, mucosa ou ungueal, e mesmo o reumatismo psoríatico, ou ainda a atopia cutânea, tal como 0 equizema, ou a atopia respiratória ou ainda a hipertrofia gengival; os compostos podem 11 igualmente ser utilizados em certas afecções inflamatórias que não apresentam perturbações da queratinização; para tratar todas as proliferações dérmicas ou epidérmicas quer sejam benignas ou malignas, quer sejam de origem virai tais como as verrugas vulgares, as verrugas planas e a epidermodisplasia verruciforme, as papilomatoses orais ou floridas e as proliferações podendo igualmente ser induzidas pelos ultravioleta especialmente no caso dos epitelioma baso e espinocelulares; para tratar outras desordens dermatológicas tais como as dermatoses bolhosas e as doenças do colagéneo; para tratar certas perturbações oftalmológicas, especialmente as corneopatias; para reparar ou lutar contra o envelhecimento da pele, quer seja foto-induzido ou cronológico, ou para reduzir as pigmentações e as queratoses actínicas ou quaisquer outras patologias associadas ao envelhecimento cronológico ou actínico; para prevenir ou curar os estigmas da atrofia epidérmica e/ou dérmica induzida pelos corticosteróides locais ou sistémicos, ou qualquer outra forma de atrofia cutânea; para prevenir ou tratar as perturbações da cicatrização ou para prevenir ou reparar os vergões, para favorecer a cicatrização; para lutar contra as perturbações da função sebácea tais como a hiper-seborreia do acne ou a seborreia simples; para o tratamento ou a prevenção de estados cancerosos ou pré-cancerosos, mais particularmente as leucemias promielocitárias; para o tratamento de afecções inflamatórias tais como a artrite; para o tratamento de qualquer afecção de origem virai ao nível cutâneo ou geral; para a prevenção ou o tratamento da alopécie; para o tratamento de afecções dermatológicas ou gerais com componente imunitária; para o tratamento de afecções do sistema cardiovascular tais como a arterioesclerose ou a hipertensão bem como a diabetes não insulino-dependente; para o tratamento de desordens cutâneas devidas a uma exposição à radiação U.V..
  18. 18. Composição farmacêutica caracterizada por compreender, num suporte farmaceuticamente aceitável, pelo menos um dos composto tais como definidos numa qualquer das reivindicações 1 a 15.
  19. 19. Composição de acordo com a reivindicação 18, caracterizada por a concentração em composto(s) de acordo com uma das reivindicações 1 a 15 estar compreendida entre 0,001 % e 5% em peso, em relação ao conjunto da composição.
  20. 20. Composição cosmética caracterizada por compreender, num suporte cosmeticamente aceitável, pelo menos um dos composto tais como definidos numa qualquer das reivindicações 1 a 15. 12
  21. 21. Composição de acordo com a reivindicação 20, caracterizada por a concentração em composto(s) de acordo com uma das reivindicações 1 a 15 estar compreendida entre 0,001% e 3% em peso, em relação ao conjunto da composição.
  22. 22. Utilização de uma composição cosmética tal como definida numa das reivindicações 20 ou 21 para a higiene corporal ou capilar. Lisboa, 2 9 MAIO 7(101 Por CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES DERMATOLOGIQUES GALDERMA - CIRD GALDERMA
    Âryq da Conceição, 3.1?- 1100 LISBOA 13
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