CN101381311B - 5-硝基-2,4-二卤代苯酚类化合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种5-硝基-2,4-二卤代苯酚类化合物的制备方法，其包括如下步骤：在温度-20～30℃下，将2，4-二卤代苯酚羧酸酯或磺酸酯类化合物与摩尔量为其1～10倍的质量百分比90％以上的硝酸反应；之后进行水解即可。本发明的方法产率和纯度较高，且生产成本低，工艺简单，操作方便，易应用于规模化工业化生产。本发明为我国原料丰富且价格便宜的卤代苯酚类化合物的深加工提供了一种简单易行的方法，同时也为重要的医药中间体5-硝基-2,4-二卤代苯酚类化合物的制备提供了新途径。

Description

5-硝基-2,4-二卤代苯酚类化合物的制备方法

技术领域

本发明属有机化合物合成领域，具体涉及5-硝基-2，4-二卤代苯酚类化合物的制备方法。

背景技术

5-硝基-2，4-二卤代苯酚类化合物是非常重要的医药中间体。目前，该类化合物主要以产量大且价格便宜的卤代苯酚类化合物为原料，通过硝化反应合成相应的高附加值的硝基化合物来制备。现有的合成路线为：将卤代苯酚的羧酸酯或磺酸酯类化合物溶解到适当的有机溶剂中，然后加入混酸，例如浓硝酸/浓硫酸，或浓硝酸/三氟醋酸酐，经硝化反应生成相应的卤代硝基苯酚的羧酸酯或磺酸酯类化合物；之后再通过水解反应，制得卤代硝基苯酚类化合物。

现有文献公开了的主要方法：

R.G.Clewley(Formation of 4-Halo-4-nitrocyclohexa-2，5-dienones onnitration of p-halophenols and p-halophenyl acetates，Tetrahedron，1989，Vol45，1299)等人报道了低温下(-60℃到-40℃)在氯仿中，加入混酸浓硝酸/三氟醋酸酐，进行卤代苯酚醋酸酯的硝化反应。该方法产率未作报道。该方法所采用的三氟醋酸酐价格昂贵，环境污染严重；同时该反应温度低，很难实现工业化生产，工业应用价值不高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术合成5-硝基-2，4-二卤代苯酚类化合物的方法成本高、环境污染严重以及难以工业化的缺陷，而提供一种工艺简单，产率和纯度较高，操作方便，成本低，易应用于规模化工业化生产的制备方法。

本发明的方法包括如下步骤：

(1)在温度-20～30℃下，将2，4-二卤代苯酚羧酸酯或磺酸酯类化合物与质量百分比90％以上的浓硝酸水溶液反应；所述的浓硝酸水溶液中硝酸的摩尔量为2，4-二卤代苯酚羧酸酯或磺酸酯类化合物摩尔量的1～10倍；

(2)进行水解反应即可。

其中，所述的2，4-二卤代苯酚羧酸酯或磺酸酯类化合物较佳的为如式I所示的化合物，其中，X和Y独自的选自氟、氯、溴或碘；R较佳的为乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、对甲苯磺酰基或苯磺酰基。

本发明中，所述的浓硝酸水溶液中硝酸的摩尔量较佳的为2，4-二卤代苯酚羧酸酯或磺酸酯类化合物摩尔量的1～2倍；反应温度较佳的为-10～10℃，更佳的为-5～10℃。步骤(1)中，较佳的采用滴入的方法将所述的2，4-二卤代苯酚羧酸酯或磺酸酯类化合物加入到质量百分比90％以上的浓硝酸水溶液中。

本发明中，硝化反应结束后，可采取下述两种方式中的一种进行水解反应：

(1)两步法：将步骤(1)反应后的混合物冷却，再经惰性溶剂萃取，蒸干得固体产物后，加入水进行水解反应；

(2)一锅煮法：向步骤(1)反应后的混合物中直接加入水进行水解反应。

水解的步骤加水的量可为质量百分比90％以上的浓硝酸水溶液重量的6～10倍，水解温度及其他条件按常规方法操作。水解反应的温度较佳的为80～95℃；水解反应的时间较佳的为3～8小时。硝化反应和水解反应的时间可采用HPLC跟踪控制。水解反应结束后，冷却至室温，简单过滤即可制得产物。

本发明所用试剂及原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的方法不使用任何混酸或其他特殊硝化试剂，仅采用价廉的浓硝酸就实现了卤代苯酚的羧酸酯或磺酸酯类化合物的高选择性硝化反应，不需要任何特别装置。本发明的方法制得的5-硝基-2，4-二卤代苯酚类化合物的产率和纯度均较高，且生产成本低，工艺简单，操作方便，且具有实用性和易行性，易应用于规模化工业化生产，具有广泛的应用前景。本发明的方法为我国原料丰富且价格便宜的卤代苯酚类化合物的深加工提供了一种简单易行的方法，同时也为重要的医药中间体5-硝基-2，4-二卤代苯酚类化合物的制备提供了新途径。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

实施例1

(两步法)：500毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，然后加入95wt％硝酸(10g，0.15mol)。在-20℃下，把丙酸2，4-二氟苯酚酯(18.6g，0.1mol)滴加到浓硝酸中。滴加完毕后，-20℃下搅拌再搅拌8小时至原料消失(HPLC跟踪)。

然后，把混合物倒入碎冰(100g)中，乙酸乙酯萃取三次(3×50ml)，然后减压蒸去溶剂得到产物乙酸2，4-二氟-5-硝基苯酚酯为黄色固体，产率为80％。然后加入水(60g，60ml)，加热到80℃进行水解反应，加热搅拌4小时水解反应完毕(HPLC跟踪)。冷却至室温，过滤得到2，4-二氟-5-硝基苯酚为黄色固体，产率为92％，纯度98.1％(HPLC)。

实施例2

(一锅煮，one-pot system)：500毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，然后加入98wt％发烟硝酸(65g，1mol)。在-5℃下，把丁酸2，4-二碘苯酚酯(41.6g，0.1mol)滴加到浓硝酸中。滴加完毕后，-5℃下搅拌再搅拌8小时至原料消失(HPLC跟踪)。然后直接加入水(65g，65ml)，加热到95℃进行水解反应.加热搅拌4小时水解反应完毕(HPLC跟踪)。冷却至室温，过滤得到产物2，4-二碘-5-硝基苯酚为黄色固体，产率为74％，纯度98.4％(HPLC)。

实施例3

500毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，然后加入99wt％发烟硝酸(31.3g，0.45mol)。在0℃下，把戊酸2，4-二溴苯酚酯(33.6g，0.1mol)滴加到浓硝酸中。滴加完毕后，10℃下搅拌再搅拌6小时至原料消失(HPLC跟踪)。然后直接加入水(70g，70ml)，加热到85℃进行水解反应.加热搅拌3小时水解反应完毕(HPLC跟踪)。冷却至室温，过滤得到产物2，4-二溴-5-硝基苯酚为黄色固体，产率为81％，纯度98.6％(HPLC)。

实施例4

500毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，然后加入95wt％硝酸(6.7g，0.1mol)。在15℃下，把苯磺酸2，4-二氯苯酚酯(34.6g，0.1mol)滴加到浓硝酸中。滴加完毕后，30℃下搅拌再搅拌7小时至原料消失(HPLC跟踪)。然后直接加入水(67g，67ml)，加热到95℃进行水解反应.加热搅拌5小时水解反应完毕(HPLC跟踪)。冷却至室温，过滤得到产物2，4-二氯-5-硝基苯酚为黄色固体，产率为82％，纯度98.9％(HPLC)。

实施例5

500毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，然后加入90wt％硝酸(14.1g，0.2mol)。在0℃下，把对甲苯磺酸2-氯-4-氟苯酚酯(34.4g，0.1mol)滴加到浓硝酸中。滴加完毕后，-10℃下搅拌再搅拌7小时至原料消失(HPLC跟踪)。然后直接加入水(100ml)，加热到90℃进行水解反应.加热搅拌9小时水解反应完毕(HPLC跟踪)。冷却至室温，过滤得到产物2-氯-4-氟-5-硝基苯酚为黄色固体，产率为78％，纯度99.6％(HPLC)。

Claims (9)

1.一种5-硝基-2，4-二卤代苯酚类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)在温度-20～30℃下，将2，4-二卤代苯酚羧酸酯或磺酸酯类化合物与质量百分比90％以上的浓硝酸水溶液反应；所述的浓硝酸水溶液中硝酸的摩尔量为2，4-二卤代苯酚羧酸酯或磺酸酯类化合物摩尔量的1～10倍；

(2)进行水解反应即可；

所述的2，4-二卤代苯酚羧酸酯或磺酸酯类化合物如式I所示；

式I

其中，X和Y独自的选自氟、氯、溴或碘；R为乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、对甲苯磺酰基或苯磺酰基。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的浓硝酸水溶液中硝酸的摩尔量为2，4-二卤代苯酚羧酸酯或磺酸酯类化合物摩尔量的1～2倍。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的温度为-10～10℃。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的温度为-5～10℃。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，将所述的2，4-二卤代苯酚羧酸酯或磺酸酯类化合物滴入质量百分比90％以上的浓硝酸水溶液。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)的反应结束后，按照下面两种方法中的一种进行水解反应：

(1)将步骤(1)反应后的混合物冷却，再经惰性溶剂萃取，蒸干得固体产物后，加入水进行水解反应；

(2)向步骤(1)反应后的混合物中直接加入水进行水解反应。

7.如权利要求1或6所述的方法，其特征在于：所述的水解反应的温度为80～95℃。

8.如权利要求1或6所述的方法，其特征在于：所述的水解反应的时间为3～8小时。

9.如权利要求1或6所述的方法，其特征在于：所述的水解反应中，加入水的量为质量百分比90％以上的浓硝酸水溶液重量的6～10倍。