JP6797800B2 - 新規化合物、その合成方法、並びに医薬品及び化粧品におけるその使用 - Google Patents
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- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
- A61K2800/52—Stabilizers
- A61K2800/522—Antioxidants; Radical scavengers
Description
Aは、
R1は、直鎖状若しくは分枝状アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アダマンチル基、アルコキシル基、又はNR4R5基を表し、
R2は、水素原子、直鎖状若しくは分枝状アルキル基、置換アルキル基、フッ素化アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキルアルキル基、ポリエーテル基、モノ若しくはポリヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、ヘテロアラルキル基、又は置換ヘテロアラルキル基であり、
R3は、水素、又は直鎖状若しくは分枝状アルキル基であり、
R4及びR5は、同一であるか又は異なっており、水素原子、直鎖状若しくは分枝状アルキル基、置換アルキル基、アシル基を表し、
またR4及びR5は一緒になって結合し、これらが連結した窒素原子と共にアゼチジン、ピロリジン又はピペリジン複素環を形成していてもよく、またこの複素環は置換されていてもよく、
Wは、O、S、NH又はCH2を表し、
X、Y、Zは、同一であるか又は異なっており、O、S、N、NR6又はCHを表し、
中心複素環
並びに薬学的に許容される酸との一般式(I)の化合物の付加塩、薬学的に許容される塩基との一般式(I)の化合物の付加塩、及び一般式(I)の化合物のエナンチオマーに関する。
4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-エトキシメトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-[5-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-エトキシメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-{5-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-安息香酸
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-{5-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸
4-[5-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-イソブトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-プロポキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-エトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-イソブトキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-安息香酸
4-{3-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-{3-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-エトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-プロポキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-イソブトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-{3-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2,2-ジメトキシ-エトキシ)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-[3-(3-tert-ブチル-4-エトキシメトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-{5-[4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-メトキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-エトキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-安息香酸
4-5-(3-アダマンタン-1-イル-4-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-安息香酸
4-{5-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-[1,3,4]-オキサジアゾール-2-イル}-安息香酸
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-プロポキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-{3-[4-エトキシメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-{3-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-{3-[3-tert-ブチル-4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-{3-[3-tert-ブチル-4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-[3-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-[3-(3-tert-ブチル-4-エトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-[3-(3-tert-ブチル-4-プロポキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-[3-(3-tert-ブチル-4-イソブトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-{3-[3-tert-ブチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-[3-(3-tert-ブチル-4-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-{3-[3-tert-ブチル-4-(2,2-ジメトキシ-エトキシ)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-[3-(3-tert-ブチル-4-[1,3]ジオキソラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-安息香酸
4-{5-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸
4-{5-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸
4-{5-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸
4-{5-[4-イソブトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸
4-{5-[4-メトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸
4-{5-[3-(1-メチル-シクロヘキシル)-4-プロポキシ-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸
4-{5-[4-シクロプロピルメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸
4-{5-[4-エチルカルバモイルメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸
4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-トリメチルシラニルメトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-{5-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2,2-ジメトキシ-エトキシ)-フェニル]-[1,3,4]-オキサジアゾール-2-イル}-安息香酸
4-{5-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-4H-ピラゾール-3-イル}-安息香酸
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-プロピルアミノ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(3-tert-ブチル-4-エトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(3-tert-ブチル-4-プロポキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-{5-[3-tert-ブチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸
4-[5-(3-tert-ブチル-4-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-{5-[3-tert-ブチル-4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸
4-{5-[3-tert-ブチル-4-(2,2-ジメトキシ-エトキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸
4-{5-[3-(1-メチル-シクロヘキシル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸
4-{3-[4-メトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-{3-[3-(1-メチル-シクロヘキシル)-4-プロポキシ-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-{3-[4-イソブトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-{3-[4-シクロプロピルメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-{3-[4-(2,2-ジメトキシ-エトキシ)-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-安息香酸
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-4H-ピラゾール-3-イル]-安息香酸
4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-安息香酸
4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-メトキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-安息香酸
4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-プロポキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-安息香酸
4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-イソブトキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-安息香酸
4-{3-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2,2-ジメトキシ-エトキシ)-フェニル]-イソオキサゾール-5-イル}-安息香酸
4-[5-(3-tert-ブチル-4-エチルカルバモイルメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(3-tert-ブチル-4-イソブトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-エトキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-安息香酸
4-{5-[3-アダマンタン-1-イル-4-([1,3]ジオキソラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-安息香酸
4-{3-[3-(1-メチルシクロヘキシル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-{3-[4-([1,3]ジオキソラン-2-イルメトキシ)-3-(1-メチルシクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-プロピルアミノ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-{3-[3-tert-ブチル-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-{3-[3-tert-ブチル-4-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-[5-(3-tert-ブチル-4-プロポキシ-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(4-アリルオキシ-3-tert-ブチル-フェニル)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル]-安息香酸
4-{4-[3-(1-メチル-シクロヘキシル)-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-オキサゾール-2-イル}-安息香酸
4-[5-(4-エトキシ-3-ピロリジン-1-イル-フェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-安息香酸
4-{5-[3-ジエチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-[1,3,4]-チアジアゾール-2-イル}-安息香酸
4-[5-(3-tert-ブチル-4-イソブトキシ-フェニル)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル]-安息香酸
メチル4-[3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ベンゾエート
4-[5-(4-ブトキシ-3-tert-ブチル-フェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]-安息香酸
4-{5-[4-(2-アミノ-エトキシ)-3-tert-ブチル-フェニル]-チオフェン-2-イル}-安息香酸
4-{3-[3-tert-ブチル-4-((E)-プロペニル)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-[3-(3-tert-ブチル-4-プロピル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-[5-(3-tert-ブチル-4-エチルスルファニル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(3-tert-ブチル-4-シクロプロピルメチルスルファニル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-安息香酸
4-[3-(4-シクロプロピルメトキシ-3-ピロリジン-1-イル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-[3-(4-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-{3-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-ピロリジン-1-イル-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
3-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-エチル-2H-ピラゾール-3-イル]-安息香酸
4-{3-[4-ジエチルアミノ-3-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸
4-[3-(4-ジエチルアミノ-3-プロポキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-安息香酸
4-[3-(4-tert-ブチル-3-エチルアミノ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
4-(2-[3-(1-メチル-シクロヘキシル)-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-オキサゾール-4-イル}-安息香酸
4-[2-(3-tert-ブチル-4-シクロプロピルメチルスルファニル-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-安息香酸
4-[5-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(3-tert-ブチル-4-エトキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-安息香酸
4-[5-(4-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-安息香酸
メチル4-[5-(4-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-ベンゾエート
メチル4-[3-(4-tert-ブチル-3-エチルアミノ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ベンゾエート
が挙げられる。
Aが、
R1が、直鎖状若しくは分枝状アルキル基、置換シクロアルキル基、アダマンチル基、又はNR4R5基であり、
R2が、水素原子、直鎖状若しくは分枝状アルキル基、ポリエーテル基、又はモノ若しくはポリヒドロキシアルキル基であり、
R3が、水素原子であり、
R4及びR5が、同一であるか又は異なっており、直鎖状若しくは分枝状アルキル基、置換アルキル基、又はアシル基を表すか、あるいは、R4及びR5が一緒になって結合し、窒素原子と共にアゼチジン、ピロリジン又はピペリジン複素環を形成していてもよく、また該複素環は置換されていてもよく、
XがO、S又はCH2であり、
中心複素環が、好ましくは
Aが、
R1が、分枝状アルキル基、置換シクロアルキル基、又はNR4R5基であり、
R2が、水素原子、直鎖状若しくは分枝状アルキル基、ポリエーテル基、又はモノ若しくはポリヒドロキシアルキル基であり、
R3が、水素原子であり、
R4及びR5が、同一であるか又は異なっており、直鎖状若しくは分枝状アルキル基、置換アルキル基、又はアシル基を表すか、あるいは、R4及びR5が一緒になって結合し、窒素原子と共にアゼチジン、ピロリジン又はピペリジン複素環を形成していてもよく、また該複素環は置換されていてもよく、
Xが、O、Sであり、
中心複素環が、好ましくは
Aが、
R1が、分枝状アルキル基又はNR4R5基であり、
R2が、水素原子、直鎖状若しくは分枝状アルキル基、又はモノヒドロキシアルキル基であり、
R3が、水素原子であり、
R4及びR5が、同一であるか又は異なっており、直鎖状又は分枝状アルキル基を表すか、あるいは、R4及びR5が一緒になって結合し、窒素原子と共にピロリジン複素環型を形成していてもよく、またこの複素環は置換されていてもよく、
Xが、Oであり、
中心複素環が、好ましくはオキサジアゾール
Aは、
R1は、分枝状アルキル基又は置換シクロアルキル基であり、
R2は、水素原子、直鎖状アルキル基、又はアルコキシル基で置換されたアルキル基であり、
R3は、水素であり、
中心複素環
Aは、
R1は、tert-ブチル又は1-メチル-シクロヘキシル基であり、
R2はエトキシメチル基であり、
WはOであり、
R3は水素であり、
XはSを表し、YはCHを表し、ZはNを表す、又はXはNを表し、YはNを表し、ZはOを表す。
1)細胞の分化及び増殖に関する角化障害に関連した皮膚状態、特に尋常性座瘡、面皰性又は多形性座瘡(polymorphic acne)、酒さ、嚢胞性座瘡、集簇性座瘡、老人性座瘡、及び日光性、薬物性又は職業性座瘡等の二次的座瘡を治療するため、
2)角化障害、特に魚鱗癬、魚鱗癬様状態、葉状魚鱗癬、ダリエー病、掌蹠角皮症、白板症及び白板症様状態、皮膚又は粘膜(口腔)の苔癬、
3)細胞増殖の問題がある又はない、炎症性免疫アレルギー性要素を伴う皮膚状態、特に皮膚、粘膜又は爪にかかわらず乾癬の全ての形態、更に乾癬性関節症、或いは湿疹等の皮膚アトピー、又は呼吸性アトピー若しくは歯肉肥大、
4)紫外線への曝露による皮膚障害、及び光誘起性若しくは加齢性であるかにかかわらず皮膚の老化を修復又は治療するため、又は色素沈着及び光線角化症、若しくは乾燥症等の加齢性老化若しくは光線性老化に伴ういずれかの病態を低減するため、
5)良性か悪性か、ウイルス起源か否かにかかわらず、尋常性疣贅、扁平疣贅、及び疣贅状表皮発育異常症等の皮膚増殖又は表皮増殖、口腔開花性乳頭腫症、Tリンパ腫、紫外線により誘発され得る増殖、特に基底細胞及び有棘細胞上皮腫、並びに角化棘細胞腫等のいずれかの前癌性皮膚病変、
6)エリテマトーデス、水疱性免疫疾患、及び強皮症等の膠原病のような免疫性皮膚症等の皮膚障害、
7)免疫学的要素を伴う皮膚状態又は全身状態、
8)眼科的問題、特に角膜疾患、
9)局所性若しくは全身性コルチコステロイドにより誘発される表皮萎縮及び/若しくは皮膚萎縮、又はいずれか他の形態の皮膚萎縮の紅斑、
10)ウイルス起源の任意の皮膚状態又は全身状態の治療、
11)座瘡に伴う過剰脂漏又は単純性脂漏症等の脂腺機能障害を治療するため、
12)創傷治癒障害、又は皮膚線条の予防若しくは修復のため、又は創傷治癒の促進のため、
13)色素沈着過剰、肝斑、色素沈着低下、又は白斑等の色素沈着障害、
16)癌性又は前癌性状態、
17)様々な原因による脱毛症、特に化学療法又は放射線による脱毛症
に特によく適している。
実験部分:
A:図1に記載されたオキサジアゾール化合物の調製
1.1: メチル3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシベンゾアート
メタンスルホン酸325ml(5mmol)を、ジクロロメタン3L中アダマンタノール31g(200mmol)及びメチル4-ヒドロキシベンゾアート31g(200mmol)の溶液に滴下し、次いで混合物を還流下で24時間加熱する。室温に冷却後、反応媒体を水、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。得られた粗残留物は、97/3ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。25g(44%)メチル3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシベンゾアートを得る。
ヘキサン中60%水素化ナトリウム4.2g(105mmol)を、テトラヒドロフラン100ml及びジメチルホルムアミド100ml中メチル3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-ベンゾアート25g(88mmol)の溶液に少量ずつ添加する。反応媒体を30分間撹拌し、次いで1-クロロメトキシ-2-メトキシ-エタン11ml(96mmol)を滴下し、反応媒体を室温で1時間半、再び撹拌する。水150mlを次いで添加し、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。粗残留物39gを得、8/2ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。メチル3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゾアート31.5g(96%)を白色固体の形態で得る。
ヒドラジン水和物11ml(226mmol)を、メタノール100ml中メチル3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゾアート10g(27mmol)の溶液に添加する。反応媒体を還流下で3日間加熱する。冷却し、水を添加した後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。粗残留物10gを得、ジエチルエーテルで再結晶する。3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゾヒドラジド9.5g(95%)を故にベージュ色の固体の形態で得る。
40mlテトラヒドロフラン中メチル4-クロロカルボニル-ベンゾアート5.8g(29mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン80ml中3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゾヒドラジド11g(29mmol)の溶液に滴下する。4-ジメチルアミノ-ピリジン1.1g(10質量%)を添加し、反応媒体を室温で24時間撹拌する。水を添加し、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。粗残留物15.4gを得、ジクロロメタン、次いでジエチルエーテルで連続再結晶して精製する。メチル4-{N'-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゾイル]-ヒドラジノカルボニル}-ベンゾアート9.6g(60%)を得る。
ピリジン3.7ml(46mmol)、次いで塩化チオニル1.7ml(23mmol)を、あらかじめ0℃まで冷却したジエチルエーテル100ml中メチル4-{N'-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゾイル]-ヒドラジノカルボニル}-ベンゾアート9.6g(18mmol)の溶液に添加する。反応媒体を0℃から室温に4時間撹拌し、次いでトルエン100mlを添加し、媒体を還流下で2時間半加熱する。冷却後、反応媒体を濾過し、沈殿物をテトラヒドロフラン、次いで濃縮濾液ですすぐ。粗残留物15gを得、7/3ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。メチル 4-{5-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル} ベンゾアート8g(87%)が得られる。
1M水酸化リチウム水溶液0.8ml(0.8mmol)を、テトラヒドロフラン9ml及びメタノール3ml中メチル4-{5-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-ベンゾアート0.2g(0.4mmol)の溶液に添加する。反応媒体を還流下で6時間加熱し、次いで冷却し、1M塩酸水溶液でpH5に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。粗残留物350mgを得、7/3ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。4-{5-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-安息香酸150mg(77%)を得る。
2.1: メチル4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-ベンゾアート
濃縮硫酸の市販溶液3mlを、メタノール60ml及びテトラヒドロフラン70ml中4-{5-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)]-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-ベンゾアート(実施例1.5に記載されているように調製)7.8g(15mmol)の溶液に添加する。反応媒体を室温で18時間撹拌し、次いで濾過する。濾液を水酸化ナトリウム水溶液の添加によりpH7にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。メチル4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-ベンゾアート5.8g(90%)を故に得る。
ジグライム20ml中メチル4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシフェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]ベンゾアート250mg(0.6mmol)、水酸化カリウム36mg(0.6mmol)、及びヨウ化メチル40ml(0.7mmol)の溶液を、閉管で還流下5時間加熱する。冷却後、水を添加し、媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。メチル 4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-メトキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-ベンゾアート260mg(100%)を得る。
1M水酸化ナトリウム水溶液0.7ml(0.7mmol)を、テトラヒドロフラン10ml及びメタノール4ml中メチル4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-メトキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-ベンゾアート250mg(0.6mmol)の溶液に添加する。室温で6時間撹拌後、1M塩酸水溶液を添加して反応媒体をpH3〜4に酸性化する。生成物が沈殿し、濾過し、水ですすぎ、真空下で乾燥する。4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-メトキシフェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-安息香酸212mg(85%)を得る。
3.1: 4-ブロモ-2-tert-ブチルフェノール
臭化テトラブチルアンモニウム47g(98mmol)を、クロロホルム300ml中2-tert-ブチルフェノール15ml(98mmol)の溶液に少量ずつ添加する。反応媒体を室温で1時間撹拌し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液300mlを添加して加水分解し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を回収し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。得られた粗残留物をジエチルエーテルに吸収させ、残留無機塩が沈殿する。媒体を濾過し、エーテル相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。4-ブロモ-2-tert-ブチルフェノール22g(100%)を淡黄色油の形態で得る。
水素化ナトリウム4.7g(117mmol)を、テトラヒドロフラン100ml及びジメチルホルムアミド100mlの混合物中4-ブロモ-2-tert-ブチルフェノール22.4g(98mmol)の溶液に少量ずつ添加する。室温で20分間撹拌後、クロロメトキシ-エタン10ml(107mmol)を滴下し、次いで反応媒体を室温で2時間撹拌する。水を添加して加水分解後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。粗残留物31.5gを得、9/1比が得られるまで極性を定期的に高めながら、ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。4-ブロモ-2-tert-ブチル-1-エトキシメトキシ-ベンゼン20g(71%)を黄色油の形態で得る。
シアン化銅6.8g(77mmol)を、ジメチルホルムアミド200ml及びピリジン1ml中4-ブロモ-2-tert-ブチル-1-エトキシメトキシベンゼン20g(70mmol)の溶液に少量ずつ添加する。反応媒体を撹拌して5時間還流し、次いで濾過する。水を添加し、酢酸エチルで希釈後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で何度も洗浄し、次いで有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。粗残留物17gを得、9/1比が得られるまで極性を定期的に高めながら、ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。3-tert-ブチル-4-エトキシメトキシ-ベンゾニトリル9.6g(59%)を褐色油の形態で得る。
ヒドロキシルアミン塩酸塩4.3g(62mmol)を、エタノール100ml中3-tert-ブチル-4-エトキシメトキシベンゾニトリル9.6g(41mmol)の溶液に少量ずつ添加する。水20ml中水酸化ナトリウム2.5g(62mmol)の溶液を次いで前述の混合物に滴下する。反応媒体を次いで還流下で24時間加熱し、水を添加して加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。粗残留物11gを得、それぞれの溶媒で5/5比が得られるまで極性を定期的に高めながら、ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。3-tert-ブチル-4-エトキシメトキシ-N-ヒドロキシ-ベンズアミジン5.2g(48%)を白色固体の形態で得る。
ピリジン25ml中メチル4-クロロカルボニル-ベンゾアート5g(25mmol)の懸濁液を、ピリジン50ml中3-tert-ブチル-4-エトキシメトキシ-N-ヒドロキシベンズアミジン5.2g(20mmol)の溶液に添加する。反応媒体を次いで還流下で30分間加熱する。冷却後、水を添加し、媒体をジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。粗残留物9gを得、ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。メチル4-[3-(3-tert-ブチル-4-エトキシメトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル] ベンゾアート7g(87%)を白色固体として得る。
1M水酸化リチウム水溶液19ml(19mmol)を、テトラヒドロフラン70ml中メチル4-[3-(3-tert-ブチル-4-エトキシメトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ベンゾアート6.5g(16mmol)の溶液に添加する。反応媒体を室温で5時間撹拌し、次いで1M塩酸水溶液を添加してpH3〜4に酸性化する。生成物が沈殿する。濾過し、得られた固体を水、次いでヘプタンですすいだ後、粗残留物6gを得、8/2ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。4-[3-(3-tert-ブチル-4-エトキシメトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸4.8g(76%)を白色固体の形態で得る。
濃縮硫酸1mlを、メタノール15ml及びテトラヒドロフラン15mlの混合物中メチル4-[3-(3-tert-ブチル-4-エトキシメトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ベンゾアート0.9g(2.3mmol)溶液に添加する。反応媒体を室温で20時間撹拌し、次いで50℃で7時間加熱する。水を添加後、生成物が沈殿する。沈殿物を濾過し、水、次いでヘプタンですすぐ。メチル4-[3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ベンゾアート0.75g(94%)を得る。
1M水酸化リチウム水溶液1.8ml(1.8mmol)を、テトラヒドロフラン8ml中メチル4-[3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4] オキサジアゾール-5-イル]-ベンゾアート0.3g(0.9mmol)の溶液に添加する。反応媒体を室温で24時間撹拌し、次いで1M塩酸水溶液を添加してpH3〜4に酸性化する。生成物が沈殿する。濾過し、得られた固体を水、次いでヘプタンですすいだ後、4-[3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸0.25g(86%)を得る。
4.1: メチル4-[3-(3-tert-ブチル-4-エトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ベンゾアート
ヨウ化エチル60μl(0.7mmol)を、ジメチルホルムアミド10ml中メチル4-[3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ベンゾアート(実施例1.7に記載されているように調製)200mg(0.6mmol)及び炭酸セシウム300mg(0.9mmol)の混合物に添加する。反応混合物を80℃で18時間加熱する。冷却後、反応媒体を濾過し、次いで蒸発させる。得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、1/1ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出する。メチル4-[3-(3-tert-ブチル-4-エトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ベンゾアート188mg(87%)を得る。
1M水酸化リチウム水溶液750μl(0.75mmol)を、テトラヒドロフラン6ml及び水0.5ml中、メチル4-[3-(3-tert-ブチル-4-エトキシフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ベンゾアート188mg(0.50mmol)の溶液に添加する。反応媒体を室温で20時間撹拌し、次いでテトラヒドロフランを蒸発させる。水で希釈し、1M塩酸水溶液により酸性化した後、生成物が沈殿する。濾過し、沈殿物を水、及びヘプタンですすいだ後、4-[3-(3-tert-ブチル-4-エトキシフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸125mg(68%)を得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.41 (s, 9H), 7 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.8 (dd, J = 8.4-2.1 Hz, 1H), 7.9 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 6.8-1.8 Hz, 2H), 8.3 (dd, J = 6.7-1.7 Hz, 2H).
5.1: 4-ブロモ-2-(1-メチルシクロヘキシル)-フェノール
メタンスルホン酸2ml(31mmol)を、ジクロロメタン25ml中、1-メチルシクロヘキサノール4.7g(41mmol)及び4-ブロモフェノール7g(40mmol)の溶液に添加し、混合物を還流下で24時間加熱する。室温に冷却後、反応媒体を水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。得られた粗残留物を、97/3ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。4-ブロモ-2-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェノール4.7g(44%)を得る。
ヘプタン中60%水素化ナトリウム0.8g(20mmol)を、テトラヒドロフラン20ml及びジメチルホルムアミド20ml中4-ブロモ-2-(1-メチルシクロヘキシル)-フェノール4.5g(17mmol)の溶液に少量ずつ添加する。反応媒体を室温で20分間撹拌し、次いでクロロメトキシエタン1.7ml(19mmol)を添加する。室温で2時間撹拌後、水を添加して媒体を加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。得られた粗残留物5.1gを、9/1比が得られるまで極性を定期的に高めながら、ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。4-ブロモ-1-エトキシメトキシ-2-(1-メチル-シクロヘキシル)-ベンゼン4.9g(89%)を褐色油の形態で得る。
シアン化銅1.4g(16mmol)を、ジメチルホルムアミド50ml及びピリジン1ml中4-エトキシメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-ベンゾニトリル4.8g(15mmol)の溶液に添加する。反応媒体を還流下で10時間撹拌し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈する。濾過後、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。粗残留物10gを得、9/1比が得られるまで極性を定期的に高めながら、ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。4-エトキシメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-ベンゾニトリル1.8g(46%)を黄色油の形態で得る。
ヒドロキシルアミン塩酸塩0.7g(10mmol)と、それに続いてあらかじめ水5mlに希釈した水酸化ナトリウム0.4g(10mmol)を、エタノール25ml中4-エトキシメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-ベンゾニトリル1.8g(7mmol)の溶液に添加する。反応媒体を還流下で24時間加熱する。冷却し、水を添加した後、媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。粗残留物2.2gを得、7/3ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。4-エトキシメトキシ-N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-ベンズアミジン1.5g(76%)を得る。
ピリジン15ml中メチル4-クロロカルボニル-ベンゾアート1g(5mmol)の懸濁液を、ピリジン15ml中4-エトキシメトキシ-N-ヒドロキシ-3-(1-メチルシクロヘキシル)-ベンズアミジン1.5g(5mmol)の溶液に添加する。反応媒体を還流下で30分間加熱し、次いで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。メチル4-{3-[4-エトキシメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-ベンゾアート1.7g(75%)を得る。
実施例3.6と同様の方法で、メチル4-{3-[4-エトキシメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-ベンゾアート1.7g(4mmol)から、1.3g(76%)4-{3-[4-エトキシメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸を白色固体の形態で得る。
実施例3.7と同様の方法で、メチル4-{3-[4-エトキシメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-ベンゾアート1.1g(3mmol)から、メチル4-{3-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチルシクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4] オキサジアゾール-5-イル}-ベンゾアート0.9g(93%)を得る。
実施例4.1と同様の方法で、メチル4-{3-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-ベンゾアート150mg(0.4mmol)及びn-プロピルヨウ素55μl(1.6mmol)から、メチル4-{3-[3-(1-メチル-シクロヘキシル)-4-プロポキシフェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-ベンゾアート135mg(82%)を得る。
実施例4.2と同様の方法で、メチル4-{3-[3-(1-メチル-シクロヘキシル)-4-プロポキシ-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ベンゾアート135mg(0.3mmol)から、4-{3-[3-(1-メチル-シクロヘキシル)-4-プロポキシ-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸85mg(65%)を白色固体の形態で得る。
6.1: メチル3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゾアート
ヘキサン中60%水素化ナトリウム1.7g(42mmol)を、あらかじめ0℃まで冷却したテトラヒドロフラン50ml及びジメチルホルムアミド50ml中メチル3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-ベンゾアート10g(35mmol)(実施例1.1に記載されているように調製)の溶液に添加する。反応物を20分間撹拌し、次いで1-クロロメトキシ-2-メトキシ-エタン4.4ml(38mmol)を滴下する。反応媒体を0℃から室温に2時間撹拌する。水を添加し、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。粗残留物14.8gを得、7/3 ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。メチル3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゾアート12.8g(99%)を得る。
水酸化ナトリウム2.8g(69mmol)を、テトラヒドロフラン90ml、メタノール30ml及び水1ml中メチル3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゾアート12.8g(34mmol)の溶液に添加する。反応媒体を還流下で8時間加熱する。水を添加後、反応媒体をpH 6に酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-安息香酸12.4g(97%)を得る。
1Mテトラヒドロフラン中メチルリチウム溶液101ml(101mmol)を、テトラヒドロフラン90ml及びジエチルエーテル90ml中3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-安息香酸12.1g(34mmol)の、あらかじめ-78℃まで冷却した溶液に滴下する。反応媒体を-78℃から室温に18時間撹拌する。塩化トリメチルシリル9ml(75mmol)を添加し、反応媒体を45分間再び撹拌する。水100mlと、それに続いて1M塩酸水溶液100mlを添加し、次いで反応媒体をジエチルエーテルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。粗残留物19gを得、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、6/4ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出する。12g(98%)1-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-エタノンを得る。
2Mテトラヒドロフラン中リチウムジイソプロピルアミドの市販溶液65ml(130mmol)を、テトラヒドロフラン90ml中1-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-エタノン12g(33mmol)の、あらかじめ-78℃まで冷却した溶液に滴下する。-78℃で1時間撹拌後、ジオキサン70ml中メチル4-クロロカルボニル-ベンゾアート7.2g(36mmol)の溶液を滴下する。反応媒体を-78℃から室温に18時間撹拌する。水を添加し、1M塩酸水溶液を添加してpH5〜6に中和した後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。粗残留物20.5gを得、99/1ジクロロメタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。メチル4-{3-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-3-オキソ-プロピオニル}-ベンゾアート5g(29%)を得る。
ヒドラジン水和物0.5ml(10.4mmol)を、メタノール35ml中メチル4-{3-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-3-オキソ-プロピオニル}-ベンゾアート2.7g(5.2mmol)の溶液に添加する。反応媒体を室温で18時間撹拌する。水を添加後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。得られた残留物を、ヘプタン/ジエチルエーテル混合物(1/1)で再結晶する。メチル4-{5-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-4H-ピラゾール-3-イル}-ベンゾアート2.7g(75%)を淡黄色固体の形態で得る。
トリエチルアミン0.2ml(1.4mmol)、次いでクロロギ酸エチル0.2ml(1.8mmol)を、メチル4-{5-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-4H-ピラゾール-3-イル}-ベンゾアート0.3g(0.6mmol)の溶液に添加する。反応媒体を室温で18時間撹拌する。水を添加後、反応媒体をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。粗残留物0.5gを得、8/2ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。エチル3-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-5-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-ピラゾール-1-カルボキシラート0.3g(88%)を得る。
エチル3-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-5-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-ピラゾール-1-カルボキシラート0.3g(0.5mmol)を、メタノール3ml、テトラヒドロフラン10ml及び0.3ml濃縮硫酸の溶液に入れ、次いで室温で48時間撹拌する。水を添加し、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。エチル3-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-5-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-ピラゾール-1-カルボキシラート264mg(100%)を得る。
1M水酸化ナトリウム水溶液0.8ml(0.8mmol)を、テトラヒドロフラン5ml及び水0.5ml中エチル3-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-5-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-ピラゾール-1-カルボキシラート130mg(0.3mmol)の溶液に添加する。反応媒体を室温で4時間撹拌する。水を添加し、塩酸の1M溶液でpH4〜5に酸性化した後、形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。粗残留物130mgを得、1/1ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-安息香酸80mg(74%)を得る。
1M水酸化ナトリウム水溶液0.7ml(0.7mmol)を、テトラヒドロフラン7ml及び水0.5ml中エチル3-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-5-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-ピラゾール-1-カルボキシラート(6.6に記載されているように調製)130mg(0.2mmol)の溶液に添加する。反応混合物を60℃で17時間加熱する。冷却し、1M塩酸水溶液でpH3に酸性化した後、反応媒体を濾過する。沈殿物を水で洗浄し、真空下で乾燥する。4-{5-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-4H-ピラゾール-3-イル}-安息香酸93mg(84%)を白色固体の形態で得る。
8.1: メチル4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-ベンゾアート
エタノール50ml中エチル3-[3-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-5-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-ピラゾール-1-カルボキシラート(6.6に記載されているように調製)2.1g(4mmol)の溶液を、水20ml中ヒドロキシルアミン塩酸塩0.7g(10mmol)の溶液に添加する。反応媒体を還流下で18時間加熱する。冷却後、形成された沈殿物を濾過し、次いで真空下で乾燥する。メチル4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-ベンゾアート1.5g(48%)を得る。
1M水酸化ナトリウム水溶液500μl(0.5mmol)を、テトラヒドロフラン10ml及び水1ml中メチル4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-ベンゾアート140mg(0.3mmol)の溶液に添加する。室温で18時間撹拌後、水を添加し、次いで媒体を1M塩酸水溶液で酸性化する。形成された沈殿物を濾過し、次いで真空下で乾燥する。得られた残留物を、50/50ヘプタン/酢酸エチル溶液で溶出するシリカゲルで精製する。4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-安息香酸80mg(60%)を白色固体の形態で得る。
9.1: メチル4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-プロポキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-ベンゾアート
炭酸セシウム170mg(0.9mmol)を、ジメチルホルムアミド7ml中メチル4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-ベンゾアート(8.1に記載されているように調製)320mg(0.7mmol)、ヨウ化プロピル60μl(0.9mmol)の溶液に添加する。反応混合物を80℃で18時間加熱し、冷却し、次いで濾過する。濾液を乾燥するまで蒸発させた後、得られた粗残留物を、50/50ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。メチル4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-プロポキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-ベンゾアート140mg(42%)を白色固体の形態で得る。
1M水酸化ナトリウム水溶液500μl(0.5mmol)を、テトラヒドロフラン7ml及び水2mlの混合物中メチル4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-プロポキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-ベンゾアート140mg(0.3mmol)の溶液に添加する。室温で18時間撹拌後、テトラヒドロフランを乾燥するまで蒸発させ、次いで1M塩酸水溶液を添加して反応媒体をpH2〜3に酸性化する。形成された生成物が沈殿し、濾過し、メタノールですすぐ。4-[3-(3-アダマンタン-1-イル-4-プロポキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-安息香酸130mg(94%)を得る。
10.1: 1-(5-ブロモ-2-エトキシメトキシ-フェニル)-アダマンタン
ヘキサン中60%水素化ナトリウム4.7g(120mmol)を、ジメチルホルムアミド300ml及びテトラヒドロフラン300mlの混合物中2-アダマンタン-1-イル-4-ブロモ-フェノール30g(100mmol)の、あらかじめ0℃まで冷却した溶液に少量ずつ添加する。0℃で30分間撹拌後、クロロメトキシエタン10.6ml(120mmol)を滴下する。反応媒体を0℃から室温に4時間撹拌する。水を添加後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で十分に洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。1-(5-ブロモ-2-エトキシメトキシ-フェニル)-アダマンタン35g(95%)。
2.5Mブチルリチウムヘキサン溶液28ml(70mmol)を、テトラヒドロフラン210ml中1-(5-ブロモ-2-エトキシメトキシ-フェニル)-アダマンタン21g(60mmol)の、あらかじめ-78℃まで冷却した溶液に滴下する。-78℃で1時間撹拌後、ホウ酸トリイソプロピル15ml(60mmol)を添加する。反応媒体を-78℃で1時間、次いで室温で5時間撹拌する。0℃に冷却後、1M塩酸水溶液80ml(80mmol)を添加し、媒体を30分間撹拌し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、次いで蒸発させる。得られた残留物をヘプタンに吸収させ、次いで沈殿物を濾過する。3-(アダマンタン-1-イル)-4-エトキシメトキシ-フェニル-ボロン酸13.4g(73%)を得る。
ヨウ化トリメチルシリル31ml(20mmol)、次いでテトラヒドロフラン75ml中2-ブロモチアゾール30g(200mmol)の溶液を、1,2-ジブロモエタン4.5ml(150mmol)によりあらかじめ活性化したテトラヒドロフラン90ml中亜鉛粉末36g(550mmol)の懸濁液に添加した。反応媒体を15分間撹拌し、次いでテトラヒドロフラン375ml中エチル4-ヨードベンゾアート46ml(300mmol)の溶液、及び最後にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム2.7gを添加する。反応混合物を次いで60℃で18時間加熱する。冷却し、セライトで濾過した後、濾液を蒸発乾固する。粗残留物156gを得、9/1ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。エチル4-チアゾール-2-イル-ベンゾアート37g(93%)を得る。
クロロホルム95ml中臭素11ml(200mmol)の溶液を、あらかじめ0℃まで冷却したクロロホルム400ml中エチル4-チアゾール-2-イル-ベンゾアート37g(160mmol)の溶液に滴下する。反応媒体を次いで0℃から室温に24時間撹拌する。水を添加し、ジクロロメタンで抽出した後、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。粗残留物59.6gを得、9/1ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。エチル4-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-ベンゾアート16.3g(31%)を淡いピンク色の固体の形態で得る。
2M炭酸カリウム水溶液20ml(40mmol)を、ジメトキシエタン50ml中エチル4-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-ベンゾアート5g(16mmol)及び3-(アダマンタン-1-イル)-4-エトキシメトキシ-フェニル-ボロン酸7g(21mmol)の混合物に滴下する。反応媒体を次いで窒素脱気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.9g(0.8mmol)を添加し、反応媒体を100℃で4時間加熱する。冷却し、水を添加した後、媒体をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。粗残留物13.4gを得、95/5ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。エチル4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-エトキシメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンゾアート7.5g(87%)を得る。
水酸化ナトリウム粉末58mg(1.4mmol)を、テトラヒドロフラン25ml、メタノール2.5ml、及び水0.5ml中エチル4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-エトキシメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンゾアート500mg(1mmol)の溶液に添加する。反応媒体を室温で4時間撹拌し、次いで水を添加し、媒体を1M塩酸水溶液でpH3に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。粗残留物430mgを得、トルエンで再結晶する。240mg(51%) 4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-エトキシメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸を得る。
11.1: エチル4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンゾアート
濃縮硫酸0.7mlを、テトラヒドロフラン35ml及びエタノール35ml中エチル4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-エトキシメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]ベンゾアート(実施例10.5に記載されているように調製) 7g(13.5mmol)の溶液に添加する。反応媒体を室温で4時間、次いで還流下で8時間撹拌する。冷却後、水を添加し、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。エチル4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンゾアート7.8g(100%)を得る。
ジグライム2ml中エチル4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-ヒドロキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンゾアート100mg(0.2mmol)、1-ブロモ-2-メチルプロパン36mg(0.3mmol)、水酸化カリウム13.4mg(0.2mmol)の混合物を、還流下で5時間加熱する。冷却し、水で希釈した後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。得られた粗残留物を、9/1ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。エチル4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-イソブトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンゾアート104mg(93%)を得る。
実施例10.6と同一のプロトコルに従って、104mg(0.2mmol)から、4-[5-(3-アダマンタン-1-イル-4-イソブトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸95mg(97%)を白色固体の形態で得る。
12.1: 2-tert-ブチル-4-ヨード-フェノール
N-ヨードスクシンイミド16.5g(73mmol) を、アセトニトリル250ml中2-tertブチルフェノール10g(67mmol)及びトリフルオロ酢酸1.5ml(20mmol)の、あらかじめ0℃まで冷却した溶液に少量ずつ添加する。室温で18時間撹拌後、酢酸エチルを添加し、反応媒体を飽和塩化ナトリウム水溶液、次いでチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。粗残留物を、95/5 ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。2-tert-ブチル-4-ヨード-フェノール7.5g(37%)を得る。
ヘキサン中60%水素化ナトリウム1.3g(33mmol)を、2-tert-ブチル-4-ヨード-フェノール7.5g(27mmol)、テトラヒドロフラン65ml及びジメチルホルムアミド65mlの、あらかじめ0℃まで冷却した溶液に少量ずつ添加する。0℃で30分間撹拌後、1-クロロメトキシ-2-メトキシ-エタン3.7ml(33mmol)を滴下する。反応媒体を室温で1時間撹拌し、次いで氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。粗残留物13.6gを得、ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。2-tert-ブチル-4-ヨード-1-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゼン7.3g(74%)を得る。
2.5Mヘキサン中ブチルリチウム9.5ml(24mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン72ml中2-tert-ブチル-4-ヨード-1-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゼン7.2g(20mmol)の、あらかじめ-78℃まで冷却した溶液に添加する。-78℃で1時間撹拌後、ホウ酸トリイソプロピル5ml(22mmol)を滴下する。反応媒体を-78℃から室温に2時間撹拌する。反応媒体を0℃に再び冷却し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、媒体を1時間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、蒸発させる。3-tert-ブチル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゼンボロン酸5.5g(100%)を得る。
実施例10.5と同様の方法で、エチル4-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)ベンゾアート(10.4に記載されているように調製)4.7g(15mmol)及び3-tert-ブチル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゼンボロン酸5.5g(20mmol)から、エチル4-{5-[3-tert-ブチル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-ベンゾアート4.9g(69%)を得る。
実施例11.1と同様の方法で、エチル4-{5-[3-tert-ブチル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-ベンゾアート4.9g(10mmol)から、4-[5-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンゾアート2.5g(63%)を得る。
実施例9.1と同様の方法で、エチル4-[5-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンゾアート200mg(0.5mmol)及びヨウ化メチル100μl(1.6mmol)から、4-[5-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンゾアート191mg(92%)を得る。
実施例9.2と同様の方法で、エチル4-[5-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンゾアート187mg(0.45mmol)から、130mg(74%)4-[5-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸を黄色粉末の形態で得る。
13.1: 4-エトキシメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-ベンゼンボロン酸
実施例12.3と同様の方法で、4-ブロモ-1-エトキシメトキシ-2-(1-メチル-シクロヘキシル)-ベンゼン(5.2に記載されているように調製)5.7g(16mmol)から、4-エトキシメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-ベンゼンボロン酸5g(98%)を得る。
実施例10.5と同様の方法で、エチル4-{5-ブロモ-チアゾール-2-イル}-ベンゾアート(10.4に記載されているように調製)0.8g(2.4mmol)及び4-エトキシメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-ベンゼンボロン酸1g(2.4mmol)から、エチル4-{5-[4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-ベンゾアート1g(66%)を得る。
実施例11.1と同様の方法で、エチル4-{5-[4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-ベンゾアート1g(2mmol)から、エチル4-{5-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-ベンゾアート550mg(40%)を得る。
実施例9.2と同様の方法で、エチル4-{5-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-ベンゾアート170mg(0.4mmol)から、140mg(87%)4-{5-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸を黄色固体の形態で得る。
14.1: 1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン6-ボロン酸
12.3と同様の方法で、6-ブロモ-1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン5g(19mmol)から、3.5g(79%)1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン 6-ボロン酸を得る。
実施例10.5と同様の方法で、エチル4-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)ベンゾアート(10.4に記載されているように調製)0.7g(2.2mmol)及び1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン6-ボロン酸0.7g(2.9mmol)で開始して、エチル4-[5-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-チアゾール-2-イル]-ベンゾアート0.5g(54%)を得る。
実施例9.2と同様の方法で、エチル4-[5-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-チアゾール-2-イル]-ベンゾアート0.5g(1.2mmol)から、0.42g(90%)4-[5-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸を得る。
原理:
RARに対する本発明者らの分子の活性は、エストロゲン受容体のDNA結合ドメイン(DBD)と融合したRARのリガンド結合ドメイン(LBD)を発現する組換え系を用いて測定する。受容体エストロゲン応答エレメント(ERE)に対する受容体の特異的トランス活性化は、ルシフェラーゼの転写をもたらす。このレポーター遺伝子の発現を、この基質であるルシフェリンの添加後の発光により定量化する。
HeLa ERE Luc-hRAR細胞を96ウェルマイクロプレートに播種する(10,000細胞/100μL)。37℃/5%CO2でのインキュベーション4時間後、細胞を20×生成物5μLで処理する(最終DMSO 0.1%)。37℃/5%CO2でのインキュベーション18時間後、発色溶液100μL(ルシフェリン溶解緩衝液)を添加し、発光をマイクロプレートリーダーにより測定する。
Claims (22)
- 式(I)の化合物
Aは、
R1は、分枝状アルキル基、置換シクロアルキル基、又はNR4R5基を表し、
R2は、水素原子、直鎖状若しくは分枝状アルキル基、ポリエーテル基、又はモノ若しくはポリヒドロキシアルキル基であり、
R3は、水素原子であり、
R4及びR5は、同一であるか又は異なっており、水素原子、直鎖状若しくは分枝状アルキル基、置換アルキル基、又はアシル基を表すか、あるいは、
R4及びR5は一緒になって連結し、これらが連結した窒素原子と共に、場合により置換されていてもよいアゼチジン、ピロリジン又はピペリジン複素環を形成することができ、
Wは、O、又はSを表し、
X、Y、Zは、同一であるか又は異なっており、O、S、N、NR6又はCHを表し、
中心複素環
並びに薬学的に許容される酸とのその付加塩、薬学的に許容される塩基とのその付加塩、及びそのエナンチオマー。 - Aが、
R1が、分枝状アルキル基又はNR4R5基であり、
R2が、水素原子、直鎖状若しくは分枝状アルキル基、又はモノヒドロキシアルキル基であり、
R3が、水素原子であり、
R4及びR5が、同一であるか又は異なっており、直鎖状又は分枝状アルキル基を表すか、あるいは、
R4及びR5が一緒になって連結し、これらが連結した窒素原子と共に、場合により置換されていてもよいピロリジン複素環を形成してもよく、
Wが、Oである、請求項1に記載の化合物。 - 式(I)の化合物
Aが、
R1が、tert-ブチル又は1-メチル-シクロヘキシル基であり、
R2がエトキシメチル基であり、
WがOであり、
R3が水素原子であり、
XがSを表し、YがCHを表し、ZがNを表すか、又は、XがNを表し、YがNを表し、ZがOを表す)
並びに薬学的に許容される酸とのその付加塩、薬学的に許容される塩基とのその付加塩、及びそのエナンチオマー。 - 4-[5-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸;
4-[5-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸;
4-[3-(3-tert-ブチル-4-エトキシメトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸;
4-{5-[4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸;
4-[3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸;
4-{3-[4-エトキシメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸;
4-{3-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸;
4-{3-[3-tert-ブチル-4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸;
4-{3-[3-tert-ブチル-4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸;
4-[3-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸;
4-[3-(3-tert-ブチル-4-エトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸;
4-[3-(3-tert-ブチル-4-プロポキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸;
4-[3-(3-tert-ブチル-4-イソブトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸;
4-{3-[3-tert-ブチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸;
4-[3-(3-tert-ブチル-4-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸;
4-{3-[3-tert-ブチル-4-(2,2-ジメトキシ-エトキシ)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸;
4-[3-(3-tert-ブチル-4-[1,3]ジオキソラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-安息香酸;
4-{5-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸;
4-{5-[4-イソブトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸;
4-{5-[4-メトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸;
4-{5-[3-(1-メチル-シクロヘキシル)-4-プロポキシ-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸;
4-{5-[4-シクロプロピルメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸;
4-{5-[4-エチルカルバモイルメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸;
4-[5-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸;
4-[5-(3-tert-ブチル-4-エトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸;
4-[5-(3-tert-ブチル-4-プロポキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸;
4-{5-[3-tert-ブチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸;
4-[5-(3-tert-ブチル-4-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸;
4-{5-[3-tert-ブチル-4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸;
4-{5-[3-tert-ブチル-4-(2,2-ジメトキシ-エトキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸;
4-{5-[3-(1-メチル-シクロヘキシル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸;
4-{3-[4-メトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸;
4-{3-[3-(1-メチル-シクロヘキシル)-4-プロポキシ-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸;
4-{3-[4-イソブトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸;
4-{3-[4-シクロプロピルメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸;
4-{3-[4-(2,2-ジメトキシ-エトキシ)-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸;
4-[5-(3-tert-ブチル-4-エチルカルバモイルメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸;
4-[5-(3-tert-ブチル-4-イソブトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸;
4-{3-[3-(1-メチルシクロヘキシル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸;
4-{3-[4-([1,3]ジオキソラン-2-イルメトキシ)-3-(1-メチルシクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸;
4-{3-[3-tert-ブチル-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸;
4-{3-[3-tert-ブチル-4-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸;
4-[5-(3-tert-ブチル-4-プロポキシ-フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-安息香酸;
4-[5-(4-アリルオキシ-3-tert-ブチル-フェニル)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル]-安息香酸;
4-{4-[3-(1-メチル-シクロヘキシル)-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-オキサゾール-2-イル}-安息香酸;
4-[5-(4-エトキシ-3-ピロリジン-1-イル-フェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-安息香酸;
4-{5-[3-ジエチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-[1,3,4]-チアジアゾール-2-イル}-安息香酸;
4-[5-(3-tert-ブチル-4-イソブトキシ-フェニル)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル]-安息香酸;
メチル4-[3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ベンゾエート;
4-[5-(4-ブトキシ-3-tert-ブチル-フェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]-安息香酸;
4-{5-[4-(2-アミノ-エトキシ)-3-tert-ブチル-フェニル]-チオフェン-2-イル}-安息香酸;
4-{3-[3-tert-ブチル-4-((E)-プロペニル)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸;
4-[3-(3-tert-ブチル-4-プロピル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸;
4-[5-(3-tert-ブチル-4-エチルスルファニル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸;
4-[5-(3-tert-ブチル-4-シクロプロピルメチルスルファニル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-安息香酸;
4-[3-(4-シクロプロピルメトキシ-3-ピロリジン-1-イル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸;
4-[3-(4-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸;
4-{3-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-ピロリジン-1-イル-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸;
4-{3-[4-ジエチルアミノ-3-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸;
4-[3-(4-ジエチルアミノ-3-プロポキシ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-安息香酸;
4-[3-(4-tert-ブチル-3-エチルアミノ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸;
4-(2-[3-(1-メチル-シクロヘキシル)-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-オキサゾール-4-イル}-安息香酸;
4-[2-(3-tert-ブチル-4-シクロプロピルメチルスルファニル-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-安息香酸;
4-[5-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-安息香酸;
4-[5-(3-tert-ブチル-4-エトキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-安息香酸;
4-[5-(4-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-安息香酸;
メチル4-[5-(4-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-ベンゾエート;及び
メチル4-[3-(4-tert-ブチル-3-エチルアミノ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ベンゾエート
又はその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される、化合物。 - 4-[5-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸;
4-[3-(3-tert-ブチル-4-エトキシメトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸;
4-[3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸;
4-{3-[4-エトキシメトキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-安息香酸;
4-[3-(3-tert-ブチル-4-エトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸;
4-{5-[3-(1-メチル-シクロヘキシル)-4-プロポキシ-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸;
4-[5-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-安息香酸;
4-{5-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸;
4-[3-(3-tert-ブチル-4-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸;
4-[3-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸;
4-[3-(3-tert-ブチル-4-プロポキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸;
4-[3-(3-tert-ブチル-4-イソブトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸
又はその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。 - 中心複素環が、
- 中心複素環が、
- Aは、
R1は、分枝状アルキル基、置換シクロアルキル基、又はNR4R5基を表し、
R2は、水素原子、直鎖状若しくは分枝状アルキル基、ポリエーテル基、又はモノ若しくはポリヒドロキシアルキル基であり、
R3は、水素であり、
R4及びR5は、同一であるか又は異なっており、直鎖状若しくは分枝状アルキル基、置換アルキル基又はアシル基を表すか、あるいは、
R4及びR5は一緒になって連結し、これらが連結した窒素原子と共に、場合により置換されていてもよいアゼチジン、ピロリジン又はピペリジン複素環を形成することができ、
Xは、Oであり、
中心複素環は、
請求項1に記載の化合物。 - Aは、
R1は、分枝状アルキル基又はNR4R5基を表し、
R2は、水素原子、直鎖状若しくは分枝状アルキル基、又はモノ若しくはポリヒドロキシアルキル基であり、
R3は、水素であり、
R4及びR5は、同一であるか又は異なっており、直鎖状若しくは分枝状アルキル基を表すか、あるいは、
R4及びR5は一緒になって連結し、これらが連結した窒素原子と共に、場合により置換されていてもよいピロリジン複素環を形成することができ、
Xは、Oであり、
中心複素環は、オキサジアゾール
請求項1に記載の化合物。 - Aは、
R1は、分枝状アルキル基又は置換シクロアルキル基を表し、
R2は、水素原子、直鎖状アルキル基、又はアルコキシ基で置換されたアルキル基であり、
R3は、水素であり、
中心複素環
請求項1に記載の化合物。 - Aは、
R1は、tert-ブチル又は1-メチル-シクロヘキシル基であり、
R2は、エトキシメチル基であり、
Wは、Oであり、
R3は、水素であり、
Xは、Nを表し、Yは、Nを表し、Zは、Oを表す、
請求項3に記載の化合物。 - 4-[3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 4-[3-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 4-{5-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-安息香酸又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 4-[3-(3-tert-ブチル-4-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸又はその薬学的に許容される塩である、請求項4に記載の化合物。
- 4-[3-(3-tert-ブチル-4-エトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 4-[3-(3-tert-ブチル-4-プロポキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 4-[3-(3-tert-ブチル-4-イソブトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-安息香酸又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 有効量の、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬。
- レチノイン酸核内受容体に関連した疾患の治療における使用のための、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
- レチノイン酸核内受容体に関連した疾患が、
1)尋常性座瘡、面皰性又は多形性座瘡(polymorphic acne)、酒さ、嚢胞性座瘡、集簇性座瘡、老人性座瘡、及び日光性、薬物性及び職業性座瘡等の二次的座瘡から選択される皮膚状態、
2)魚鱗癬、魚鱗癬様状態、葉状魚鱗癬、ダリエー病、掌蹠角皮症、白板症及び白板症様状態、皮膚の苔癬及び粘膜(口腔)の苔癬から選択される角化障害、
3)乾癬湿疹、呼吸性アトピー及び歯肉肥大から選択される皮膚状態、
4)紫外線への曝露による皮膚障害、光線角化症及び乾燥症、
5)尋常性疣贅、扁平疣贅、疣贅状表皮発育異常症、口腔開花性乳頭腫症、Tリンパ腫、基底細胞及び有棘細胞上皮腫並びに角化棘細胞腫から選択される皮膚増殖又は表皮増殖、
6)エリテマトーデス、水疱性免疫疾患及び強皮症から選択される皮膚障害、
7)局所性若しくは全身性コルチコステロイドにより誘発される表皮萎縮及び/若しくは皮膚萎縮、又はいずれか他の形態の皮膚萎縮の紅斑、
8)座瘡に伴う過剰脂漏又は単純性脂漏症、
9)創傷治癒障害、皮膚線条の予防若しくは修復、又は創傷治癒の促進、
10)色素沈着過剰、肝斑、色素沈着低下及び白斑から選択される色素沈着障害、並びに
11)脱毛症
からなる群から選択される、請求項21に記載の化合物。
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