CN107250115B - 化合物、其合成方法及其在医药和化妆品中的用途 - Google Patents

化合物、其合成方法及其在医药和化妆品中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN107250115B
CN107250115B CN201580076466.2A CN201580076466A CN107250115B CN 107250115 B CN107250115 B CN 107250115B CN 201580076466 A CN201580076466 A CN 201580076466A CN 107250115 B CN107250115 B CN 107250115B
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
benzoic acid
tert
butyl
diazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201580076466.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107250115A (zh
Inventor
蒂博·波特尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Galderma Research and Development SNC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Research and Development SNC filed Critical Galderma Research and Development SNC
Publication of CN107250115A publication Critical patent/CN107250115A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107250115B publication Critical patent/CN107250115B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4913—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4986—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with sulfur as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/007—Preparations for dry skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/008—Preparations for oily skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/008—Preparations for oily hair
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/107—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with two aryl or substituted aryl radicals attached in positions 2 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/52—Stabilizers
    • A61K2800/522—Antioxidants; Radical scavengers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

本发明涉及新型化合物、其合成方法以及其在医药和化妆品中的用途。本发明涉及新型化合物，即调节RAR受体的配体。

Description

化合物、其合成方法及其在医药和化妆品中的用途
技术领域
作为新型且有用的工业产品，本发明涉及新型化合物，即调节RAR的配体。本发明还涉及含有它们的组合物、制备方法以及其在用于人类或兽类医学用途的药物组合物或者甚至在化妆品组合物中的用途及其非治疗用途。
具有类维甲酸(维生素A及其衍生物)活性的化合物在文献中已被广泛描述为在细胞增殖和分化过程中具有活性。这些性质使这类化合物在治疗或预防许多疾病(并且特别是皮肤病学中的许多疾病和癌症)时具有强效能。类维甲酸的许多生物学作用由维甲酸核受体 (RAR)调节介导。
RAR激活转录并以与类维甲酸X受体(被称为RXR)形成的异质二聚体的形式与被称为RAR反应元件(RARE)的DNA序列元件结合。
已鉴别和描述了人类RAR的三种亚型：RARα、RARβ和RARγ。
现有技术包含大量的RAR化学配体化合物。现有技术文献包括US专利6,150,413，其描述了三芳基化合物；US专利6,214,878，其描述了茋类化合物；或US专利6,218,128，其描述了二环或三环分子家族。
申请人发明了新型视黄酸受体调节剂化合物。
因此，本发明涉及具有以下通式(I)的新型化合物：
Figure GDA0003175279740000011
以及其合成方法及其在用于人类或兽类医学用途的药物组合物中或在化妆品中的用途。
本发明的化合物用作不同的视黄酸核受体(RAR)亚型的调节剂。
因此，本发明涉及式(I)的化合物以及通式(I)的化合物与药学上可接受的酸的加成盐、通式(I)的化合物与药学上可接受的碱的加成盐以及通式(I)的化合物的对映异构体：
Figure GDA0003175279740000021
其中：
A表示选自以下的基团：
Figure GDA0003175279740000022
R1表示直链或支链烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、金刚烷基、烷氧基或NR4R5基团；
R2是氢原子、直链或支链烷基、取代的烷基、氟化烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基-烷基、聚醚基、单或多羟基烷基、氨基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基或取代的杂芳烷基；
R3是氢或直链或支链烷基；
R4和R5，相同或不同，表示氢原子、直链或支链烷基、取代的烷基、酰基；
R4和R5也可键合起来并与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶杂环，该杂环也可是取代的；
W表示O、S、NH或CH2；
X、Y、Z，相同或不同，表示O、S、N、NR6或CH；
中心杂环
Figure GDA0003175279740000023
对应于下面所示的结构之一，根据原子X、Y和Z的性质以及它们的共价键，虚键可以是单键或双键：
Figure GDA0003175279740000031
R6表示氢或烷基。
通式(I)与药学上可接受的酸的加成盐优选地包括与有机酸或无机酸形成的盐。
适当的无机酸例如是氢卤酸(例如盐酸和氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸。
适当的有机酸例如是乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、琥珀酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、苦味酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、丙二酸、马来酸、樟脑磺酸和富马酸。
通式(I)与药学上可接受的碱的加成盐优选包括与有机碱或无机碱形成的盐。
适当的无机碱包括氢氧化物和碱金属或碱土金属碳酸盐和碳酸氢盐。这些碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢锂或碳酸氢钙。
适当的有机碱包括胺和氨基酸。这些胺包括例如脂肪族或芳香族伯、仲或叔胺，如甲胺、乙胺、乙醇胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁基胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、二乙醇苯胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉或异喹啉。
氨基酸包括例如赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸。
根据本发明，烷基是指具有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃链。
根据本发明，氟化烷基是指其一个或多个氢原子被氟原子置换的烷基。
根据本发明，烯基是指具有2至10个碳原子且包含一个或多个双键的直链或支链不饱和烃链。
根据本发明，炔基是指具有2至10个碳原子且包含一个或多个三键的直链或支链不饱和烃链。
根据本发明，取代的烷基是指包含1至10个碳原子且被一个或多个选自以下的基团取代的饱和直链或支链烃链：卤素原子、氨基、二烷基氨基、酰胺基、烷氧基、杂环烷基、羟基、甲硅烷基或烷基氨基甲酰基。
根据本发明，烯基是指包含2至10个碳原子且包含一个或多个双键并被一个或多个选自卤素原子、氨基、烷氧基和羟基的基团取代的直链或支链不饱和烃链。
根据本发明，取代的炔基是指包含2至10个碳原子且包含一个或多个三键并被一个或多个选自卤素原子、烷氧基、氨基和羟基的基团取代的直链或支链不饱和烃链。
根据本发明，环烷基是指包含3至7个碳原子的饱和环状烃链。
根据本发明，取代的环烷基是指包含3至7个碳原子且被一个或多个选自卤素原子、烷基、烷氧基、羟基或氨基的基团取代的饱和环状烃链。
根据本发明，环烷基-烷基是指被环烷基取代的烷基。
根据本发明，芳基是指芳族烃环或两个稠合的芳族烃环。
根据本发明，取代的芳基是指被一个或多个选自以下的基团取代的一个或两个稠合的芳族烃环：烷基、烷氧基、芳基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、取代或未取代的氨基和硝基。
根据本发明，芳烷基是指被芳基取代的烷基。
根据本发明，取代的芳烷基是指被取代的芳基取代的烷基。
根据本发明，杂环基是指包含一个或多个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和的环状或多环烃链。
根据本发明，取代的杂环基是指被一个或多个选自以下的基团取代的杂环基：烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基和硝基。
根据本发明，杂芳基是指芳族杂环基，即包含一个或多个选自O、S和N的杂原子的环状或多环芳族烃链。
根据本发明，取代的杂芳基是指被一个或多个例如选自以下的基团取代的杂芳基：烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基和硝基。
根据本发明，杂芳烷基是指被杂芳基取代的烷基。
根据本发明，取代的杂芳烷基是指被一个或多个选自以下的基团取代的杂芳烷基：烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基和硝基。
根据本发明，烷氧基是指被烷基取代的氧原子。
根据本发明，卤素原子是指氟、氯、溴或碘原子。
本发明范围内的通式(I)的化合物特别包括以下化合物：
4-[3-(3-金刚烷-1-基-4-乙氧基甲氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000041
二唑-5-基]-苯甲酸
4-[5-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基)-噻唑-2-基]-苯甲酸
4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-乙氧基甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸
4-{5-[3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1,3,4-
Figure GDA0003175279740000042
二唑-2-基}-苯甲酸
4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-羟基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸
4-[3-(3-金刚烷-1-基-4-羟基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000043
二唑-5-基]-苯甲酸
4-{5-[3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯甲酸
4-[5-(3-叔丁基-4-羟基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸
4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸
4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-异丁氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸
4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-丙氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸
4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-乙氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸
4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-羟基-苯基)-[1,3,4]
Figure GDA0003175279740000051
二唑-2-基]-苯甲酸
4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-异丁氧基-苯基)-[1,3,4]
Figure GDA0003175279740000052
二唑-2-基]-苯甲酸
4-{3-[3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000053
二唑-5-基}-苯甲酸
4-{3-[3-金刚烷-1-基-4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000054
二唑-5-基}-苯甲酸
4-[3-(3-金刚烷-1-基-4-甲氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000055
二唑-5-基]-苯甲酸
4-[3-(3-金刚烷-1-基-4-乙氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000056
二唑-5-基]-苯甲酸
4-[3-(3-金刚烷-1-基-4-丙氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000057
二唑-5-基]-苯甲酸
4-[3-(3-金刚烷-1-基-4-异丁氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000058
二唑-5-基]-苯甲酸
4-{3-[3-金刚烷-1-基-4-(2,2-二甲氧基-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000059
二唑-5-基}-苯甲酸
4-[3-(3-叔丁基-4-乙氧基甲氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA00031752797400000510
二唑-5-基]-苯甲酸
4-{5-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-3-(1-甲基-环己基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯甲酸
4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-甲氧基-苯基)-[1,3,4]
Figure GDA00031752797400000511
二唑-2-基]-苯甲酸
4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-乙氧基-苯基)-[1,3,4]
Figure GDA00031752797400000512
二唑-2-基]-苯甲酸
4-5-(3-金刚烷-1-基-4-环丙基甲氧基-苯基)-[1,3,4]
Figure GDA00031752797400000513
二唑-2-基]-苯甲酸
4-{5-[3-金刚烷-1-基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-[1,3,4]-
Figure GDA00031752797400000514
二唑-2-基}-苯甲酸
4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-丙氧基-苯基)-[1,3,4]
Figure GDA00031752797400000515
二唑-2-基]-苯甲酸
4-[3-(3-叔丁基-4-羟基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA00031752797400000516
二唑-5-基]-苯甲酸
4-{3-[4-乙氧基甲氧基-3-(1-甲基-环己基)-苯基]-[1,2,4]-
Figure GDA00031752797400000517
二唑-5-基}-苯甲酸
4-{3-[4-羟基-3-(1-甲基-环己基)-苯基]-[1,2,4]-
Figure GDA00031752797400000518
二唑-5-基}-苯甲酸
4-{3-[3-叔丁基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]-
Figure GDA00031752797400000519
二唑-5-基}-苯甲酸
4-{3-[3-叔丁基-4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]-
Figure GDA00031752797400000520
二唑-5-基}-苯甲酸
4-[3-(3-叔丁基-4-甲氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA00031752797400000521
二唑-5-基]-苯甲酸
4-[3-(3-叔丁基-4-乙氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA00031752797400000522
二唑-5-基]-苯甲酸
4-[3-(3-叔丁基-4-丙氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA00031752797400000523
二唑-5-基]-苯甲酸
4-[3-(3-叔丁基-4-异丁氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA00031752797400000524
二唑-5-基]-苯甲酸
4-{3-[3-叔丁基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]-
Figure GDA00031752797400000525
二唑-5-基}-苯甲酸
4-[3-(3-叔丁基-4-环丙基甲氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA00031752797400000526
二唑-5-基]-苯甲酸
4-{3-[3-叔丁基-4-(2,2-二甲氧基-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]-
Figure GDA00031752797400000527
二唑-5-基}-苯甲酸
4-[3-(3-叔丁基-4-[1,3]二氧戊环-2-基甲氧基)-苯基]-[1,2,4]
Figure GDA00031752797400000528
二唑-5-基)-苯甲酸
4-{5-[4-羟基-3-(1-甲基-环己基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯甲酸
4-{5-[4-羟基-3-(1-甲基-环己基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯甲酸
4-{5-[4-羟基-3-(1-甲基-环己基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯甲酸
4-{5-[4-异丁氧基-3-(1-甲基-环己基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯甲酸
4-{5-[4-甲氧基-3-(1-甲基-环己基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯甲酸
4-{5-[3-(1-甲基-环己基)-4-丙氧基-苯基]-噻唑-2-基}-苯甲酸
4-{5-[4-环丙基甲氧基-3-(1-甲基-环己基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯甲酸
4-{5-[4-乙基氨基甲酰基甲氧基-3-(1-甲基-环己基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯甲酸
4-[3-(3-金刚烷-1-基-4-三甲基甲硅烷基甲氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000061
二唑-5-基]-苯甲酸
4-{5-[3-金刚烷-1-基-4-(2,2-二甲氧基-乙氧基)-苯基]-[1,3,4]-
Figure GDA0003175279740000062
二唑-2-基}-苯甲酸
4-{5-[3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-4H-吡唑-3-基}-苯甲酸
4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-丙基氨基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸
4-[5-(3-叔丁基-4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸
4-[5-(3-叔丁基-4-乙氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸
4-[5-(3-叔丁基-4-丙氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸
4-{5-[3-叔丁基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯甲酸
4-[5-(3-叔丁基-4-环丙基甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸
4-{5-[3-叔丁基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯甲酸
4-{5-[3-叔丁基-4-(2,2-二甲氧基-乙氧基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯甲酸
4-{5-[3-(1-甲基-环己基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯甲酸
4-{3-[4-甲氧基-3-(1-甲基-环己基)-苯基]-1,2,4-
Figure GDA0003175279740000063
二唑-5-基}-苯甲酸
4-{3-[3-(1-甲基-环己基)-4-丙氧基-苯基]-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000064
二唑-5-基}-苯甲酸
4-{3-[4-异丁氧基-3-(1-甲基-环己基)-苯基]-[1,2,4]-
Figure GDA0003175279740000065
二唑-5-基}-苯甲酸
4-{3-[4-环丙基甲氧基-3-(1-甲基-环己基)-苯基]-[1,2,4]-
Figure GDA0003175279740000066
二唑-5-基}-苯甲酸
4-{3-[4-(2,2-二甲氧基-乙氧基)-3-(1-甲基-环己基)-苯基]-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000067
二唑-5-基}-苯甲酸
4-[3-(3-金刚烷-1-基-4-羟基-苯基)-异
Figure GDA0003175279740000068
唑-5-基]-苯甲酸
4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-羟基-苯基)-4H-吡唑-3-基]-苯甲酸
4-[3-(3-金刚烷-1-基-4-环丙基甲氧基-苯基)-异
Figure GDA0003175279740000069
唑-5-基]-苯甲酸
4-[3-(3-金刚烷-1-基-4-甲氧基-苯基)-异
Figure GDA00031752797400000610
唑-5-基]-苯甲酸
4-[3-(3-金刚烷-1-基-4-丙氧基-苯基)-异
Figure GDA00031752797400000611
唑-5-基]-苯甲酸
4-[3-(3-金刚烷-1-基-4-异丁氧基-苯基)-异
Figure GDA00031752797400000612
唑-5-基]-苯甲酸
4-{3-[3-金刚烷-1-基-4-(2,2-二甲氧基-乙氧基)-苯基]-异
Figure GDA00031752797400000613
唑-5-基}-苯甲酸
4-[5-(3-叔丁基-4-乙基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸
4-[5-(3-叔丁基-4-异丁氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸
4-[3-(3-金刚烷-1-基-4-乙氧基-苯基)-异
Figure GDA00031752797400000614
唑-5-基]-苯甲酸
4-{5-[3-金刚烷-1-基-4-([1,3]二氧戊环-2-基甲氧基)-苯基]-[1,3,4]
Figure GDA00031752797400000615
二唑-2-基}-苯甲酸
4-{3-[3-(1-甲基环己基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基]-[1,2,4]
Figure GDA00031752797400000616
二唑-5-基}-苯甲酸
4-{3-[4-([1,3]二氧戊环-2-基甲氧基)-3-(1-甲基环己基)-苯基]-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000071
二唑-5-基}-苯甲酸
4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-丙基氨基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸
4-{3-[3-叔丁基-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]-
Figure GDA0003175279740000072
二唑-5-基}-苯甲酸
4-{3-[3-叔丁基-4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-[1,2,4]-
Figure GDA0003175279740000073
二唑-5-基}-苯甲酸
4-[5-(3-叔丁基-4-丙氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯甲酸
4-[5-(4-烯丙氧基-3-叔丁基-苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-苯甲酸
4-{4-[3-(1-甲基-环己基)-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-
Figure GDA0003175279740000074
唑-2-基}-苯甲酸
4-[5-(4-乙氧基-3-吡咯烷-1-基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-苯甲酸
4-{5-[3-二乙基氨基-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-[1,3,4]-噻二唑-2-基}-苯甲酸
4-[5-(3-叔丁基-4-异丁氧基-苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-苯甲酸
4-[3-(3-叔丁基-4-羟基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000075
二唑-5-基]-苯甲酸甲酯
4-[5-(4-丁氧基-3-叔丁基-苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-苯甲酸
4-{5-[4-(2-氨基-乙氧基)-3-叔丁基-苯基]-噻吩-2-基}-苯甲酸
4-{3-[3-叔丁基-4-((E)-丙烯基)-苯基]-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000076
二唑-5-基}-苯甲酸
4-[3-(3-叔丁基-4-丙基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000077
二唑-5-基]-苯甲酸
4-[5-(3-叔丁基-4-乙硫基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸
4-[5-(3-叔丁基-4-环丙基甲硫基-苯基)-
Figure GDA0003175279740000078
唑-2-基]-苯甲酸
4-[3-(4-环丙基甲氧基-3-吡咯烷-1-基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000079
二唑-5-基]-苯甲酸
4-[3-(4-羟基-3-吡咯烷-1-基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA00031752797400000710
二唑-5-基]-苯甲酸
4-{3-[4-(2-羟基-乙氧基)-3-吡咯烷-1-基-苯基]-[1,2,4]
Figure GDA00031752797400000711
二唑-5-基}-苯甲酸
3-[5-(3-金刚烷-1-基-4-羟基-苯基)-2-乙基-2H-吡唑-3-基]-苯甲酸
4-{3-[4-二乙基氨基-3-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-[1,2,4]-
Figure GDA00031752797400000712
二唑-5-基}-苯甲酸
4-[3-(4-二乙基氨基-3-丙氧基-苯基)-异
Figure GDA00031752797400000713
唑-5-基]-苯甲酸
4-[3-(4-叔丁基-3-乙基氨基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA00031752797400000714
二唑-5-基]-苯甲酸
4-(2-[3-(1-甲基-环己基)-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-
Figure GDA00031752797400000715
唑-4-基}-苯甲酸
4-[2-(3-叔丁基-4-环丙基甲硫基-苯基)-
Figure GDA00031752797400000716
唑-5-基]-苯甲酸
4-[5-(3-叔丁基-4-羟基-苯基)-[1,3,4]
Figure GDA00031752797400000717
二唑-2-基]-苯甲酸
4-[5-(3-叔丁基-4-乙氧基-苯基)-[1,3,4]
Figure GDA00031752797400000718
二唑-2-基]-苯甲酸
4-[5-(4-羟基-3-吡咯烷-1-基-苯基)-[1,3,4]
Figure GDA00031752797400000719
二唑-2-基]-苯甲酸
4-[5-(4-羟基-3-吡咯烷-1-基-苯基)-[1,3,4]
Figure GDA00031752797400000720
二唑-2-基]-苯甲酸甲酯
4-[3-(4-叔丁基-3-乙基氨基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA00031752797400000721
二唑-5-基]-苯甲酸甲酯。
根据下文显示的方案1至方案8的反应方案制备通式(I)的化合物。合成方案的选择与想要合成的化合物的中心杂环有关。
Figure GDA0003175279740000081
方案1
根据方案1，可获得1,2,4-
Figure GDA0003175279740000082
二唑或1,2,4-噻二唑衍生物。因此，在其中W＝O或S的情况下在保护步骤之后通过酯(2)与肼反应可获得酰肼衍生物(3)。保护基团P的选择取决于遵循的反应顺序。可考虑在书籍“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”(第三版，作者：Theodora W.Greene&Peter G.M.Wuts,出版社：WileyInterScience)中描述的许多常用保护基团。可考虑聚醚基团(例如乙基甲基醚)。通过酰肼衍生物(3)与酰氯(4)(在R3为甲基的情况下是可商购获得的)反应因而获得下面的化合物(5)。在亚硫酰氯和吡啶的存在下，将该化合物环化形成
Figure GDA0003175279740000091
二唑衍生物(6)。在其中W＝O、S或N的化合物的情况中，根据书籍“Protective Groups in Organic Chemistry”中描述的常规条件使P基团脱保护后，使得到的化合物(7)皂化得到衍生物(8)，或者在例如卤代烷和碱(如碳酸钾)的存在下烷基化，或者通过在W＝N时通过还原胺化反应，得到化合物(9)。根据常规条件(例如氢氧化钠水溶液)皂化化合物(9)之后，得到衍生物(10)。通过在例如硫脲和吡啶的存在下处理化合物(9)还可以得到相应的噻二唑衍生物(11)。通过皂化化合物(11)，可以得到衍生物(12)。
Figure GDA0003175279740000092
方案2
根据方案2，可制备其他
Figure GDA0003175279740000093
二唑衍生物(1,3,4-
Figure GDA0003175279740000094
二唑类)。在例如通过四丁基溴化铵对商购获得的或之前制备的化合物(13)溴化之后，在W＝O或S的情况中，用保护基团(例如乙基甲基醚)保护得到的化合物(14)。通过与氰化亚铜(I)发生取代反应得到化合物(15)。在羟胺的存在下，这些化合物反应形成衍生物(17)。化合物(17)和商购获得的酰基氯(4)之间的反应允许得到
Figure GDA0003175279740000095
二唑(18)。在W＝O、S、N时使该化合物脱保护并得到化合物(19)之后，可对其进行皂化，得到化合物(20)。通过在例如卤代烷和碱(如碳酸钾)的存在下烷基化化合物(19)或者在W＝N时通过还原胺化反应，也可得到化合物(21)。皂化该化合物得到酸化合物(22)。
Figure GDA0003175279740000101
方案3
根据方案3可获得吡唑型杂环衍生物。对W＝O或S的化合物进行保护以及对它们的酯官能团皂化之后，得到化合物(23)。通过对酸衍生物(23)进行例如甲基锂的反应，得到得相应的甲基酮(24)。该甲基酮可以与酰基氯(4)反应以形成1,3-二苯基-丙烷-1,3-二酮衍生物(25)，其在与肼缩合之后又形成二唑衍生物(26)。对该化合物进行脱保护步骤得到化合物(27)，其在皂化后，允许得到化合物(28)。也可考虑对二唑核进行保护以获得衍生物(29)。因此，在W＝O、S、N时，对该化合物的苯酚、苯硫酚或胺官能团选择性脱保护后，之后在例如卤代烷和碱(如碳酸钾)的存在下烷基化，或者之后通过还原胺化反应，可以制备化合物(31)。通过化合物(31)与例如氢氧化钠水溶液反应，可制备化合物(32)。
Figure GDA0003175279740000111
方案4
方案4描述了制备异
Figure GDA0003175279740000112
唑化合物的方法。因此，通过羟胺在如上所述制备的1,3-二苯基-丙烷-1,3-二酮衍生物(25)中的缩合，可获得两个
Figure GDA0003175279740000113
唑衍生物(33)和(34)，取决于缩合的方向和遵循的操作条件。一旦得到并分离这些化合物，在对它们的氨基、苯酚或苯硫酚官能团脱保护后，分别可以得到衍生物(35)和(39)。通过在例如氢氧化钠水溶液的存在下皂化化合物(35)和(39)，可制备化合物(36)和(40)。在例如卤代烷和碱(如碳酸钾)的存在下烷基化化合物(35)和(39)，之后进行皂化步骤，分别得到化合物(38)和(44)。通过使化合物(37) 和(41)(通过烷基化它们的苯酚或苯硫酚官能团或者通过苯胺的还原胺化得到)与五硫化二磷在吡啶的存在下反应，可制备相应的噻唑衍生物(45)和(42)。
Figure GDA0003175279740000121
方案5
根据方案5中描述的合成方案可获得噻唑衍生物。通过2-溴噻唑(47)和之前由碘化衍生物(48)制备的有机锌衍生物之间的Negishi偶联反应，得到化合物(49)。将该化合物用例如溴溴化，得到化合物(50)。通过例如在四(三苯基膦)钯催化剂和碱(如碳酸钾水溶液)的存在下在溴化衍生物(50)和之前由相应的溴化化合物(14)制备的硼酸(51)之间的Suzuki偶联，得到化合物(52)。在任何氨基、苯酚或苯硫酚官能团脱保护之后，然后在例如卤代烷和碱 (如碳酸钾)的存在下烷基化或者通过苯胺官能团的还原胺化，得到化合物(54)。该化合物在例如氢氧化钠水溶液的存在下皂化，得到化合物(55)。
Figure GDA0003175279740000131
方案6
方案6的方案描述了咪唑、
Figure GDA0003175279740000132
唑和噻唑衍生物。因此，通过在例如1-羟基苯并三唑和 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的存在下之前保护的酸(23)和可商购获得的甲酯(56)之间的肽偶联反应，得到化合物(57)。该化合物在例如对甲苯磺酸存在下环化，得到相应的
Figure GDA0003175279740000133
唑衍生物(62)，任选地在氨或伯胺的存在下环化得到N-烷基化的咪唑(58)，并且最后，在2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂环丁烷2,4-二硫化物(劳森试剂)存在下环化使得可以得到相应的噻唑(66)。在任何氨基、苯酚或苯硫酚官能团(化合物(59)、 (63)和(67))脱保护后，然后在例如卤代烷和碱(如碳酸钾)的存在下任选的烷基化或者通过对苯胺官能团还原胺化，得到化合物(60)、(64)和(68)。这些化合物在例如氢氧化钠水溶液存在下皂化得到化合物(61)、(65)和(69)。
Figure GDA0003175279740000141
方案7
根据方案7描述的方案，获得吡咯、呋喃和噻吩是可以的。通过在例如氢化锂铝存在下还原酯官能团衍生物(1)(任选地之前在苯酚或苯硫酚官能团处保护的)，得到苄醇衍生物 (70)。在例如二氧化锰的存在下氧化该化合物，得到化合物(71)。该醛(71)和苯甲酸甲酯4- 丙烯酸酯(例如之前根据发表文献Angew.Chem.Int.Ed.1976,15(11),p.639-647中描述的标准条件制备的(72))，得到衍生物(73)。该化合物在氨或伯胺存在下反应得到相应的吡咯 (74)。通过化合物(73)与2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂环丁烷2,4-二硫化物 (劳森试剂)反应，获得相应的噻吩衍生物(77)。通过化合物(73)与五氧化二磷反应，可制备呋喃衍生物(80)。在任何氨基、苯酚或苯硫酚官能团(化合物(75)、(78)和(81))脱保护后，然后任选地在例如卤代烷和碱(如碳酸钾)存在下烷基化或者对苯胺官能团还原胺化，并且最后在例如氢氧化钠水溶液存在下皂化，得到化合物(76)、(79)和(82)。
Figure GDA0003175279740000151
方案8
方案8描述了获得三唑衍生物的方法。通过酯衍生物(2)与肼反应，得到化合物(3)。该酰肼(3)与酰胺衍生物(83)(之前通过可商购获得的其中R3是甲基的酰基氯(4)与R6NH2胺反应制备的)反应得到三唑衍生物(84)。在W＝O、S或N的情况中，脱保护步骤释放苯酚或苯硫酚官能团，并得到化合物(85)。该化合物在例如卤代烷和碱(如碳酸钾)的存在下烷基化或者对苯胺官能团还原胺化，之后进行皂化步骤，得到化合物(87)。
根据本发明，特别优选的通式(I)的化合物是具有以下特征的那些化合物，其中：
A表示选自以下的基团：
Figure GDA0003175279740000152
R1是直链或支链烷基、取代的环烷基、金刚烷基或NR4R5基团；
R2是氢原子、直链或支链烷基、聚醚基或单或多羟基烷基；
R3是氢原子；
R4和R5，相同或不同，表示直链或支链烷基、取代的烷基或酰基。R4和R5也可键合起来并且与氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶杂环，该杂环也可是取代的；
X是O、S或CH2；
中心杂环优选是
Figure GDA0003175279740000161
根据本发明，特别优选的通式(I)的化合物是具有以下特征的那些化合物，其中：
A表示选自以下的基团：
Figure GDA0003175279740000162
R1是支链烷基、取代的环烷基或NR4R5基团；
R2是氢原子、直链或支链烷基、聚醚基或单或多羟基烷基；
R3是氢原子；
R4和R5，相同或不同，表示直链或支链烷基、取代的烷基或酰基。R4和R5也可键合起来并与氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶杂环，该杂环也可是取代的；
X是O、S；
中心杂环优选是：
Figure GDA0003175279740000163
根据本发明，特别优选的通式(I)的化合物是具有以下特征的化合物，其中：
A表示
Figure GDA0003175279740000164
基团；
R1是支链烷基或R4R5基团；
R2是氢原子、直链或支链烷基或单羟基烷基；
R3是氢原子；
R4和R5相同或不同，表示直链或支链烷基，R4和R5也可键合起来并与氮原子一起形成吡咯烷型杂环，该杂环也可是取代的；
X是O；
中心杂环优选是
Figure GDA0003175279740000171
二唑
Figure GDA0003175279740000172
根据另一优选实施方式，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A表示选自以下的基团：
Figure GDA0003175279740000173
R1是支链烷基或取代的环烷基；
R2是氢原子、直链烷基或被烷氧基取代的烷基；
R3是氢；
中心杂环
Figure GDA0003175279740000174
是噻唑基或
Figure GDA0003175279740000175
二唑基环。
根据另一优选实施方式，根据本发明的化合物是式(I)的化合物，其中：
A表示选自以下的基团：
Figure GDA0003175279740000176
R1是叔丁基或1-甲基-环己基；
R2是乙氧基甲基；
W是O；
R3是氢；
X表示S，Y表示CH，并且Z表示N；或者X表示N，Y表示N，并且Z表示O。
本发明还涉及式(I)的化合物如上文描述的式(I)的化合物作为药物。
根据本发明的化合物特别适合应用于以下治疗领域：
1)与属于细胞分化和增殖的角质化病症相关联的皮肤病学状况，尤其是用于治疗寻常痤疮、粉刺性或多态性痤疮、酒渣鼻、结囊性痤疮、聚合性痤疮、老年性痤疮和继发性痤疮，如日光痤疮、药物诱导痤疮或职业性痤疮；
2)角质化病症，尤其是鱼鳞病、鱼鳞病样状态、板层状鱼鳞病、Darier病、掌跖角化病、白斑和白斑样状况、皮肤或粘膜(口腔)扁平苔藓；
3)具有炎性免疫变应性成分的皮肤病学状况，有或无细胞增殖问题，并且特别是全部形式的银屑病，不论是皮肤银屑病、粘膜银屑病还是甲银屑病，以及甚至是银屑病性关节病，或者皮肤特应性如湿疹，或呼吸特应性或牙龈肥大；
4)由于暴露于UV辐射的皮肤病症，并且用于修复或治疗皮肤老化，不论是光诱导的皮肤老化还是自然皮肤老化，或者用于减少色素沉着和光化性角化病，或与自然老化或光化性老化相关的任何病理状态，如干燥病；
5)皮肤或表皮增生，不论是良性的还是恶性的，不论是否是病毒性起因，如寻常性疣、扁平疣和疣状表皮发育不良、口腔菜花样乳头状瘤病、T淋巴瘤以及可由UV辐射诱导的增生，特别是基底或棘细胞上皮瘤，以及任何癌前皮肤损伤如角化棘皮瘤；
6)皮肤病学病症，如免疫性皮肤病，像红斑狼疮、大疱免疫性疾病和胶原病，如硬皮病；
7)具有免疫学成分的皮肤病学或一般状况；
8)眼科问题，特别是角膜疾病；
9)表皮红斑(stigmata)和/或由局部或全身用皮质类固醇诱导的皮肤萎缩，或任何其他形式的皮肤萎缩；
10)治疗病毒性起因的任何皮肤或一般状况；
11)治疗皮脂功能紊乱，如与痤疮或单纯性皮脂溢相关的皮脂分泌过多；
12)伤口愈合病症，或用于治疗或修复牵拉痕，或用于促进伤口愈合；
13)色素沉着病症，如色素沉着过多、黑斑病、色素沉着不足或白癜风；
16)癌或癌前状况；
17)各种起因的脱发，特别是由于化疗或放射引起的脱发。
本发明还提供用于受试者的在药学上可接受的介质中的含有至少一种式(I)的化合物 (如上文定义的)的药物组合物。
本发明还为受试者提供预期用于治疗上述状况的新型药用组合物，其特征在于其包含在药学上可接受的载体中并且与所选给药方式相容的至少一种式(I)的化合物、其光学异构体之一或其盐之一。
根据本发明的组合物还可口服、肠内、肠胃外、局部施用或通过眼部施用。优选地，将药物组合物包装成适当的用于局部涂敷的形式。
对于口服施用，组合物可以为片剂、硬胶囊、锭剂、糖浆剂、悬浮液、溶液、粉剂、颗粒剂、乳剂、允许控释的微球或纳米球悬浮液或脂质或聚合物囊泡。对于肠胃外施用，组合物可有利地为用于输注或用于注射的溶液或悬浮液的形式。
根据本发明的化合物一般以大约0.01mg/kg至100mg/kg体重的日剂量分1至几剂施用。
化合物以包含相对于该组合物重量0.001重量％至10重量％、优选0.01重量％至1重量％的浓度全身性使用。
对于局部施用，根据本发明的药物组合物更特别预期用于治疗皮肤和粘膜，并且为液体、糊剂或固体形式，并且更特别为软膏、乳膏、乳、油膏、粉剂、浸透垫、合成洗涤剂(syndet)、溶液、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂、悬浮液、棒剂、洗发剂或清洗基质的形式。它们还可以为允许控释的微球或纳米球的悬浮液或脂质或聚合物泡囊、或聚合物贴片和凝胶剂的形式。
化合物以一般包含相对于组合物重量0.001重量％至10重量％、优选0.01重量％至1 重量％的浓度局部使用。
根据本发明的式(I)的化合物还在化妆品领域、特别是在身体和毛发保健中应用，并且特别用于治疗易生痤疮的皮肤，用于毛发再生长和脱发预防，用于治疗油性皮肤或毛发，用于防护日光的有害方面，或者用于治疗生理学干性皮肤，以预防和/或治疗光诱发的老化或自然老化。
实验部分：
A：制备方案1中描述的
Figure GDA0003175279740000191
二唑化合物
实施例1：4-{5-[3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-[1,3,4]-
Figure GDA0003175279740000192
二唑-2-基}- 苯甲酸
1.1：3-金刚烷-1-基-4-羟基苯甲酸甲酯
将325ml(5mmol)甲磺酸滴加至31g(200mmol)金刚烷醇和31g(200mmol)4-羟基苯甲酸甲酯在3L二氯甲烷中的溶液，然后将混合物回流加热24小时。冷却至室温后，将反应介质用水洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，然后过滤并蒸发。将获得的粗残留物通过硅胶色谱法纯化，用97/3庚烷/乙酸乙酯混合物洗涤。得到25 g(44％)3-金刚烷-1-基-4-羟基苯甲酸甲酯。
1.2：3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯甲酸甲酯
将在己烷中的4.2g(105mmol)60％氰化钠分份加入至25g(88mmol)3-金刚烷-1-基- 4-羟基-苯甲酸甲酯在100ml四氢呋喃和100ml二甲基甲酰胺中的溶液。将反应介质搅拌 30分钟，然后滴加11ml(96mmol)1-氯甲氧基-2-甲氧基-乙烷，并在室温下再次搅拌反应介质一个半小时。然后加入150ml水，并用乙酸乙酯萃取反应介质。将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，然后蒸发和干燥。得到39g粗残留物，并经硅胶色谱法纯化，用8/2庚烷/ 乙酸乙酯混合物洗脱。得到31.5g(96％)3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯甲酸甲酯，为白色固体形式。
1.3：3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯甲酰肼
将11ml(226mmol)水合肼加入至10g(27mmol)3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯甲酸甲酯在100ml甲醇中的溶液。将反应介质回流加热3天。冷却并加入水后，将反应介质用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，然后过滤和蒸发。得到10g粗残留物，并在乙醚中重结晶。因此得到9.5g(95％)3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯甲酰肼，为米黄色固体形式。
1.4：4-{N'-[3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯甲酰基]-肼基羰基}-苯甲酸甲酯
将5.8g(29mmol)4-氯羰基-苯甲酸甲酯在40ml四氢呋喃中的溶液滴加至11g(29mmol)3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯甲酰肼在80ml四氢呋喃中的溶液。加入1.1g(10质量％)4-二甲基氨基-吡啶，然后将反应介质在室温下搅拌24小时。加入水，并将反应介质用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，然后过滤并蒸发。得到15.4g粗残留物，并通过在二氯甲烷中然后在乙醚中依次重结晶来纯化。得到9.6g (60％)4-{N'-[3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯甲酰基]-肼基羰基}-苯甲酸甲酯。
1.5：4-{5-[3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-[1,3,4]
Figure GDA0003175279740000201
二唑-2-基}-苯甲酸甲酯
将3.7ml(46mmol)吡啶然后将1.7ml(23mmol)亚硫酰氯加入至预先冷却至0℃的9.6g(18mmol)4-{N'-[3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯甲酰基]-肼基羰基}-苯甲酸甲酯在100ml乙醚中的溶液。从0℃至室温搅拌反应介质4小时，然后加入100ml甲苯，并将介质回流加热两个半小时。冷却后，过滤反应介质，将沉淀物用四氢呋喃冲洗，然后浓缩滤液。得到15g粗残留物，并经硅胶色谱法纯化，用7/3庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到8g(87％)4-{5-[3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-[1,3,4]
Figure GDA0003175279740000202
二唑-2- 基}苯甲酸甲酯。
1.6：4-{5-[3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-[1,3,4]-
Figure GDA0003175279740000203
二唑-2-基}-苯甲酸
将0.8ml(0.8mmol)1M氢氧化锂水溶液加入至0.2g(0.4mmol)4-{5-[3-金刚烷-1-基- 4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-[1,3,4]
Figure GDA0003175279740000204
二唑-2-基}-苯甲酸甲酯在9ml四氢呋喃和3ml 甲醇中的溶液。将反应介质回流加热6小时，然后冷却，用1M盐酸水溶液酸化至pH5，并用乙酸乙酯萃取。然后将有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到350mg粗残留物，并经硅胶色谱法纯化，用7/3庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到150mg(77％)4-{5-[3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-[1,3,4]
Figure GDA0003175279740000205
二唑-2-基}-苯甲酸。
实施例2：4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-甲氧基-苯基)-[1,3,4]
Figure GDA0003175279740000206
二唑-2-基]-苯甲酸
2.1：4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-羟基-苯基)-[1,3,4]
Figure GDA0003175279740000211
二唑-2-基]-苯甲酸甲酯
将3ml商业浓硫酸溶液加入至7.8g(15mmol)4-{5-[3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)]-苯基-[1,3,4]
Figure GDA0003175279740000212
二唑-2-基}-苯甲酸酯(如实施例1.5中所述制备的)在60ml甲醇和 70ml四氢呋喃中的溶液。将反应介质在室温下搅拌18小时，然后过滤。通过加入氢氧化钠水溶液使滤液达到pH 7，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，然后过滤并蒸发。因而得到5.8g(90％)4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-羟基-苯基)-[1,3,4]
Figure GDA0003175279740000213
二唑-2- 基]-苯甲酸甲酯。
2.2：4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-甲氧基-苯基)-[1,3,4]
Figure GDA0003175279740000214
二唑-2-基]-苯甲酸甲酯
将250mg(0.6mmol)4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-羟基苯基)-[1,3,4]
Figure GDA0003175279740000215
二唑-2-基]苯甲酸甲酯、 36mg(0.6mmol)氢氧化钾和40ml(0.7mmol)碘甲烷在20ml二甘醇二甲醚中的溶液在封闭管中回流加热5小时。冷却后，加入水，并将介质用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，然后过滤并蒸发。得到260mg(100％)4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-甲氧基-苯基)-[1,3,4]
Figure GDA0003175279740000216
二唑-2-基]-苯甲酸甲酯。
2.3：4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-甲氧基-苯基)-[1,3,4]
Figure GDA0003175279740000217
二唑-2-基]-苯甲酸
将0.7ml(0.7mmol)1M氢氧化钠水溶液加入至250mg(0.6mmol)4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-甲氧基-苯基)-[1,3,4]
Figure GDA0003175279740000218
二唑-2-基]-苯甲酸甲酯在10ml四氢呋喃和4ml甲醇中的溶液。在室温下搅拌6小时后，通过加入1M盐酸水溶液将反应介质酸化至pH 3-4。产物沉淀并过滤，用水冲洗，并在真空下干燥。得到212mg(85％)4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-甲氧基苯基)-[1,3,4]
Figure GDA0003175279740000219
二唑-2-基]-苯甲酸。
Figure GDA0003175279740000221
Figure GDA0003175279740000231
Figure GDA0003175279740000241
B：制备方案2描述的
Figure GDA0003175279740000242
二唑化合物
实施例3：4-[3-(3-叔丁基-4-羟基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000251
二唑-5-基]-苯甲酸
3.1：4-溴-2-叔丁基苯酚
将47g(98mmol)四丁基溴化铵分批加入至15ml(98mmol)2-叔丁基苯酚在300ml氯仿中的溶液。将反应介质在室温下搅拌1小时，然后加入300ml饱和硫代硫酸钠水溶液进行水解，并用二氯甲烷萃取。收集有机相，用水洗涤，经硫酸镁干燥，然后过滤并蒸发。将得到的粗残留物溶解于乙醚中，将剩余的无机盐沉淀。过滤介质，并将醚相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到22g(100％)4-溴-2-叔丁基苯酚，为淡黄色油形式。
3.2：4-溴-2-叔丁基-1-乙氧基甲氧基-苯
将4.7g(117mmol)氢化钠分批添加至22.4g(98mmol)4-溴-2-叔丁基苯酚在100ml四氢呋喃和100ml二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。在室温下搅拌20分钟后，滴加10ml(107mmol)氯甲氧基-乙烷，然后将反应介质在室温下搅拌2小时。通过加入水水解后，将反应介质用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到31.5g粗残留物，并经硅胶色谱法纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱，定期增加极性直到得到9/1比率。得到20g(71％)4-溴-2-叔丁基-1-乙氧基甲氧基-苯，为黄色油形式。
3.3：3-叔丁基-4-乙氧基甲氧基-苄腈
将6.8g(77mmol)氰化铜分批添加至20g(70mmol)4-溴-2-叔丁基-1-乙氧基甲氧基苯在200ml二甲基甲酰胺和1ml吡啶中的溶液。搅拌反应介质至回流5小时，然后过滤。加入水并用乙酸乙酯稀释后，将反应介质用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤多次，然后将有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到17g粗残留物，并经硅胶色谱法纯化，用庚烷/ 乙酸乙酯混合物洗脱，定期增加极性直到得到9/1比率。得到9.6g(59％)3-叔丁基-4-乙氧基甲氧基-苄腈，为棕色油形式。
3.4：3-叔丁基-4-乙氧基甲氧基-N-羟基-苄脒
将4.3g(62mmol)羟胺盐酸盐分批添加至9.6g(41mmol)3-叔丁基-4-乙氧基甲氧基苄腈在100ml乙醇中的溶液。然后将2.5g(62mmol)氢氧化钠在20ml水中的溶液滴加至前述混合物。然后将反应介质回流加热24小时，并通过加入水进行水解，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到11g粗残留物，并经硅胶色谱法纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱，定期增加极性直到在每种溶剂中得到 5/5比率。得到5.2g(48％)3-叔丁基-4-乙氧基甲氧基-N-羟基-苄脒，为白色固体形式。
3.5：4-[3-(3-叔丁基-4-乙氧基甲氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000252
二唑-5-基]-苯甲酸甲酯
将5g(25mmol)4-氯羰基-苯甲酸甲酯在25ml吡啶中的悬浮液加入至5.2g(20mmol)3-叔丁基-4-乙氧基甲氧基-N-羟基苄脒在50ml吡啶中的溶液。然后将反应介质回流加热30分钟。冷却后，加入水，并将介质用二氯甲烷萃取。将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，然后过滤并蒸发。得到9g粗残留物，并经硅胶色谱法纯化，用庚烷洗脱。得到7g(87％) 4-[3-(3-叔丁基-4-乙氧基甲氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000253
二唑-5-基]苯甲酸甲酯，为白色固体。
3.6：4-[3-(3-叔丁基-4-乙氧基甲氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000261
二唑-5-基]-苯甲酸
将19ml(19mmol)1M氢氧化锂水溶液加入至6.5g(16mmol)4-[3-(3-叔丁基-4-乙氧基甲氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000262
二唑-5-基]-苯甲酸甲酯在70ml四氢呋喃中的溶液。将反应介质在室温下搅拌5小时，然后通过加入1M盐酸水溶液酸化至pH 3-4。产物沉淀。过滤并先用水然后用庚烷冲洗得到的固体，得到6g粗残留物，并经硅胶色谱法纯化，用8/2庚烷/ 乙酸乙酯混合物洗脱。得到4.8g(76％)4-[3-(3-叔丁基-4-乙氧基甲氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000263
二唑-5-基]-苯甲酸，为白色固体形式。
3.7：4-[3-(3-叔丁基-4-羟基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000264
二唑-5-基]-苯甲酸甲酯
将1ml浓硫酸加入至0.9g(2.3mmol)4-[3-(3-叔丁基-4-乙氧基甲氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000265
二唑-5-基]-苯甲酸甲酯在15ml甲醇和15ml四氢呋喃的混合物中的溶液。将反应介质在室温下搅拌20小时，然后在50℃加热7小时。加入水后，产物沉淀。过滤沉淀物，并先用水然后用庚烷冲洗。得到0.75g(94％)4-[3-(3-叔丁基-4-羟基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000266
二唑-5-基]- 苯甲酸甲酯。
3.8：4-[3-(3-叔丁基-4-羟基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000267
二唑-5-基]-苯甲酸
将1.8ml(1.8mmol)1M氢氧化锂水溶液加入至0.3g(0.9mmol)4-[3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000268
二唑-5-基]-苯甲酸甲酯在8ml四氢呋喃中的溶液。将反应介质在室温下搅拌24小时，然后通过加入1M盐酸水溶液酸化至pH 3-4。产物沉淀。过滤并先用水然后用庚烷冲洗得到的固体后，得到0.25g(86％)4-[3-(3-叔丁基-4-羟基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000269
二唑- 5-基]-苯甲酸。
实施例4：4-[3-(3-叔丁基-4-乙氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA00031752797400002610
二唑-5-基]-苯甲酸
4.1：4-[3-(3-叔丁基-4-乙氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA00031752797400002611
二唑-5-基]-苯甲酸甲酯
将60μl(0.7mmol)碘乙烷加入至200mg(0.6mmol)4-[3-(3-叔丁基-4-羟基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA00031752797400002612
二唑-5-基]-苯甲酸甲酯(如实施例1.7中所述制备的)和300mg(0.9mmol)碳酸铯在 10ml二甲基甲酰胺中的混合物。将反应混合物在80℃下加热18h。冷却后，将反应介质过滤然后蒸发。将获得的粗残留物通过硅胶色谱法纯化，并用1/1庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到188mg(87％)4-[3-(3-叔丁基-4-乙氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA00031752797400002613
二唑-5-基]-苯甲酸甲酯。
4.2：4-[3-(3-叔丁基-4-乙氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure GDA00031752797400002614
二唑-5-基]-苯甲酸
将750μl(0.75mmol)1M氢氧化锂水溶液加入至188mg(0.50mmol)4-[3-(3-叔丁基-4-乙氧基苯基)-[1,2,4]
Figure GDA00031752797400002615
二唑-5-基]-苯甲酸甲酯在6ml四氢呋喃和0.5ml水中的溶液。将反应介质在室温下搅拌20小时，然后蒸发四氢呋喃。在用水稀释并用1M盐酸水溶液酸化后，产物沉淀。过滤并用水和庚烷冲洗沉淀物之后，得到125mg(68％)4-[3-(3-叔丁基- 4-乙氧基苯基)-[1,2,4]
Figure GDA00031752797400002616
二唑-5-基]-苯甲酸。
1H NMR(δ,DMSO):1.41(s,9H),7(d,J＝8.4Hz,1H),7.8(dd,J＝8.4-2.1Hz,1H),7.9(d, J＝2.1Hz,1H),8.18(dd,J＝6.8-1.8Hz,2H),8.3(dd,J＝6.7-1.7Hz,2H)。
实施例5：4-{3-[3-(1-甲基-环己基)-4-丙氧基-苯基]-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000271
二唑-5-基}-苯甲酸
5.1：4-溴-2-(1-甲基环己基)-苯酚
将2ml(31mmol)甲磺酸加入至4.7g(41mmol)1-甲基环己醇和7g(40mmol)4-溴苯酚在25ml二氯甲烷中的溶液，并将混合物回流加热24小时。冷却至室温后，将反应介质用水洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，然后过滤并蒸发。将得到的粗残留物通过硅胶色谱法纯化，用97/3庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到4.7g(44％) 4-溴-2-(1-甲基-环己基)-苯酚。
5.2：4-溴-1-乙氧基甲氧基-2-(1-甲基-环己基)-苯
将于庚烷中的0.8g(20mmol)60％氢化钠分批添加至4.5g(17mmol)4-溴-2-(1-甲基环己基)-苯酚在20ml四氢呋喃和20ml二甲基甲酰胺中的溶液。将反应介质在室温下搅拌20分钟，然后加入1.7ml(19mmol)氯甲氧基乙烷。在室温下搅拌2小时后，通过加入水对介质进行水解，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将得到的5.1g粗残留物经硅胶色谱法纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱，定期增加极性直到得到9/1比率。得到4.9g(89％)4-溴-1-乙氧基甲氧基-2-(1-甲基-环己基)-苯，为棕色油形式。
5.3：4-乙氧基甲氧基-3-(1-甲基-环己基)-苄腈
将1.4g(16mmol)氰化铜加入至4.8g(15mmol)4-乙氧基甲氧基-3-(1-甲基-环己基)-苄腈在50ml二甲基甲酰胺和1ml吡啶中的溶液。将反应介质回流加热10小时，然后冷却，并用乙酸乙酯稀释。过滤后，将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，然后过滤并蒸发。得到10g粗残留物，并经硅胶色谱法纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱，定期增加极性直到得到9/1比率。得到1.8g(46％)4-乙氧基甲氧基-3-(1-甲基-环己基)-苄腈，为黄色油形式。
5.4：4-乙氧基甲氧基-N-羟基-3-(1-甲基-环己基)-苄脒
将0.7g(10mmol)羟胺盐酸盐，之后将之前稀释于5ml水中的0.4g(10mmol)氢氧化钠加入至1.8g(7mmol)4-乙氧基甲氧基-3-(1-甲基-环己基)-苄腈在25ml乙醇中的溶液。将反应介质回流加热24小时。冷却并加入水后，将介质用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到2.2g粗残留物，并经硅胶色谱法纯化，用7/3庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到1.5g(76％)4-乙氧基甲氧基-N-羟基-3-(1-甲基 -环己基)-苄脒。
5.5：4-{3-[4-乙氧基甲氧基-3-(1-甲基-环己基)-苯基]-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000272
二唑-5-基}-苯甲酸甲酯
将1g(5mmol)4-氯羰基-苯甲酸甲酯在15ml吡啶中的悬浮液加入至1.5g(5mmol)4-乙氧基甲氧基-N-羟基-3-(1-甲基环己基)-苄脒在15ml吡啶中的溶液。将反应介质回流加热 30分钟，然后冷却，用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，然后过滤并蒸发。得到1.7g(75％)4-{3-[4-乙氧基甲氧基-3-(1-甲基-环己基)-苯基]-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000273
二唑-5-基}-苯甲酸甲酯。
5.6：4-{3-[4-乙氧基甲氧基-3-(1-甲基-环己基)-苯基]-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000281
二唑-5-基}-苯甲酸
以与实施例3.6类似的方式，由1.7g(4mmol)4-{3-[4-乙氧基甲氧基-3-(1-甲基-环己基)-苯基]-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000282
二唑-5-基}-苯甲酸甲酯得到1.3g(76％)4-{3-[4-乙氧基甲氧基-3-(1-甲基- 环己基)-苯基]-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000283
二唑-5-基}-苯甲酸，为白色固体形式。
5.7：4-{3-[4-羟基-3-(1-甲基-环己基)-苯基]-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000284
二唑-5-基}-苯甲酸甲酯
以与实施例3.7类似的方式，由1.1g(3mmol)4-{3-[4-乙氧基甲氧基-3-(1-甲基-环己基 -苯基]-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000285
二唑-5-基}-苯甲酸甲酯得到0.9g(93％)4-{3-[4-羟基-3-(1-甲基环己基)-苯基]-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000286
二唑-5-基}-苯甲酸甲酯。
5.8：4-{3-[3-(1-甲基-环己基)-4-丙氧基-苯基]-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000287
二唑-5-基}-苯甲酸甲酯
以与实施例4.1类似的方式，由150mg(0.4mmol)4-{3-[4-羟基-3-(1-甲基-环己基)-苯基]-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000288
二唑-5-基}-苯甲酸甲酯和55μl(1.6mmol)正丙基碘，得到135mg(82％)4-{3- [3-(1-甲基-环己基)-4-丙氧基苯基]-[1,2,4]
Figure GDA0003175279740000289
二唑-5-基}-苯甲酸甲酯。
5.9：4-{3-[3-(1-甲基-环己基)-4-丙氧基-苯基]-[1,2,4]
Figure GDA00031752797400002810
二唑-5-基}-苯甲酸
以与实施例4.2类似的方式，由135mg(0.3mmol)4-{3-[3-(1-甲基-环己基)-4-丙氧基- 苯基]-[1,2,4]
Figure GDA00031752797400002811
二唑-5-基)-苯甲酸甲酯得到85mg(65％)4-{3-[3-(1-甲基-环己基)-4-丙氧基- 苯基]-[1,2,4]
Figure GDA00031752797400002812
二唑-5-基}-苯甲酸，为白色固体形式。
Figure GDA0003175279740000291
Figure GDA0003175279740000301
Figure GDA0003175279740000311
Figure GDA0003175279740000321
Figure GDA0003175279740000331
Figure GDA0003175279740000341
Figure GDA0003175279740000351
Figure GDA0003175279740000361
Figure GDA0003175279740000371
C：制备方案3中描述的吡唑化合物
实施例6：4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-羟基-苯基)-4H-吡唑-3-基]-苯甲酸
6.1：3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯甲酸甲酯
将于己烷中的1.7g(42mmol)60％氢化钠加入至预先冷却至0℃的10g(35mmol)3-金刚烷-1-基-4-羟基-苯甲酸甲酯(如实施例1.1中所述制备的)在50ml四氢呋喃和50ml二甲基甲酰胺中的溶液。将反应搅拌20分钟，然后滴加4.4ml(38mmol)1-氯甲氧基-2-甲氧基-乙烷。将反应介质从0℃至室温搅拌2小时。加入水，并将反应介质用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到14.8g粗残留物，并经硅胶色谱法纯化，用7/3 庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到12.8g(99％)3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)- 苯甲酸甲酯。
6.2：3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯甲酸
将2.8g(69mmol)氢氧化钠加入至12.8g(34mmol)3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯甲酸甲酯在90ml四氢呋喃、30ml甲醇和1ml水中的溶液。将反应介质回流加热8小时。加入水后，将反应介质酸化至pH 6，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到12.4g(97％)3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯甲酸。
6.3：1-[3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙酮
将101ml(101mmol)甲基锂的1M四氢呋喃溶液滴加至预先冷却至-78℃的12.1g(34mmol)3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯甲酸在90ml四氢呋喃和90ml乙醚中的溶液。将反应介质从-78℃至室温搅拌18小时。加入9ml(75mmol)三甲基氯硅烷，并将反应介质再次搅拌45分钟。加入100ml水，之后加入100ml 1M盐酸水溶液，然后将反应介质用乙醚萃取。将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到19g粗残留物，经硅胶色谱法纯化，并用6/4庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到12g(98％)1-[3-金刚烷 -1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙酮。
6.4：4-{3-[3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-3-氧代-丙酰基}-苯甲酸甲酯
将65ml(130mmol)商业二异丙基氨基锂的2M四氢呋喃溶液滴加至预先冷却至-78℃的12g(33mmol)1-[3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙酮在90ml四氢呋喃中的溶液。在-78℃下搅拌1小时后，滴加7.2g(36mmol)4-氯羰基-苯甲酸甲酯在70ml二氧六环中的溶液。将反应介质从-78℃至室温搅拌18小时。加入水并通过加入1M 盐酸水溶液中和至pH 5-6后，将反应介质用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，然后过滤并蒸发。得到20.5g粗残留物，经硅胶色谱法纯化，用99/1二氯甲烷/ 乙酸乙酯混合物洗脱。得到5g(29％)4-{3-[3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-3-氧代-丙酰基}-苯甲酸甲酯。
6.5：4-{5-[3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-4H-吡唑-3-基}-苯甲酸甲酯
将0.5ml(10.4mmol)水合肼加入至2.7g(5.2mmol)4-{3-[3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基- 乙氧基甲氧基)-苯基]-3-氧代-丙酰基}-苯甲酸甲酯在35ml甲醇中的溶液。将反应介质在室温下搅拌18小时。加入水后，将反应介质用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，然后过滤并蒸发。将得到的残留物在庚烷/乙醚混合物(1/1)中重结晶。得到2.7g (75％)4-{5-[3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-4H-吡唑-3-基}-苯甲酸甲酯，为淡黄色固体形式。
6.6：3-[3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-5-(4-甲氧基羰基-苯基)-吡唑- 1-羧酸乙酯
将0.2ml(1.4mmol)三乙胺、然后将0.2ml(1.8mmol)氯甲酸乙酯加入至0.3g(0.6mmol)4-{5-[3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-4H-吡唑-3-基}-苯甲酸甲酯的溶液中。将反应介质在室温下搅拌18小时。加入水后，将反应介质用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸镁干燥，然后过滤并蒸发。得到0.5g粗残留物，经硅胶色谱法纯化，用8/2庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到0.3g(88％)3-[3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-5-(4-甲氧基羰基-苯基)-吡唑-1-羧酸乙酯。
6.7：3-(3-金刚烷-1-基-4-羟基-苯基)-5-(4-甲氧基羰基-苯基)-吡唑-1-羧酸乙酯
将0.3g(0.5mmol)3-[3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-5-(4-甲氧基羰基-苯基)-吡唑-1-羧酸乙酯置于3ml甲醇、10ml四氢呋喃和0.3ml浓硫酸的溶液中，然后在室温下搅拌48小时。加入水，并将反应介质用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，然后过滤并蒸发。得到264mg(100％)3-(3-金刚烷-1-基-4-羟基-苯基)-5-(4-甲氧基羰基-苯基)-吡唑-1-羧酸乙酯。
6.8：4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-羟基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯甲酸
将0.8ml(0.8mmol)1M氢氧化钠水溶液加入至130mg(0.3mmol)3-(3-金刚烷-1-基-4-羟基-苯基)-5-(4-甲氧基羰基-苯基)-吡唑-1-羧酸乙酯在5ml四氢呋喃和0.5ml水中的溶液。将反应介质在室温下搅拌4小时。在加入水并用1M盐酸溶液酸化至pH 4-5后，过滤形成的沉淀物，用水洗涤，并干燥。得到130mg粗残留物，经硅胶色谱法纯化，用1/1 庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到80mg(74％)4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-羟基-苯基)-2H-吡唑- 3-基]-苯甲酸。
实施例7：4-{5-[3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-4H-吡唑-3-基}-苯甲酸
将0.7ml(0.7mmol)1M氢氧化钠水溶液加入至130mg(0.2mmol)3-[3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-5-(4-甲氧基羰基-苯基)-吡唑-1-羧酸乙酯(如6.6中所述制备的)在7ml四氢呋喃和0.5ml水中的溶液。将反应混合物在60℃下加热17h。冷却并用1M盐酸水溶液酸化至pH 3后，过滤反应介质。将沉淀物用水洗涤，并在真空下干燥。得到93mg(84％)4-{5-[3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-4H-吡唑-3-基}-苯甲酸，为白色固体形式。
Figure GDA0003175279740000411
D：制备方案4中描述的异
Figure GDA0003175279740000421
唑化合物
实施例8：4-[3-(3-金刚烷-1-基-4-羟基-苯基)-异
Figure GDA0003175279740000422
唑-5-基]-苯甲酸
8.1：4-[3-(3-金刚烷-1-基-4-羟基-苯基)-异
Figure GDA0003175279740000423
唑-5-基]-苯甲酸甲酯
将2.1g(4mmol)3-[3-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-5-(4-甲氧基羰基- 苯基)-吡唑-1-羧酸乙酯(如6.6中所述制备的)在50ml乙醇中的溶液加入至0.7g(10mmol) 羟胺盐酸盐在20ml水中的溶液。将反应介质回流加热18小时。冷却后，过滤形成的沉淀物，然后在真空下干燥。得到1.5g(48％)4-[3-(3-金刚烷-1-基-4-羟基-苯基)-异
Figure GDA0003175279740000424
唑-5-基]- 苯甲酸甲酯。
8.2：4-[3-(3-金刚烷-1-基-4-羟基-苯基)-异
Figure GDA0003175279740000425
唑-5-基]-苯甲酸
将500μl(0.5mmol)1M氢氧化钠水溶液加入至140mg(0.3mmol)4-[3-(3-金刚烷-1-基-4-羟基-苯基)-异
Figure GDA0003175279740000426
唑-5-基]-苯甲酸甲酯在10ml四氢呋喃和1ml水中的溶液。在室温下搅拌18小时，加入水，然后用1M盐酸水溶液酸化介质。过滤形成的沉淀物，然后在真空下干燥。将得到的残留物在硅胶上纯化，用50/50庚烷/乙酸乙酯溶液洗脱。得到80mg (60％)4-[3-(3-金刚烷-1-基-4-羟基-苯基)-异
Figure GDA0003175279740000427
唑-5-基]-苯甲酸，为白色固体形式。
实施例9：4-[3-(3-金刚烷-1-基-4-丙氧基-苯基)-异
Figure GDA0003175279740000428
唑-5-基]-苯甲酸
9.1：4-[3-(3-金刚烷-1-基-4-丙氧基-苯基)-异
Figure GDA0003175279740000429
唑-5-基]-苯甲酸甲酯
将170mg(0.9mmol)碳酸铯加入至320mg(0.7mmol)4-[3-(3-金刚烷-1-基-4-羟基-苯基)-异
Figure GDA00031752797400004210
唑-5-基]-苯甲酸甲酯(如8.1中所述制备的)、60μl(0.9mmol)碘丙烷在7ml二甲基甲酰胺中的溶液。将反应混合物在80℃下加热18h，冷却，然后过滤。在将滤液蒸发直至干燥后，将获得的粗残留物通过硅胶色谱法纯化，用50/50庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到140mg(42％)4-[3-(3-金刚烷-1-基-4-丙氧基-苯基)-异
Figure GDA00031752797400004211
唑-5-基]-苯甲酸甲酯，为白色固体形式。
9.2：4-[3-(3-金刚烷-1-基-4-丙氧基-苯基)-异
Figure GDA00031752797400004212
唑-5-基]-苯甲酸
将500μl(0.5mmol)1M氢氧化钠水溶液加入至140mg(0.3mmol)4-[3-(3-金刚烷-1-基-4-丙氧基-苯基)-异
Figure GDA00031752797400004213
唑-5-基]-苯甲酸甲酯在7ml四氢呋喃和2ml水的混合物中的溶液。在室温下搅拌18小时，将四氢呋喃蒸发直至干燥，然后通过加入1M盐酸水溶液将反应介质酸化至pH 2-3。产物形成沉淀，过滤，并用甲醇冲洗。得到130mg(94％)4-[3-(3-金刚烷-1-基-4-丙氧基-苯基)-异
Figure GDA00031752797400004214
唑-5-基]-苯甲酸。
Figure GDA0003175279740000431
Figure GDA0003175279740000441
E：制备方案5中描述的噻唑化合物
实施例10：4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-乙氧基甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸
10.1：1-(5-溴-2-乙氧基甲氧基-苯基)-金刚烷
将于己烷中的4.7g(120mmol)60％氢化钠分批添加至预先冷却至0℃的30g(100mmol)2-金刚烷-1-基-4-溴-苯酚在300ml二甲基甲酰胺和300ml四氢呋喃的混合物中的溶液。在0℃下搅拌30分钟后，滴加10.6ml(120mmol)氯甲氧基-乙烷。将反应介质从0℃搅拌4小时至室温。加入水后，将反应介质用乙酸乙酯萃取。将有机相用大量的水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。35g(95％)1-(5-溴-2-乙氧基甲氧基-苯基)-金刚烷。
10.2：3-(金刚烷-1-基)-4-乙氧基甲氧基-苯基-硼酸
将28ml(70mmol)2.5M丁基锂己烷溶液滴加至预先冷却至-78℃的21g(60mmol)1-(5-溴-2-乙氧基甲氧基-苯基)-金刚烷在210ml四氢呋喃中的溶液。在-78℃下搅拌1小时后，加入15ml(60mmol)硼酸三异丙酯。将反应介质在-78℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌 5小时。冷却至0℃后，加入80ml(80mmol)1M盐酸水溶液，将介质搅拌30分钟，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发。将得到的残留物溶解于庚烷中，然后过滤沉淀物。得到13.4g(73％)3-(金刚烷-1-基)-4-乙氧基甲氧基-苯基-硼酸。
10.3：4-噻唑-2-基-苯甲酸乙酯
将31ml(20mmol)三甲基碘硅烷、然后将30g(200mmol)2-溴噻唑在75ml四氢呋喃中的溶液加入至预先用4.5ml(150mmol)1,2-二溴乙烷活化的36g(550mmol)锌粉在90ml 四氢呋喃中的悬浮液。将反应介质搅拌15分钟，然后加入46ml(300mmol)4-碘苯甲酸乙酯在375ml四氢呋喃中的溶液，最后加入2.7g四(三苯基膦)钯。然后将反应混合物在 60℃下加热18小时。冷却并经硅藻土过滤后，将滤液蒸发至干。得到156g粗残留物，经硅胶色谱法纯化，用9/1庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到37g(93％)4-噻唑-2-基-苯甲酸乙酯。
10.4：4-(5-溴-噻唑-2-基)-苯甲酸乙酯
将11ml(200mmol)溴在95ml氯仿中的溶液滴加至预先冷却至0℃的37g(160mmol)4-噻唑-2-基-苯甲酸乙酯在400ml氯仿中的溶液。然后将反应介质从0℃搅拌24小时至室温。加入水并用二氯甲烷萃取后，有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。得到59.6g粗残留物，并经硅胶色谱法纯化，用9/1庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到16.3g(31％)4-(5-溴-噻唑-2-基)-苯甲酸乙酯，为淡粉色固体形式。
10.5：4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-乙氧基甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸乙酯
将20ml(40mmol)2M碳酸钾水溶液滴加至5g(16mmol)4-(5-溴-噻唑-2-基)-苯甲酸乙酯和7g(21mmol)3-(金刚烷-1-基)-4-乙氧基甲氧基-苯基-硼酸在50ml二甲氧基乙烷中的混合物。然后在氮气下将反应介质脱气，然后加入0.9g(0.8mmol)四(三苯基膦)钯，并将反应介质在100℃下加热4小时。冷却并加入水后，将介质用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。得到13.4g粗残留物，经硅胶色谱法纯化，用95/5庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到7.5g(87％)4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-乙氧基甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸乙酯。
10.6：4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-乙氧基甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸
将58mg(1.4mmol)氢氧化钠粉末加入至500mg(1mmol)4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-乙氧基甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸乙酯在25ml四氢呋喃、2.5ml甲醇和0.5ml水中的溶液。将反应介质在室温下搅拌4小时，然后加入水，用1M盐酸水溶液将介质酸化至pH 3，并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，然后过滤并蒸发。得到430mg粗残留物，并在甲苯中重结晶。得到240mg(51％)4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-乙氧基甲氧基-苯基)-噻唑-2- 基]-苯甲酸。
实施例11：4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-异丁氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸
11.1：4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-羟基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸乙酯
将0.7ml浓硫酸加入至7g(13.5mmol)4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-乙氧基甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]苯甲酸乙酯(如实施例10.5中所述制备的)在35ml四氢呋喃和35ml乙醇中的溶液。将反应介质在室温下搅拌4小时，然后回流搅拌8小时。冷却后，加入水，并将反应介质用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，然后过滤并蒸发。得到7.8g(100％)4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-羟基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸乙酯。
11.2：4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-异丁氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸乙酯
将100mg(0.2mmol)4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-羟基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸乙酯、36mg (0.3mmol)1-溴-2-甲基丙烷、13.4mg(0.2mmol)氢氧化钾在2ml二甘醇二甲醚中的混合物回流加热5小时。冷却并用水稀释后，将反应介质用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，然后过滤并蒸发。将获得的粗残留物通过硅胶色谱法纯化，用9/1庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到104mg(93％)4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-异丁氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸乙酯。
11.3：4-[5-(3-金刚烷-1-基-4-异丁氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸
根据与实施例10.6相同的方案，由104mg(0.2mmol)得到95mg(97％)4-[5-(3-金刚烷 -1-基-4-异丁氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸，为白色固体形式。
实施例12：4-[5-(3-叔丁基-4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸
12.1：2-叔丁基-4-碘-苯酚
将16.5g(73mmol)N-碘代琥珀酰亚胺分批加入至预先冷却至0℃的10g(67mmol)2-叔丁基苯酚和1.5ml(20mmol)三氟乙酸在250ml乙腈中的溶液。在室温下搅拌18小时，加入乙酸乙酯，并将反应介质用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫代硫酸钠溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，然后过滤并蒸发。粗残留物经硅胶色谱法纯化，用95/5庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到7.5g(37％)2-叔丁基-4-碘-苯酚。
12.2：2-叔丁基-4-碘-1-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯
将于己烷中的1.3g(33mmol)60％氢化钠分批添加至预先冷却至0℃的7.5g(27mmol)2-叔丁基-4-碘-苯酚、65ml四氢呋喃和65ml二甲基甲酰胺的溶液。在0℃下搅拌 30分钟后，滴加3.7ml(33mmol)1-氯甲氧基-2-甲氧基-乙烷。将反应介质在室温下搅拌1 小时，然后倒入冰中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到13.6g粗残留物，经硅胶色谱法纯化，用庚烷洗脱。得到7.3g(74％)2- 叔丁基-4-碘-1-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯。
12.3：3-叔丁基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯硼酸
将9.5ml(24mmol)丁基锂在2.5M己烷中的溶液加入至预先冷却至-78℃的7.2g(20mmol)2-叔丁基-4-碘-1-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯在72ml四氢呋喃中的溶液。在-78℃下搅拌1小时后，滴加5ml(22mmol)硼酸三异丙酯。将反应介质从-78℃搅拌2小时至室温。将反应介质再次冷却至0℃，然后加入饱和氯化铵水溶液，并将介质搅拌1小时，然后用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，然后过滤并蒸发。得到5.5g(100％)3-叔丁基- 4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯硼酸。
12.4：4-{5-[3-叔丁基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯甲酸乙酯
以与实施例10.5类似的方式，由4.7g(15mmol)4-(5-溴-噻唑-2-基)苯甲酸乙酯(如 10.4中所述制备的)和5.5g(20mmol)3-叔丁基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯硼酸得到4.9 g(69％)4-{5-[3-叔丁基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯甲酸乙酯。
12.5：4-[5-(3-叔丁基-4-羟基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸乙酯
以与实施例11.1类似的方式，由4.9g(10mmol)4-{5-[3-叔丁基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯甲酸乙酯得到2.5g(63％)4-[5-(3-叔丁基-4-羟基-苯基)-噻唑-2- 基]-苯甲酸酯。
12.6：4-[5-(3-叔丁基-4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸乙酯
以与实施例9.1类似的方式，由200mg(0.5mmol)4-[5-(3-叔丁基-4-羟基-苯基)-噻唑- 2-基]-苯甲酸乙酯和100μl(1.6mmol)碘甲烷得到191mg(92％)4-[5-(3-叔丁基-4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸酯。
12.7：4-[5-(3-叔丁基-4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸
以与实施例9.2类似的方式，由187mg(0.45mmol)4-[5-(3-叔丁基-4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸乙酯得到130mg(74％)4-[5-(3-叔丁基-4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸，为黄色粉末形式。
实施例13：4-{5-[4-羟基-3-(1-甲基-环己基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯甲酸
13.1：4-乙氧基甲氧基-3-(1-甲基-环己基)-苯硼酸
以与实施例12.3类似的方式，由5.7g(16mmol)4-溴-1-乙氧基甲氧基-2-(1-甲基-环己基)-苯(如5.2中所述制备的)得到5g(98％)4-乙氧基甲氧基-3-(1-甲基-环己基)-苯硼酸。
13.2：4-{5-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-3-(1-甲基-环己基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯甲酸乙酯
以与实施例10.5类似的方式，由0.8g(2.4mmol)4-{5-溴-噻唑-2-基}-苯甲酸乙酯(如 10.4中所述制备的)和1g(2.4mmol)4-乙氧基甲氧基-3-(1-甲基-环己基)-苯硼酸得到1g (66％)4-{5-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-3-(1-甲基-环己基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯甲酸乙酯。
13.3：4-{5-[4-羟基-3-(1-甲基-环己基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯甲酸乙酯
以与实施例11.1类似的方式，由1g(2mmol)4-{5-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-3-(1- 甲基-环己基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯甲酸乙酯得到550mg(40％)4-{5-[4-羟基-3-(1-甲基-环己基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯甲酸乙酯。
13.4：4-{5-[4-羟基-3-(1-甲基-环己基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯甲酸
以与实施例9.2类似的方式，由170mg(0.4mmol)4-{5-[4-羟基-3-(1-甲基-环己基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯甲酸乙酯得到140mg(87％)4-{5-[4-羟基-3-(1-甲基-环己基)-苯基]-噻唑- 2-基}-苯甲酸，为黄色固体形式。
实施例14：4-[5-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基)-噻唑-2-基]-苯甲酸
14.1：1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢-萘6-硼酸
以与12.3类似的方式，由5g(19mmol)6-溴-1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢-萘，得到3.5 g(79％)1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢-萘6-硼酸。
14.2：4-[5-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基)-噻唑-2-基]-苯甲酸乙酯
以与实施例10.5类似的方式，从0.7g(2.2mmol)4-(5-溴-噻唑-2-基)苯甲酸乙酯(如 10.4中所述制备的)和0.7g(2.9mmol)1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢-萘6-硼酸开始，得到0.5 g(54％)4-[5-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基)-噻唑-2-基]-苯甲酸乙酯。
14.3：4-[5-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基)-噻唑-2-基]-苯甲酸
以与实施例9.2类似的方式，由0.5g(1.2mmol)4-[5-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-萘- 2-基)-噻唑-2-基]-苯甲酸乙酯得到0.42g(90％)4-[5-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基)-噻唑-2-基]-苯甲酸。
Figure GDA0003175279740000491
Figure GDA0003175279740000501
Figure GDA0003175279740000511
Figure GDA0003175279740000521
Figure GDA0003175279740000531
Figure GDA0003175279740000541
Figure GDA0003175279740000551
F：描述方案6、方案7和方案8中描述的杂芳基化合物
Figure GDA0003175279740000561
Figure GDA0003175279740000571
G：分子药理学试验
原理：
使用表达与雌激素受体的DNA结合域(DBD)融合的RAR的配体结合域(LBD)的重组系测量我们的分子对RAR的活性。该受体对受体雌激素反应元件(ERE)的特异性反式激活导致荧光素酶转录。在加入其底物荧光素之后通过发光量化该受体基因的表达。
该系由Prof.Ballaguer(INSERM 439,Montpellier)将HeLa用ERE-βGlob-Luc-SV-Neo 和RAR(α,β,γ)-ER-DBD-puro质粒进行稳定转染后产生的。
通过相对于基线对照和最大效力对照(CD0193，采用100nM饱和浓度的参考激动剂) 标准化的剂量反应(10000nM-0.04nM)评价化合物：Y＝((X-0％)/(100％-0％))*100。
采用XLfit(IDBS)软件根据四参数非线性回归(型号205)测量亲和力(EC50，以nM计) 和效力(以％计)。
方案：
将HeLa ERE Luc-hRAR细胞在96孔微板(10,000个细胞/100μL)上孵育。在37℃/5％ CO2孵育4小时后，将它们用5μL 20X产物(0.1％最终DMSO)处理。在37℃/5％CO2孵育18小时后，加入100μL显示液(荧光素于裂解缓冲液中)，并通过微板读取器测量发光。
结果：
Figure GDA0003175279740000581
Figure GDA0003175279740000591
Figure GDA0003175279740000601
(*)IA＝无活性的(**)ND＝EC50不可测定的
4-[5-(3-叔丁基-4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸是三种RAR亚型的部分激动剂。
存在的其他化合物是三种RAR亚型的完全激动剂，活性范围为10-9至10-6M。它们优先对RARβ和γ具有活性。

Claims (12)

1.式(I)的化合物，以及它们与药学上可接受的酸的加成盐和它们与药学上可接受的碱的加成盐：
Figure FDA0003081965270000011
其中：
A表示：
Figure FDA0003081965270000012
R1表示具有1至10个碳原子的支链烷基；
R2是氢原子、具有1至10个碳原子的直链或支链烷基或具有1至10个碳原子的单羟基烷基；
R3是氢原子；
W表示O；
中心杂环
Figure FDA0003081965270000013
对应于下面所示的结构之一：
Figure FDA0003081965270000014
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
4-[3-(3-叔丁基-4-羟基-苯基)-[1,2,4]
Figure FDA0003081965270000015
二唑-5-基]-苯甲酸；
4-[3-(3-叔丁基-4-甲氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure FDA0003081965270000016
二唑-5-基]-苯甲酸；
4-[3-(3-叔丁基-4-乙氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure FDA0003081965270000017
二唑-5-基]-苯甲酸；
4-[3-(3-叔丁基-4-丙氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure FDA0003081965270000018
二唑-5-基]-苯甲酸；
4-[3-(3-叔丁基-4-异丁氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure FDA0003081965270000019
二唑-5-基]-苯甲酸；
4-{3-[3-叔丁基-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]-
Figure FDA0003081965270000021
二唑-5-基}-苯甲酸；
4-{3-[3-叔丁基-4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-[1,2,4]-
Figure FDA0003081965270000022
二唑-5-基}-苯甲酸；
4-[3-(3-叔丁基-4-丙基-苯基)-[1,2,4]
Figure FDA0003081965270000023
二唑-5-基]-苯甲酸；
4-[5-(3-叔丁基-4-羟基-苯基)-[1,3,4]
Figure FDA0003081965270000024
二唑-2-基]-苯甲酸；和
4-[5-(3-叔丁基-4-乙氧基-苯基)-[1,3,4]
Figure FDA0003081965270000025
二唑-2-基]-苯甲酸，
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
4-[3-(3-叔丁基-4-羟基-苯基)-[1,2,4]
Figure FDA0003081965270000026
二唑-5-基]-苯甲酸；和
4-[3-(3-叔丁基-4-乙氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure FDA0003081965270000027
二唑-5-基]-苯甲酸，
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是4-[3-(3-叔丁基-4-羟基-苯基)-[1,2,4]
Figure FDA0003081965270000028
二唑-5-基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是4-[3-(3-叔丁基-4-甲氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure FDA0003081965270000029
二唑-5-基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是4-[3-(3-叔丁基-4-乙氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure FDA00030819652700000210
二唑-5-基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是4-[3-(3-叔丁基-4-丙氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure FDA00030819652700000211
二唑-5-基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是4-[3-(3-叔丁基-4-异丁氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure FDA00030819652700000212
二唑-5-基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
9.药物组合物，包含根据权利要求1至8中任一项所述的化合物。
10.药物，包含有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物在制备用于治疗与视黄酸核受体有关的疾病的药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其中与视黄酸核受体有关的疾病选自：
1)皮肤病学状况，其选择寻常痤疮、粉刺性或多态性痤疮、酒渣鼻、结囊性痤疮、聚合性痤疮、老年性痤疮和继发性痤疮；
2)角质化病症，其选自鱼鳞病、鱼鳞病样状态、板层状鱼鳞病、Darier病、掌跖角化病、白斑和白斑样状况、皮肤苔藓或粘膜扁平苔藓；
3)皮肤病学状况，其选自银屑病、湿疹、呼吸特应性和牙龈肥大；
4)由于暴露于UV辐射的皮肤病症、光化性角化病和干燥病；
5)皮肤或表皮增生，其选自寻常性疣、扁平疣、疣状表皮发育不良、口腔菜花样乳头状瘤病、T淋巴瘤、基底或棘细胞上皮瘤和角化棘皮瘤；
6)皮肤病学病症，其选自红斑狼疮、大疱免疫性疾病和硬皮病；
7)表皮红斑和/或由局部或全身用皮质类固醇诱导的皮肤萎缩，或任何其他形式的皮肤萎缩；
8)与痤疮或单纯性皮脂溢相关的皮脂分泌过多；
9)伤口愈合病症，用于防止或修复牵拉痕，或用于促进伤口愈合；
10)色素沉着病症，其选自色素沉着过多、黑斑病、色素沉着不足和白癜风；和
11)脱发。
CN201580076466.2A 2014-12-19 2015-12-17 化合物、其合成方法及其在医药和化妆品中的用途 Active CN107250115B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1463033 2014-12-19
FR1463033 2014-12-19
PCT/FR2015/053581 WO2016097626A1 (fr) 2014-12-19 2015-12-17 Nouveaux composés, leur procédé de synthèse et leur utilisation en médecine ainsi qu'en cosmétique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107250115A CN107250115A (zh) 2017-10-13
CN107250115B true CN107250115B (zh) 2021-11-05

Family

ID=55346134

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580076466.2A Active CN107250115B (zh) 2014-12-19 2015-12-17 化合物、其合成方法及其在医药和化妆品中的用途

Country Status (15)

Country Link
US (1) US10647688B2 (zh)
EP (1) EP3233806B1 (zh)
JP (2) JP6797800B2 (zh)
KR (1) KR20170096181A (zh)
CN (1) CN107250115B (zh)
AU (1) AU2015365738B2 (zh)
BR (1) BR112017012549A2 (zh)
CA (1) CA2971020A1 (zh)
ES (1) ES2899757T3 (zh)
IL (1) IL252934B (zh)
MX (1) MX2017008090A (zh)
RU (1) RU2017125663A (zh)
SG (1) SG11201705013QA (zh)
WO (1) WO2016097626A1 (zh)
ZA (1) ZA201704692B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106674148A (zh) * 2016-12-20 2017-05-17 苏州汉德创宏生化科技有限公司 一种(5‑卤代噻唑‑2‑基)苯甲酸类化合物的制备方法
IT201900003343A1 (it) * 2019-03-07 2020-09-07 Special Product’S Line S P A Derivati fenolici per uso come antimicrobici, antibatterici, battericidi
US20240139214A1 (en) * 2021-02-04 2024-05-02 Kyushu University, National University Corporation Agent for suppressing il-31 production and pharmaceutical composition containing the same

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5475017A (en) * 1989-02-10 1995-12-12 Basf Aktiengesellschaft Diaryl-substituted heterocyclic compounds, drugs and cosmetics obtained therefrom
EP1025857A1 (en) * 1997-10-22 2000-08-09 Eisai Co., Ltd. Retinoic acid agonists as preventive and therapeutic agents for nephritis
CN1314899A (zh) * 1998-07-01 2001-09-26 武田药品工业株式会社 视黄酸类相关的受体机能调节剂
CN101076703A (zh) * 2004-10-13 2007-11-21 Ptc医疗公司 用于无义抑制的化合物及其使用方法
CN102307861A (zh) * 2009-02-04 2012-01-04 株式会社大塚制药工场 苯基咪唑化合物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2829451B2 (ja) * 1990-11-30 1998-11-25 大塚製薬株式会社 活性酸素抑制剤
JP3964478B2 (ja) 1995-06-30 2007-08-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
AU4015497A (en) 1996-08-26 1998-03-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thiazole derivatives useful as selective inhibitors of pde-iv
FR2757852B1 (fr) 1996-12-31 1999-02-19 Cird Galderma Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations
FR2763588B1 (fr) 1997-05-23 1999-07-09 Cird Galderma Composes triaromatiques, compositions les contenant et utilisations
US6020339A (en) * 1997-10-03 2000-02-01 Merck & Co., Inc. Aryl furan derivatives as PDE IV inhibitors
WO2003000249A1 (fr) 2001-06-26 2003-01-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Regulateur de la fonction du recepteur relatif aux retinoides
EP1815206B1 (en) * 2004-10-13 2016-04-06 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, and methods for their use

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5475017A (en) * 1989-02-10 1995-12-12 Basf Aktiengesellschaft Diaryl-substituted heterocyclic compounds, drugs and cosmetics obtained therefrom
EP1025857A1 (en) * 1997-10-22 2000-08-09 Eisai Co., Ltd. Retinoic acid agonists as preventive and therapeutic agents for nephritis
CN1314899A (zh) * 1998-07-01 2001-09-26 武田药品工业株式会社 视黄酸类相关的受体机能调节剂
CN101076703A (zh) * 2004-10-13 2007-11-21 Ptc医疗公司 用于无义抑制的化合物及其使用方法
CN102307861A (zh) * 2009-02-04 2012-01-04 株式会社大塚制药工场 苯基咪唑化合物

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Inhibition of IkB kinase-β and IkB kinase-α by heterocyclic adamantyl arotinoids;José García-Rodríguez等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20140110;第22卷(第4期);第1286页图1、第1288页方案2 *
Novel Thiazole Derivatives as Inhibitors of Superoxide Production by Human Neutrophils: Synthesis and Structure-Activity Relationships;Masatoshi Chihiro等;《Journal of Medicinal Chemistry》;19941215;第38卷(第2期);第354页方案3 *
ST1926, a novel and orally active retinoid-related molecule inducing apoptosis in myeloid leukemia cells: modulation of intracellular calcium homeostasis;Enrico Garattini等;《BLOOD》;20040101;第103卷(第1期);第196页表1 *
Synthesis of 2,5-diaryloxazoles through van Leusen reaction and copper-mediated direct arylation;Tomoki Yoshizumi 等;《Tetrahedron Letters》;20090210;第50卷(第26期);第3274页表1 *
Synthesis of 3,5-disubstituted 1,2,4-oxadiazoles using ionic liquid-phase organic synthesis (IoLiPOS) methodology;Laetitia Duchet等;《Tetrahedron》;20091124;第66卷(第4期);第989页表3 *
Toxoflavins and Deazaflavins as the First Reported Selective Small Molecule Inhibitors of Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase II;Ali Raoof等;《Journal of Medicinal Chemistry》;20130616;第56卷(第16期);第6366页左栏第6行 *

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201705013QA (en) 2017-07-28
JP2018505860A (ja) 2018-03-01
RU2017125663A3 (zh) 2019-05-07
RU2017125663A (ru) 2019-01-21
BR112017012549A2 (pt) 2018-03-13
CN107250115A (zh) 2017-10-13
MX2017008090A (es) 2017-12-04
AU2015365738B2 (en) 2020-07-23
IL252934A0 (en) 2017-08-31
JP6797800B2 (ja) 2020-12-09
WO2016097626A1 (fr) 2016-06-23
EP3233806B1 (fr) 2021-10-27
EP3233806A1 (fr) 2017-10-25
KR20170096181A (ko) 2017-08-23
US20170342040A1 (en) 2017-11-30
ZA201704692B (en) 2018-11-28
JP2020196765A (ja) 2020-12-10
ES2899757T3 (es) 2022-03-14
IL252934B (en) 2020-08-31
US10647688B2 (en) 2020-05-12
AU2015365738A1 (en) 2017-07-13
CA2971020A1 (fr) 2016-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107001379B (zh) 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶以及它们在治疗医学障碍中的用途
CN101784520B (zh) 磺酰基丙二酰胺衍生物和其药物用途
ES2248107T3 (es) Benciliden-tiazolidindionas y analogos y su utilizacion en el tratamiento de la diabetes.
AU2015237788B2 (en) ROR-gamma modulators and uses thereof
CA2558585C (en) Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
EP1685113B1 (en) Substituted pyrazoles as ppar agonists
CN101918376B (zh) 用作硬脂酰-辅酶a去饱和酶抑制剂的1，2，3-三唑衍生物
CN107250115B (zh) 化合物、其合成方法及其在医药和化妆品中的用途
CA2427499A1 (en) Substituted indoles, pharmaceutical compositions containing such indoles and their use as ppar-.gamma. binding agents
JPH09511529A (ja) 芳香族化合物
DE3903993A1 (de) Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
CN104418801A (zh) 苯并哌啶环与苯并吗啉环类化合物、其制法及医药应用
KR102046499B1 (ko) 벤조푸라잔 항아밀로이드 화합물 및 방법
DE10300099A1 (de) Indol-Phenylsulfonamid-Derivate
JP2019512515A (ja) 去勢抵抗性前立腺がんの処置のためのアンドロゲン受容体の核移行の低分子阻害剤
CN113727973A (zh) 可用作类法尼醇x受体调节剂的取代酰胺化合物
WO2003091211A1 (fr) Composes d'heteroaryle
DE102004016845A1 (de) Phenylthioessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
EP3573611A1 (en) Amide compounds and use thereof
WO2021018226A1 (zh) 一种杂环化合物及其应用
CN101687810A (zh) 双环化合物及其药物用途
TW201602089A (zh) 多環性ｈｅｒｇ活化劑
AU2005226741A1 (en) Acrylonitrile derivatives for inflammation and immune-related uses
CN105164112A (zh) 酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant