PT850909E - Compostos stilbenicos com um grupo adamantilo composicoes contendo-os e utilizacoes - Google Patents

Compostos stilbenicos com um grupo adamantilo composicoes contendo-os e utilizacoes Download PDF

Info

Publication number
PT850909E
PT850909E PT97403043T PT97403043T PT850909E PT 850909 E PT850909 E PT 850909E PT 97403043 T PT97403043 T PT 97403043T PT 97403043 T PT97403043 T PT 97403043T PT 850909 E PT850909 E PT 850909E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
radical
phenyl
adamantan
propyl
ethyl
Prior art date
Application number
PT97403043T
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Michel Bernardon
Original Assignee
Ct Intern Rech Dermat Galderma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ct Intern Rech Dermat Galderma filed Critical Ct Intern Rech Dermat Galderma
Publication of PT850909E publication Critical patent/PT850909E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/313—Compounds having groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

DESCRIÇÃO
COMPOSTOS STILBÉNICOS COM UM GRUPO ADAMANTILO, COMPOSIÇÕES CONTENDO-OS E UTILIZAÇÕES A invenção está relacionada, a título de produtos industriais novos e úteis, com compostos stilbénicos com um grupo adamantilo. Ela está igualmente relacionada com a utilização destes novos compostos em composições farmacêuticas destinadas a uma utilização em medicina humana ou veterinária ou ainda em composições cosméticas. A publicação de B. Charpentier et al., J. Med. Chem., vol. 38, n.° 26, 4993-5006 (1995) descreve tais compostos stilbénicos possuindo actividades biológicas do tipo agonista RAR. Não é, contudo, sugerido que compostos próximos, que constituem o objecto da presente invenção, possam ter uma actividade antagonista RAR.
Os compostos de acordo com a invenção possuem uma actividade marcada nos domínios da diferenciação e da proliferação celular e encontram aplicação, mais particularmente, no tratamento tópico e sistémico das afecções dermatológicas ligadas a uma desordem da queratinização, das afecções dermatológicas (ou outras) com uma componente inflamatória e/ou imuno-alérgica e das proliferações dérmicas ou epidérmicas, sejam elas benignas ou malignas. Estes compostos podem, além disso, ser utilizados no tratamento das doenças degenerativas do tecido conjuntivo, para combater o envelhecimento da pele, seja ele fotoinduzido ou cronológico, e para tratar os problemas da cicatrização. Por outro lado, eles encontram aplicação no domínio oftalmológico, particularmente no tratamento das corneopatias.
Podem igualmente utilizar-se os compostos de acordo com a invenção em composições cosméticas para a higiene corporal ou capilar.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser representados pela seguinte fórmula geral (I): 1 na qual:
1 representa (i) o radical -CH3) (ii) o radical -CH2-0-R6, (iii) o radical -0-R6, (iv) o radical -CO-R7, possuindo os radicais R6 e R7 os significados apresentados a seguir, - Ar representa um radical seleccionado entre os radicais de fórmulas (a) a (f) seguintes:
"Cr
N (d) (e) (f) possuindo R8 e R9 os significados apresentados a seguir, - R2 e R3, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, 2 - FU representa o radical -(X)m-(CH2)n-Y-(CH2)p-Rio, possuindo os valores m, n e p e os radicais X, Y e R10 os significados apresentados a seguir, - R5 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um radical alquilo inferior, um radical -0-Re, - R6 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior ou um radical -CO-Rn, - R7 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, um radical -OR12 ou um radical R’ \/
N
I R” no qual R’ e R”, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, um radical mono- ou poli(hidroxi)alquilo, um radical arilo eventualmente substituído ou um resíduo de aminoácido, de péptido ou de açúcar ou ainda, em conjunto, formam um heterociclo, entendendo-se que, em tudo o que precede: - m é um número inteiro igual a 0 ou 1, - n é um número inteiro compreendido entre 1 e 6, inclusive, - p é um número inteiro compreendido entre 1 e 6, inclusive, - X representa O ou S(0)q, - Y representa O, S(0)q ou N-Rg, - q é um número inteiro compreendido entre 0 e 2, inclusive, - Rg representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um radical alquilo inferior ou um radical -0-R6, 3 - Rg representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior ou um radical -CO-Rn, - R10 representa um radical mono· ou poli(hidroxi)alquilo cujos grupos hidroxilo estão eventualmente protegidos sob a forma de metoxi, etoxi, acetoxi ou acetonido, um radical -CO-R7, um radical arilo ou aralquilo eventualmente substituído, - Rn representa um radical alquilo inferior, - R12 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, um radical alquenilo, um radical mono- ou poli(hidroxi)alquilo cujos grupos hidroxilo estão eventualmente protegidos sob a forma de metoxi, etoxi, acetoxi ou acetonido, um radical arilo ou aralquilo eventualmente substituído, um resíduo de açúcar, um resíduo de aminoácido ou de péptido, e os isómeros ópticos e geométricos dos referidos compostos de fórmula (I), assim como os seus sais.
Quando os compostos de acordo com a invenção se apresentam sob a forma de sais, por adição de um ácido, trata-se de sais farmacêutica ou cosmeticamente aceitáveis obtidos por adição de um ácido mineral ou orgânico, em particular, o ácido clorídrico, sulfúrico, acético, cítrico, fumárico, hemisuccínico, maleico e mandélico. Quando os compostos de acordo com a invenção se apresentam sob a forma de sais, por adição de uma base, trata-se, preferencialmente, de sais de um metal alcalino ou alcalino-terroso ou ainda de zinco ou de uma amina orgânica.
De acordo com a presente invenção, entende-se por radical alquilo um radical linear ou ramificado, eventualmente substituído com um vários átomos de halogénio, possuindo entre 1 e 20, de preferência, entre 1 e 12 átomos de carbono; vantajosamente, os radicais metilo, etilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, hexilo, nonilo e dodecilo. Quando ele é inferior, o radical alquilo compreende, geralmente, entre 1 e 10 átomos de carbono, de preferência, entre 1 e 6 átomos de carbono. Como radical alquilo inferior, podem citar-se os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo e hexilo. 4
Entre os radicais alquilo lineares que possuem entre 1 e 20 átomos de carbono, podem citar-se, especialmente, os radicais metilo, etilo, propilo, 2-etilhexilo, octilo, dodecilo, hexadecilo e octadecilo.
Entre os radicais alquilo ramificados que possuem entre 1 e 20 átomos de carbono, podem citar-se, especialmente, os radicais 2-metilbutilo, 2-metilpentilo, 1-metilhexilo, 3-metilheptilo.
Por radical alquenilo, entende-se um radical que possui entre 2 e 20 átomos de carbono, linear ou ramificado, compreendendo uma ou várias ligações duplas.
Entre os radicais alquenilo, prefere-se um radical contendo entre 2 e 5 átomos de carbono e apresentando uma ou várias insaturações etilénicas, tal como, mais particularmente, o radical alilo.
Por radical mono(hidroxi)alquilo ou poli(hidroxi)alquilo, deve entender-se um radical que contém entre 1 e 6 átomos de carbono e entre 1 e 5 grupos hidroxilo.
Entre os radicais mono(hidroxi)alquilo, prefere-se um radical contendo, de preferência, 1 ou 3 átomos de carbono; particularmente, os radicais hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2- ou 3-hidroxipropilo.
Entre os radicais poii(hidroxi)alquilo, prefere-se um radical apresentando entre 3 e 6 átomos de carbono e entre 2 e 5 grupos hidroxilo, tal como os radicais 2,3-dihidroxipropilo, 2,3,4-trihidroxibutilo, 2,3,4,5-tetrahidroxipentilo ou o resíduo do pentaeritritol
Entre os radicais arilo, prefere-se um radical fenilo eventualmente substituído com, pelo menos, um átomo de halogénio, um radical hidroxilo, um radical alquilo, uma função nitro, um grupo metoxi ou uma função amina eventualmente substituída.
Entre os radicais aralquilo, prefere-se o radical benzilo ou fenetilo, eventualmente substituído com, pelo menos, um átomo de halogénio, um radical hidroxilo, uma função nitro ou um grupo metoxi. 5
Por resíduo de açúcar, entende-se um resíduo que deriva, especialmente, da glucose, da galactose, da manose ou ainda do ácido glucurónico.
Por resíduo de aminoácido, entende-se um resíduo que deriva, particularmente, de um dos aminoácidos, tal como a lisina, a glicina ou o ácido aspártico; e por resíduo de péptido, entende-se, mais particularmente, um resíduo de dipéptido ou de tripéptido que resulta da combinação de aminoácidos.
Por heterociclo, entende-se, de preferência, um radical piperidino, morfolino, pirrolidino ou piperazino, eventualmente substituído na posição 4 com um radical alquilo em C1-C6 ou com um radical poli(hidroxi)alquilo, tal como definidos acima.
Quando os radicais R5 e R8 representam um átomo de halogénio, este é, de preferência, um átomo de flúor, bromo ou cloro.
Entre os compostos de fórmula (I) acima que se encontram no âmbito da presente invenção, podem, especialmente, citar-se os seguintes: 4-[(E)-2-(3-(1 -adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil)etenil]benzoato de etilo. Ácido 4-[(E)-2-(3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil)etenil]benzóico. 4- [(E)-2-(3-(1 -adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil)-1 -propenil]benzoato de etilo. Ácido 4-[(E)-2-(3-(1 -adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil)-1 -propeniljbenzóico. Ácido 4-[(Z)-2-(3-(1 -adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil)-1 -propenil]benzóico. 5- {2-[3-Adamantan-1-il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)fenil]-propen-(E)-il}piridino-2-carboxilatode metilo. Ácido 5-{2-[3-adamantan-1-il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)fenil]-propen-(E)-il}piridino-2-carboxílico. 6 Ácido 5-{2-[3-adamantan-1-il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)fenil]-propen-(Z)-il}piridino-2- carboxílico. 6-{2-[3-Adamantan-1 -il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)fenil]-propen-(E)-il}nicotinato de etilo. Ácido 6-{2-[3-adamantan-1-il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)fenil]-propen-(E)-il}nicotínico. Ácido 6-{2-[3-adamantan-1-il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)fenil]-propen-(Z)-il}nicotínico. 4-{2-[3-Adamantan-1-il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)fenil]-propen-(Z)-il}-2-metoxibenzoato de metilo. Ácido 4-{2-[3-adamantan-1-il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)fenil]-propen-(E)-il}-2- metoxibenzóico. Ácido 4-{2-[3-adamantan-1-il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)fenil]-propen-(Z)-il}-2- metoxibenzóico. 4-{2-[3-Adamantan-1 -il-4-(3-etoximetoxi-propil)fenil]-propen-(E/Z)-il}-benzoato de etilo. Ácido 4-{2-[3-adamantan-1-il-4-(3-etoximetoxi-propil)fenil]-propen-(E)-il}-benzóico. Ácido 4-{2-[3-adamantan-1-il-4-(3-etoximetoxi-propil)fenil]-propen-(Z)-il}-benzóico. 4-{2-[3-Adamantan-1 -il-4-(3-benziloxi-propil)tenil]-propen-(E/Z)-il}-benzoato de etilo. Ácido 4-{2*[3-Adamantan-1-il-4-(3-benziloxi-propil)fenil]-propen-(E)-il}-benzóico. Ácido 4-{2-[3-Adamantan-1-il-4-(3-benziloxi-propil)fenil]-propen-(Z)-il}-benzóico. 4-{2-[3-Adamantan-1 -il-4-(3-dietilcarbamoílmetoxi-propil)fenil]-propenil}-benzoato de etilo. Ácido 4-{2-[3-Adamantan-1-il-4-(3-dietilcarbamonmetoxi-propil)fenil]-propenil}-benzóico. 4-{2-[3-Adamantan-1 -il-4-(3-carboximetoxi-propil)fenil]-propenil}-benzoato de etilo. 7 Ácido 4-{2-[3-adamantan-1-il-4-(3-carboximetoxi-propil)fenil]-propenil}-benzóico. 4-{2-[3-Adamantan-1 -il-4-(3-carbamoflmetoxi-propil)fenil]-propenil}-benzoato de etilo. Ácido 4-{2-[3-adamantan-1-il-4-(3-carbamoílmetoxi-propil)fenil]-propenil}-benzóico. N-Etil-4-[(E)-2-(3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil)-1-propenil]benzamida. 4-[(E)-2-(3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil)-1-propenil]benzamida. N-4-(hidroxifenil)-4-[(E)-2-(3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil)-1-propenil]benzamida. 4-[(E)-2-(3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil)-1-propenil]benzenometanol. 4-[(E)-2-(3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil)-1-propenil]benzaldeído. 4-[(E)-2-(3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil)-1-propenil]fenol.
Morfolida do ácido 4-[(E)-2-(3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil)-1-propenil]benzóico. Ácido 4-[(E)-2-(3-(1 -adamantil)-4-metoxietoximetilsulfanilfenil)-1 -propanil]benzóico.
De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula (I) mais particularmente preferidos são aqueles para os quais, pelo menos, uma e, de preferência, todas as condições abaixo são respeitadas: - Ri é o radical -CO-R7,
Ar representa os radicais de fórmula (a) ou (b), • XeY, idênticos ou diferentes, representam átomos de oxigénio ou enxofre, - R3 representa um radical alquilo inferior. A presente invenção tem igualmente como objecto os processos de preparação dos compostos de fórmula (I), em particular de acordo com os esquemas reaccionais apresentados nas figuras 1 e 2.
Desta forma, os compostos de fórmula l(a), l(b) e l(c) podem ser obtidos (figura 1) fazendo reagir, em meio anidro, num solvente orgânico, de preferência o THF, um derivado aldeído aromático (1) (quando R3 é um átomo de hidrogénio) ou um derivado cetona aromática (2) (quando R3 é um radical alquilo inferior), seguindo-se uma reacção do tipo Horner-Emmons ou Wittig com derivados fosfonato aromático (3) ou derivados fosfina aromática (4), na presença de hidreto de sódio ou de ter-butilato de potássio.
Nestas reacções de olefinação, o isómero geométrico de configuração E pode também ser obtido por conversão do isómero de configuração Z, através de irradiação com luz UV.
Quando R4 representa os radicais -(CH2)n-Y-(CH2)p-Rio, os compostos podem ser obtidos (figura 2) a partir de derivados fenólicos (5) que são transformados em derivados trifiatos (6), seguindo-se uma reacção com um derivado estânico (7), na presença de um catalisador de paládio (por exemplo, o cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II), de acordo com M. Echavarren e J.K. Stille, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5478-86). Os derivados alcoólicos (9) são obtidos por reacção dos derivados etilénicos (8) com 9-borabiciclo(3,3,1)nonano, seguida de oxidação com água oxigenada, de acordo com Knights, E.F. et al., J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5281. Por alquilação com um derivado halogenado (10), obtêm-se os derivados (11).
Quando R1 representa 0 radical -COOH, os compostos são preparados protegendo R1 com um grupo protector do tipo alquílico, alílico ou ter-butílico. A passagem à forma livre pode ser efectuada: - no caso de um grupo protector alquílico, por meio de soda ou de hidróxido de lítio num solvente alcoólico, como o metanol, ou em THF. - no caso de um grupo protector alílico, por meio de um catalisador, como certos complexos de metais de transição, na presença de uma amina secundária, como a morfolina. 9 - no caso de um grupo protector do tipo ter-butflico, por meio de iodeto de trimetilsilano.
Quando Ri é um radical álcool, os compostos podem ser obtidos a partir do ácido por redução na presença de hidreto duplo de lítio e alumínio.
Quando Ri é um radical aldeído, os compostos podem ser obtidos a partir do álcool por oxidação com óxido de manganês ou dicromato de piridínio.
Quando Ri é um radical do tipo amida, os compostos podem ser preparados por transformação do ácido em cloreto de ácido com, por exemplo, cloreto de tionilo, seguida de reacção com amoníaco ou uma amina apropriada.
Os produtos de fórmula geral (I) podem servir de produtos de partida para o fabrico de outros compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção. Estes compostos são obtidos de acordo com os métodos clássicos de síntese utilizados em química, como sejam aqueles descritos em “Advanced Organic Chemistry” de J. March, John Wiley and Sons, 1985.
Por exemplo, pode proceder-se às modificações funcionais do grupo Ri como indicado abaixo: ácido carboxílico -> éster éster -> ácido carboxílico ácido -> cloreto de ácido cloreto de ácido -> amida ácido -> amida ácido -> álcool álcool -> aldeído amida -> amina tiol ·> tioéter tioéter -> sulfóxido tioéter -> sulfona ácido sulfónico -> éster sulfónico ácido sulfónico -> sulfonamida ácido sulfínico -> éster sulfínico 10
Os compostos de acordo com a invenção apresentam uma actividade no teste de diferenciação das células (F9) de teratocarcinoma embrionário de rato (Câncer Research 43. p. 5268,1983) e/ou no teste de inibição da omitina descarboxilase, após indução pelo TPA no rato (Câncer Research 38, p. 793-801, 1978). Estes testes mostram as actividades destes compostos nos domínios, respectivamente, da diferenciação e da proliferação celular. No teste de diferenciação das células (F9), é possível avaliar uma actividade agonista como uma actividade antagonista dos receptores do ácido retinóico. Na verdade, um antagonista é inactivo quando está isolado neste teste, mas inibe parcial ou totalmente o efeito produzido por um retinóide agonista na morfologia e na secreção do activador do plasminogene. Alguns destes compostos apresentam igualmente uma actividade num teste que consiste em identificar moléculas antagonistas dos RARs, tal como descrito no pedido de patente francês n.s 95-07302, depositado em 19 de Junho de 1995 pela Requerente. Este teste compreende as seguintes etapas: (i) aplica-se topicamente numa porção da pele de um mamífero uma quantidade suficiente de uma molécula agonista dos RARs, (ii) administra-se por via sistémica ou tópica neste mesmo mamífero ou nesta mesma porção da pele do mamífero, antes, durante ou após a etapa (i), uma molécula susceptível de apresentar uma actividade antagonista dos RARs e (iii) avalia-se a resposta na porção da pele do mamífero assim tratada. Desta forma, a resposta a uma aplicação tópica na orelha de um mamífero de uma molécula agonista dos RARs, que corresponde a um aumento da espessura desta orelha, pode ser inibida pela administração, por via sistémica ou tópica, de uma molécula antagonista dos RARs. Além disso, alguns destes compostos podem trazer uma sinergia à actividade biológica de produtos que se ligam aos receptores nucleares. A presente invenção tem igualmente como objecto, a título de medicamento, os compostos de fórmula (I), tal como definida acima.
Os compostos de acordo com a invenção são particularmente úteis nos seguintes domínios de tratamento: 1) para tratar as afecções dermatológicas ligadas a uma desordem da queratinização que sustenta a diferenciação e a proliferação, especialmente para tratar as acnes vulgares, comedonianas, polimorfos, rosáceas, as acnes nódulo-císticas, conglobata, as acnes senis, as acnes secundárias, tais como a acne solar, medicamentosa ou profissional, 11 2) para tratar outros tipos de problemas da queratinização, particularmente as ictioses, os estados ictiosiformes, a doença de Darier, as queratodermias palmoplantares, as leucoplasias e os estados leucoplasrformes, o líquen cutâneo ou mucoso (bucal), 3) para tratar outras afecções dermatológicas ligadas a um problema da qeratinização com uma componente inflamatória e/ou imuno-alérgica e, especialmente, todas as formas de psoríase, seja ela cutânea, mucosa ou ungueal, e mesmo o reumatismo psoriático, ou ainda a atopia cutânea como o eczema ou a atopia respiratória ou ainda a hipertrofia gengival; os compostos podem ser igualmente utilizados em certas afecções inflamatórias que não apresentam problema de queratinização, 4) para tratar todas as proliferações dérmicas ou epidérmicas, sejam elas benignas ou malignas, de origem virai ou não, tais como as verrugas vulgares, as verrugas planas e a epidermodisplasia verruciforme, as papilomatoses orais ou floridas e as proliferações que podem ser induzidas pelos ultravioleta, especialmente no caso dos epiteliomas basal e espinocelular, 5) para tratar outras desordens dermatológicas como as dermatoses bolhosas e as doenças do colagénio, 6) para tratar determinados problemas oftalmológicos, especialmente as comeopatias, 7) para reparar ou combater o envelhecimento da pele, seja ele fotoinduzido ou cronológico, ou para reduzir as pigmentações e as queratoses actínicas ou quaisquer patologias associadas ao envelhecimento cronológico ou actínico, 8) para prevenir ou curar as cicatrizes da atrofia epidérmica e/ou dérmica induzida pelos corticosteróides locais ou sistémicos ou qualquer outra forma de atrofia cutânea, 9) para prevenir ou tratar os problemas da cicatrização ou para prevenir ou reparar as rugas, 10) para lutar contra os problemas da função sebácea, tais como a hiperseborreia da acne ou a seborreia simples, 12 11) no tratamento ou prevenção dos estados cancerosos ou pré-cancerosos, tais como as leucemias promielocitárias, 12) no tratamento de afecções inflamatórias tais como a artrite, 13) no tratamento de qualquer afecção de origem virai ao nível cutâneo, tal como o síndroma de Kaposis, ou geral, 14) na prevenção ou tratamento da alopécia, 15) no tratamento de afecções dermatológicas ou gerais com uma componente imunológica, 16) no tratamento de afecções do sistema cardiovascular, tais como a aterosclerose ou a hipertensão, assim como a diabetes não dependente de insulina, 17) no tratamento de desordens cutâneas devidas a uma exposição aos raios UV.
Nos domínios terapêuticos acima mencionados, os compostos de acordo com a invenção podem ser vantajosamente utilizados em combinação com outros compostos com actividade do tipo retinóide, com as vitaminas D ou seus derivados, com corticosteróides, com anti-radicais livres, com α-hidroxi ou a-ceto ácidos ou seus derivados ou ainda com bloqueadores de canais iónicos. Por vitaminas D ou seus derivados, entendem-se, por exemplo, os derivados da vitamina D2 ou D3 e, em particular, a 1,25-dihidroxivitamina D3. Por anti-radicais livres, entende-se, por exemplo, o α-tocoferol, a Super Óxido Dismutase, 0 Ubiquinol ou determinados qelantes de metais. Por α-hidroxi ou a-ceto ácidos ou seus derivados, entendem-se, por exemplo, os ácidos láctico, málico, cítrico, glicólico, mandélico, tártrico, glicérico ou ascórbico ou os seus sais, amidas ou ésteres. Finalmente, por bloqueadores de canais iónicos, entende-se, por exemplo, o Minoxidil (2,4-diamino-6-piperidino-pirimidino-3-óxido) e seus derivados. A presente invenção tem igualmente como objecto composições medicamentosas contendo, pelo menos, um composto de fórmula (I), tal como definida acima, um dos seus isómeros ópticos ou geométricos ou um dos seus sais. 13 A presente invenção tem pois também como objecto uma nova composição medicamentosa destinada, particularmente, ao tratamento das afecções acima mencionadas e que é caracterizada por compreender, num suporte farmaceuticamente aceitável e compatível com o modo de administração destinado para esta última, pelo menos um composto de fórmula (I), um dos seus isómeros ópticos ou geométricos ou um dos seus sais. A administração dos compostos de acordo com a invenção pode ser efectuada por via entérica, parentérica, tópica ou ocular.
Por via entérica, os medicamentos podem apresentar-se sob a forma de comprimidos, cápsulas gelatinosas, drageias, xaropes, suspensões, soluções, pós, granulados, emulsões ou microesferas, nanoesferas, vesículas lipídicas ou poliméricas que permitem uma libertação controlada. Por via parentérica, as composições podem apresentar-se sob a forma de soluções ou suspensões para perfusão ou injecção.
Os compostos de acordo com a invenção são geralmente administrados numa dose diária de cerca de 0,01 mg/Kg a 100 mg/Kg de peso corporal, e isto à razão de 1 a 3 tomas.
Por via tópica, as composições farmacêuticas à base de compostos de acordo com a invenção estão mais particularmente destinadas ao tratamento da pele e das mucosas e podem, assim, apresentar-se sob a forma de unguentos, cremes, leites, pomadas, pós, tampões embebidos, soluções, géis, sprays, loções ou suspensões. Elas podem igualmente apresentar-se sob a forma de microsferas, nanosferas, vesículas lipídicas ou poliméricas, “patches” poliméricos e hidrogéis que permitem uma libertação controlada. Estas composições por via tópica podem, por outro lado, apresentar-se quer sob a forma anidra, quer sob uma forma aquosa, consoante a indicação clínica.
Por via ocular, trata-se principalmente de colírios.
Estas composições para utilização tópica ou ocular contêm, pelo menos, um composto de fórmula l, tal como definida acima, ou um dos seus isómeros ópticos ou geométricos ou ainda um dos seus sais, numa concentração compreendida, de preferência, entre 0,001 e 5% em peso, relativamente ao peso total da composição. 14
Os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção encontram igualmente uma aplicação no domínio cosmético, em particular na higiene corporal e capilar e, especialmente, para o tratamento de peles com tendência acneica, para o crescimento do cabelo, antiqueda do cabelo, para combater o aspecto gorduroso da pele ou do cabelo, na protecção contra os efeitos nefastos do sol ou no tratamento das peles fisiologicamente secas, para prevenir e/ou combater o envelhecimento fotoinduzido ou cronológico.
No domínio cosmético, os compostos de acordo com a invenção podem, por outro lado, ser vantajosamente utilizados em combinação com outros compostos com actividade do tipo retinóide, com as vitaminas D ou seus derivados, com corticosteróides, com anti-radicais livres, com α-hidroxi ou a-ceto ácidos ou seus derivados ou ainda com bloqueadores de canais iónicos, sendo todos estes diferentes produtos como definidos acima. A presente invenção visa pois igualmente uma composição cosmética que é caracterizada por compreender, num suporte cosmeticamente aceitável e conveniente para uma aplicação tópica, pelo menos, um composto de fórmula (I), tal como definida acima, um dos seus isómeros ópticos ou geométricos ou um dos seus sais, podendo esta composição apresentar-se, especialmente, sob a forma de um creme, um leite, uma loção, um gel, microsferas, nanosferas, vesículas lipídicas ou poliméricas, um sabão ou um champô. A concentração em composto de fórmula (I) nas composições cosméticas de acordo com a invenção está vantajosamente compreendida entre 0,001 e 3% em peso, relativamente ao conjunto da composição.
As composições medicamentosas e cosméticas de acordo com a invenção podem, além disso, conter aditivos inertes ou mesmo farmacodinâmica ou cosmeticamente activos ou combinações destes aditivos e, particularmente: agentes molhantes; agentes despigmentantes, como a hidroquinona, o ácido azeláico, o ácido cafeico ou o ácido cójico; emolientes; agentes hidratantes, como o glicerol, o PEG 400, a tiamorfolinona e seus derivados ou ainda a ureia; agentes anti-seborreicos ou antiacneicos, como a S-carboximetilcisteína, a S-benzilcisteamina, os seus sais e seus derivados ou o peróxido de benzoílo; antibióticos como a eritromicina e os seus ésteres, a neomicina, a clindamicina e os seus ésteres, as tetraciclinas; agentes antifúngicos, tais como o cetoconazol ou as 15 polimetileno-4,5 isotiazolinonas-3; agentes que favorecem o crescimento do cabelo como o Minoxidil (2,4-diamino-6-piperidino-pirimidino-3-óxido) e seus derivados, o Diazóxido (7-cloro-3-metil-1,2,4-benzotiadiazino-1,1-dióxido) e a Fenitoína (5,4-difenil-imidazolidino-2,4-diona); agentes anti-inflamatórios não esteróides; carotenóides e, particularmente, ο β-caroteno; agentes antipsoriáticos, como a antralina e seus derivados; e, finalmente, os ácidos eicosa-5,8,11,14-tetrainóico e eicosa-5,8,11-triinóico, os seus ésteres e amidas.
As composições de acordo com a invenção podem igualmente conter agentes de melhoramento do sabor; agentes conservantes, como os ésteres do ácido para-hidroxibenzóico; agentes estabilizadores; agentes reguladores da humidade; agentes reguladores do pH; agentes modificadores da pressão osmótica; agentes emulsionantes; filtros UV-A e UV-B e antioxidantes como o α-tocoferol, o butilhidroxianisol ou o butilhidroxitolueno. Vão agora dar-se, a título de ilustração e sem qualquer carácter limitativo, vários exemplos de obtenção de compostos activos de fórmula (I) de acordo com a invenção, assim como diversas formulações concretas à base destes compostos.
A. EXEMPLOS DE COMPOSTOS EXEMPLO 1 4-fíEt-2-í3-í1-adamantin-4-metoxietoximetoxifeniheteninbenzoato de etilo (a) 3-(1 -adamantil)-1 -bromo-4-metoxietoximetoxibenzeno.
Num balão de três tubuladuras e sob corrente de azoto, introduzem-se 3,8 g (0,13 moles) de hidreto de sódio (80% em óleo) e 50 mL de DMF. Depois, adiciona-se, gota-a-gota, uma solução de 40,0 g (0,13 moles) de 2-(1-adamantil)-4-bromofenol em solução em 100 mL de DMF e agita-se até parar a libertação de gás. Em seguida, adiciona-se, gota-a-gota, uma solução de 18 mL (0,15 moles) de cloreto de 2-metoxietoximetilo em 20 mL de DMF e agita-se durante quatro horas, à temperatura ambiente. Verte-se o meio reaccional em água, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica, utilizando como eluente uma mistura de diclorometano e hexano (50:50). 16
Após evaporação dos solventes, recolhem-se 40,1 g (78%) do produto esperado com ponto de fusão 69-70°C. (b) 3-(1 -adamantil)-4-metoxietoximetoxifenilcarboxaldeído
Num balão de três tubuladuras e sob corrente de azoto, introduzem-se 34,0 g (89,0 mmoles) de 3-(1 -adamantil)-1 -bromo-4-metoxietoximetoxibenzeno ô 250 ml_ de THF. A -78BC, adicionam-se, gota-a-gota, 43 mL (106 mmoles) de uma solução de n-butil-litio (2,5 M em hexano) e agita-se durante 30 minutos. Em seguida, adicionam-se, gota-a-gota, 8,3 mL (106 mmoles) de DMF e deixa-se atingir a temperatura ambiente. Deita-se o meio reaccional numa solução aquosa de cloreto de amónio, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se. O resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica, utilizando como eluente diclorometano. Após evaporação dos solventes, recolhem-se 17,6 g (58%) do aldeído esperado com ponto de fusão 63-64®C. (c) 4-[(E)-2-(3-(1 -adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil)etenil]benzoato de etilo
Num balão de três tubuladuras e sob corrente de azoto, introduzem-se 360 mg (12 mmoles) de hidreto de sódio (80% em óleo) e 20 mL de THF. Adiciona-se, gota-a-gota, uma solução de 70 mL de THF contendo 3,44 g (10 mmoles) de 3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenilcarboxaldeído, 3,6 g (12 mmoles) de 4-etoxicarbonilbenzilfosfonato de dietilo e 440 mg de éter de coroa (15-crown-5). Agita-se à temperatura ambiente durante quatro horas, deita-se o meio reaccional em água, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se. O resíduo obtido é triturado em hexano, filtrado e seco. Recolhem-se 4,55 g (93%) do éster etílico esperado com ponto de fusão 87-88sC. EXEMPLO 2 Ácido 4-ÍÍE1-2-Í3-Í1 -adamantih-4-metoxietoximetoxifeniltetenillbenzóico.
Num balão, introduzem-se 2,0 g (4,0 mmoles) de 4-[(E)-2-(3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil)etenil]benzoato de etilo e uma solução de soda metanólica (1,6 g de hidróxido de sódio em 50 mL de metanol). Aquece-se ao refluxo durante quatro horas, 17 evapora-se à secura, recupera-se em água e acidifica-se a pH 1. Extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo, decanta-se a fase orgânica, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se. O resíduo obtido é triturado no mínimo de éter etílico, filtrado e seco. Recolhem-se 1,4 g (74%) do ácido esperado de ponto de fusão 207-208°C. EXEMPLO 3 4-f(Ef-2-f3-í 1 -adamantih-4-metoxietoximetoxifenih-1 -propenillbenzoato de etilo. (a) ácido 3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxibenzóico.
Dissolve-se 3-(1-adamantil)-1-bromo-4-metoxietoximetoxibenzeno (28,5 g; 72 mmoles) em 200 mL de THF. Adiciona-se a solução obtida, gota-a-gota, a magnésio (2,4 g; 100 mmoles) e a um cristal de iodo. Após a introdução, aquece-se ao refluxo durante duas horas, arrefece-se a -78°C e faz-se passar uma corrente de C02 durante uma hora. Deixa-se atingir a temperatura ambiente, deita-se o meio reaccional numa solução aquosa saturada em cloreto de amónio, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se. O resíduo obtido é triturado em hexano, filtrado e seco. Recolhem-se 15,5 g (60%) do ácido esperado com ponto de fusão 115-116°C. (b) 3-(1 -adamantil)-4-metoxietoximetoxiacetofenona.
Num balão de três tubuladuras e sob corrente de azoto, introduzem-se 15,5 g (43 mmoles) de ácido 3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxibenzóico e 300 mL de éter etílico anidro. A -20°C, adicionam-se, gota-a-gota, 80 mL (0,13 moles) de metil-lítio (1,6 M em éter) e, em seguida, agita-se durante três horas, à temperatura ambiente. Deita-se o meio reaccional numa solução aquosa saturada em cloreto de amónio, decanta-se a fase orgânica, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se. Recolhem-se 15,4 g (100%) da acetofenona esperada, sob a forma de um óleo ligeiramente amarelo. (c) 4-[(E)-2-(3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil)-1-propenil]benzoato de etilo.
De forma análoga ao exemplo 1(c), por reacção de 3,58 g (10 mmoles) de 3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxiacetofenona com 3,13 g (12 mmoles) de 4-etoxicarbonilbenzilfosfonato de dietilo, obtêm-se, após cromatografia em coluna de sílica 18 utilizando como eluente uma mistura de heptano e acetato de etilo (90:10), 2,5 g (50%) de éster etílico, sob a forma de uma mistura de isómeros (E) e (Z). EXEMPLO 4 Ácido 4-ÍÍE1-2-I3-I1 -adamantih-4-metoxietoximetoxifenil)-1 -propenillbenzóico.
De forma análoga ao exemplo 2, a partir de 2,5 g (5 mmoles) de uma mistura (E) e (Z) de 4-(2-(3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil)-1-propenil]benzoato de etilo e após recristalização em etanol, recolhem-se 150 mg (13%) de ácido 4-[(E)-2-(3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil)-1-propenil]benzóico com ponto de fusão 177-178°C. EXEMPLO 5 Ácido 4-ΙΙΖ1-2-Ι3-Ι1 -adamanti0-4-metoxietoximetoxifenill-1 -DroDenilIbenzóico·
Evapora-se à secura o filtrado de recristalização obtido no exemplo 4. O sólido obtido é recristalizado em etanol, recolhendo-se, desta forma, após filtração, 140 mg (12%) do ácido 4-[(Z)-2-(3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil)-1-propenil]benzóico com ponto de fusão 198-199°C. EXEMPLO 6 5-f2-f3-Adamantan-1-il-4-f2-metoxi-etoximetoxi1fenil1-propen-fE1-il)piridino-2-carboxilatode metilo. (a) 2-bromo-5-metil-piridina.
Num reactor de 2 litros, místuram-se 500 mL de ácido bromídrico aquoso (47%) com 500 g (462 mmoles) de 2-amino-5-metil-piridina. Arrefece-se a solução obtida a -20°C e depois introduzem-se, durante um período de dez minutos, 206,9 g (1,3 moles) de bromo, mantendo a temperatura compreendida entre -15°C e -25°C. Agita-se o meio reaccional durante uma hora a -20°C e, em seguida, introduz-se, gota-a-gota, durante um período de vinte minutos, uma solução composta por 82,7 g (1,2 moles) de nitrito de sódio em solução em 300 mL de água. 19
Agita-se o meio reaccional durante quatro horas, à temperatura ambiente, e depois arrefece-se a -K^C. Adicionam-se 800 mL de uma solução de soda aquosa (pH 10), agita-se durante cinco minutos, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, lava-se com água e depois com a ajuda de uma solução de Na^Cfe; em seguida, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se. Recolhem-se 5,2 g (94%) do composto esperado, sob a forma de cristais alaranjados com ponto de fusão 38-42°C. (b) 2-bromo-5-bromometil-piridina.
Num balão de 250 mL com três tubuladuras, misturam-se 10,0 g (58,0 mmoles) do composto bromado obtido no exemplo 4(a) e 70 mL de tetracloreto de carbono. Aquece-se a cerca de 35°C e introduz-se, de uma vez, uma mistura triturada composta por 10,32 g (58,0 mmoles) de N-bromosuccínimida e 421 mg (1,74 mmoles) de peróxido de benzoílo. Aquece-se o meio reaccional ao refluxo e sob irradiação luminosa (1 000 W), durante três horas. Arrefece-se a mistura, filtra-se, evapora-se o filtrado à secura, recupera-se em diclorometano, lava-se com a ajuda de uma solução saturada de bicarbonato de sódio e depois seca-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e evapora-se. O resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica, utilizando como eluente uma mistura composta por diclorometano e heptano (1:1). Após evaporação dos solventes, recolhem-se 2,9 g (20%) do composto esperado, sob a forma de cristais beges. (c) (6-bromo-piridin-3-ilmetil)-fosfonato de dietilo.
Num balão de 100 mL, misturam-se 3,0 g (11,9 mmoles) do composto obtido no exemplo 6(b) e 10 mL de fosfito de trietilo. Aquece-se a mistura ao refluxo durante trinta minutos, arrefece-se e evapora-se à secura. O resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica, utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo e heptano (6:4). Após evaporação dos solventes, recolhem-se 3,12 g (80%) do composto esperado, sob a forma de um óleo amarelo claro. (d) 5-{2-[3-Adamantan-1-il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)fenil]-propen-(E)-il)-2-bromo-piridina.
Num balão de 100 mL, misturam-se 2,6 g (8,4 mmoles) do composto obtido no exemplo 6(c), 5 mL de DMPU e 5 mL de THF. Adicionam-se, de uma vez, 250 mg (8,4 mmoles) de 20 hidreto de sódio a 80%, agita-se à temperatura ambiente durante trinta minutos e depois a 40®Ο, durante quinze minutos. Adiciona-se, gota-a-gota, uma solução de 2,5 g (7,0 mmoles) da cetona obtida no exemplo 3(b) em solução em 10 mL de THF. Agita-se o meio reaccional durante quatro horas à temperatura ambiente, depois adiciona-se uma solução saturada de ácido cítrico, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se. O resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica, utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo e heptano (2:8). Recolhem-se 2,69 g (75%) do composto esperado, sob a forma de um óleo amarelo. (e) 5-{2-[3-Adamantan-1-il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)fenil]-propen-(E)/(Z)-il}-piridino-2-carboxilato de metilo.
Num reactor de hidrogenação, introduzem-se 4,1 g (8,0 mmoles) do composto bromado obtido no exemplo 6(d), 890 mg (1,6 mmoles) de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno, 180 mg (0,8 mmoles) de acetato de paládio, 20 mL de DMF, 2,23 mL (16,0 mmoles) de trietilamina e 3,24 mL (80 mmoles) de metanol. Confina-se o meio reaccional sob uma pressão de 3 bars de monóxido de carbono e aquece-se a 100°C, durante três horas. Arrefece-se a mistura, recupera-se em água, extrai-se com acetato de etilo, lava-se com água e depois a fase orgânica é seca com sulfato com magnésio e evaporada. O resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica, utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo e heptano (2:8). Após evaporação dos solventes, recolhem-se 1,3 g (33%) do isómero (Z), sob a forma de um óleo amarelo, e 1,16 g (29%) do isómero (E), sob a forma de um pó amarelo claro com ponto de fusão 96-102°C. EXEMPLO 7 Ácido_5-(2-r3-adamantan-1-il-4-í2-nnetoxi-etoximetoxi1fenil1-proDen-(E1-illPiridino-2- carboxílico.
De forma análoga ao exemplo 2, a partir de 1,16 g (2,36 mmoles) do isómero (E) de 5-{2-[3-adamantan-1 -il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)fenil]-propen-il}-piridino-2-carboxilato de metilo obtido no exemplo 6(e) e após purificação por trituração numa mistura de éter etílico e heptano (5:5), recolhem-se 0,98 g (86%) de ácido 5-{2-[3-adamantan-1-il-4-(2-metoxi- 21 etoximetoxi)fenil]-propen-(E)-il}piridino-2-carboxílico, sob a forma de um pó bege com ponto de fusão 91-95°C. EXEMPLO 8 Ácido_5-{2-r3-adamantan-1-il-4-f2-metoxi-etoximetoxhfenin-propen-(Z)-il)piridino-2- carboxílico.
De forma análoga ao exemplo 2, a partir de 1,30 g (2,64 mmoles) do isómero (Z) de 5-{2-[3-adamantan-1 -il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)fenil]-propen-il}-piridino-2-carboxilato de metilo obtido no exemplo 6(e) e após trituração em heptano, recolhem-se 1,05 g (83%) de ácido 5-{2-[3-adamantan-1-il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)fenil]-propen-(Z)-il}piridino-2-carboxílico, sob a forma de um pó branco com ponto de fusão 91 -95°C. EXEMPLO 9 6-í2-í3-Adamantan-1 -il-4-f2-metoxi-etoximetoxi1fenill-propen-fE1-il)nicotinato de etilo. (a) 6-hidroximetil-nicotinato de etilo
Num balão de um litro, dissolvem-se 45,77 g (205 mmoles) de 2,5-piridino-dicarboxilato de etilo em 410 mL de etanol absoluto. Arrefece-se o meio reaccional a -5°C, adicionam-se 5,04 g (133,2 mmoles) de borohidreto de sódio e depois, em pequenas fracções, 14,79 g (133,2 mmoles) de cloreto de cálcio, mantendo-se a temperatura abaixo de -5°C. Agita-se o meio reaccional a -5°C durante duas horas, verte-se em água, extrai-se o produto com éter etílico, lava-se com água e, em seguida, seca-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e evapora-se. O resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica, utilizando como eluente éter etílico, para se obterem 31,33 g (84%) de um sólido branco cristalizado. (b) 6-bromometil-nicotinato de etilo
Num balão de 500 mL, dissolvem-se 10,0 g (55,2 mmoles) do composto obtido no exemplo 9(a), 36,6 g (110 mmoles) de tetrabrometo de carbono e 100 mL de éter etílico. Arrefece-se o meio reaccional a 0°C e, em seguida, adicionam-se, durante um período de 22 dez minutos, 40,78 g (110 mmoles) de trioctilfosfina. Agita-se o meio reaccional durante quinze minutos à temperatura ambiente, deita-se em água, extrai-se o produto com éter etílico, lava-se com água e depois a fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica, utilizando como eluente éter etílico,-para se obterem 11,70 g (87%) de um óleo vermelho. (c) 6-(dietoxi-fosforil)-nicotinato de etilo.
Num balão de 100 mL, misturam-se 11,0 g (45,0 mmoles) do composto obtido no exemplo 9(b) e 100 mL de fosfito de trietilo. Aquece-se a mistura ao refluxo durante cinco minutos, arrefece-se e evapora-se à secura. O resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica, utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo e heptano (8:2). Após evaporação dos solventes, recolhem-se 9,7 g (71%) do composto esperado, sob a forma de um óleo amarelo. (d) 6-{2-[3-Adamantan-1-il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)fenil]-propen-(E)-il)nicotinato de etilo.
Num balão de 50 mL, misturam-se 0,5 g (1,66 mmoles) do composto obtido no exemplo 9(c), 5 mL de DMPU e 5 mL de THF. Adicionam-se, de uma vez, 50 mg (1,66 mmoles) de hidreto de sódio a 80%, agita-se à temperatura ambiente durante quinze minutos e depois a 40°C, durante quinze minutos suplementares. Adiciona-se, gota-a-gota, uma solução de 496 mg (1,4 mmoles) da cetona obtida no exemplo 3(b) em solução em 5 mL de THF. Agita-se o meio reaccional durante quatro horas à temperatura ambiente e, em seguida, adiciona-se uma solução saturada de ácido cítrico, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se. O resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica, utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo e heptano (2:8). Recolhem-se 60 mg (7%) do composto (E) esperado, sob a forma de um sólido amarelo com ponto de fusão 78°C, assim como uma fracção correspondente ao composto (Z), que será colocada directamente em reacção para obtenção do ácido correspondente (exemplo 11). EXEMPLO 10 Ácido 6-f2-r3-adamantan-1-il-4-(2-metoxi-etoximetoxnfenin-Drooen-(E)-il)nicotínico· 23
De forma análoga ao exemplo 2, a partir de 1,30 g (2,57 mmoles) do isómero (E) de 6-{2-[3-adamantan-1-il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)fenil]-propen-(E)-il}nicotinato de etilo obtido no exemplo 9(d) e após purificação por cromatografia em coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo e heptano (5:5), recolhem-se 0,98 g (80%) do composto esperado, sob a forma de um pó branco quebrado com ponto de fusão 86-90°C. EXEMPLO 11 Ácido 6-(2-r3-adamantan-1-il-4-(2-metoxi-etoximetoxflfeniH-propen-(Z)-il)nicotínico.
De forma análoga ao exemplo 2, a partir de 463 mg (0,92 mmoles) do isómero (Z) de 6-{2-[3-adamantan-1-il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)fenil]-propen-(E)-il}nicotinato de etilo obtido no exemplo 9(d) e após cristalização numa mistura de éter etílico e heptano (5:5), recolhem-se 350 mg (80%) do composto esperado, sob a forma de um pó branco quebrado com ponto de fusão 191 -195°C. EXEMPLO 12 4-(2-r3-Adamantan-1-il-4-f2-metoxi-etoximetoxhfenil1-Dropen-(Z1-ill-2-metoxibenzoato de metilo.
De forma análoga ao exemplo 6(d), a partir de 13,96 g (50,9 mmoles) de 4-metoxicarbonilbenziifosfonato de dietilo e 9,13 g (25,45 mmoles) da cetona obtida no exemplo 3(b), recolhem-se 8,25 g (62%) do composto (Z), sob a forma de um sólido branco cristalizado, e 3,00 g (23%) do composto (Z), sob a forma de um óleo incolor. EXEMPLO 13 Ácido_4-f2-r3-Adamantan-1-il-4-(2-metoxi-etoximetoxi1fenil1-Dropen-fE1-ill-2-metoxi- benzóico.
De forma análoga ao exemplo 2, a partir de 3,00 g (5,76 mmoles) do isómero (E) de 4-{2-[3-adamantan-1 -il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)fenil]-propen-il}-2-metoxi-benzoato de metilo obtido no exemplo 12 e após cristalização em metanol, recolhem-se 2,80 g (96%) do composto esperado, sob a forma de cristais amarelos. 24 EXEMPLO 14 Ácido_4-(2-f3-adamantan-1-il-4-(2-metoxi-etoximetoxhfenin-DiOPen-(ZVil)-2-metoxi- benzóico.
De forma análoga ao exemplo 2, a partir de 7,60 g (14,6 mmoles) do isómero (Z) de 4-{2- [3-adamantan-1 -il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)fenil]propen-il}-2-metoxi-benzoato de metilo obtido no exemplo 12 e após cristalização numa mistura de éter etílico e hexano (10:90), recolhem-se 7,39 g (100%) do composto esperado, sob a forma de cristais brancos com ponto de fusão 113°C. EXEMPLO 15 4-f2-f3-Adamantan-1 -il-4-f3-etoximetoxi-oropinfenil1-Dropen-f E/Z)-ill-benzoato de etilo. (a) 3-adamantan-1-il-4-trifluorometanosulfoniloxi-benzoato de metilo.
Num balão de 1 L com três tubuladuras, sob atmosfera de azoto, misturam-se 28,6 g (100,0 mmoles) de 3-(1-adamantil)-4-hidroxi-benzoato de metilo com 122 mg (1,0 mmoles) de Ν,Ν-dimetilaminopiridlna, 200 mL de diclorometano e 28 mL de piridina. Arrefece-se a mistura a -78°C e adicionam-se, gota-a-gota, 20,19 mL (120,0 mmoles) de anidrido triflico. Deixa-se a reacção voltar à temperatura ambiente e mantém-se a mistura duas horas sob agitação. Verte-se o meio reaccional numa solução de ácido clorídrico 1N, extrai-se com éter etílico, lava-se com água, seca-se com sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se à secura. Recolhem-se 41,5 g (99%) do composto esperado, sob a forma de um pó laranja claro com ponto de fusão 95°C. (b) 3-adamantan-1-il-4-alil-benzoato de metilo.
Num balão de 1 L com três tubuladuras, sob atmosfera de azoto, misturam-se 23,06 g (55,1 mmoles) do composto obtido no exemplo 15(a) com 4,66 g (110,0 mmoles) de cloreto de lítio, 5,8 g (8,3 mmoles) de cloreto de bistrifenilfosfinapaládio (II), 21,89 g (66,0 mmoles) de aliltributilestanho e 300 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Aquece-se a mistura a 100°C durante duas horas e depois verte-se numa solução de ácido clorídrico 1N, extrai-se com éter etílico, lava-se com água, seca-se com sulfato de magnésio, filtra-se e 25 evapora-se à secura. O resíduo obtido é purificado por destilação dos sais de estanho (108-116°C sob 8 x 10'2 bar) e depois por cromatografia em coluna de sílica, utilizando como eluente heptano. Após evaporação dos solventes, recolhem-se 12,75 g (74%) do composto esperado, sob a forma de um óleo amarelo. (c) 3-adamantan-1-il-4-(3-hidroxi-propil)-benzoato de metilo.
Num balão de 250 mL com três tubuladuras, sob atmosfera de azoto, solubilizam-se 12,40 g (40,0 mmoles) do composto obtido no exemplo 15(b) em 250 mL de tetrahidrofurano. Arrefece-se a mistura a 0°C, depois introduzem-se, gota-a-gota, 240 mL (120,0 mmoles) de 9-borabiciclo-[3,3,1]-nonano (9-BBN) e agita-se à temperatura ambiente, durante duas horas. Arrefece-se o meio reaccional de novo a 0°C, em seguida, introduzem-se, gota-a-gota, 124 mL (124 mmoles) de uma solução aquosa de soda (1M) e depois, sempre a 0°C, 102 mL (1 mole) de uma solução de água oxigenada a 30%. Agita-se o meio reaccional durante trinta minutos à temperatura ambiente, depois verte-se numa solução de ácido clorídrico 1N, extrai-se com éter etílico, lava-se com água, seca-se com sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se à secura. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica, utilizando como eluente uma mistura composta por 30% de acetato de etilo e 70% de heptano. Recolhem-se 9,4 g (71%) do composto esperado, sob a forma de um pó branco com ponto de fusão 77°C. (d) 3-adamantan-1-il-4-(3-etoximetoxi-propil)-benzoato de metilo.
Num balão de 500 mL com três tubuladuras, sob atmosfera de azoto, solubilizam-se 8,00 g (24,3 mmoles) do composto obtido no exemplo 15(c) em 200 mL de tolueno. Adicionam-se 577 mg (1,7 mmoles) de hidrogenosulfato de tetrabutilamina, arrefece-se a 0°C e depois introduzem-se, gota-a-gota, 6,78 mL (73,0 mmoles) de cloreto de etoximetilo e 120 mL de soda aquosa 10M. Agita-se o meio reaccional a 0°C durante trinta minutos, depois verte-se numa solução de ácido clorídrico 1N, extrai-se com éter etílico, lava-se com água, seca-se com sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se à secura. Recolhem-se 9,39 g (100%) do composto esperado, sob a forma de um óleo amarelo claro. (e) ácido 3-adamantan-1-il-4-(3-etoximetoxi-propil)-benzóico 26
De forma análoga ao exemplo 2, a partir de 9,39 g (24,3 mmoles) do composto obtido no exemplo 15(d), recolhem-se 8,52 g (94%) do composto esperado, sob a forma de um pó branco com ponto de fusão 115°C. (f) 1 -[3-adamantan-1 -il-4-(3-etoximetoxi-propil)-fenil]-etanona.
De forma análoga ao exemplo 3(b), a partir do 8,00 g (21,5 mmoles) do composto obtido no exemplo 15(e), recolhem-se 5,34 g (67%) do composto esperado, sob a forma de um óleo incolor. (g) 4-{2-[3-Adamantan-1-ÍI-4-(3-etoximetoxi-propil)fenil]-propen-(E/Z)-il}-benzoato de etilo.
De forma análoga ao exemplo 1 (c), por reacção de 5,00 g (13,5 mmoles) do composto obtido no exemplo 15(f) com 8,10 g (27,0 mmoles) de 4-etoxicarbonilbenzilfosfonato de dietilo, obtêm-se, após cromatografia em coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de heptano e acetato de etilo (90:10), 6,3 g (90%) de éster etílico, sob a forma de uma mistura de isómeros (E) e (Z). EXEMPLO 16 Ácidos 4-{2-f3-adamantan-1-il-4-(3-etoximetoxi-propihfenin-propen-(E/Z1-il)-benzóicos
De forma análoga ao exemplo 2, a partir de 1,00 g (1,9 mmoles) da mistura de compostos (E) e (Z) obtidos no exemplo 15(g), recolhem-se, após cromatografia em coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de heptano e acetato de etilo (80:20), 330 mg (34%) do composto esperado (isómero Z), sob a forma de um pó branco com ponto de fusão 161°C, e 70 mg (7%) do composto esperado (isómero E), sob a forma de um pó branco com ponto de fusão 165°C. EXEMPLO 17 4-(2-í3-Adamantan-1 -il-4-(3-benziloxi-Dropinfenil1-propen-(E/ZI-il)-benzoato de etilo (a) 4-{2-[3-adamantan-1-il-4-(3-hidroxi-propil)fenil]-propen-(E/Z)-il}-benzoato de etilo 27
Num balão de 250 mL com três tubuladuras, sob atmosfera de azoto, solubilizam-se 5,00 g (9,68 mmoles) do composto obtido no exemplo 15(g) em 50 mL de etanol absoluto. Adicionam-se, gota-a-gota, 5,18 mL (96,8 mmoles) de ácido sulfúrico concentrado. Agita-se o meio reaccional à temperatura ambiente durante 24 horas e depois durante 5 horas, a 40°C; verte-se em água, extrai-se com éter etílico, lava-se com água, seca-se com sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se à secura. Recolhem-se 4,40 g (99%) do composto esperado, sob a forma de um óleo amarelo claro. (b) 4-{2-[3-Adamantan-1-il-4-(3-benziloxi-propil)fenil]-propen-(E/Z)-il}-benzoato de etilo
De forma análoga ao exemplo 15(d), a partir de 1,00 g (2,18 mmoles) do composto obtido no exemplo 17(a) e 0,78 mL (6,54 mmoles) de brometo de benzilo, recolhem-se 1,19 g (100%) do composto esperado, sob a forma de um óleo amarelo. EXEMPLO 18 Ácidos 4-f2-r3-adamantan-1-il-4-(3-benziloxi-propihfenin-propen-fE/Z1-il)-benzóicos.
De forma análoga ao exemplo 2, a partir de 1,00 g (1,82 mmoles) da mistura de compostos (E) e (Z) obtidos no exemplo 17(b), recolhem-se, após cromatografia em coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de heptano e acetato de etilo (90:10), 480 mg (50%) do composto esperado (isómero Z), sob a forma de um pó branco cm ponto de fusão 166°C, e 175 mg (18%) do composto esperado (isómero E), sob a forma de um pó branco com ponto de fusão 243°C. EXEMPLO 19 4-(2-f3-Adamantan-1 -il-4-(3-dietilcarbamoflmetoxi-Dropi0fenin-DroDenil)-benzoato de etilo.
De forma análoga ao exemplo 15(d), a partir de 1,00 g (2,18 mmoles) do composto obtido no exemplo 17(a) e 0,83 mL (6,54 mmoles) de Ν,Ν-dietilcloroacetamida, recolhem-se 1,00 g (80%) do composto esperado, sob a forma de um óleo amarelo claro. EXEMPLO 20 Ácido 4-f2-f3-adamantan-1-il-4-í3-dietilcarbamoílmetoxi-DroDihfenin-DroDenil)-benzóico. 28
De forma análoga ao exemplo 2, a partir de 1,00 g (1,75 mmoles) da mistura de compostos (E) e (Z) obtidos no exemplo 19(a), recolhem-se, após cromatografia em coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de heptano e acetato de etilo (90:10), 480 mg (50%) da mistura (Z + E) dos compostos esperados. EXEMPLO 21 4-(2-f3-Adamantan-1 -il-4-(3-carboximetoxi-Dropihfenil1-Dropenih-benzoato de etilo. (a) 4-{2-[3-adamantan-1 -il-4-(3-ter-butoxicarbonilmetoxi-propil)fenil]-propenil}-benzoato de etilo.
De forma análoga ao exemplo 15(d), a partir de 2,45 g (5,34 mmoles) do composto obtido no exemplo 17(a) e 2,59 mL (16,0 mmoles) de bromoacetato de ter-butilo, recolhem-se, após cromatografia em coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de heptano e acetato de etilo (90:10), 2,65 g (86%) da mistura (Z + E) dos compostos esperados, sob a forma de um óleo incolor. (b) 4-{2-[3-Adamantan-1-il-4-(3-carboximetoxi-propil)fenil]-propenil}-benzoato de etilo.
Num balão de 100 mL, sob atmosfera de azoto, solubilizam-se 2,60 g (4,54 mmoles) do composto obtido no exemplo 21 (a) em 45 mL de diclorometano e adicionam-se, gota-a-gota, 3,50 mL (45,4 mmoles) de ácido trifluoroacético. Agita-se o meio reaccional à temperatura ambiente durante 16 horas, depois durante 8 horas com refluxo, verte-se em agua, extrai-se com diclorometano, lava-se com água, seca-se com sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se à secura. Recolhem-se 2,35 g (100%) do composto esperado, sob a forma de um óleo amarelo claro. EXEMPLO 22 Ácidos 4-f2-f3-adamantan-1-il-4-(3-carboximetoxi-prooihfenil1-proDenil)-benzóicos.
De forma análoga ao exemplo 2, a partir de 300 mg (0,60 mmoles) da mistura de compostos (E) e (Z) obtidos no exemplo 21 (b), recolhem-se, após trituração numa mistura composta por 20% de éter etílico e 80% de heptano, 150 mg (51 %) da mistura (Z + E) dos compostos esperados. 29 EXEMPLO 23 4-(2-f3-Adamantan-1 -il-4-(3-carbamoflmetoxi-DropiWenin-DroDenil\-benzoato de etilo·
Num balão de 100 mL, sob atmosfera de azoto, solubilizam-se 1,00 g (1,93 mmoles) do composto obtido no exemplo 21 (b) em 20 mL de diclorometano e adicionam-se, gota-a-gota, 0,42 mL (2,13 mmoles) de diciclohexilamina. Agita-se o meio reaccional à temperatura ambiente durante cinco minutos e depois adicionam-se, gota-a-gota, 0,14 mL (1,93 mmoles) de cloreto de tionilo, agitando-se à temperatura ambiente durante vinte minutos. Evapora-se o meio reaccional à secura, recupera-se em éter etílico, filtra-se e evapora-se o filtrado para obter um óleo amarelo que se recupera em 10 mL de THF, de forma a obter-se uma solução. Esta última é adicionada, gota-a-gota, a uma solução composta por 0,13 mL de uma solução aquosa de amoníaco a 32% (2,13 mmoles) em 20 mL de THF e 0,32 mL (2,32 mmoles) de trietilamina. Agita-se o meio reaccional à temperatura ambiente durante cinco minutos, verte-se em água e ajusta-se o pH a 2 por adição de HCI 0,5N. Extrai-se o produto com éter etílico, lava-se com água, seca-se com sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se à secura. Recolhem-se, após cromatografia em coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de heptano e acetato de etilo (50:50), 650 mg (65%) da mistura (Z + E) dos compostos esperados. EXEMPLO 24 Ácidos 4-f2-í3-adamantan-1-il-4-f3-carbamonmetoxi-DroDihfenill-propenilí-benzóicos.
De forma análoga ao exemplo 2, a partir de 650 mg (1,26 mmoles) da mistura de compostos (E) e (Z) obtidos no exemplo 23, recolhem-se, após trituração numa mistura composta por 20% de éter etílico e 80% de heptano, 340 mg (55%) da mistura (Z + E) dos compostos esperados. EXEMPLO 25 A actividade antagonista dos compostos de fórmula (I) é avaliada no teste de diferenciação das células F9 de teratocarcinoma embrionário de rato (Câncer Research 43, p. 5268, 1983). 30
Estes compostos, testados numa concentração de 10"6 M, são inactivos como agonistas neste teste e inibem parcial ou totalmente o efeito produzido por um retinóide agonista na morfologia e na secreção do activador do plasminogene, de acordo com o seguinte protocolo.
As células F9 são cultivadas em clusters de 12 poços; os compostos são testados em concentrações entre 10'9 e 10-5 M, na presença do ácido all-trans-retinóico ou de um retinóide agonista sintético - o ácido 4-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilaminometil)benzóico (CO 2043), numa concentração de IO*8 M. Após três dias de incubação, efectuam-se as observações morfológicas e determina-se a concentração do composto testado (CI50) que inibe em 50% o efeito do agonista na secreção do activador do plasminogene.
Ex. N.s Antagonista contra o CD 2043 (10 nM) teste de diferenciação F9 CI50 (nM) 2 310 4 9 5 630 10 35 7 600
B. EXEMPLOS DE FORMULAÇÃO
1) VIA ORAL (a) Prepara-se a seguinte composição sob a forma de um comprimido de 0,8 g:
Composto do exemplo 1 ............................................................................. 0,005 g
Amido pré-gelatinizado............................................................................... 0,265 g
Celulose microcristalina.............................................................................. 0,300 g
Lactose........................................................................................................ 0,200 g
Estearato de magnésio............................................................................... 0,030 g 31
Para o tratamento da acne, administra-se a um indivíduo adulto 1 a 3 comprimidos por dia, durante 3 a 6 meses, consoante a gravidade do caso tratado. (b) Prepara-se uma suspensão bebível destinada a ser acondicionada em ampolas de 5 mL:
Composto do exemplo 2............................................................................. 0,050 g
Glicerina..................................................................................................... 0,500 g
Sorbitol a 70%............................................................................................. 0,500 g
Sacarinato de sódio.................................................................................... 0,010 g
Para-hidroxibenzoato de metilo.................................................................. 0,040 g
Aroma q.s.
Água purificada q.s.p.................................................................................. 5 mL
Para o tratamento da acne, administra-se a um indivíduo adulto 1 ampola por dia, durante 3 meses, consoante a gravidade do caso tratado. (c) Prepara-se a seguinte formulação destinada a ser acondicionada em cápsulas gelatinosas:
Composto do exemplo 4............................................................................. 0,025 g
Amido de milho........................................................................................... 0,060 g
Lactose q.s.p............................................................................................... 0,300 g
As cápsulas gelatinosas utilizadas são constituídas por gelatina, óxido de titânio e um agente conservante.
No tratamento da psoríase, administra-se a um indivíduo adulto 1 cápsula gelatinosa por dia, durante 30 dias.
2) VIA TÓPICA (a) Prepara-se o seguinte creme água-em-óleo não iónico:
Composto do exemplo 1......................................................................... 0,100 g 32
Mistura de álcoois de lanolina emulsivos, ceras e óleos refinados, vendida pela companhia BDF sob a denominação “Eucérine anhydre” 39,900 g
Para-hidroxibenzoato de metilo.............................................................. 0,075 g
Para-hidroxibenzoato de propilo............................................................. 0,075 g Água desmineralizada estéril q.s.p......................................................... 100,000 g
Este creme será aplicado numa pele psoriática 1 a 2 vezes por dia, durante 30 dias. (b) Prepara-se um gel efectuando a seguinte formulação:
Composto do exemplo 3......................................................................... 0,050 g
Eritromicina base.................................................................................... 4,000 g
Butilhidroxitolueno.................................................................................. 0,050 g
Hidroxipropilcelulose vendida pela companhia Hercules sob o nome de “KLUCEL HF”..................................................................................... 2,000 g
Etanol (a 95°) q.s.p................................................................................. 100,000 g
Este gel será aplicado numa pele atingida por uma dermatose ou numa pele acneica 1 a 3 vezes por dia, durante 6 a 12 semanas, consoante a gravidade do caso tratado. (c) Prepara-se uma loção anti-seborreica procedendo à mistura dos seguintes ingredientes:
Composto do exemplo 2......................................................................... 0,030 g
Propilenoglicol........................................................................................ 5,000 g
Butilhidroxitolueno.................................................................................. 0,100 g
Etanol (a 95°) q.s.p................................................................................. 100,000 g
Esta loção será aplicada duas vezes por dia num couro cabeludo seborreico e constata-se uma melhoria significativa num período compreendido entre 2 e 6 semanas. (d) Prepara-se uma composição cosmética contra os efeitos nefastos do sol procedendo à mistura dos seguintes ingredientes: 33
Composto do exemplo 12...................................................................... 1,000 g
Benzilidenocânfora................................................................................. 4,000 g
Triglicéridos de ácidos gordos................................................................ 31,000 g
Monostearato de glicerol........................................................................ 6,000 g Ácido esteárico....................................................................................... 2,000 g Álcool cetílico.......................................................................................... 1,200 g
Lanolina.................................................................................................. 4,000 g
Conservantes......................................................................................... 0,300 g
Propilenoglicol........................................................................................ 2,000 g
Trietanolamina........................................................................................ 0,500 g
Perfume.................................................................................................. 0,400 g Água desmineralizada q.s.p................................................................... 100,000 g
Esta composição é aplicada quotidianamente; ela permite combater o envelhecimento fotoinduzido. (e) Prepara-se o seguinte creme óleo-em-água não iónico:
Composto do exemplo 14 ....................................................................... 0,500 g
Vitamina D3 ............................................................................................ 0,020 g Álcool cetílico.......................................................................................... 4,000 g
Monostearato de glicerol........................................................................ 2,500 g
Estearato de PEG 50 .............................................................................. 2,500 g
Manteiga de Karité................................................................................. 9,200 g
Propilenoglicol........................................................................................ 2,000 g
Para-hidroxibenzoato de metilo.............................................................. 0,075 g
Para-hidroxibenzoato de propilo............................................................. 0,075 g Água desmineralizada estéril q.s.p......................................................... 100,000 g
Este creme será aplicado numa pele psoriática 1 a 2 vezes por dia, durante 30 dias. (f) Prepara-se um gel tópico procedendo à mistura dos seguintes ingredientes: 34
Composto do exemplo 18....................................................................... 0,050 g
Etanol..................................................................................................... 43,000 g a-tocoferol.............................................................................................. 0,050 g
Polímero carboxivinflico vendido sob a denominação “Carbopol 941” pela companhia “Goodrich”.................................................................... 0,500 g
Trietanolamina em solução aquosa a 20% em peso.............................. 3,800 g Água....................................................................................................... 9,300 g
Propilenoglicol q.s.p............................................................................... 100,000 g
Este gel será aplicado no tratamento da acne 1 a 3 vezes por dia, durante 6 a 12 semanas, consoante a gravidade do caso tratado. (g) Prepara-se uma loção capilar antiqueda do cabelo e para o crescimento do cabelo procedendo à mistura dos seguintes ingredientes:
Composto do exemplo 15........................................................ 0,05 g
Composto vendido sob a denominação “Minoxidil”................................ 1,00 g
Propilenoglicol........................................................................................ 20,00 g
Etanol..................................................................................................... 34,92 g
Polietilenoglicol (massa molecular = 400).............................................. 40,00 g
Butilhidroxianisol..................................................................................... 0,01 g
Butilhidroxitolueno.................................................................................. 0,02 g Água q.s.p.............................................................................................. 100,000 g
Aplicar-se-á esta loção 2 vezes por dia, durante 3 meses, num couro cabeludo que tenha sofrido uma queda de cabelo importante. (h) Prepara-se um creme antiacneico procedendo à mistura dos seguintes ingredientes:
Composto do exemplo 5......................................................................... 0,050 g Ácido retinóico........................................................................................ 0,010 g
Mistura de estearatos de glicerol e de polietilenoglicol (75 moles), vendida sob o nome de “Gelot 64” pela companhia “GATTEFOSSE”... 15,000 g Óleo de núcleo polioxietilenado com 6 moles de óxido de etiieno, 35 vendido sob a designação de “Labrafil M2130 CS” pela companhia “GATTEFOSSE”..................................................................................... 8,000 g
Perhidrosqualeno............................ 10,000 g
Conservantes......................................................................................... q.s.
Polietilenoglicol (massa molecular = 400) ............................................. 8,000 g
Sal dissódico do ácido etilenodiaminotetracético................................... 0,050 g Água purificada q.a.p.............................................................................. 100,000 g
Este creme será aplicado numa pele atingida por uma dermatose ou numa pele acneica 1 a 3 vezes por dia, durante 6 a 12 semanas. (i) Prepara-se um creme óleo-em-água efectuando a seguinte formulação:
Composto do exemplo 20....................................................................... 0,020 g 17-valerato de betametasona................................................................. 0,050 g S-carboximetilcisteína ........................................................................... 3,000 g
Estearato de polioxietileno (40 moles de óxido de etileno), vendido sob a denominação “Myrj 52” pela companhia “ATLAS”............................... 4,000 g
Monolaurato de sorbitano, polioxietileno com 20 moles de óxido de etileno, vendido sob a designação de ‘Tween 20” pela companhia “ATLAS”.................................................................................................. 1,800 g
Mistura de mono e distearato de glicerol, vendida sob a designação de “Géléol” pela companhia “GATTEFOSSE” ............................................ 4,200 g
Propilenoglicol........................................................................................ 10,000 g
Butilhidroxianisol.......................................................................... 0,010 g
Butilhidroxitolueno................................................................................. 0,020 g Álcool cetostearilico................................................................................ 6,200 g
Conservantes......................................................................................... q.s.
Perhidrosqualeno................................................................................... 18,000 g
Mistura de triglicéridos caprílico-cáprico, vendida sob a designação “Miglyol 812” pela companhia “DYNAMIT NOBEL”................................ 4,000 g
Trietanolamina (99% em peso).............................................................. 2,500 g Águaq.s.p.............................................................................................. 100,000 g 36
Este creme será aplicado 2 vezes por dia numa pele atingida por uma dermatose, durante 30 dias. (j) Prepara-se o seguinte creme do tipo óleo-em-água: Ácido láctico........................................................................................... 5,000 g
Composto do exemplo 23 ....................................................................... 0,020 g
Estearato de polioxietileno (40 moles de óxido de etileno), vendido sob a designação “Myrj 52” pela companhia “ATLAS”.................................. 4,000 g
Monolaurato de sorbitano, polioxietileno com 20 moles de óxido de etileno, vendido sob a designação de “Tween 20” pela companhia “ATLAS”.................................................................................................. 1,800 g
Mistura de mono e distearato de glicerol, vendida sob a designação de “Géléol” pela companhia “GATTEFOSSE” ............................................ 4,200 g
Propilenoglicol........................................................................................ 10,000 g
Butilhidroxianisol..................................................................................... 0,010 g
Butilhidroxitolueno................................................................................. 0,020 g Álcool cetostearflico................................................................................ 6,200 g
Conservantes......................................................................................... q.s.
Perhidrosqualeno................................................................................... 18,000 g
Mistura de triglicéridos caprílico-cáprico, vendida sob a designação “Miglyol 812” pela companhia “DYNAMIT NOBEL”................................ 4,000 g Água q.s.p.............................................................................................. 100,000 g
Este creme será aplicado 1 vez por dia; ele ajuda a combater o envelhecimento, seja ele fotoinduzido ou cronológico.
Lisboa, M MAIO ?nm
Por CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES DERMATOLOGIQUES GALDERMA (C.I.R.D. GALDERMA)
37

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos stilbénicos, caracterizados por responderem à seguinte fórmula geral (I)
    na qual: - Ri representa (i) o radical -CH3, (ii) o radical -CH2-0-R6p (iii) o radical -0-R6 ou (iv) o radical -CO-R7, possuindo os radicais R6 e R7 os significados apresentados a seguir, - Ar representa um radical seleccionado entre os radicais de fórmulas (a) a (f) seguintes:
    1 "cr 'cr 'ζ?' 0 S I (d) (e) ^ (f) possuindo Re e R9 os significados apresentados a seguir, - R2 e R3, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo seleccionado entre os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo ou hexilo, - R4 representa o radical -(X)m-(CH2)n-Y-(CH2)p-Rio, possuindo os valores m, n e p e os radicais X, Y e R10 os significados apresentados a seguir, - R5 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um radical alquilo seleccionado entre os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo ou hexilo ou um radical -0-R6, - Re representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo seleccionado entre os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo ou hexilo ou um radical -CO-Rn, - R7 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo seleccionado entre os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo ou hexilo, um radical -OR12 ou um radical R’ \/ N I R” no qual R’ e R”, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio; um radical alquilo seleccionado entre os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo ou hexilo; um radical mono- ou poli(hidroxi)alquilo; um radical fenilo eventualmente substituído com, pelo menos, um átomo de halogénio, um radical hidroxilo, um radical alquilo, uma função 2 nitro, um grupo metoxi ou uma função amina evantualmente substituída; um resíduo de açúcar seleccionado entre um resíduo da glucose, da galactose, da manose ou do ácido glucurónico; um resíduo de aminoácido seleccionado entre um resíduo que deriva da lisina, da glicina ou do ácido aspártico ou um resíduo de dipéptido ou tripéptido ou ainda, em conjunto, formam um heterociclo seleccionado entre o grupo constituído pelos radicais piperidino, morfolino, pirrolidino ou piperidino, eventualmente substituídos na posição 4 com um radical alquilo em CVCe ou um radical poli(hidroxi)alquilo, entendendo-se que, em tudo o que precede: - m é um número inteiro igual a 0 ou 1, - n é um número inteiro compreendido entre 1 e 6, inclusive, - p é um número inteiro compreendido entre 1 e 6, inclusive, - X representa O ou S(0)q, - Y representa O, S(0)q ou N-Rg, - q é um número inteiro compreendido entre 0 e 2, inclusive, - Re representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um radical alquilo seleccionado entre os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo ou hexilo ou um radical -0-R6, - Re representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo seleccionado entre os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo ou hexilo ou um radical -CO-Rn, - Rio representa um radical mono- ou poli(hidroxi)alquilo cujos grupos hidroxilo estão eventualmente protegidos sob a forma de metoxi, etoxi, acetoxi ou acetonido, um radical -CO-R?, um radical fenilo eventualmente substituído com, pelo menos, um átomo de halogénio, um radical hidroxilo, um radical alquilo, uma função nitro, um grupo metoxi ou uma função amina eventualmente substituída ou um radical aralquilo eventualmente substituído, 3 - Rn representa um radical alquilo seleccionado entre os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo ou hexilo, - R)2 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, um radical alquenilo, um radical mono- ou poli(hidroxi)alquilo cujos grupos hidroxilo estão eventualmente protegidos sob a forma de metoxi, etoxi, acetoxi ou acetonido, um radical fenilo eventualmente substituído com, pelo menos, um átomo de halogénio, um radical hidroxilo, um radical alquilo, uma função nitro, um grupo metoxi, uma função amina eventualmente substituída ou um radical aralquilo eventualmente substituído; um resíduo de açúcar seleccionado entre um resíduo da glucose, da galactose, da manose ou do ácido glucurónico; um resíduo de aminoácido seleccionado entre um resíduo que deriva da lisina, da glicina ou do ácido aspártico ou um resíduo de dipéptido ou tripéptido, assim como os seus sais e os seus isómeros ópticos e geométricos.
  2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por se apresentarem sob a fornia de sais de um metal alcalino ou alcalino-terroso, de zinco, de uma amina orgânica, de um ácido mineral ou orgânico.
  3. 3. Compostos de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizados pelos radicais poli(hidroxi)alquilo serem seleccionados entre o grupo constituído pelos radicais 2,3-dihidroxipropilo, 2,3,4-trihidroxibutilo, 2,3,4,5-tetrahidroxipentilo ou o resíduo do pentaeritritol.
  4. 4. Compostos de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizados pelos radicais aralquilo serem seleccionados entre o grupo constituído pelos radicais benzilo ou fenetilo, eventualmente substituídos com, pelo menos, um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, uma função nitro ou um grupo metoxi.
  5. 5. Compostos de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizados pelos radicais alquenilo serem seleccionados entre o grupo constituído pelos radicais que contêm entre 2 e 5 átomos de carbono e apresentam uma ou várias insaturações etilénicas e, em particular, o radical alilo. 4
  6. 6. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizados pelos átomos de halogénio serem seleccionados entre o grupo constituído pelo flúor, o bromo e o cloro.
  7. 7. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por pertencerem, isoladamente ou em misturas, ao grupo constituído por: 4-[(E)-2-(3-(1 -adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil)etenil]benzoato de etilo. Ácido 4-[(E)-2-(3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil)etenil]benzóico. 4- [(E)-2-(3-(1 -adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil)-1 -propenil]benzoato de etilo. Ácido 4-[(E)-2-(3-(1 -adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil)-1 -propenil]benzóico. Ácido 4-[(Z)-2-(3-(1 -adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil)-1 -propenil]benzóico. 5- {2-[3-Adamantan-1-il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)fenil]-propen-(E)-il}piridino-2-carboxilato de metilo. Ácido 5-{2-[3-adamantan-1-il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)fenil]-propen-(E)-il}piridino-2- carboxílico. Ácido 5-{2-[3-adamantan-1-il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)fenil]-propen-(Z)-il}piridino-2- carboxílico. 6- {2-[3-Adamantan-1 -il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)fenil]-propen-(E)-il}nicotinato de etilo. Ácido 6-{2-[3-adamantan-1-il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)fenil]-propen-(E)-il}nicotínico. Ácido 6-{2-[3-adamantan-1-il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)fenil]-propen-(Z)-il}nicotínico. 4-{2-[3-Adamantan-1-il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)fenil]-propen-(Z)-il}-2-metoxibenzoato de metilo. 5 Ácido metoxibenzóico. 4-{2-[3-adamantan-1-il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)fenil]-propen-(E)-il}-2- Ácido 4-{2-[3-adamantan-1-il-4-(2-metoxi-etoximetoxi)fenil]-propen-(Z)-il}-2- metoxibenzóico. 4-{2-[3-Adamantan-1 -il-4-(3-etoximetoxi-propil)fenil]-propen-(E/Z)-il}-benzoato de etílo. Ácido 4-{2-[3-adamantan-1-il-4-(3-etoximetoxi-propil)fenil]-propen-(E)-il}-benzóico. Ácido 4-{2-[3-adamantan-1-il-4-(3-etoximetoxi-propil)fenil]-propen-(Z)-il}-benzóico. 4-{2-[3-Adamantan-1 -il-4-(3-benziloxi-propil)fenil]-propen-(E/Z)-il}-benzoato de etilo. Ácido 4-{2-[3-adamantan-1-il-4-(3-benziloxi-propil)fenil]-propen-(E)-il}-benzóico. Ácido 4-{2-[3-adamantan-1-il-4-(3-benziloxi-propil)fenil]-propen-(Z)-il}-benzóico. 4-{2-[3-Adamantan-1 -il-4-(3-dietilcarbamoflmetoxi-propil)fenil]-propenil}-benzoato de etilo. Ácido 4-{2-[3-adamantan-1-il-4-(3-dietilcarbamoílmetoxi-propil)fenil]-propenil}-benzóico. 4-{2-[3-Adamantan-1 -il-4-(3-carboximetoxi-propil)fenil]-propenil}-benzoato de etilo. Ácido 4-{2*[3-adamantan-1-il-4-(3-carboximetoxi-propil)fenil]-propenil}-benzóico. 4-{2-[3-Adamantan-1 -il-4-(3-carbamoílmetoxi-propil)fenil]-propenil}-benzoato de etilo. Ácido 4-{2-[3-adamantan-1-il-4-(3-carbamoílmetoxi-propil)fenil]-propenil}-benzóico. N-Etil-4-[(E)-2-(3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil)-1-propenil]benzamida. 4-[(E)-2-(3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil)-1-propenil]benzamida. N-4-(hidroxifenil)-4-[(E)-2-(3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil)-1-propenil]benzamida. 6 4-[(E)-2-(3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil)-1-propenil]benzenometanol. 4-[(E)-2-(3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil)-1-propenil]benzaldeído. 4-[(E)-2-(3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil)-1-propenil]fenol. Morfolida do ácido 4-[(E)-2-(3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil)-1-propenil]benzóico. Ácido 4-[(E)-2-(3-(1 -adamantil)-4-metoxietoximetilsulfanilfenil)-1 -propenil]benzóico.
  8. 8. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por apresentarem pelo menos uma das seguintes características: - Ri é o radical -CO-R7, • Ar representa os radicais de fórmula (a) ou (b), - X e V, idênticos ou diferentes, representam átomos de oxigénio ou enxofre, - R3 representa um radical alquilo seleccionado entre os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo ou hexilo.
  9. 9. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores para uma utilização como medicamento.
  10. 10. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de uma patologia seleccionada entre: • as acnes vulgares, comedonianas, polimorfos, rosáceas, as acnes nódulo-císticas, conglobata, as acnes senis, as acnes secundárias, tais como a acne solar, medicamentosa ou profissional, 7 - as ictioses, os estados ictiosiformes, a doença de Darier, as queratodermias palmoplantares, as leucoplasias e os estados leucoplasiformes, o líquen cutâneo ou mucoso (bucal), - a psoríase cutânea, mucosa, ungueal, o reumatismo psoriático; a atopia cutânea, o eczema, a atopia respiratória ou a hipertrofia gengival, - as proliferações dérmicas ou epidérmicas benignas ou malignas, de origem virai ou não, compreendendo as verrugas vulgares, as verrugas planas e a epidermodisplasia verruciforme, as papilomatoses orais, as floridas ou as proliferações que podem ser induzidas pelos ultravioleta, compreendendo os epiteliomas basal e espinocelular, - as dermatoses bolhosas e as doenças do colagénio, • as corneopatias, - o envelhecimento da pele, seja ele fotoinduzido ou cronológico, - as pigmentações e as queratoses actínicas ou quaisquer patologias associadas ao envelhecimento cronológico ou actínico, - a atrofia cutânea. - as cicatrizes da atrofia epidérmica e/ou dérmica induzida pelos corticosteróides locais ou sistémicos, - os problemas da cicatrização ou as rugas, - os problemas da função sebácea, compreendendo a hiperseborreia da acne ou a seborreia simples, - os estados cancerosos ou pré-cancerosos, - as leucemias promielocitárias, - a artrite, 8 - o síndroma de Kaposis, - a alopécia, - a aterosclerose ou a hipertensão, assim como a diabetes não dependente de insulina, - as desordens cutâneas devidas a uma exposição aos raios UV.
  11. 11. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, para o fabrico de um medicamento destinado à prevenção de uma patologia seleccionada entre: - a atopia cutânea, o eczema, a atopia respiratória ou a hipertrofia gengival, - o envelhecimento da pele, seja ele fotoinduzido ou cronológico, - a atrofia cutânea, - as cicatrizes da atrofia epidérmica e/ou dérmica induzida pelos corticosteróides locais ou sistémicos, - os problemas da cicatrização, - as rugas, • os estados cancerosos ou pré-cancerosos, - as leucemias promielocitárias, • a alopécia, • a aterosclerose ou a hipertensão, assim como a diabetes não dependente de insulina, - as desordens cutâneas devidas a uma exposição aos raios UV. 9
  12. 12. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender, num suporte farmaceuticamente aceitável, pelo menos um dos compostos tal como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
  13. 13. Composição de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pela concentração em composto(s) de acordo com uma das reivindicações 1 a 8 estar compreendida entre 0.001% e 5% em peso. relativamente ao conjunto da composição.
  14. 14. Composição cosmética, caracterizada por compreender, num suporte cosmeticamente aceitável, pelo menos um dos compostos tal como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
  15. 15. Composição de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pela concentração em composto(s) de acordo com uma das reivindicações 1 a 8 estar compreendida entre 0,001% e 3% em peso, relativamente ao conjunto da composição.
  16. 16. Utilização de uma composição cosmética, tal como definida numa das reivindicações 14 ou 15, para a higiene corporal ou capilar. Lisboa, UÀ MAIO 2001 Por CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES DERMATOLOGIQUES GALDERMA (C.I.R.D. GALDERMA)
    10
PT97403043T 1996-12-31 1997-12-15 Compostos stilbenicos com um grupo adamantilo composicoes contendo-os e utilizacoes PT850909E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9616311A FR2757852B1 (fr) 1996-12-31 1996-12-31 Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT850909E true PT850909E (pt) 2001-07-31

Family

ID=9499383

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT97403043T PT850909E (pt) 1996-12-31 1997-12-15 Compostos stilbenicos com um grupo adamantilo composicoes contendo-os e utilizacoes

Country Status (16)

Country Link
US (3) US6214878B1 (pt)
EP (1) EP0850909B1 (pt)
JP (1) JP2962699B2 (pt)
AR (1) AR009849A1 (pt)
AT (1) ATE199893T1 (pt)
AU (1) AU699626B2 (pt)
BR (1) BR9706311A (pt)
CA (1) CA2224528C (pt)
DE (1) DE69704335T2 (pt)
DK (1) DK0850909T3 (pt)
ES (1) ES2159382T3 (pt)
FR (1) FR2757852B1 (pt)
GR (1) GR3035917T3 (pt)
NZ (1) NZ329462A (pt)
PT (1) PT850909E (pt)
ZA (1) ZA9711313B (pt)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2785284B1 (fr) 1998-11-02 2000-12-01 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
FR2801307B1 (fr) 1999-11-24 2002-12-06 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
FR2825087B1 (fr) 2001-05-22 2005-01-14 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
SE0102299D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) * 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
DE10208955A1 (de) 2002-02-28 2003-09-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenalkylnicotinsäuren
US6864264B1 (en) * 2002-08-20 2005-03-08 Gloria L. Anderson 1-adamantyl chalcones for the treatment of proliferative disorders
CA2496362C (en) 2002-08-27 2012-03-06 Galderma Research & Development, S.N.C. Analogues of vitamin d
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2554686A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Compounds
ES2322709T3 (es) * 2004-02-18 2009-06-25 Astrazeneca Ab Derivados de benzamida y su uso como agentes activadores de la glucocinasa.
TW200600086A (en) * 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
BRPI0516595A (pt) 2004-10-16 2008-09-23 Astrazeneca Ab processo para fabricar um composto, e, composto
GB0423043D0 (en) * 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
GB0423044D0 (en) * 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
EP1891069A1 (en) * 2005-05-24 2008-02-27 AstraZeneca AB 2-phenyl substituted imidazol [4,5b]pyridine/ pyrazine and purine derivatives as glucokinase modulators
TW200714597A (en) * 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20110053910A1 (en) * 2005-07-09 2011-03-03 Mckerrecher Darren 2 -heterocyclyloxybenzoyl amino heterocyclyl compounds as modulators of glucokinase for the treatment of type 2 diabetes
BRPI0622262A2 (pt) * 2005-07-09 2011-08-09 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para a preparação de um composto
EP2027113A1 (en) * 2005-07-09 2009-02-25 AstraZeneca AB Heteroaryl benzamide derivatives for use as glk activators in the treatment of diabetes
US9202182B2 (en) * 2005-08-11 2015-12-01 International Business Machines Corporation Method and system for analyzing business architecture
TW200738621A (en) * 2005-11-28 2007-10-16 Astrazeneca Ab Chemical process
JP5446264B2 (ja) * 2006-07-25 2014-03-19 国立大学法人北海道大学 高分子担持金属錯体触媒
TW200825063A (en) * 2006-10-23 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SA07280576B1 (ar) * 2006-10-26 2011-06-22 استرازينيكا ايه بي مركبات بنزويل أمينو سيكليل غير متجانسة بأعتبارها عوامل منشطة للجلوكوكيناز
KR20090090390A (ko) * 2006-12-21 2009-08-25 아스트라제네카 아베 Ｇｌｋ 활성제로서 유용한 신규 결정 화합물
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
EA201100097A1 (ru) 2008-08-04 2011-10-31 Астразенека Аб Производные пиразоло[3,4]пиримидин-4-ила и их применения для лечения диабета и ожирения
GB0902406D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
GB0902434D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
AR076221A1 (es) * 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad
WO2010116177A1 (en) 2009-04-09 2010-10-14 Astrazeneca Ab A pyrazolo [4,5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity
EP3220903A1 (fr) * 2014-11-20 2017-09-27 Galderma S.A. Compositions comprenant un compose de la famille des avermectines et un compose agoniste d'au moins un des recepteurs de l'acide retinoique pour le traitement de l'acne
JP6797800B2 (ja) 2014-12-19 2020-12-09 ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント 新規化合物、その合成方法、並びに医薬品及び化粧品におけるその使用
US20220339322A1 (en) 2019-10-02 2022-10-27 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Researche Médecale) Use of retinoic acid receptor (rar) agonists for reversing, preventing, or delaying calcification of aortic valve

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU86022A1 (fr) 1985-07-25 1987-02-04 Cird Derives aromatiques polycyliques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique
DE3926148A1 (de) * 1989-08-08 1991-02-28 Basf Ag Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
FR2676052B1 (fr) 1991-05-02 1994-04-29 Cird Galderma Nouveaux composes polycycliques aromatiques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique.
US5436369A (en) 1993-06-16 1995-07-25 Bristol-Myers Squibb Company Alicyclic phospholipase A2 inhibitors
FR2719044B1 (fr) * 1994-04-26 1996-05-31 Cird Galderma Nouveaux composés bi-aromatiques acétylénés à groupement adamantyle, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
FR2739557B1 (fr) 1995-10-09 1997-11-14 Cird Galderma Utilisation d'un ligand agoniste specifique rar-gamma
FR2741876B1 (fr) * 1995-12-01 1998-01-09 Cird Galderma Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en para, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
FR2741878B1 (fr) * 1995-12-01 1998-01-09 Cird Galderma Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en ortho, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
US5547893A (en) 1995-12-27 1996-08-20 Vanguard International Semiconductor Corp. method for fabricating an embedded vertical bipolar transistor and a memory cell
IL127946A0 (en) 1996-07-08 2000-02-17 Cird Galderma Apoptosis inducing adamantyl derivatives and their usage as anti-cancer agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE69704335D1 (de) 2001-04-26
CA2224528A1 (fr) 1998-06-30
JP2962699B2 (ja) 1999-10-12
AU4847797A (en) 1998-07-02
DE69704335T2 (de) 2001-07-05
US20040067971A1 (en) 2004-04-08
ES2159382T3 (es) 2001-10-01
DK0850909T3 (da) 2001-05-21
EP0850909A1 (fr) 1998-07-01
CA2224528C (fr) 2006-07-18
US20020010337A1 (en) 2002-01-24
ZA9711313B (en) 1998-06-23
US6992095B2 (en) 2006-01-31
AU699626B2 (en) 1998-12-10
FR2757852B1 (fr) 1999-02-19
GR3035917T3 (en) 2001-08-31
ATE199893T1 (de) 2001-04-15
JPH10226667A (ja) 1998-08-25
BR9706311A (pt) 1999-05-18
MX9710466A (es) 1998-09-30
EP0850909B1 (fr) 2001-03-21
NZ329462A (en) 1999-06-29
US6214878B1 (en) 2001-04-10
FR2757852A1 (fr) 1998-07-03
AR009849A1 (es) 2000-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT850909E (pt) Compostos stilbenicos com um grupo adamantilo composicoes contendo-os e utilizacoes
US4927928A (en) Aromatic benzamido compounds, their preparation and their use in human or veterinary medicine or in cosmetic preparations
US5786379A (en) Adamantyl-substituted biaromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
US6368608B1 (en) Polyaromatic propynyl compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
US6225328B1 (en) Adamantyl-substituted retinoids and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
US6150413A (en) Triaromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
US5574036A (en) Adamantyl-substituted polycyclic acetylene compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
US5877342A (en) Adamantyl-substituted biaromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
US5981776A (en) Heterocyclic biaryl compounds, pharmaceutical and cosmetic compositions containing them and uses thereof
US6326510B1 (en) Bi-aromatic compounds, compositions containing them and uses
US6194450B1 (en) Polyaromatic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions comprised thereof
US5766610A (en) Polycyclic aromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
PT915823E (pt) Compostos bi-aromaticos composicoes farmaceuticas e cosmeticas que os contem e utilizacoes
AU701277B2 (en) New heterocyclic biaryl compounds and their use in human or veterinary medicine and in cosmetics
US5935585A (en) Biaromatic amido compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
PT708100E (pt) Novos compostos derivados do dibenzofurano composicoes farmaceuticas que os contem
PT882033E (pt) Derivados de acidos benzofurano-acrilicos e sua utilizacao como moduladores dos receptores rxrs ou rars
ES2228048T3 (es) Compuesto diarilselenuros y su utilizacion en medicina humana o veterianaria asi como en cosmetologia.
US5212203A (en) Aromatic benzamido compounds; their preparation and their use in human or veterinary medicine or in cosmetic preparations
US6162815A (en) RXR-agonist polycyclic aromatic compounds, pharmaceutical/cosmetic compositions comprising said compound and uses thereof
PT709382E (pt) Novos compostos derivados aromaticos do dibenzofurano composicoes farmaceuticas e cosmeticas contendo-os
MXPA97010466A (en) Esthylene compounds containing an adamantile group, compositions that contain them and their u
NZ331458A (en) Use of 7-Adamantyl-naphth-2-yl(hetero)aryl carboxylic acids, derivatives thereof (retinoid analogues) in preparing medicaments; compounds having a polyether radical bound to a moiety of at least two carbon atoms in position-beta