CN106674148A - 一种(5‑卤代噻唑‑2‑基)苯甲酸类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(5‑卤代噻唑‑2‑基)苯甲酸类化合物的制备方法，以2‑溴噻唑为原料先合成噻唑苯甲酸酯类化合物，再将其卤代、水解制得目标产品，该方法避免低温操作，反应简单、操作易行，是一种新颖的制备该类化合物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种(5-卤代噻唑-2-基)苯甲酸类化合物的制备方法，属于医药中间体有机合成技术领域。
背景技术
杂环化合物具有重要的应用价值和良好的生物活性，已有很多杂环化合物被开发为新药或农药品种，其合成、结构优化及开发研究一直说当前有机化学和农药化学的研究热点。据文献报道，噻唑类衍生物具有抗菌、镇痛、消炎、抗癌以及抗结核等活性(Sharshiral,E.M.et al.Synthesis,characterization and antimicrobial activitiesof some thiazole derivatives,J.Org.Chem.,2012,2(3):69-73)。噻唑苯甲酸结构是许多药物分子的重要组成部分，此类化合物具有非常重要的生物药理活性，是一类重要的医药中间体。目前对该类化合物的合成报道并不多，一些方法需要多步转化，制备过程复杂、产率低。如方法一，(“Imidazolylsulfonates:ElectrophilicPartners in Cross-Coupling Reactions”,Jennifer Albaneze-Walker等，OrganicLetters，11(7)，1463-1466，2009.03.12)该方法反应需要先在-78℃下进行，对温度要求比较苛刻。方法二：采用共催化剂催化此类偶联反应，(“Cobalt-catalyzed C–SMe bond activation of heteroaromatic thioethers”，Jeanne-Marie Begouin等，Chem.Commun.,46(32)，5972-5974，2010.07.12)。方法三：格式试剂参与的偶联反应，该方法有格氏试剂参与反应，且对反应温度要求也比较苛刻。以上方法均存在反应试剂、条件较为严苛的问题。因此，提供一种新的反应条件温和的卤代噻唑苯甲酸类化合物具有重要的意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种(5-卤代噻唑-2-基)苯甲酸类化合物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
一种(5-卤代噻唑-2-基)苯甲酸类化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)以2-溴噻唑和溴代苯甲酸酯为原料在有机溶剂中反应得(噻唑-2-基)苯甲酸酯；
(2)将噻唑-2-基)苯甲酸酯卤化得(5-卤代噻唑-2-基)苯甲酸酯；
(3)将(5-卤代噻唑-2-基)苯甲酸酯水解制得目标产物(5-卤代噻唑-2-基)苯甲酸类化合物；其中：R选自C1-C6烷基，X为卤素。进一步优选的，X为Br，I，最有选的X为Br。
优选的，步骤(1)反应时需加入活化锌粉、1,2-二溴乙烷，三甲基氯硅烷(TMSCl)以及缩合剂。
优选的，所述缩合剂为四苯基磷钯、二(三苯基膦)二氯化钯(PdCl2(PPh3)2)，三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd(dba)2)、氯化钯(PdCl2)。
优选的，所述2-溴噻唑、溴代苯甲酸酯投料物质的量比为1：1-2；所述缩合剂的用量为2-溴噻唑物质的量1-2mol％。
优选的，步骤(1)中反应温度为50-160℃。进一步优选为，50-100℃。
优选的，步骤(1)中有机溶剂为为极性质子性溶剂或极性非质子性溶剂。
优选的，所述极性质子性溶剂为甲醇或/和乙醇，所述极性非质子性溶剂选自四氢呋喃、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；
优选的，步骤(2)中使用溴代试剂溴化时，噻唑-2-基苯甲酸酯与溴代试剂的投料物质的量比为1:1～2。
优选的，步骤(3)中，水解为酸性水解或碱性水解。进一步优选的为碱水解，其中碱可优选为无机碱，进一步优选为氢氧化钠、氢氧化钾等。
说明：本发明中术语“烷基”包括直链和支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-乙基-丁基、己基等。
本发明溴代苯甲酸酯、噻唑-2-基)苯甲酸酯及(5-卤代噻唑-2-基)苯甲酸酯中酯基的取代位置可以是相应化合物的苯环中可取代的任一位置。
本发明所达到的有益效果：
本发明提供了一种(5-卤代噻唑-2-基)苯甲酸类化合物的制备方法，以2-溴噻唑为原料先合成噻唑苯甲酸酯类化合物，再将其卤代、水解制得目标产品，该方法避免低温操作，反应简单、操作易行，是一种新颖的制备该类化合物的方法，更进一步可以用于各种医药活性化合物的制备。
附图说明
图1是合成路线图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
100ml三颈瓶中加入5.8g锌粉，加热至150℃活化1.5小时后，降至室温，加入20ml干燥四氢呋喃、1.5g 1,2-二溴乙烷，加热至150℃，同时间歇性除去乙烯，随后加入0.45mlTMSCl，滴加4.9g 2-溴噻唑，搅拌反应20分钟后再滴加10.3g对溴苯甲酸乙酯、0.7g Pd(pph3)4的四氢呋喃(10ml)溶液，回流反应，TLC检测反应完成，冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取，收集有机层再经水、饱和食盐水洗涤，旋蒸整除溶剂，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)分离纯化得目标产品4-(噻唑-2-基)苯甲酸乙酯5.6g，经HPLC检测纯度为99.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(m,2H),8.03(m,2H),7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.40(d,J＝3.2Hz,1H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例2
100ml三颈瓶中加入5.8g锌粉，加热至150℃活化1.5小时后，降至室温，加入20ml干燥四氢呋喃、1.5g 1,2-二溴乙烷，加热至150℃，同时间歇性除去乙烯，随后加入0.45mlTMSCl，滴加4.9g 2-溴噻唑，搅拌反应20分钟后再滴加10.3g对溴苯甲酸乙酯、0.45g PdCl2(PPh3)2的四氢呋喃(10ml)溶液，回流反应，TLC检测反应完成，冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取，收集有机层再经水、饱和食盐水洗涤，旋蒸整除溶剂，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)分离纯化得目标产品4-(噻唑-2-基)苯甲酸乙酯5.6g，经HPLC检测纯度为99.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(m,2H),8.03(m,2H),7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.40(d,J＝3.2Hz,1H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例3
100ml三颈瓶中加入5.8g锌粉，加热至150℃活化1.5小时后，降至室温，加入20ml干燥四氢呋喃、1.5g 1,2-二溴乙烷，加热至150℃，同时间歇性除去乙烯，随后加入0.45mlTMSCl，滴加4.9g 2-溴噻唑，搅拌反应20分钟后再滴加13.6g对溴苯甲酸乙酯(化合物2)、0.7g Pd(PPh3)4的四氢呋喃(10ml)溶液，回流反应，TLC检测反应完成，冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取，收集有机层再经水、饱和食盐水洗涤，旋蒸整除溶剂，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)分离纯化得目标产品4-(噻唑-2-基)苯甲酸乙酯5.6g，经HPLC检测纯度为99.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(m,2H),8.03(m,2H),7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.40(d,J＝3.2Hz,1H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例4
醋酸钠(0.71g，8.6mmol)和醋酸(23ml)的均相溶液中加入4-(噻唑-2-基)苯甲酸乙酯(1.0g，4.3mmol)，随后在20-30分钟之内逐滴加入溴素(4.3ml)，TLC检测反应进行完全，随后经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝12:1)分离纯化得目标产品4-(5-溴噻唑-2-基)苯甲酸乙酯0.8g，经HPLC检测纯度为99.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(m,2H),8.03(m,2H),7.72(s,1H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例5
醋酸钠(0.71g，8.6mmol)和醋酸(23ml)的均相溶液中加入4-(噻唑-2-基)苯甲酸乙酯(1.0g，4.3mmol)，随后在20-30分钟之内逐滴加入溴素(6ml)，TLC检测反应进行完全，随后经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝12:1)分离纯化得目标产品4-(5-溴噻唑-2-基)苯甲酸乙酯0.78g，经HPLC检测纯度为99.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(m,2H),8.03(m,2H),7.72(s,1H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例6
将4-(5-溴噻唑-2-基)苯甲酸乙酯(0.8g，2.6mmol)溶于乙醇(15ml)溶剂中，再加入5N NaOH(15ml)，加热反应3小时，TLC检测反应完全，旋蒸除去溶剂，再加入50ml水，经5NHCl调节pH至1-2，随后加入乙酸乙酯萃取，所得有机层经水洗、饱和食盐水洗涤，除去溶剂，干燥得目标化合物4-(5-溴噻唑-2-基)苯甲酸0.72g，经HPLC检测纯度为99.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(m,2H),7.98(m,2H),7.56(s,1H)。
实施例7
将4-(5-溴噻唑-2-基)苯甲酸乙酯(0.8g，2.6mmol)溶于乙醇(20ml)溶剂中，再加入5N KOH(20ml)，加热反应3小时，TLC检测反应完全，旋蒸除去溶剂，再加入50ml水，经5NHCl调节pH至1-2，随后加入乙酸乙酯萃取，所得有机层经水洗、饱和食盐水洗涤，除去溶剂，干燥得目标化合物4-(5-溴噻唑-2-基)苯甲酸0.7g，经HPLC检测纯度为99.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(m,2H),7.98(m,2H),7.56(s,1H)。
实施例8
使用对溴苯甲酸叔丁基酯代替实施例1中的对溴苯甲酸乙酯，用量也相同，其余步骤与实施例1相同，制得目标产品4-(噻唑-2-基)苯甲酸叔丁基酯6.3g，然后水解得4-(噻唑-2-基)苯甲酸，经HPLC检测纯度为99.8％。
实施例9
使用间溴苯甲酸乙酯代替实施例1中的对溴苯甲酸乙酯，用量也相同，其余步骤与实施例1相同，制得目标产品3-(噻唑-2-基)苯甲酸乙酯5.8g，然后水解得3-(噻唑-2-基)苯甲酸，经HPLC检测纯度为99.6％。
实施例10
使用邻溴苯甲酸乙酯代替实施例1中的对溴苯甲酸乙酯，用量也相同，其余步骤与实施例1相同，制得目标产品2-(噻唑-2-基)苯甲酸乙酯5.0g，然后水解得2-(噻唑-2-基)苯甲酸，经HPLC检测纯度为99.5％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种(5-卤代噻唑-2-基)苯甲酸类化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)以2-溴噻唑和溴代苯甲酸酯为原料在有机溶剂中反应得(噻唑-2-基)苯甲酸酯；
(2)将(噻唑-2-基)苯甲酸酯卤化得(5-卤代噻唑-2-基)苯甲酸酯；
(3)将(5-卤代噻唑-2-基)苯甲酸酯水解制得目标产物(5-卤代噻唑-2-基)苯甲酸类化合物；其中：R选自C1-C6烷基，X为卤素。
2.根据权利要求1所述的一种(5-卤代噻唑-2-基)苯甲酸类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)反应时需加入活化锌粉、1,2-二溴乙烷，三甲基氯硅烷以及缩合剂。
3.根据权利要求2所述的一种(5-卤代噻唑-2-基)苯甲酸类化合物的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为四苯基磷钯、二(三苯基膦)二氯化钯，三(二亚苄基丙酮)二钯、氯化钯。
4.根据权利要求2所述的一种(5-卤代噻唑-2-基)苯甲酸类化合物的制备方法，其特征在于，所述2-溴噻唑、溴代苯甲酸酯投料物质的量比为1：1-2；所述缩合剂的用量为2-溴噻唑物质的量1-2mol％。
5.根据权利要求1所述的一种(5-卤代噻唑-2-基)苯甲酸类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中反应温度为50-160℃。
6.根据权利要求1所述的一种(5-卤代噻唑-2-基)苯甲酸类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中有机溶剂为为极性质子性溶剂或极性非质子性溶剂。
7.根据权利要求6所述的一种(5-卤代噻唑-2-基)苯甲酸类化合物的制备方法，其特征在于，所述极性质子性溶剂为甲醇或/和乙醇，所述极性非质子性溶剂选自四氢呋喃、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
8.根据权利要求1-7任一项所述的一种(5-卤代噻唑-2-基)苯甲酸类化合物的制备方法，其特征在于，X为溴。
9.根据权利要求8所述的一种(5-卤代噻唑-2-基)苯甲酸类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中使用溴代试剂溴化时，噻唑-2-基苯甲酸酯与溴代试剂的投料物质的量比为1:1～2。
10.根据权利要求1-7任一项所述的一种(5-卤代噻唑-2-基)苯甲酸类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，水解为酸性水解或碱性水解。
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