WO2021018226A1 - 一种杂环化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

一种具备式I所示结构的杂环化合物及其应用。实验结果表明，所述杂环化合物具备甲状腺激素β受体激动活性，可用于治疗和/或预防由甲状腺激素调节引起的疾病。

Description

一种杂环化合物及其应用
本申请是以CN申请号为201910702174.5，申请日为2019年7月31日的申请为基础，并主张其优先权，该CN申请的公开内容在此作为整体引入本申请中。
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其是涉及一种杂环化合物及其应用。
背景技术
甲状腺激素(TH)对于正常生长和发育以及维持代谢平衡具有关键作用(Paul M Yen，生理学评论(physiological reviews)，81(3)卷：1097-1126页(2001))。TH可促进脂质水解，增加脂肪酸的利用度，从而为机体提供能量，最后导致脂质的减少，降低体重。研究显示，肥胖症患者的TH水平与正常人的相比，发生很大变化。TH主要有两种形式：3,5,3’,5’-四碘-L-甲状腺原氨酸(T4)和3,5,3’-三碘-L-甲状腺原氨酸(T3)。尽管T4是甲状腺分泌的主要形式，但T3是生理上更为活跃的形式。T4通过组织特异性脱碘酶被转化为T3，组织特异性脱碘酶存在于所有组织中，但是主要在肝脏和肾脏中。相关研究表明T3或者T3类似物能够对肥胖进行有效治疗，尤其在与低热量的食物同时干预后减肥效果更为明显。因此，控制TH的水平可以有效调节能量平衡。临床上已经观察到，甲状腺功能减退症(甲减)可降低胆固醇的排泄、减少肝脏表面低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)受体数量，从而使LDL-C分解减少，因此患者常出现总胆固醇和LDL-C水平升高，导致高脂血症、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等代谢综合征。
从病理生理学角度看，在甲状腺机能亢进症中观察到心动过速、心律不齐、心脏衰竭，以及疲劳感、呼吸急促和骨骼肌减少、骨质疏松等现象(生理学评论(Physiology Review),81卷：1097页(2001))。相对地，还观察到对于代谢性疾病如血液中的胆固醇降低和基础代谢增加等治疗有益的现象。反之，在通过垂体障碍和先天性功能障碍等引起的甲状腺功能减退(甲减)中观察到心率下降、血液中胆固醇增加和体重增加。这也是甲状腺激素存在心脏毒性使其治疗用途受到限制的原因。
从分子生物学角度看，TH的生物活性由核受体-甲状腺激素受体(TRs)介导的(M.A.Lazar，内分泌评论(Endocrine Reviews),14卷:348-399页(1993))。TRs与担当配体诱导的转录因子的类维生素A受体形成异二聚体。TRs具有配体结合结构域，DNA结合结构域和氨基末端结构域，并通过与NDA相应要素以及与各种核共活化剂和共阻遏剂的相互作用而调节基因表达。TRs分别由位于人类染色体17和3上的不同基因α和β编码而 来，通过对初级转录物进行选择性剪切后产生不同的蛋白亚型，每个基因产生两个亚型：α1、α2、β1和β2。TRα1、TRβ1和TRβ2可与T3结合，TRα2不与TH结合。研究显示，甲状腺激素受体亚型在他们对于特殊生理响应的贡献方面可以不同。TRβ1存在于大部分组织中，特别是肝脏。TRα1的分布也比较广泛，并且TH在结合TRα1和TRβ1时活性类似，但是它的分布范围小于TRβ1，研究显示大多数TH对心脏的影响，特别是心律和心率，主要是通过TRα1亚型实现的。
由于TH主要通过受体调控靶器官(肝脏)上的基因表达来维持代谢平衡，包括维持肝脏和脂肪组织的脂质平衡。因此，在避免上述有害事件的同时特别地发挥TH及其类似物的有益方面，如胆固醇降低或基础代谢增加，以及在肝脏的特别积累，具有临床意义，将打开治疗以下疾病患者的新途径：代谢疾病如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病和其他疾病如肝脂肪变性和NAFLD(例如，非酒精性脂肪肝炎(NASH))、心血管疾病(例如，动脉粥样硬化、高血压等)、甲状腺机能减退、甲状腺癌等。
现有技术已经公开了与本发明化合物结构不同的化合物(Teruomo等，农业和生物化学(Agricultural and Biological Chemistry),38卷：1169-1176(1974)；P.D.Leesson等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，32卷：320-326页(1989)；欧洲专利申请EP 188315(1986)；Damien John Dunningto，PCT国际申请WO 9702023(1997)；欧洲专利申请EP728482(1996)；和PCT国际申请WO 2007009913(2007))。然而，上述结构的化合物作为激动剂的活性差，因此，基于该背景，需要开发新型结构的具有良好激动活性的，TRβ选择性和肝脏选择性的新型甲状腺激素类模拟物。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种具有良好的甲状腺激素β受体激动活性的杂环化合物。通过选择特定的修饰基团，实验结果表明，所述杂环化合物具有良好的甲状腺激素β受体激动活性，可用于治疗和/预防由甲状腺激素调节引起的疾病。
在一个方面，提供一种具有式(I)所示结构的杂环化合物，或其药学上可接受的盐或酯：
Figure PCTCN2020105672-appb-000001
其中：A为-O-或-CH 2-；X为N或C-R 4；Y为N或C-R 5；
R 1和R 2独立地选自Br、Cl或C1-C6的烷基；
R 4和R 5独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、C1-C6的烷基、-OR 6、-NR 6R 7、-CONR 6R 7、 C6-C10的芳基或C5-C10的杂芳基；其中，R 6和R 7各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C6-C10的芳基或C5-C10的杂芳基，或者，R 6和R 7与它们相连的原子一起形成3-7元的饱和环基；
R 3独立地选自C1-C6的烷基、-NR 8R 9或-CONR 8R 9；或R 3同其所连的碳原子与Y一起形成4-10元不饱和环；
R 8和R 9独立地选自氢、C1-C6的烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6的环烷基、C6-C10的芳基或C5-C10的杂芳基，且R 8和R 9不同时为氢；
或者，R 8和R 9与它们相连的氮原子一起形成4-10元的饱和或不饱和环；
Z选自式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Z-4)、式(Z-5)、式(Z-6)、式(Z-7)、式(Z-8)、式(Z-9)、式(Z-10)、式(Z-11)、式(Z-12)、式(Z-13)、或式(Z-14)，
Figure PCTCN2020105672-appb-000002
其中，L选自O、-NR 12-或-(CH 2)-O-；
Q选自C或SO；
n是0、1、2或3；
m是0、1、2或3；
R 10和R 11各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C6-C10的芳基或C5-C10的杂芳基，或者R 10和R 11与它们相连的原子一起形成3-6元的饱和或不饱和环；
R 12选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷基甲酰基、C6-C10的芳基甲酰基或C5-C10的杂芳基甲酰基。
在另一个方面，提供一种药物组合物，其含有第一方面所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐或酯，以及任选的辅料。
在另一个方面，提供第一方面所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备激 动甲状腺激素β受体的试剂中的用途。
在另一个方面，提供一种第一方面所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备治疗和/或预防由甲状腺激素调节引起的疾病的药物中的用途。
在另一个方面，提供一种用于治疗和/或预防由甲状腺激素调节引起的疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的第一方面所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐或酯的步骤。
在另一个方面，提供第一方面所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐或酯，其用于制备治疗和/或预防由甲状腺激素调节引起的疾病。
发明详述
为了方便起见，本文使用单数形式“一个”(“a”,“an”或“the”)进行描述，但是，除非另有说明，所述单数形式包括复数情形。进一步，应理解本文提及的期刊、专利、专利申请、出版物等以其整体援引加入本文中。所有数值范围应当理解为包括该数值范围内的每一个以及所有点值，并且应被解释为单独列举出每一个以及所有具体点值。
定义
除非另有说明，本文中所用术语均具有所属领域认知的一般含义。
如本文中所使用的，术语“烃基”表示，例如，支链或非支链的、环状或非环状的、饱和或不饱和的(例如链烯基或者炔基)烃基，其可以被取代也可以未被取代。其中所述的环状烃基优选为C3至C6环烷基。其中所述的非环状烃基优选为C1至C6直链或支链烷基，例如C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基或C1-C2烷基，更优选为甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)、丁基(正丁基、异丁基或叔丁基)。因此，应理解，此处使用的术语“烃基”包括，例如，烷基(支链或非支链的)、取代的烷基(支链或非支链的)(例如，羟基、卤素、氨基等基团取代的烷基)、链烯基(支链或非支链的)、取代的链烯基(支链或非支链的)、炔基(支链或非支链的)、取代的炔基(支链或非支链的)、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基。
如本文中所使用的，术语“芳香族基团”表示，例如，取代或未取代的碳环的芳香族基团，例如C6-C10芳基，实例如苯基或萘基，或者取代或未取代的含有一个以上、优选一个杂原子的杂芳香族基团，例如5-10元杂芳基或5-6元杂芳基，实例如吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、恶二唑基、吡唑基、三氮唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基或苯并异噻唑基。
如本文中所使用的，术语“饱和或部分饱和的环基”表示，饱和的环基是指环上不含有双键或三键，例如，取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的 环戊基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的1,3,2-二氧磷杂环己基、取代或未取代的吖丙啶基、取代或未取代的吖丁啶基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的吡咯啉酮基、取代或未取代的吡咯烷酮基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基和取代或未取代的吡喃基等。
烃基和芳香族基团可以是取代的或未取代的。在取代的情况下，通常存在例如1到4个取代基，优选2个取代基。取代基可以包括，例如：含碳基团如烷基、芳基、芳烷基(例如取代和为取代的苯基、取代和未取代的苄基)；卤素原子和含卤素的基团如卤代烷基(如三氟甲基)；含氧基团如醇(羟基、羟烷基、芳基(羟基)烷基)、醚(如烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基)、醛(如甲酰基)、酮(如烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基烷基羰基)、酸(如羧酸、羧基烷基)、酸衍生物如酯(如烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基氧基烷基)、酰胺(如氨基羰基、单-或二-烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、单-或二-烷基氨基羰基烷基、芳基氨基羰基)、氨基甲酸酯(如烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、单-或二-烷基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮基团如胺(氨基、单-或二-烷基氨基、氨基烷基、单-或二-烷基氨基烷基)、叠氮化物、腈(如氰基、氰基烷基)、硝基；含硫基团如硫醇、硫醚、亚砜和砜(如烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基烷基、芳基亚磺酰烷基、芳基磺酰基烷基)；和含有一个以上、优选一个杂原子的杂环基团(如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、恶二唑基、噻二唑基、吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、六氢氮杂卓基、哌嗪基、吗啉基)、硫萘基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、羟基吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲唑基、7-氮杂吲哚基、苯并吡喃基、香豆素基、异香豆素基、喹啉基、异喹啉基、1,5-二氮杂萘基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、苯并噁嗪基、喹喔啉基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、2,3-二氮杂萘基和咔啉基)。
如本文中所使用的，术语“卤素”表示，氟、氯、溴或碘。
如本文中所使用的，术语“药学上可接受的”是指材料或方法可在药物或制剂中使用。
如本文中所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指：(1)本文中所述化合物存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-SO 3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，例如本申请所公开化合物与碱金属或碱土金属形成的盐、本申请所公开化合物的铵盐，和本申请所公开化合物与含氮有机碱形成的盐；以及(2)本文中所述化合物存在的碱性官能团(例如-NH 2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，例如本申请所公开化合物与无机酸或有机羧酸形成的盐。
适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备所述化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
如本文中所使用的，术语“药学上可接受的酯”意指衍生自本文所述化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本文所述化合物)。
如本文中所使用的，术语“预防有效量”是指，足以预防，阻止，或延迟疾病的发生的量。“治疗有效量”是指，足以治愈或至少部分阻止已患有疾病的患者的疾病和其并发症的量。
如本文所使用的，术语“受试者”包括人或非人动物。示例性人受试者包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的个体(称为患者)或正常个体。示例性非人动物包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
化合物
本文涉及具有式(I)所示结构的杂环化合物：
Figure PCTCN2020105672-appb-000003
其中：A为-O-或-CH 2-；X为N或C-R 4；Y为N或C-R 5；
R 1和R 2独立地选自Br、Cl或C1-C6的烷基；
R 4、R 5独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、C1-C6的烷基、-OR 6、-NR 6R 7、-CONR 6R 7、C6-C10的芳基或C5-C10的杂芳基；其中，R 6和R 7各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C6-C10的芳基或C5-C10的杂芳基，或者R 6和R 7与它们相连的原子一起形成3-7元的饱和环基；
R 3独立地选自C1-C6的烷基、-NR 8R 9或-CONR 8R 9；或R 3同其所连的碳原子与Y一起形成4-10元的部分饱和的环或4-10元的不饱和环；
R 8、R 9独立地选自氢、C1-C6的烷基、C6-C10的芳基或C5-C10的杂芳基，且R 8、R 9不同时为氢；
或R 8和R 9与它们相连的氮原子一起形成4-10元的部分饱和的环或4-10元的不饱和环；
Z选自式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Z-4)、式(Z-5)、式(Z-6)、式(Z-7)、式(Z-8)、式(Z-9)、式(Z-10)、式(Z-11)、式(Z-12)、式(Z-13)、或式(Z-14)，
Figure PCTCN2020105672-appb-000004
其中，L选自O、-NR 12-或-(CH 2)-O-；
Q选自C或SO；
n是0、1、2或3；
m是0、1、2或3；
R 10和R 11各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C6-C10的芳基或C5-C10的杂芳基，或者R 10和R 11与它们相连的原子一起形成3-6元的饱和环或3-6元的部分饱和的环；
R 12选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷基甲酰基、C6-C10的芳基甲酰基或C5-C10的杂芳基甲酰基。
在一些实施方案中，A为-O-或-CH 2-；X为N或C-R 4；Y为N或C-R 5；
R 1和R 2独立地选自Br、Cl或C1-C6的烷基；
R 4和R 5独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、C1-C6的烷基、-OR 6、-NR 6R 7、-CONR 6R 7、C6-C10的芳基或C5-C10的杂芳基；其中，R 6和R 7各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C6-C10的芳基或C5-C10的杂芳基，或者，R 6和R 7与它们相连的原子一起形成3-7元的饱和环基；
R 3独立地选自C1-C6的烷基、-NR 8R 9或-CONR 8R 9；或R 3同其所连的碳原子与Y一起形成4-10元的不饱和环；
R 8和R 9独立地选自氢、C1-C6的烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6的环烷基、C6-C10的芳基或C5-C10的杂芳基，且R 8和R 9不同时为氢；
或者，R 8和R 9与它们相连的氮原子一起形成4-10元的饱和或不饱和环；
Z选自式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Z-4)、式(Z-5)、式(Z-6)、式(Z-7)、式(Z-8)、式(Z-9)、式(Z-10)、式(Z-11)、式(Z-12)、式(Z-13)、或式(Z-14)，
Figure PCTCN2020105672-appb-000005
其中，L选自O、-NR 12-或-(CH 2)-O-；
Q选自C或SO；
n是0、1、2或3；
m是0、1、2或3；
R 10和R 11各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C6-C10的芳基或C5-C10的杂芳基，或者R 10和R 11与它们相连的原子一起形成3-6元的饱和或不饱和环；
R 12选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷基甲酰基、C6-C10的芳基甲酰基或C5-C10的杂芳基甲酰基。
在一些实施方案中，R 1为Cl、Br、甲基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基。在一些实施方案中，R 1为甲基、Cl或Br。在一些实施方案中，R 1为Cl或Br。
在一些实施方案中，R 2为Cl、Br、甲基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基。在一些实施方案中，R 2为甲基、Cl或Br。在一些实施方案中，R 2为Cl或Br。
在一些实施方案中，当Z选自式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Z-4)、式(Z-5)、式(Z-6)、式(Z-7)、式(Z-8)、式(Z-9)、式(Z-10)、式(Z-11)、式(Z-12)、式(Z-13)或式(Z-14)，优选为式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Z-4)、式(Z-11)、式(Z-12)、式(Z-13)或式(Z-14)时，
所述R 3独立地选自C1-C6的烷基、-NR 8R 9或-CONR 8R 9，其中R 8和R 9独立地选自氢、C1-C6的烷基、C6-C10的芳基或C5-C10的杂芳基，且R 8和R 9不同时为氢，或者R 8和R 9与它们相 连的氮原子一起形成4-10元的部分饱和的环基或4-10元的不饱和环基，其中环基可任选地含有杂原子N或/和O；其中所述饱和环基、芳基、杂芳基可以是未取代的环或环上的氢原子被1至4个独立地选自以下的基团取代：卤素、烷基、-OR 8、-NR 8R 9、杂芳基或芳基；优选的，所述R 3为N,N-二烷基氨基、甲酰胺基、N,N-二烷基甲酰胺基；更优选的，R 3为N,N-二甲基甲酰胺基、N,N-二甲基氨基、环丙基氨基、3-羟基氮杂环丁-1-基、氮杂环丁-1-基、3,3-二氟氮杂环丁-1-基、N-甲基-N-异丙基氨基、环戊氨基、N-甲基-N-2-羟基乙基氨基；
所述Y为N或C-R 5，其中R 5独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、C1-C6的烷基、-OR 6、-NR 6R 7、-CONR 6R 7、C6-C10的芳基或C5-C10的杂芳基；其中，R 6和R 7各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C6-C10的芳基或C5-C10的杂芳基，或者R 6和R 7与它们相连的原子一起形成3-7元的饱和环基；其中所述环基可任选地含有N和O的杂原子；其中所述饱和环基、芳基、杂芳基可以是未取代的环或环上的氢原子被1至4个独立地选自以下的基团取代：卤素、烷基、-OR 5、-NR 5R 6、杂芳基或芳基；更优选的，所述Y为C-H、C-F、C-Cl和C-CH 3；
或者，所述R 3和Y与它们相连的原子一起形成C6-C10的芳环、C5-C10的杂芳环、C5-C8的环烷基、吗啉环、哌啶环、N-甲基哌啶环或吡喃环，优选的，所述R 3和Y与它们相连的原子一起形成苯环、吡咯环、N-甲基吡咯环、环戊烷、环己烷、四氢吡咯环、N-甲基四氢吡咯环、哌啶环或N-甲基哌啶环。
在一些实施方案中，所述R 3为C1-C6的烷基、-NR 8R 9或-CONR 8R 9，其中R 8和R 9独立地选自氢、C1-C6的烷基、羟基取代的C1-C6烷基或C3-C6的环烷基，且R 8和R 9不同时为氢，或者，R 8和R 9与它们相连的氮原子一起形成4-10元的不饱和环；
或者，所述R 3和Y与它们相连的原子一起形成C6-C10的芳环、5-10元的杂芳环、C5-C8的环烷基、吗啉环、哌啶环、N-甲基哌啶环或吡喃环。
在一些实施方案中，所述R 3同其所连的碳原子与Y一起形成苯环、吡咯环、N-甲基吡咯环、环戊烷、环己烷、四氢吡咯环、N-甲基四氢吡咯环、哌啶环或N-甲基哌啶环。
在一些实施方案中，R 3为-NR 8R 9或-CONR 8R 9；R 8和R 9独立地选自氢、C1-C6的烷基、羟基取代的C1-C6烷基或C3-C6的环烷基，且R 8和R 9不同时为氢；Y为C-F。
在一些实施方案中，R 3独立地选自-NR 8R 9或-CONR 8R 9；R 8和R 9独立地选自C3-C6的环烷基、C6-C10的芳基或C5-C10的杂芳基；Y为C-H。
在一些实施方案中，R 3为N,N-二甲基甲酰胺基、N,N-二甲基氨基、环丙基氨基、3-羟基氮杂环丁-1-基、氮杂环丁-1-基、3,3-二氟氮杂环丁-1-基、N-甲基-N-异丙基氨基、环戊氨基或N-甲基-N-2-羟基乙基氨基，所述Y为C-H、C-F、C-Cl或C-CH 3。
在一些实施方案中，所述Z中的R 10和R 11的取值如下：
所述R 10为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、苯基、萘基、蒽基、菲基、吡啶基、呋喃基、吡喃基、咪唑基或吗啉基；所述R 11优选为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、苯基、萘基、蒽基、菲基、吡啶基、呋喃基、咪唑基、吡喃基或吗啉基；
或者R 10和R 11与它们相连的原子一起形成3-6元的饱和环或3-6元的饱和或部分饱和的环，优选为形成环丙基、环丁基、环戊基、吖丁啶基或1,3,2-二氧磷杂环己基。
在一些实施方案中，所述Z中的R 12为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基。
在一些实施方案中，当所述R 3为N,N-二甲基甲酰胺基、N,N-二甲基氨基、环丙基氨基、3-羟基氮杂环丁-1-基、氮杂环丁-1-基、3,3-二氟氮杂环丁-1-基、N-甲基-N-异丙基氨基、环戊氨基、N-甲基-N-2-羟基乙基氨基，所述Y为C-H、C-F、C-Cl和C-CH 3时，所述Z优选式(Z-4)、式(Z-5)、式(Z-12)或式(Z-13)。
在一些实施方案中，当所述R 3和Y与它们相连的原子一起形成苯环、吡咯环、N-甲基吡咯环、环戊烷、环己烷、四氢吡咯环、N-甲基四氢吡咯环、哌啶环或N-甲基哌啶环时，所述Z优选式(Z-4)、式(Z-5)、式(Z-12)或式(Z-13)。
在一些实施方案中，所述X为N或C-R 4；Y为N或C-R 5；R 4、R 5独立地选自氢、卤素、三氟甲基或C1-C3的烷基。
在一些实施方案中，所述杂环化合物为式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(I-4)、式(I-5)、式(I-6)、式(I-7)、式(I-8)、式(I-9)式(I-10)、式(I-11)、式(I-12)、式(I-13)或(I-14)，
Figure PCTCN2020105672-appb-000006
其中，A为-O-或-CH 2-；M为甲基、Cl或F；
R 1和R 2独立地选自Br、Cl或C1-C6的烷基；
Z选自式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Z-4)、式(Z-5)、式(Z-6)、式(Z-7)、式(Z-8)、式(Z-9)、式(Z-10)、式(Z-11)、式(Z-12)、式(Z-13)、或式(Z-14)，
Figure PCTCN2020105672-appb-000007
其中，L选自O、-NR 12-或-(CH 2)-O-；
Q选自C或SO；
n是0、1、2或3；
m是0、1、2或3；
R 10和R 11各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C6-C10的芳基或C5-C10的杂芳基，或者R 10和R 11与它们相连的原子一起形成3-6元的饱和环或3-6元的部分饱和的环；
R 12选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷基甲酰基、C6-C10的芳基甲酰基或C5-C10的杂芳基甲酰基。
更具体的，所述杂环化合物的具体结构如下：
Figure PCTCN2020105672-appb-000008
制备方法
对于本文所述的杂环化合物的制备方法没有特殊要求，本领域技术人员可以根据目标产物，基于示例性合成方案以及所属领域已知方法选择合适的制备工艺。不拘于理论的限制，本文提供下述示例性合成方案：
Figure PCTCN2020105672-appb-000009
包括但不限于下述具体制备流程：
Figure PCTCN2020105672-appb-000010
a.碱(碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠等)，碘化亚铜，N,N-二甲基甲酰胺；
b.丙烯酸乙酯，三氟乙酸；
c.氢氧化钠，水，甲醇；
d.氯甲酰乙酸乙酯，N,N-二异丙基乙胺，四氢呋喃；
e.氢氧化钠，水，甲醇；
f.盐酸，亚硝酸钠，N-氰基乙酰尿烷，水，吡啶；
g.乙酸，醋酸钠。
药物组合物和治疗方法
在另一个方面，提供一种药物组合物，其含有本文所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐或酯，以及任选的辅料。
本文中所述辅料是指生产药品和调配处方时，使用的的赋形剂和附加剂，是指除活性成分外，在安全性方面已进行了合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质。辅料可用于赋型、充当载体、提高稳定性，还可具有增溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的重要成分。根据其来源可分为天然物、半合成物和全合成物。根据其作用与用途可分为：溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、湿润剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏着剂、抗氧剂、螯合剂、渗透促进剂、pH调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂等；根据其给药途径可分为口服、注射、黏膜、经皮或局部给药、经鼻或口腔吸入给药和眼部给药等。具体的药用辅料包含水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉、橡胶、凝胶、藻酸盐、硅酸钙、磷酸钙、纤维素、水性糖浆、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、对羟基苯并山梨酸烷基酯、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油、芝麻油、橄榄油、大豆油等。
所述药物组合物可以以任意形式施用，只要其实现预防、减轻、防止或者治愈人类或动物患者的症状。例如，可根据给药途径制成各种适宜的剂型。
当口服用药时，所述药物组合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂和口服乳剂等。口服混悬剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当经皮或局部施用时，所述药物组合物可制成适当的软膏、洗剂或搽剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或搽剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
所述药物组合物还可以注射剂形式用药，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶 液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
实验结果表明，本文所述杂环化合物具有良好的甲状腺激素β受体激动活性，具有良好的肝脏选择性，能够用于治疗和/或预防与该作用有关的疾病。
因此，在另一个方面，提供所述杂环化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备激动甲状腺激素β受体的试剂中的用途。
在另一个方面，提供所述杂环化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备治疗和/或预防由甲状腺激素调节引起的疾病的药物中的用途。
在另一个方面，提供一种用于治疗和/或预防由甲状腺激素调节引起的疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的本文所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐或酯的步骤。
在另一个方面，提供所述杂环化合物或其药学上可接受的盐或酯，其用于治疗和/或预防由甲状腺激素调节引起的疾病。
本文所述由甲状腺激素调节引起的疾病选自代谢疾病(例如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、胰岛素抵抗)、肝脏病变(例如肝脂肪变性、NAFLD(例如，非酒精性脂肪肝炎(NASH)))、心血管疾病(例如动脉粥样硬化、高血压)、甲状腺机能减退或甲状腺癌。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本文所述杂环化合物及其应用进行详细描述。此外，尽管类似或者等价于此处描述的其它方法、装置和材料可用于实施或者测试本发明，但是现在描述的是优选的方法、装置和材料。
实施例1
2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-腈
Figure PCTCN2020105672-appb-000011
步骤1：制备2,6-二氯-4氨基苯酚
将2,6-二氯-4硝基苯酚(4.2g，0.02mol)溶于乙醇(20ml)和水(4ml)中，再加入乙酸(2ml)，然后加热搅拌升温至90℃，分批加入Fe粉(5.6g，0.1mmol)，加料完毕，反应液继续保温反应30分钟，停止加热，趁热过滤，滤液减压浓缩。然后向浓缩残留物中加入水并加入乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)得到2,6-二氯-4氨基苯酚(3.35g，94.1％收率)。
LC-MS(m/z)177.2(M-1)。
步骤2：制备4-氯-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶
将4-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(615mg，4mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，氮气保护，冷却降温至0-5℃，再分批加入氢化钠(288mg，12mmol)，加料完毕，保温反应30分钟，再加入碘甲烷(1.14g，8mmol)，升至室温，继续搅拌反应3小时。反应完毕，缓慢滴加水(20ml)，再加入乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。向所述残留物中加入石油醚搅拌析晶，过滤，烘干滤渣，得到4-氯-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(622mg，92.8％收率)。
LC-MS(m/z)168.6(M+1)。
步骤3：制备3,5-二氯-4-((7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯胺
将2,6-二氯-4氨基苯酚(187mg，1.05mmol)和4-氯-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(168mg，1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，再加入碳酸钾(345mg，2.5mmol)和碘化亚铜(95mg，0.5mmol)。加料完毕，反应体系氮气置换保护，加热搅拌升温至90℃，反应2小时，停止加热，趁热过滤。向滤液中加入饱和氯化钠溶液，再加入乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)得到3,5-二氯-4-((7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(87mg，28.1％ 收率)。
LC-MS(m/z)310.1(M+1)。
步骤4：制备(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯
将3,5-二氯-4-((7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(87mg，0.28mmol)溶于盐酸(2.5ml)和水(2.5ml)的溶液中，冷却降温至0-5℃，再滴加入亚硝酸钠(25mg，0.36mmol)的水溶液，保温反应30分钟，制得反应母液。将N-氰基乙酰尿烷(48mg，0.31mmol)溶于吡啶(2.5ml)和水(2.5ml)的溶液中，冷却降温至0-5℃，然后将上述制得的反应母液滴加入体系中，滴加完毕，溶液变成橙色析出固体，继续保温反应1小时。向反应液中加入少量的水，搅拌，抽滤。滤渣用水洗涤，烘干，得到(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(93mg，69.9％收率)。
LC-MS(m/z)477.2(M+1)。
步骤5：制备2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-腈
室温下，将(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(93mg，0.2mmol)溶于乙酸(5ml)中，再加入醋酸钠(49mg，0.6mmol)，升温至100℃搅拌反应3小时，停止加热。冷却至室温，加入冰水，碳酸钠调PH至8，加入乙酸乙酯萃取。有机相再用饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析进行分离(甲醇/二氯甲烷＝1/15)得到2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-腈(19mg，22.1％收率)。
LC-MS(m/z)431.2(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.36(s,1H),7.82(s,2H),7.64(d,J＝3.5Hz,1H),6.76(d,J＝3.5Hz,1H),3.87(s,3H).
实施例2
3-((3,5-二氯-4-((7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)-3-氧代丙酸
Figure PCTCN2020105672-appb-000012
步骤1：制备3-((3,5-二氯-4-((7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨 基)-3-氧代丙酸乙酯
将3,5-二氯-4-((7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(62mg，0.2mmol)溶于四氢呋喃(3ml)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(65mg，0.5mmol)，然后降温至0-5℃，再加入氯甲酰乙酸乙酯(45mg，0.3mmol)。加料完毕，升至室温搅拌反应2小时。原料反应完全，加入水，再加入乙酸乙酯萃取。合并有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)得到3-((3,5-二氯-4-((7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)-3-氧代丙酸乙酯(67mg，79.2％收率)。
LC-MS(m/z)424.2(M+1)。
步骤2：制备3-((3,5-二氯-4-((7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)-3-氧代丙酸
将3-((3,5-二氯-4-((7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)-3-氧代丙酸乙酯(67mg，0.16mmol)溶于甲醇(2ml)中，再加入1mol/L的氢氧化钠水溶液(1ml)，升温至60℃搅拌反应2小时，停止加热，加入水和乙酸乙酯萃取。收集水层，用1mol/L的盐酸调PH至4，析出白色固体，过滤。用水洗涤滤渣，烘干得到3-((3,5-二氯-4-((7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)-3-氧代丙酸(29mg，46.4％收率)。
LC-MS(m/z)396.2(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.72(s,1H),10.53(s,1H),8.33(s,1H),7.81(s,2H),7.59(d,J＝3.5Hz,1H),6.66(d,J＝3.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.40(s,2H).
实施例3
3-((3,5-二氯-4-((7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸
Figure PCTCN2020105672-appb-000013
步骤1：制备3-((3,5-二氯-4-((7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸乙酯
将3,5-二氯-4-((7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(62mg，0.2mmol)溶于丙烯酸乙酯(3ml)，加入1滴三氟乙酸，然后升温至100℃搅拌反应20小时，停止加热。冷却反应，向反应液中加入水，再加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)得到3-((3,5-二氯-4-((7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸乙酯(37mg，45.3％收率)。
LC-MS(m/z)409.3(M+1)。
步骤2：制备3-((3,5-二氯-4-((7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸
将3-((3,5-二氯-4-((7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸乙酯(37mg，0.09mmol)溶于甲醇(2ml)中，再加入1mol/L的氢氧化钠水溶液(1ml)，升温至60℃搅拌反应2小时。停止加热，加入水和乙酸乙酯萃取。收集水层，用1mol/L的盐酸调PH至4，析出白色固体，过滤。用水洗涤滤渣，烘干，得到3-((3,5-二氯-4-((7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸(12mg，34.8％收率)。
LC-MS(m/z)382.2(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.29(s,1H),8.33(s,1H),7.54(d,J＝3.5Hz,1H),6.73(s,2H),6.56(d,J＝3.5Hz,1H),6.26(t,J＝5.6Hz,1H),3.83(s,3H),3.31–3.24(m,2H),2.55–2.50(m,2H).
实施例4
2-(3,5-二氯-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-腈
Figure PCTCN2020105672-appb-000014
步骤1：制备4-氯-7-(4-甲苯磺酰基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶
室温下，将4-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(922mg，6mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，冷却降温至0-5℃加入20％氢氧化钠水溶液(10ml)，搅拌，滴加4-甲苯磺酰氯(1.37g，7.2mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，升至室温反应1小时，反应完全。分离有机相，二氯甲烷层用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。向所述残留物中加入石油醚搅拌析晶，过滤。烘干滤渣得到4-氯-7-(4-甲苯磺酰基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(1.65g，89.7％收率)。
LC-MS(m/z)308.8(M+1)。
步骤2：制备3,5-二氯-4-((7-(4-甲苯磺酰基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯胺
将2,6-二氯-4-氨基苯酚(187mg，1.05mmol)和4-氯-7-(4-甲苯磺酰基)-7H-吡咯 [2,3-d]嘧啶(308mg，1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，再加入碳酸钾(345mg，2.5mmol)和碘化亚铜(95mg，0.5mmol)。加料完毕，反应体系氮气置换保护，加热搅拌升温至90℃，反应2小时，停止加热，趁热过滤，向滤液中加入饱和氯化钠溶液，再加入乙酸乙酯萃取。合并有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)得到3,5-二氯-4-((7-(4-甲苯磺酰基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(157mg，34.8％收率)。
LC-MS(m/z)450.3(M+1)。
步骤3：制备3,5-二氯-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯胺
将3,5-二氯-4-((7-(4-甲苯磺酰基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(157mg，0.35mmol)溶于甲醇(2ml)和水(2ml)中，再加入氢氧化钠(72mg，1.8mmol)，升温至80℃搅拌反应5小时，原料反应完全。停止加热，加入乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得到3,5-二氯-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(80mg，77.5％收率)。
LC-MS(m/z)296.1(M+1)。
步骤4：制备(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯
将3,5-二氯-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(80mg，0.27mmol)溶于盐酸(2ml)和水(2ml)的溶液中，冷却降温至0-5℃，再滴加入亚硝酸钠(24mg，0.35mmol)的水溶液，保温反应30分钟，制得反应母液。将N-氰基乙酰尿烷(46mg，0.3mmol)溶于吡啶(2ml)和水(2ml)的溶液中，冷却降温至0-5℃，然后将上述制得的反应母液滴加入体系中，滴加完毕，溶液变成橙色析出固体，继续保温反应1小时。向反应液中加入少量的水，搅拌，抽滤。滤渣用水洗涤，烘干，得到(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(84mg，67.5％收率)。
LC-MS(m/z)463.2(M+1)。
步骤5：制备2-(3,5-二氯-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-腈
室温下，将(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(84mg，0.18mmol)溶于乙酸(5ml)中，再加入醋酸钠(49mg，0.6mmol)，升温至100℃搅拌反应5小时，停止加热。冷却至室温，加入冰水，碳酸钠调PH至8，加入乙酸乙酯萃取。有机相再用饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析进行分离(甲醇/二氯甲烷＝1/10)得到2-(3,5-二氯-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三 嗪-6-腈(21mg，28.0％收率)。
LC-MS(m/z)417.2(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.40(s,1H),8.29(s,1H),7.80(s,2H),7.63–7.54(m,1H),6.71(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H).
实施例5
3-((3,5-二氯-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)-3-氧代丙酸
Figure PCTCN2020105672-appb-000015
步骤1：制备3-((3,5-二氯-4-((7-(4-甲苯磺酰基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-氨基)-3-氧代丙酸乙酯
将3,5-二氯-4-((7-(4-甲苯磺酰基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(90mg，0.2mmol)溶于四氢呋喃(3ml)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(65mg，0.5mmol)，然后降温至0-5℃，再加入氯甲酰乙酸乙酯(45mg，0.3mmol)。加料完毕，升至室温搅拌反应2小时。原料反应完全，加入水，再加入乙酸乙酯萃取。合并有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)得到3-((3,5-二氯-4-((7-(4-甲苯磺酰基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-氨基)-3-氧代丙酸乙酯(98mg，86.9％收率)。
LC-MS(m/z)564.4(M+1)。
步骤2：制备3-((3,5-二氯-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)-3-氧代丙酸
将3-((3,5-二氯-4-((7-(4-甲苯磺酰基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-氨基)-3-氧代丙酸乙酯(98mg，0.18mmol)溶于甲醇(2ml)和水(2ml)中，再加入氢氧化钠(36mg，0.9mmol)，升温至80℃搅拌反应5小时，原料反应完全。停止加热，加入少量水，再加入乙酸乙酯萃取。收集水层，用1mol/L的盐酸调PH至4，再加入乙酸乙酯萃取，合并有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。向残余物中加入溶剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/6)搅拌析晶，过滤。烘干滤渣得到3-((3,5-二氯-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)-3-氧代丙酸(18mg，27.2％收率)。
LC-MS(m/z)382.2(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.35(s,1H),10.53(s,1H),8.28(s,1H),7.81(s,2H),7.63–7.52(m,1H),6.76–6.59(m,1H),3.40(s,2H).
实施例6
2-(3,5-二溴-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-腈
Figure PCTCN2020105672-appb-000016
步骤1：制备2,6-二溴-4-氨基苯酚
将2,6-二溴-4-硝基苯酚(2.97g，10mmol)溶于乙醇(20ml)和水(5ml)中，再加入乙酸(2ml)，然后加热搅拌升温至90℃，分批加入Fe粉(2.24g，40mmol)，加料完毕，该反应液继续保温反应30分钟，停止加热，趁热过滤，滤液减压浓缩。然后向浓缩残留物中加入乙酸乙酯和水萃取。合并有机相，干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)得到2,6-二溴-4-氨基苯酚(2.47g，92.5％收率)。
LC-MS(m/z)265.9(M-1)。
步骤2：制备3,5-二溴-4-((7-(4-甲苯磺酰基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯胺
将2,6-二溴-4-氨基苯酚(267mg，1.05mmol)和4-氯-7-(4-甲苯磺酰基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(308mg，1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，再加入碳酸钾(345mg，2.5mmol)和碘化亚铜(95mg，0.5mmol)。加料完毕，反应体系氮气置换保护，加热搅拌升温至90℃，反应2小时，停止加热，趁热过滤，向滤液中加入饱和氯化钠溶液，再加入乙酸乙酯萃取。合并有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)得到3,5-二溴-4-((7-(4-甲苯磺酰基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(159mg，29.5％收率)。
LC-MS(m/z)539.2(M+1)。
步骤3：制备3,5-二溴-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯胺
将3,5-二溴-4-((7-(4-甲苯磺酰基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(159mg，0.3mmol)溶于甲醇(2ml)和水(2ml)中，再加入氢氧化钠(60mg，1.5mmol)，升温至80℃搅拌反应5小时，原料反应完全。停止加热，加入乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。将所述残留物柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得到3,5-二溴-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(89mg，78.6％收率)。
LC-MS(m/z)385.0(M+1)。
步骤4：制备(2-氰基-2-(2-(3,5-二溴-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯
将3,5-二溴-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(89mg，0.23mmol)溶于盐酸(2ml)和水(2ml)的溶液中，冷却降温至0-5℃，再滴加入亚硝酸钠(21mg，0.3mmol)的水溶液，保温反应30分钟，制得反应母液。将N-氰基乙酰尿烷(39mg，0.25mmol)溶于吡啶(2ml)和水(2ml)的溶液中，冷却降温至0-5℃，然后将上述制得的反应母液滴加入体系中，滴加完毕，溶液变成红色析出固体，继续保温反应1小时。向反应液中加入少量的水，搅拌，抽滤。滤渣用水洗涤，烘干，得到(2-氰基-2-(2-(3,5-二溴-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(95mg，74.4％收率)。
LC-MS(m/z)552.2(M+1)。
步骤5：制备2-(3,5-二溴-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-腈
室温下，将(2-氰基-2-(2-(3,5-二溴-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(94mg，0.17mmol)溶于乙酸(5ml)中，再加入醋酸钠(41mg，0.5mmol)，升温至100℃搅拌反应5小时，停止加热。冷却至室温，加入冰水，碳酸钠调PH至8，加入乙酸乙酯萃取。有机相再用饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物用柱层析进行分离(甲醇/二氯甲烷＝1/10)，得到2-(3,5-二溴-4-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-腈(27mg，31.4％收率)。
LC-MS(m/z)506.1(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.40(s,1H),8.31(s,1H),7.94(s,2H),7.57(t,J＝3.0Hz,1H),6.72(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H).
实施例7
2-(3,5-二氯-4-((5-氟-6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-腈
Figure PCTCN2020105672-appb-000017
步骤1：制备5-氟-6-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺
室温下，将4,6-二氯-5-氟嘧啶(835mg，5mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，再加入三乙胺(1.5g，15mmol)，搅拌降温至5℃，再加入二甲胺盐酸盐(489mg，6mmol)，加料完毕，保温反应3小时。升至室温，减压浓缩蒸出溶剂后，加入水，再加入乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/6)得到目标5-氟-6-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺(847mg，96.5％收率)。
LC-MS(m/z)176.6(M+1)。
步骤2：制备3,5-二氯-4-((5-氟-6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯胺
将2,6-二氯-4-氨基苯酚(1.02g，5.7mmol)和5-氟-6-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺(845mg，4.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，再加入碳酸钾(1.66g，12mmol)和碘化亚铜(457mg，2.4mmol)。加料完毕，反应体系氮气置换保护，加热搅拌升温至90℃，反应2小时，停止加热，趁热过滤。向滤液中加入饱和氯化钠溶液，再加入乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)得到3,5-二氯-4-((5-氟-6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯胺(203mg，13.4％收率)。
LC-MS(m/z)318.2(M+1)。
步骤3：制备(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((5-氟-6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯
将3,5-二氯-4-((5-氟-6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯胺(96mg，0.3mmol)溶于盐酸(2.5ml)和水(2.5ml)的溶液中，冷却降温至0-5℃，再滴加入亚硝酸钠(27mg，0.39mmol)的水溶液，保温反应30分钟，制得反应母液。将N-氰基乙酰尿烷(52mg，0.33mmol)溶于吡啶(2.5ml)和水(2.5ml)的溶液中，冷却降温至0-5℃，然后将上述制得的反应母液滴加入体系中，滴加完毕，溶液变成橙色析出固体，继续保温反应1小时。向反应液中加入少量的水，搅拌，抽滤。滤渣用水洗涤，烘干，得到(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((5-氟-6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(103mg，70.9％收率)。
LC-MS(m/z)485.3(M+1)。
步骤5：制备2-(3,5-二氯-4-((5-氟-6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-腈
将(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((5-氟-6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(103mg，0.21mmol)溶于乙酸(5ml)中，再加入醋酸钠(58mg，0.7mmol)，升温至100℃搅拌反应3小时，停止加热。冷却至室温，加入冰水，碳酸钠调PH至8，加入乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析进行分离(甲醇/二氯甲烷＝1/15)，得到2-(3,5-二氯-4-((5-氟-6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-腈(17mg，18.5％收率)。
LC-MS(m/z)439.2(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.93(s,1H),7.78(s,2H),3.22(s,6H).
实施例8
3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸
Figure PCTCN2020105672-appb-000018
步骤1：制备3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸乙酯
将3,5-二氯-4-((5-氟-6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯胺(96mg，0.3mmol)溶于丙烯酸乙酯(3ml)，加入2滴三氟乙酸，然后升温至100℃搅拌反应30小时，停止加热。冷却反应，向反应液中加入水，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)得到3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸乙酯(33mg，26.4％收率)。
LC-MS(m/z)418.3(M+1)。
步骤2：制备3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸
将3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸乙酯(33mg，0.08mmol)溶于甲醇(2ml)中，再加入1mol/L的氢氧化钠水溶液(1ml)，升温至60℃搅拌反应2小时。停止加热，加入水和乙酸乙酯萃取。收集水层，用1mol/L的盐酸调PH至4，再加入乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，过滤，减压蒸馏得到棕色油状物残留物。向残余物中加入溶剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)搅拌析晶，过滤。烘干滤渣得到3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸(17mg，55.2％ 收率)。
LC-MS(m/z)390.2(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.29(s,1H),7.90(d,J＝1.0Hz,1H),6.69(s,2H),6.24(t,J＝5.7Hz,1H),3.29–3.21(m,2H),3.31–3.24(m,2H),3.19(s,6H),2.55–2.50(m,2H).
实施例9
2-(3,5-二氯-4-((6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-腈
Figure PCTCN2020105672-appb-000019
步骤1：制备4-氯-6-二甲基氨基嘧啶
室温下，将4,6-二氯嘧啶(894mg，6mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，再加入三乙胺(1.82g，18mmol)，搅拌降温至5℃，再加入二甲胺盐酸盐(587mg，7.2mmol)，加料完毕，升至室温反应3小时。反应完毕，减压浓缩蒸出溶剂后，加入水，再加入乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/6)得到4-氯-6-二甲基氨基嘧啶(883mg，93.4％收率)。
LC-MS(m/z)158.6(M+1)。
步骤2：制备3,5-二氯-4-((6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯胺
将2,6-二氯-4-氨基苯酚(1.2g，6.7mmol)和4-氯-6-二甲基氨基嘧啶(883mg，5.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中，再加入碳酸钾(1.93g，14mmol)和碘化亚铜(533mg，2.8mmol)。加料完毕，反应体系氮气置换保护，加热搅拌升温至90℃，反应2小时，停止加热，趁热过滤。向滤液中加入饱和氯化钠溶液，再加入乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得到3,5-二氯-4-((6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯胺(205mg，12.2％收率)。
LC-MS(m/z)300.2(M+1)。
步骤3：制备(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯
将3,5-二氯-4-((6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯胺(90mg，0.3mmol)溶于盐酸(2.5ml)和水(2.5ml)的溶液中，冷却降温至0-5℃，再滴加入亚硝酸钠(27mg，0.39mmol)的水溶液，保温反应30分钟，制得反应母液。将N-氰基乙酰尿烷(52mg，0.33mmol)溶于吡啶(2.5ml)和水(2.5ml)的溶液中，冷却降温至0-5℃，然后将上述制得的反应母液滴加入体系中，滴加完毕，溶液变成橙色析出固体，继续保温反应1小时。向反应液中加入少量的水，搅拌，抽滤。滤渣用水洗涤，烘干，得到(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(97mg，69.2％收率)。
LC-MS(m/z)467.3(M+1)。
步骤5：制备2-(3,5-二氯-4-((6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-腈
将(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(97mg，0.21mmol)溶于乙酸(5ml)中，再加入醋酸钠(58mg，0.7mmol)，升温至100℃搅拌反应3小时，停止加热。冷却至室温，加入冰水，碳酸钠调PH至8，加入乙酸乙酯萃取。有机相再用饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析进行分离(甲醇/二氯甲烷＝1/15)得到2-(3,5-二氯-4-((6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-腈(19mg，21.5％收率)。
LC-MS(m/z)421.2(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.13(s,1H),7.75(s,2H),6.39(s,1H),3.10(s,6H).
实施例10
3-((3,5-二氯-4-((6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸
Figure PCTCN2020105672-appb-000020
步骤1：制备3-((3,5-二氯-4-((6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸乙酯
将3,5-二氯-4-((6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯胺(90mg，0.3mmol)溶于丙烯酸乙酯(3ml)，加入2滴三氟乙酸，然后升温至100℃搅拌反应30小时，停止加热。冷却反应，向反应液中加入水，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)得到3-((3,5-二氯-4-((6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸乙酯(36mg，30.1％收率)。
LC-MS(m/z)400.3(M+1)。
步骤2：制备3-((3,5-二氯-4-((6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸
将3-((3,5-二氯-4-((6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸乙酯(36mg，0.09mmol)溶于甲醇(2ml)中，再加入1mol/L的氢氧化钠水溶液(1ml)，升温至60℃搅拌反应2小时。停止加热，加入水和乙酸乙酯萃取。收集水层，用1mol/L的盐酸调PH至4，再加入乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，过滤，减压蒸馏得到浅棕色固体残留物。向残留物中加入溶剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)搅拌，过滤，。烘干滤渣，得到3-((3,5-二氯-4-((6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸(21mg，62.9％收率)。
LC-MS(m/z)372.2(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.22(s,1H),8.11(d,J＝1.0Hz,1H),6.67(d,J＝1.1Hz,2H),6.16(d,J＝1.0Hz,1H),3.31–3.24(m,2H),3.06(s,6H),2.55–2.50(m,2H).
实施例11
3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-异丙基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸
Figure PCTCN2020105672-appb-000021
步骤1：制备4-氯5-氟-6-异丙基氨基嘧啶
室温下，将4,6-二氯-5-氟嘧啶(668mg，4mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，再加入三乙胺(1.2g，12mmol)，搅拌降温至5℃，再加入环丙胺(285mg，5mmol)，加料完毕，保温反应4小时。升至室温，减压浓缩蒸出溶剂后，加入水，再加入乙酸乙酯萃取。合并有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)得到4-氯5-氟-6-异丙基氨基嘧啶(694mg，92.5％收率)。
LC-MS(m/z)188.6(M+1)。
步骤2：制备3,5-二氯-4-((5-氟-6-异丙基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯胺
将2,6-二氯-4-氨基苯酚(784mg，4.4mmol)和4-氯5-氟-6-异丙基氨基嘧啶(694mg，3.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中，再加入碳酸钾(1.28g，9.3mmol)和碘化亚铜(343mg，1.8mmol)。加料完毕，反应体系氮气置换保护，加热搅拌升温至90℃，反应2小时，停止加热，趁热过滤。向滤液中加入饱和氯化钠溶液，再加入乙酸乙酯萃取。 合并有机相，干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)得到3,5-二氯-4-((5-氟-6-异丙基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯胺(181mg，14.9％收率)。
LC-MS(m/z)330.2(M+1)。
步骤3：制备3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-异丙基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸乙酯
将3,5-二氯-4-((5-氟-6-异丙基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯胺(165mg，0.5mmol)溶于丙烯酸乙酯(4ml)，加入2滴三氟乙酸，然后升温至100℃搅拌反应30小时，停止加热。冷却反应，向反应液中加入水，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)得到3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-异丙基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸乙酯(62mg，28.9％收率)。
LC-MS(m/z)430.3(M+1)。
步骤4：制备3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-异丙基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸
将3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-异丙基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸乙酯(62mg，0.14mmol)溶于甲醇(2ml)中，再加入1mol/L的氢氧化钠水溶液(1ml)，升温至60℃搅拌反应2小时。停止加热，加入水和乙酸乙酯萃取。收集水层，用1mol/L的盐酸调PH至4，再加入乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，过滤，减压蒸馏得到棕色油状物残留物。向残留物中加入溶剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)搅拌析晶，过滤。烘干滤渣，得到3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-异丙基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸(26mg，44.9％收率)。
LC-MS(m/z)402.2(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.27(s,1H),7.93(s,1H),7.86–7.79(m,1H),6.69(s,2H),6.31–6.18(m,1H),3.26(q,J＝6.4Hz,2H),2.82(dq,J＝7.1,3.5Hz,1H),2.55–2.50(m,2H),0.71(td,J＝7.0,4.7Hz,2H),0.61–0.54(m,2H).
实施例12
3-((3,5-二氯-4-((6-异丙基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸
Figure PCTCN2020105672-appb-000022
步骤1：制备4-氯-6-异丙基氨基嘧啶
室温下，将4,6-二氯嘧啶(596mg，4mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，再加入三乙胺(1.2g，12mmol)，搅拌降温至5℃，再加入环丙胺(285mg，5mmol)，加料完毕，升至室温，反应6小时减压浓缩蒸出溶剂后，加入水，再加入乙酸乙酯萃取。合并有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)得到目标4-氯-6-异丙基氨基嘧啶(594mg，87.6％收率)。
LC-MS(m/z)170.6(M+1)。
步骤2：制备3,5-二氯-4-((6-异丙基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯胺
将2,6-二氯-4-氨基苯酚(747mg，4.2mmol)和4-氯-6-异丙基氨基嘧啶(594mg，3.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中，再加入碳酸钾(1.2g，8.8mmol)和碘化亚铜(324mg，1.7mmol)。加料完毕，反应体系氮气置换保护，加热搅拌升温至90℃，反应2小时，停止加热，趁热过滤。向滤液中加入饱和氯化钠溶液，再加入乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得到3,5-二氯-4-((6-异丙基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯胺(124mg，11.4％收率)。
LC-MS(m/z)312.2(M+1)。
步骤3：制备3-((3,5-二氯-4-((6-异丙基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-氨基)丙酸乙酯
将3,5-二氯-4-((6-异丙基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯胺(124mg，0.4mmol)溶于丙烯酸乙酯(3ml)，加入1滴三氟乙酸，然后升温至100℃搅拌反应30小时，停止加热。冷却反应，向反应液中加入水，再加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)得到3-((3,5-二氯-4-((6-异丙基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸乙酯(49mg，29.8％收率)。
LC-MS(m/z)412.2(M+1)。
步骤4：制备3-((3,5-二氯-4-((6-异丙基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-氨基)丙酸
将3-((3,5-二氯-4-((6-异丙基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸乙酯(49mg， 0.12mmol)溶于甲醇(2ml)中，再加入1mol/L的氢氧化钠水溶液(1ml)，升温至60℃搅拌反应2小时。停止加热，加入水和乙酸乙酯萃取。收集水层，用1mol/L的盐酸调PH至4，再加入乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，过滤，减压蒸馏得到浅棕色固体残留物。向残余物中加入溶剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)搅拌，过滤。烘干滤渣，得到3-((3,5-二氯-4-((6-异丙基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-氨基)丙酸(18mg，39.4％收率)。
LC-MS(m/z)384.3(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.26(s,1H),8.06(s,1H),7.69(s,1H),6.69(s,2H),6.20(s,1H),3.26(q,J＝6.4Hz,2H),2.82(dq,J＝7.1,3.5Hz,1H),2.55–2.50(m,2H),0.71(td,J＝7.0,4.7Hz,2H),0.61–0.54(m,2H).
实施例13
3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸
Figure PCTCN2020105672-appb-000023
步骤1：制备3-羟基氮杂环丁烷
室温下，将1-苄氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷(1.04g，5mmol)溶于甲醇(10ml)中，再加入钯碳(含量5％)(100mg)，反应体系抽真空，氢气置换，室温加氢搅拌反应。反应4小时后，过滤。滤液减压蒸馏得到半固体残留物，即为3-羟基氮杂环丁烷(330mg，90.3％收率)。
LC-MS(m/z)72.1(M-1)。
步骤2：制备4-氯-5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁-1-基)嘧啶
室温下，将4,6-二氯-5-氟嘧啶(668mg，4mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，再加入三乙胺(1.2g，12mmol)，搅拌降温至5℃，再加入3-羟基氮杂环丁烷(330mg，4.5mmol)，加料完毕，升至室温，反应2小时，减压浓缩蒸出溶剂后，加入水，再加入乙酸乙酯萃取。合并有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)得到4-氯-5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁-1-基)嘧啶(732mg，89.8％收率)，LC-MS(m/z)204.6(M+1)。
步骤3：制备3,5-二氯-4-((5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁-1-基)嘧啶-4-基)氧基)苯胺
将2,6-二氯-4-氨基苯酚(766mg，4.3mmol)和4-氯-5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁-1-基)嘧啶(732mg，3.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中，再加入碳酸钾(1.25g，9mmol)和碘化亚铜(343mg，1.8mmol)。加料完毕，反应体系氮气置换保护，加热搅拌升温至90℃，反应2小时，停止加热，趁热过滤。向滤液中加入饱和氯化钠溶液，再加入乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得到3,5-二氯-4-((5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁-1-基)嘧啶-4-基)氧基)苯胺(266mg，21.4％收率)。
LC-MS(m/z)344.1(M-1)。
步骤4：制备3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸乙酯
将3,5-二氯-4-((5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁-1-基)嘧啶-4-基)氧基)苯胺(266mg，0.77mmol)溶于丙烯酸乙酯(5ml)，加入1滴三氟乙酸，然后升温至100℃搅拌反应30小时，停止加热。冷却反应，向反应液中加入水，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得到3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸乙酯(71mg，20.6％收率)。
LC-MS(m/z)446.3(M+1)。
步骤5：制备3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸
将3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸乙酯(71mg，0.16mmol)溶于甲醇(3ml)中，再加入1mol/L的氢氧化钠水溶液(2ml)，升温至60℃搅拌反应2小时。停止加热，减压蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取。收集水层，用1mol/L的盐酸调PH至4，再加入乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，过滤，减压蒸馏得到半固体残留物。向残余物中加入溶剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)搅拌析晶，过滤。烘干滤渣，得到3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸(11mg，16.5％收率)。
LC-MS(m/z)418.2(M+1)。
实施例14
3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-(N-甲基-N-异丙基)氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-氨基)丙酸
Figure PCTCN2020105672-appb-000024
步骤1：制备4-氯-5-氟-6-(N-甲基-N-异丙基)氨基嘧啶
室温下，将4,6-二氯-5-氟嘧啶(668mg，4mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，再加入三乙胺(1.2g，12mmol)，搅拌降温至5℃，再加入N-异丙基甲胺(351mg，4.8mmol)，加料完毕，升至室温，反应6小时，减压浓缩蒸出溶剂后，加入水，再加入乙酸乙酯萃取。合并有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)得到4-氯-5-氟-6-(N-甲基-N-异丙基)氨基嘧啶(741mg，91.0％收率)。
LC-MS(m/z)204.6(M+1)。
步骤2：制备3,5-二氯-4-((5-氟-6-(N-甲基-N-异丙基)氨基嘧啶-4-基)氧基)苯胺
将2,6-二氯-4-氨基苯酚(783mg，4.4mmol)和4-氯-5-氟-6-(N-甲基-N-异丙基)氨基嘧啶(741mg，3.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中，再加入碳酸钾(1.25g，9mmol)和碘化亚铜(343mg，1.8mmol)。加料完毕，反应体系氮气置换保护，加热搅拌升温至90℃，反应2小时，停止加热，趁热过滤。向滤液中加入饱和氯化钠溶液，再加入乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得到3,5-二氯-4-((5-氟-6-(N-甲基-N-异丙基)氨基嘧啶-4-基)氧基)苯胺(243mg，19.3％收率)。
LC-MS(m/z)346.2(M+1)。
步骤3：制备3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-(N-甲基-N-异丙基)氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-氨基)丙酸乙酯
将3,5-二氯-4-((5-氟-6-(N-甲基-N-异丙基)氨基嘧啶-4-基)氧基)苯胺(243mg，0.7mmol)溶于丙烯酸乙酯(5ml)，加入1滴三氟乙酸，然后升温至100℃搅拌反应30小时，停止加热。冷却反应，向反应液中加入水，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得到3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-(N-甲基-N-异丙基)氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-氨基)丙酸乙酯(122mg，39.0％收率)。
LC-MS(m/z)446.3(M+1)。
步骤4：制备3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-(N-甲基-N-异丙基)氨基嘧啶-4-基)氧基)苯 基)-氨基)丙酸
将3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-(N-甲基-N-异丙基)氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-氨基)丙酸乙酯(122mg，0.27mmol)溶于甲醇(5ml)中，再加入1mol/L的氢氧化钠水溶液(3ml)，升温至60℃搅拌反应2小时。停止加热，减压蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取。收集水层，用1mol/L的盐酸调PH至4，然后加入乙酸乙酯萃取。合并有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到粘稠状残留物，向残余物中加入溶剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)搅拌析晶，过滤。烘干滤渣，得到3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-(N-甲基-N-异丙基)氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)-氨基)丙酸(31mg，27.5％收率)。
LC-MS(m/z)418.3(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.26(s,1H),7.90(d,J＝1.0Hz,1H),6.69(s,2H),6.24(d,J＝5.9Hz,1H),4.85–4.70(m,1H),3.30–3.23(m,2H),3.02(d,J＝4.1Hz,3H),2.55–2.50(m,2H),1.19(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例15
3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-(四氢吡咯-1-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-氨基)丙酸
Figure PCTCN2020105672-appb-000025
步骤1：制备4-氯-5-氟-6-(四氢吡咯-1-基)嘧啶(化合物43)
室温下，将4,6-二氯-5-氟嘧啶(668mg，4mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，再加入三乙胺(1.2g，12mmol)，搅拌降温至5℃，再加入四氢吡咯(313mg，4.4mmol)，加料完毕，保持温度反应2小时，直接加入水，再加入乙酸乙酯萃取。合并有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)得到4-氯-5-氟-6-(四氢吡咯-1-基)嘧啶(699mg，86.7％收率)。
LC-MS(m/z)202.6(M+1)。
步骤2：制备3,5-二氯-4-((5-氟-6-(四氢吡咯-1-基)嘧啶-4-基)氧基)苯胺
将2,6-二氯-4-氨基苯酚(747mg，4.2mmol)和4-氯-5-氟-6-(四氢吡咯-1-基)嘧啶(699mg，3.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中，再加入碳酸钾(1.25g，9mmol)和碘化亚铜(343mg，1.8mmol)。加料完毕，反应体系氮气置换保护，加热搅拌升温至90℃，反应2小时，停止加热，趁热过滤，向滤液中加入饱和氯化钠溶液，再加入乙酸乙酯萃取。 合并有机相，干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)得到3,5-二氯-4-((5-氟-6-(四氢吡咯-1-基)嘧啶-4-基)氧基)苯胺(235mg，19.4％收率)。
LC-MS(m/z)344.2(M+1)。
步骤3：制备3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-(四氢吡咯-1-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-氨基)丙酸乙酯
将3,5-二氯-4-((5-氟-6-(四氢吡咯-1-基)嘧啶-4-基)氧基)苯胺(235mg，0.7mmol)溶于丙烯酸乙酯(5ml)，加入1滴三氟乙酸，然后升温至100℃搅拌反应30小时，停止加热。冷却反应，向反应液中加入水，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得到3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-(四氢吡咯-1-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-氨基)丙酸乙酯(113mg，36.8％收率)。
LC-MS(m/z)444.3(M+1)。
步骤4：制备3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-(四氢吡咯-1-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-氨基)丙酸
将3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-(四氢吡咯-1-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-氨基)丙酸乙酯(113mg，0.25mmol)溶于甲醇(4ml)中，再加入1mol/L的氢氧化钠水溶液(2ml)，升温至60℃搅拌反应2小时。停止加热，减压蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取。收集水层，用1mol/L的盐酸调PH至4，然后加入乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，过滤，减压蒸馏得到固体残留物。向残余物中加入溶剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)搅拌，过滤。烘干滤渣，得到3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-(四氢吡咯-1-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-氨基)丙酸(33mg，31.8％收率)。
LC-MS(m/z)416.3(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.17(s,1H),7.87(d,J＝1.1Hz,1H),6.69(s,2H),6.23(t,J＝5.7Hz,1H),3.64(s,4H),3.26(q,J＝6.4Hz,2H),2.55–2.50(m,2H),1.91(q,J＝3.9,3.1Hz,4H).
实施例16
3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-(N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基)丙酸
Figure PCTCN2020105672-appb-000026
步骤1：制备4-氯-5-氟-6-(N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基)嘧啶
室温下，将4,6-二氯-5-氟嘧啶(835mg，5mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，再加入三乙胺(1.5g，15mmol)，搅拌降温至5℃，再加入2-甲氨基乙醇(450mg，6mmol)，加料完毕，保持温度反应2小时，直接加入水，再加入乙酸乙酯萃取。合并有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得到4-氯-5-氟-6-(N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基)嘧啶(921mg，89.6％收率)。
LC-MS(m/z)206.6(M+1)。
步骤2：制备3,5-二氯-4-((5-氟-6-(N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基嘧啶-4-基)氧基)苯胺
将2,6-二氯-4-氨基苯酚(801mg，4.5mmol)和4-氯-5-氟-6-(N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基)嘧啶(822mg，4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中，再加入碳酸钾(1.38g，10mmol)和碘化亚铜(380mg，2mmol)。加料完毕，反应体系氮气置换保护，加热搅拌升温至90℃，反应2小时，停止加热，趁热过滤，向滤液中加入饱和氯化钠溶液，再加入乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)。得到3,5-二氯-4-((5-氟-6-(N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基嘧啶-4-基)氧基)苯胺(297mg，21.4％收率)。
LC-MS(m/z)348.2(M+1)。
步骤3：制备3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-(N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基)丙酸乙酯
将3,5-二氯-4-((5-氟-6-(N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基嘧啶-4-基)氧基)苯胺(297mg，0.85mmol)溶于丙烯酸乙酯(5ml)，加入1滴三氟乙酸，然后升温至100℃搅拌反应20小时，停止加热。冷却反应，向反应液中加入水，再加入乙酸乙酯萃取。有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得到3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-(N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基)丙酸乙酯(81mg，21.3％收率)。
LC-MS(m/z)448.3(M+1)。
步骤4：制备3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-(N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基)丙酸
将3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-(N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基)丙酸乙酯(81mg，0.18mmol)溶于甲醇(4ml)中，再加入1mol/L的氢氧化钠水溶液(2ml)，升温至60℃搅拌反应2小时。停止加热，减压蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取。收集水层，用1mol/L的盐酸调PH至4，然后加入乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。向残余物中加入溶剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)搅拌析晶，过滤。烘干滤渣，得到3-((3,5-二氯-4-((5-氟-6-(N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基)丙酸(13mg，17.2％收率)。
LC-MS(m/z)420.3(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.21(s,1H),7.88(d,J＝1.1Hz,1H),6.69(s,2H),6.23(t,J＝5.7Hz,1H),4.80(t,J＝5.2Hz,1H),3.74–3.51(m,4H),3.29–3.20(m,5H),2.55–2.50(m,2H).
实施例17
3-((3,5-二氯-4-((5-氯-6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基)丙酸
Figure PCTCN2020105672-appb-000027
步骤1：制备4,5-二氯-6-二甲基氨基嘧啶
室温下，将4,5,6-三氯嘧啶(734mg，4mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，再加入三乙胺(1.2g，12mmol)，搅拌降温至5℃，再加入二甲胺盐酸盐(407mg，5mmol)，加料完毕，升至室温反应6小时，减压浓缩蒸出溶剂后，加入水，再加入乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)得到4,5-二氯-6-二甲基氨基嘧啶(703mg，91.5％收率)。
LC-MS(m/z)193.0(M+1)。
步骤2：制备3,5-二氯-4-((5-氯-6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯胺
将2,6-二氯-4-氨基苯酚(427mg，2.4mmol)和4,5-二氯-6-二甲基氨基嘧啶(384mg，2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，再加入碳酸钾(690mg，5mmol)和碘化亚铜(190mg， 1mmol)。加料完毕，反应体系氮气置换保护，加热搅拌升温至90℃，反应2小时，停止加热，趁热过滤，向滤液中加入饱和氯化钠溶液，再加入乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)。得到3,5-二氯-4-((5-氯-6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯胺(139mg，20.9％收率)。
LC-MS(m/z)334.6(M+1)。
步骤3：制备3-((3,5-二氯-4-((5-氯-6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基)丙酸乙酯
将3,5-二氯-4-((5-氯-6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯胺(139mg，0.42mmol)溶于丙烯酸乙酯(5ml)，加入2滴三氟乙酸，然后升温至100℃搅拌反应20小时，停止加热，冷却反应，向反应液中加入水，再加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)得到3-((3,5-二氯-4-((5-氯-6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基)丙酸乙酯(69mg，37.9％收率)。
LC-MS(m/z)434.7(M+1)。
步骤4：制备3-((3,5-二氯-4-((5-氯-6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基)丙酸
将3-((3,5-二氯-4-((5-氯-6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基)丙酸乙酯(69mg，0.16mmol)溶于甲醇(3ml)中，再加入1mol/L的氢氧化钠水溶液(2ml)，升温至60℃搅拌反应2小时，停止加热，加入水和乙酸乙酯萃取。收集水层，用1mol/L的盐酸调PH至4，再加入乙酸乙酯萃取，合并有机相干燥，过滤。减压蒸馏得到棕色油状物残留物。向残余物中加入溶剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)搅拌析晶，过滤。烘干滤渣，得到3-((3,5-二氯-4-((5-氯-6-二甲基氨基嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基)丙酸(23mg，35.4％收率)。
LC-MS(m/z)406.7(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.25(s,1H),8.07(s,1H),6.69(s,2H),6.23(t,J＝5.6Hz,1H),3.26(q,J＝6.2Hz,2H),3.20(s,6H),2.55–2.50(m,2H).
实施例18
3-((3,5-二氯-4-((5-氯-6-异丙基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸
Figure PCTCN2020105672-appb-000028
步骤1：制备4,5-二氯-6-异丙基氨基嘧啶
室温下，将4,5,6-三氯嘧啶(550mg，3mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，再加入三乙胺(0.9g，9mmol)，搅拌降温至5℃，再加入环丙胺(200mg，3.5mmol)，加料完毕，升至室温反应6小时。减压浓缩蒸出溶剂后，加入水，再加入乙酸乙酯萃取。合并有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)得4,5-二氯-6-异丙基氨基嘧啶(555mg，90.2％收率)。
LC-MS(m/z)205.1(M+1)。
步骤2：制备3,5-二氯-4-((5-氯-6-异丙基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯胺
将2,6-二氯-4-氨基苯酚(570mg，3.2mmol)和4,5-二氯-6-异丙基氨基嘧啶(555mg，2.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，再加入碳酸钾(938mg，6.8mmol)和碘化亚铜(265mg，1.4mmol)。加料完毕，反应体系氮气置换保护，加热搅拌升温至90℃，反应2小时，停止加热，趁热过滤。向滤液中加入饱和氯化钠溶液，再加入乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)得3,5-二氯-4-((5-氯-6-异丙基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯胺(179mg，19.2％收率)。
LC-MS(m/z)346.6(M+1)。
步骤3：制备3-((3,5-二氯-4-((5-氯-6-异丙基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸乙酯
将3,5-二氯-4-((5-氯-6-异丙基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯胺(179mg，0.52mmol)溶于丙烯酸乙酯(5ml)，加入2滴三氟乙酸，然后升温至100℃搅拌反应20小时，停止加热，冷却反应，向反应液中加入水，再加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到残留物。所述残留物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)。得3-((3,5-二氯-4-((5-氯-6-异丙基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸乙酯(73mg，31.5％收率)。
LC-MS(m/z)446.7(M+1)。
步骤4：制备3-((3,5-二氯-4-((5-氯-6-异丙基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基) 丙酸
将3-((3,5-二氯-4-((5-氯-6-异丙基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸乙酯(73mg，0.16mmol)溶于甲醇(3ml)中，再加入1mol/L的氢氧化钠水溶液(2ml)，升温至60℃搅拌反应2小时，停止加热，加入水和乙酸乙酯萃取。收集水层，用1mol/L的盐酸调PH至4，再加入乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，过滤，减压蒸馏得到半固体残留物。向残留物中加入溶剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)搅拌析晶，过滤。烘干滤渣，得到3-((3,5-二氯-4-((5-氯-6-异丙基氨基嘧啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸(16mg，24.0％收率)。
LC-MS(m/z)418.7(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.26(s,1H),8.09(s,1H),7.52(d,J＝3.4Hz,1H),6.69(s,2H),6.23(t,J＝5.8Hz,1H),3.28–3.23(m,2H),2.85(dq,J＝7.0,3.5Hz,1H),2.55–2.50(m,2H),0.76–0.68(m,2H),0.67–0.60(m,2H).
实施例19
3-((3,5-二氯-4-((2-二甲氨基甲酰基吡啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸
Figure PCTCN2020105672-appb-000029
步骤1：制备4-氯-2-二甲氨基甲酰基吡啶
将4-氯-2-吡啶甲酸(1g,6.35mmol)投入氯化亚砜(5mL)中，反应2h至溶液澄清后，浓缩除去氯化亚砜，加入DCM稀释之后滴入到二甲胺盐酸盐(623mg,7.62mmol)，三乙胺(1.92g,19.04mmol)，DCM(10mL)体系中,反应一小时后，水洗。浓缩有机相，柱层析分离得4-氯-2-二甲氨基甲酰基吡啶(1.02g，87.04％收率)。
LC-MS(m/z)185.2(M+1)。
步骤2：制备(2-二甲氨基甲酰基吡啶-4-基)氧基苯胺
将4-氯-2-二甲氨基甲酰基吡啶(600mg,3.25mmol)，2,6-二氯-4-氨基苯酚(638mg,3.57mmol)，Cs 2CO 3(2.11g,6.50mmol)投入DMF(10mL)中，90℃反应6h，加入水稀释,乙酸乙酯萃取。浓缩有机相，柱层析分离得(2-二甲氨基甲酰基吡啶-4-基)氧基苯胺(70mg，6.06％收率)。
LC-MS(m/z)326.18(M+1)。
步骤3：制备3-((3,5-二氯-4-((2-二甲氨基甲酰基吡啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸乙酯
将(2-二甲氨基甲酰基吡啶-4-基)氧基苯胺(70mg,0.246mmol)投入丙烯酸甲酯(2mL)中，100℃加一滴TFA，反应24h后，加入DCM(20mL),浓缩除去溶剂。残留物经制备薄层层析得3-((3,5-二氯-4-((2-二甲氨基甲酰基吡啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸乙酯(20mg，21.86％收率)。
LC-MS(m/z)426.29(M+1)。
步骤4：制备3-((3,5-二氯-4-((2-二甲氨基甲酰基吡啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸
将3-((3,5-二氯-4-((2-二甲氨基甲酰基吡啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸乙酯(20mg，0.046mmol)投入瓶中，加入MeOH(8mL)，1N NaOH(2mL),50℃反应0.5h，旋蒸除去甲醇，加水稀释，乙酸乙酯萃取，丢弃有机相，水相调PH至5-6，析出3-((3,5-二氯-4-((2-二甲氨基甲酰基吡啶-4-基)氧基)-苯基)-氨基)丙酸(5mg，26.76％收率)。
LC-MS(m/z)398.24(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.26(s,1H),8.46(d,J＝5.7Hz,1H),7.01–6.85(m,2H),6.77(s,2H),6.38(s,1H),3.28–3.23(m,2H),2.97(s,3H),2.91(s,3H),2.55–2.50(m,2H).
实施例20
人类甲状腺激素受体β1(TRβ1)的转录活化实验
使用X-tremeGENE HP DNA Transfection Reagent(由Roche制造)将来自人体肝脏的细胞克隆的TRβ1的pcDNA3.1载体(由Invitrogen制造)和具有甲状腺激素响应序列的萤火虫荧光素酶载体pTA-TRE-Luc(由Promega制造)转染至达尔伯克氏伊格尔培养基(Dulbecco’s modified Eagle medium，DMEM)中培养的CV-1(非洲绿猴肾细胞株，购自于American Type Culture Collection(ATCC))细胞中。转染16小时后，添加用二甲亚砜溶液稀释的化合物，并测量24小时后荧光素酶的活性。
使用3,3’,5-三碘代-L-甲状腺素(T 3)作为阳性对照，所述化合物在TRβ1上的转录活化作用通过相对于T 3的最大荧光素酶活性值为100的各EC 50值和最大荧光素酶的活性值示出。结果示于下表1中。
表1
Figure PCTCN2020105672-appb-000030
转录活化实验结果表明，本发明实施例化合物能实现对甲状腺激素受体β的激动活性。
产业上的可应用性
本文所述杂环化合物具有良好的甲状腺激素β受体激动活性，可成为治疗或预防与该作用相关的疾病的药物。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和修饰，这些改进和修饰也应视为涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (12)

  1. 一种具有式(I)所示结构的杂环化合物：
    Figure PCTCN2020105672-appb-100001
    其中：A为-O-或-CH 2-；X为N或C-R 4；Y为N或C-R 5；
    R 1和R 2独立地选自Br、Cl或C1-C6的烷基；
    R 4和R 5独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、C1-C6的烷基、-OR 6、-NR 6R 7、-CONR 6R 7、C6-C10的芳基或C5-C10的杂芳基；其中，R 6和R 7各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C6-C10的芳基或C5-C10的杂芳基，或者，R 6和R 7与它们相连的原子一起形成3-7元的饱和环基；
    R 3独立地选自C1-C6的烷基、-NR 8R 9或-CONR 8R 9；或R 3同其所连的碳原子与Y一起形成4-10元的部分饱和的环或4-10元的不饱和环；
    R 8和R 9独立地选自氢、C1-C6的烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6的环烷基、C6-C10的芳基或C5-C10的杂芳基，且R 8和R 9不同时为氢；
    或者，R 8和R 9与它们相连的氮原子一起形成4-10元的饱和或不饱和环；
    Z选自式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Z-4)、式(Z-5)、式(Z-6)、式(Z-7)、式(Z-8)、式(Z-9)、式(Z-10)、式(Z-11)、式(Z-12)、式(Z-13)、或式(Z-14)，
    Figure PCTCN2020105672-appb-100002
    其中，L选自O、-NR 12-或-(CH 2)-O-；
    Q选自C或SO；
    n是0、1、2或3；
    m是0、1、2或3；
    R 10和R 11各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C6-C10的芳基或C5-C10的杂芳基，或者R 10和R 11与它们相连的原子一起形成3-6元的饱和或不饱和环；
    R 12选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷基甲酰基、C6-C10的芳基甲酰基或C5-C10的杂芳基甲酰基。
  2. 权利要求1所述的杂环化合物，其中，所述R 3为C1-C6的烷基、-NR 8R 9或-CONR 8R 9；R 8和R 9独立地选自氢、C1-C6的烷基、羟基取代的C1-C6烷基或C3-C6的环烷基，且R 8和R 9不同时为氢，或者，R 8和R 9与它们相连的氮原子一起形成4-10元的饱和或不饱和环；
    或者，所述R 3和Y与它们相连的原子一起形成C6-C10的芳环、5-10元的杂芳环、C5-C8的环烷基、吗啉环、哌啶环、N-甲基哌啶环或吡喃环。
  3. 权利要求1或2所述的杂环化合物，其中，所述R 3为N,N-二甲基甲酰胺基、N,N-二甲基氨基、环丙基氨基、3-羟基氮杂环丁-1-基、氮杂环丁-1-基、3,3-二氟氮杂环丁-1-基、N-甲基-N-异丙基氨基、环戊氨基或N-甲基-N-2-羟基乙基氨基，所述Y为C-H、C-F、C-Cl或C-CH 3。
  4. 权利要求1或2所述的杂环化合物，其中，所述R 3同其所连的碳原子与Y一起形成苯环、吡咯环、N-甲基吡咯环、环戊烷、环己烷、四氢吡咯环、N-甲基四氢吡咯环、哌啶环或N-甲基哌啶环。
  5. 权利要求1-4任一项所述的杂环化合物，其中，R 3为-NR 8R 9或-CONR 8R 9；R 8和R 9独立地选自氢、C1-C6的烷基、羟基取代的C1-C6烷基或C3-C6的环烷基，且R 8和R 9不同时为氢；Y为C-F。
  6. 权利要求1-4任一项所述的杂环化合物，其中，R 3独立地选自-NR 8R 9或-CONR 8R 9；R 8和R 9独立地选自C3-C6的环烷基、C6-C10的芳基或C5-C10的杂芳基；Y为C-H。
  7. 权利要求1-6任一项所述的杂环化合物，其结构如式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(I-4)、式(I-5)、式(I-6)、式(I-7)、式(I-8)、式(I-9)式(I-10)、式(I-11)、式(I-12)、式(I-13)或(I-14)所示，
    Figure PCTCN2020105672-appb-100003
    Figure PCTCN2020105672-appb-100004
    其中，A为-O-或-CH 2-；M为甲基、Cl或F；
    R 1和R 2独立地选自Br、Cl或C1-C6的烷基；
    Z选自式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Z-4)、式(Z-5)、式(Z-6)、式(Z-7)、式(Z-8)、式(Z-9)、式(Z-10)、式(Z-11)、式(Z-12)、式(Z-13)、或式(Z-14)，
    Figure PCTCN2020105672-appb-100005
    其中，L选自O、-NR 12-或-(CH 2)-O-；
    Q选自C或SO；
    n是0、1、2或3；
    m是0、1、2或3；
    R 10和R 11各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C6-C10的芳基或C5-C10的杂芳基，或者R 10和R 11与它们相连的原子一起形成3-6元的饱和环或3-6元的部分饱和的环；
    R 12选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷基甲酰基、C6-C10的芳基甲酰基或C5-C10的杂芳基甲酰基。
  8. 根据权利要求1-7任一项所述的杂环化合物，其特征在于，所述杂环化合物的具体结构如下：
    Figure PCTCN2020105672-appb-100006
  9. 药物组合物，其含有权利要求1-8任一项所述的杂环化合物，以及任选的辅料。
  10. 权利要求1-8任意一项所述的杂环化合物在制备激动甲状腺激素β受体的药物中的用途。
  11. 一种权利要求1-8任意一项所述的杂环化合物在制备治疗和/或预防由甲状腺激素调节引起的疾病的药物中的用途；优选地，所述由甲状腺激素调节引起的疾病选自代谢疾病(例如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、胰岛素抵抗)、肝脏病变(例如肝脂肪变性、NAFLD(例如，非酒精性脂肪肝炎(NASH)))、心血管疾病(例如动脉粥样硬化、高血压)、甲状腺机能减退或甲状腺癌。
  12. 一种用于治疗和/或预防由甲状腺激素调节引起的疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的权利要求1-8任一项所述的杂环化合物的步骤；
    优选地，所述由甲状腺激素调节引起的疾病选自代谢疾病(例如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、胰岛素抵抗)、肝脏病变(例如肝脂肪变性、NAFLD(例如，非酒精性脂肪肝炎(NASH)))、心血管疾病(例如动脉粥样硬化、高血压)、甲状腺机能减退或甲状腺癌。
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