CN117777012A - 一种2，5-二甲氧基吡啶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2，5‑二甲氧基吡啶及其制备方法，其中，2，5‑二甲氧基吡啶的制备方法包括：利用一锅法，以2，5‑二取代吡啶和甲醇钠为原料，进行甲氧基取代反应，获得2，5‑二甲氧基吡啶；所述2，5‑二取代吡啶和甲醇钠的摩尔比为1:(1.75～3.0)。本发明能够通过容易获得的原料、易于执行的操作步骤、简单的工艺流程，获得高纯度的2，5‑二甲氧基吡啶。
Description
技术领域：
本发明涉及一种2，5-二甲氧基吡啶及其制备方法，属于医药中间体合成的技术领域。
背景技术：
吡啶及其衍生物是医药、农药的重要基础原料，应用范围很广。目前可知吡啶及其衍生物主要应用于医药中间体、农药中间体、饲料原料以及其它许多领域。例如吡啶可生产医药品头孢立新、强的松、醋酸地塞米松、磺胺类硫酸哌酸、氢化可的松、碘苷、黄体酮等数十种药物。吡啶还可合成溴代十五烷基吡啶，用于生产青霉素去乳剂和发酵沉淀剂等。
全球药品市场的规模在近些年迅猛增长，并且医药化学品的分子结构一般比较复杂，合成步骤也多。最近在国外开发的一些高效、性能好的医药新品种中，大都引入了杂环结构。尤其是引入吡啶环后，使医药品种的生物活性或性能明显提高。例如，中国专利CN105849109记载了一系列的氧代吡啶衍生物结构，有抑制因子Xia和血浆激肽释放酶活性，可用于治疗或预防心血管病症，尤其是血栓形成或血栓栓塞病症，在文献中提到还可以用于水肿或者眼科疾病。文献中氧代吡啶衍生物是以2，5-二甲氧基吡啶为原料，合成出系列以甲氧基吡啶为核心结构的新药学结构化合物。
由于吡啶环的特殊化学性质，在二甲氧基吡啶的几个同分异构体中，2,5-二甲氧基吡啶由于含有特殊的5位甲氧基，是较难合成制备的。
目前文献报道2,5-二甲氧基吡啶的制备方法，以2,5-二溴吡啶为原料，首先将2位的溴在碱性条件下反应转化为甲氧基，然后将5位溴在超低温下用锂试剂反应转化为硼酸或在较高温度下使用钯催化剂反应转化为硼酸酯，再进一步使用过氧化物使硼酸或硼酸酯基团氧化转化成羟基，最后羟基上的氢被甲基取代得到最终产品2,5-二甲氧基吡啶；或者，以2,5-二溴吡啶为原料，首先将5位的溴在超低温下用锂试剂反应转化为硼酸或在较高温度下使用钯催化剂反应转化为硼酸酯，再进一步使用过氧化物使硼酸或硼酸酯基团氧化转化成羟基，然后再将2位溴在碱性条件下反应转化为甲氧基，最后5位羟基上的氢被甲基取代得到最终产品2,5-二甲氧基吡啶；或者，用2-甲氧基-5羟基吡啶的烷基化来合成2，5-二甲氧基吡啶，该法的原料2-甲氧基-5羟基吡啶也是比较贵，生产成本比较高，甲基化试剂又是毒性比较高，不利于规模化生产。此外，中国专利CN 108863917A记载了以2-碘-5-溴吡啶为原料两步合成2，5-二甲氧基吡啶的路线：
中国专利CN 108863917A的原料比较贵，生产成本比较高，且两步合成路线，后处理工艺繁琐，周期长。
发明内容：
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种2，5-二甲氧基吡啶及其制备方法，能够通过容易获得的原料、易于执行的操作步骤、简单的工艺流程，获得高纯度的2，5-二甲氧基吡啶。
一方面，本发明提供一种2，5-二甲氧基吡啶的制备方法，包括以下步骤：
利用一锅法，以2，5-二取代吡啶和甲醇钠为原料，进行甲氧基取代反应，获得2，5-二甲氧基吡啶；
所述2，5-二取代吡啶和甲醇钠的摩尔比为1:(1.75～3.0)。
进一步的，所述2，5-二取代吡啶为2-甲氧基-5-溴吡啶和/或2，5-二溴吡啶。
进一步的，所述2，5-二溴吡啶与甲醇钠摩尔比为1:(2.5～3.0)。
进一步的，所述2，5-二溴吡啶与甲醇钠摩尔比为1:3.0。
进一步的，所述甲氧基取代反应包括以下步骤：
将2，5-二溴吡啶溶于有机溶剂中后，将甲醇钠加入反应液，并控制反应体系内温恒定，搅拌反应，获得2，5-二甲氧基吡啶的。
进一步的，所述甲氧基取代反应过程中：
所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种的组合；
进一步的，所述甲醇钠为固体甲醇钠或甲醇钠的甲醇溶液；
进一步的，所述2，5-二取代吡啶与有机溶剂的质量体积比为1:(3～5)w/vol；
进一步的，所述反应液体系内温恒定为95～110℃；
进一步的，所述搅拌反应的反应时间为5～12小时。
进一步的，所述甲氧基取代反应过程中：
所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
进一步的，所述甲醇钠为30wt％甲醇钠的甲醇溶液；
进一步的，所述2，5-二溴吡啶与有机溶剂的质量体积比为1:(3.0～4.0)w/vol；
进一步的，所述反应液体系内温恒定为105～110℃；
进一步的，所述搅拌反应的反应时间为5～6小时。
进一步的，所述甲氧基取代反应步骤后还包括后处理步骤；
所述后处理步骤包括以下步骤：
a控制反应体系内温为30℃，向反应液中加入去离子水，并搅拌、过滤；
b用萃取溶剂洗涤滤饼，并将洗涤后的液体与滤液合并，滤液分层；
c用去离子水洗涤有机相；
d浓缩除去有机相中的萃取溶剂，获得粗品；
e减压蒸馏粗品，获得目标产物2，5-二甲氧基吡啶。
进一步的，步骤a中：去离子水与反应液的体积比值为3～5；
进一步的，步骤a中：所述搅拌的搅拌时间为15～30分钟；
进一步的，步骤b中：萃取溶剂的体积为与反应液体积的2～3倍；
进一步的，步骤b中：萃取溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯中的一种或多种的组合；
进一步的，步骤c中：用去离子水洗涤有机相两次，每次洗涤时，去离子水与有机相的体积比值大于等于0.5。
另一方面，本发明提供一种2，5-二甲氧基吡啶，采用上述的2，5-二甲氧基吡啶的制备方法制备而成。
本发明与现有技术相比，获得的有益效果如下：
本发明能够通过容易获得的原料、易于执行的操作步骤、简单的工艺流程，获得高纯度的2，5-二甲氧基吡啶。
本申请利用一锅法，以2，5-二取代吡啶为原料，将2，5-二取代吡啶的2-位卤被甲氧基取代交换后，无需后处理，直接作为进一步5-位卤被甲氧基取代的原料，简化制备步骤，缩短工艺流程，提高工业效率。
本发明的一锅法利用甲醇钠甲醇溶液和2，5-二溴吡啶制备2，5-二甲氧基吡啶时，能够获得纯度为98.9％的2，5-二甲氧基吡啶，且收率高达68.7％。
具体实施例：
下面对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
本发明介绍一种2，5-二甲氧基吡啶的制备方法。
本发明2，5-二甲氧基吡啶的制备方法包括以下步骤：
利用一锅法，以2，5-二取代吡啶和甲醇钠为原料，进行甲氧基取代反应，获得2，5-二甲氧基吡啶。
所述2，5-二取代吡啶和甲醇钠的摩尔比为1:(1.75～3.0)。
在一些优选的实施例中，所述2，5-二取代吡啶为2-甲氧基-5-溴吡啶和/或2，5-二溴吡啶。
在一些优选的实施例中，所述2，5-二溴吡啶与甲醇钠摩尔比为1:(2.5～3.0)。
在一些优选的实施例中，所述2，5-二溴吡啶与甲醇钠摩尔比为1:3.0。
在一些优选的实施例中，所述甲氧基取代反应包括以下步骤：
将2，5-二溴吡啶溶于有机溶剂中后，将甲醇钠加入反应液，并控制反应体系内温恒定，搅拌反应，获得2，5-二甲氧基吡啶的。
在一些优选的实施例中，所述甲氧基取代反应过程中：
所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种的组合。
在一些优选的实施例中，所述甲醇钠为固体甲醇钠或甲醇钠的甲醇溶液。
在一些优选的实施例中，所述2，5-二取代吡啶与有机溶剂的质量体积比为1:(3～5)w/vol。
在一些优选的实施例中，所述反应液体系内温恒定为95～110℃。
在一些优选的实施例中，所述搅拌反应的反应时间为5～12小时。
在一些优选的实施例中，所述甲氧基取代反应过程中：
所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
在一些优选的实施例中，所述甲醇钠为30wt％甲醇钠的甲醇溶液。
在一些优选的实施例中，所述2，5-二溴吡啶与有机溶剂的质量体积比为1:(3.0～4.0)w/vol。
在一些优选的实施例中，所述反应液体系内温恒定为105～110℃。
在一些优选的实施例中，所述搅拌反应的反应时间为5～6小时。
在一些优选的实施例中，所述甲氧基取代反应步骤后还包括后处理步骤。
所述后处理步骤包括以下步骤：
a控制反应体系内温为30℃，向反应液中加入去离子水，并搅拌、过滤。
b用萃取溶剂洗涤滤饼，并将洗涤后的液体与滤液合并，滤液分层。
c用去离子水洗涤有机相。
d浓缩除去有机相中的萃取溶剂，获得粗品。
e减压蒸馏粗品，获得目标产物2，5-二甲氧基吡啶。
在一些优选的实施例中，步骤a中：去离子水与反应液的体积比值为3～5。
在一些优选的实施例中，步骤a中：所述搅拌的搅拌时间为15～30分钟。
在一些优选的实施例中，步骤b中：萃取溶剂的体积为与反应液体积的2～3倍。
在一些优选的实施例中，步骤b中：萃取溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯中的一种或多种的组合。
在一些优选的实施例中，步骤c中：用去离子水洗涤有机相两次，每次洗涤时，去离子水与有机相的体积比值大于等于0.5。
在一些优选的实施例中，利用一锅法，以2，5-二溴吡啶为原料，进行双甲氧基取代反应，获得一种2，5二甲氧基吡啶，其合成路线如下：
其中，式1为2，5-二溴吡啶，式2为2-甲氧基-5-溴吡啶，式3为2，5-二甲氧基吡啶。
本领域技术人员能够根据上述的2，5-二甲氧基吡啶的制备方法制备2，5-二甲氧基吡啶。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本实施例详细介绍了一种2，5-二甲氧基吡啶的制备方法。
本实施例的2，5-二甲氧基吡啶的制备方法包括以下步骤：
将10g 2，5-二溴吡啶、30mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)加入250mL三口瓶中，使2，5-二溴吡啶溶解于N,N-二甲基甲酰胺中；
将0.2g碘化亚铜加入反应体系中；
将22.8g 30wt％的甲醇钠甲醇溶液，相当于3.0eq.甲醇钠，加入于反应体系中；
在氮气氛围下，控制反应体系内温恒定为105～110℃，并搅拌反应5～6h，进行甲氧基取代反应。
甲氧基取代反应结束后：
将反应体系内温降至室温30℃左右，向反应液中加入去离子水100mL和乙酸乙酯50mL后，搅拌15min，过滤；
用10mL×2乙酸乙酯洗涤两次滤饼，并将洗涤后的液体与滤液合并，静置，滤液分层，获得有机相和水相；
用30mL×2去离子水洗涤两次有机相，分层，除去洗涤后的去离子水；
用50mL乙酸乙酯萃取水相一次，并将萃取后的萃取溶剂与有机相合并；
浓缩除去有机相中的乙酸乙酯，获得残留物为粗品；
将粗品经16-18mBa的真空条件减压蒸馏，获得目标产物2，5-二甲氧基吡啶4.3g。
用1H NMR检测法检测，目标产物为2，5-二甲氧基吡啶：1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.73(d,J＝1.5Hz,1H),7.13(dd,J＝8.4Hz,1.5Hz，1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H)。
本实施例获得的2，5-二甲氧基吡啶的纯度为98.1％，总收率为57.6％。
实施例2
本实施例详细介绍了一种2，5-二甲氧基吡啶的制备方法。
本实施例的2，5-二甲氧基吡啶的制备方法包括以下步骤：
将10g 2，5-二溴吡啶、30mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)加入250mL三口瓶中，使2，5-二溴吡啶溶解于N,N-二甲基甲酰胺中；
将0.2g碘化亚铜加入反应体系中；
将22.8g 30wt％的甲醇钠甲醇溶液，相当于3.0eq.甲醇钠，加入于反应体系中；
在氮气氛围下，控制反应体系内温恒定为105～110℃，并搅拌反应5～6h，进行甲氧基取代反应。
甲氧基取代反应结束后：
将反应体系内温降至室温30℃左右，向反应液中加入去离子水100mL和甲基叔丁基醚50mL后，搅拌15min，过滤；
用10mL×2甲基叔丁基醚洗涤两次滤饼，并将洗涤后的液体与滤液合并，静置，滤液分层，获得有机相和水相；
用30mL×2去离子水洗涤两次有机相，分层，除去洗涤后的去离子水；
用50mL甲基叔丁基醚萃取水相一次，并将萃取后的萃取溶剂与有机相合并；
浓缩除去有机相中的甲基叔丁基醚，获得残留物为粗品；
将粗品经16-18mBa的真空条件减压蒸馏，获得目标产物2，5-二甲氧基吡啶3.2g。
用1H NMR检测法检测，目标产物为2，5-二甲氧基吡啶：1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.73(d,J＝1.5Hz,1H),7.13(dd,J1＝8.4Hz，J 2＝1.5Hz，1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H)。
本实施例获得的2，5-二甲氧基吡啶的纯度为96.5％，总收率为43.2％。
实施例3
本实施例详细介绍了一种2，5-二甲氧基吡啶的制备方法。
本实施例的2，5-二甲氧基吡啶的制备方法包括以下步骤：
将50g 2，5-二溴吡啶、150mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)加入1L三口瓶中，使2，5-二溴吡啶溶解于N,N-二甲基甲酰胺中；
将1.0g碘化亚铜加入反应体系中；
将114g 30wt％的甲醇钠甲醇溶液，相当于3.0eq.甲醇钠，加入于反应体系中；
在氮气氛围下，控制反应体系内温恒定为105～110℃，并搅拌反应6h，进行甲氧基取代反应。
甲氧基取代反应结束后：
将反应体系内温降至室温30℃左右，向反应液中加入去离子水500mL和甲苯250mL后，搅拌15min，过滤；
用25mL×2甲苯洗涤两次滤饼，并将洗涤后的液体与滤液合并，静置，滤液分层，获得有机相和水相；
用150mL×2去离子水洗涤两次有机相，分层，除去洗涤后的去离子水；
用250mL甲苯萃取水相一次，并将萃取后的萃取溶剂与有机相合并；
浓缩除去有机相中的甲基叔丁基醚，获得残留物为粗品；
将粗品经16-18mBa的真空条件减压蒸馏，获得目标产物2，5-二甲氧基吡啶20.2g。
用1H NMR检测法检测，目标产物为2，5-二甲氧基吡啶：1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.73(d,J＝1.5Hz,1H),7.13(dd,J＝8.4Hz，1.5Hz，1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H)。
本实施例获得的2，5-二甲氧基吡啶的纯度为98.9％，收率为68.7％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种2，5-二甲氧基吡啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
利用一锅法，以2，5-二取代吡啶和甲醇钠为原料，进行甲氧基取代反应，获得2，5-二甲氧基吡啶；
所述2，5-二取代吡啶和甲醇钠的摩尔比为1:(1.75～3.0)。
2.根据权利要求1所述的2，5-二甲氧基吡啶的制备方法，其特征在于，所述2，5-二取代吡啶为2-甲氧基-5-溴吡啶和/或2，5-二溴吡啶。
3.根据权利要求1所述的2，5-二甲氧基吡啶的制备方法，其特征在于，所述2，5-二溴吡啶与甲醇钠摩尔比为1:(2.5～3.0)。
4.根据权利要求1所述的2，5-二甲氧基吡啶的制备方法，其特征在于，所述2，5-二溴吡啶与甲醇钠摩尔比为1:3.0。
5.根据权利要求1所述的2，5-二甲氧基吡啶的制备方法，其特征在于，所述甲氧基取代反应包括以下步骤：
将2，5-二溴吡啶溶于有机溶剂中后，将甲醇钠加入反应液，并控制反应体系内温恒定，搅拌反应，获得2，5-二甲氧基吡啶的。
6.根据权利要求5所述的2，5-二甲氧基吡啶的制备方法，其优选特征在于，所述甲氧基取代反应过程中：
所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种的组合；
和/或，所述甲醇钠为固体甲醇钠或甲醇钠的甲醇溶液；
和/或，所述2，5-二取代吡啶与有机溶剂的质量体积比为1:(3～5)w/vol；
和/或，所述反应液体系内温恒定为95～110℃；
和/或，所述搅拌反应的反应时间为5～12小时。
7.根据权利要求5所述的2，5-二甲氧基吡啶的制备方法，其优选特征在于，所述甲氧基取代反应过程中：
所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
和/或，所述甲醇钠为30wt％甲醇钠的甲醇溶液；
和/或，所述2，5-二溴吡啶与有机溶剂的质量体积比为1:(3.0～4.0)w/vol；
和/或，所述反应液体系内温恒定为105～110℃；
和/或，所述搅拌反应的反应时间为5～6小时。
8.根据权利要求1或5所述的2，5-二甲氧基吡啶的制备方法，其特征在于，所述甲氧基取代反应步骤后还包括后处理步骤；
所述后处理步骤包括以下步骤：
a控制反应体系内温为30℃，向反应液中加入去离子水，并搅拌、过滤；
b用萃取溶剂洗涤滤饼，并将洗涤后的液体与滤液合并，滤液分层；
c用去离子水洗涤有机相；
d浓缩除去有机相中的萃取溶剂，获得粗品；
e减压蒸馏粗品，获得目标产物2，5-二甲氧基吡啶。
9.根据权利要求8所述的2，5-二甲氧基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤a中：去离子水与反应液的体积比值为3～5；
和/或，步骤a中：所述搅拌的搅拌时间为15～30分钟；
和/或，步骤b中：萃取溶剂的体积为与反应液体积的2～3倍；
和/或，步骤b中：萃取溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯中的一种或多种的组合；
和/或，步骤c中：用去离子水洗涤有机相两次，每次洗涤时，去离子水与有机相的体积比值大于等于0.5。
10.一种2，5-二甲氧基吡啶，其特征在于，采用权利要求1～9任一项所述的2，5-二甲氧基吡啶的制备方法制备而成。
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