CN111320547A - 一种苯芴醇-d9的合成方法 - Google Patents

一种苯芴醇-d9的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种苯芴醇‑D9的合成方法，所述的方法包括如下步骤：1）在无水氯化铝的存在下，将化合物1和氯乙酰氯进行傅克反应制得化合物2；2）将化合物2和硼氢化钠进行还原反应，制得化合物3；3）将化合物3和正丁胺进行取代反应，制得化合物4；4）在碱存在下，将化合物4和对氯苯甲醛进行缩合反应，制得化合物5；5）在碳酸钾存在下，将化合物5和氘代正溴丁烷‑D9进行取代反应，制得苯芴醇‑D9。本发明首次使用市售的氘代正溴丁烷‑D9为氘代原料，经过一系列反应最终合成得到氘代苯芴醇‑D9，避免使用二正丁胺‑D9，且此路线将价格昂贵的氘代原料作为最后一步反应原料，有利于降低成本。

Description

一种苯芴醇-D9的合成方法
技术领域
本发明涉及一种苯芴醇-D9的合成方法，属于有机化学合成技术领域。
背景技术
苯芴醇是我国创制的甲氟喹类新药，对间日疟有性体和无性体有明显的杀灭作用，对间日疟有良好的防止作用，对恶性疟无性体也有杀灭作用，但起效缓慢。能降低血中配子体率，抑制配子体在蚊体内发育。在抗氯喹恶性疟流行区试用证明，对抗氯喹或多药抗性的恶性疟的治愈率在95％以上。与篙甲醚配伍，二者抗疟作用可以互补，苯芴醇杀虫彻底，作用持久，但控制症状缓慢。动物实验证明，本品毒性甚小，临床未见不良反应。
氘代苯芴醇D9目前应用于药理毒理临床研究，目前未见合成报道。
苯芴醇常规合成方法如下：以邻氨基苯甲酸经过重氮偶联制得联苯-2,2-二羧酸，再脱水、还原得到芴-4-羧酸，经过氯化、酰氯化得到2,7-二氯芴-4-甲酰氯，再与重氮甲烷反应、溴化制得2,7-二氯芴-4-溴甲基酮，经过硼氢化钾还原得到2,7-二氯芴-4-环氧乙烷，再依次与二正丁胺、对氯苯甲醛缩合制得苯芴醇。
如果采用苯芴醇的方法合成氘代苯芴醇D9，合成难点在于二正丁胺-D9难以获得。目前市面没有二正丁胺-D9售卖。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术存在的问题，提供一种苯芴醇-D9的合成方法。
本发明的技术方案如下：
一种苯芴醇-D9的合成方法，苯芴醇-D9的结构如式I所示，
Figure BDA0002438009380000011
合成路线如下：
Figure BDA0002438009380000021
所述的方法包括如下步骤：
1)在无水氯化铝的存在下，将化合物1和氯乙酰氯进行傅克反应制得化合物2；
2)将化合物2和硼氢化钠进行还原反应，制得化合物3；
3)将化合物3和正丁胺进行取代反应，制得化合物4；
4)在碱存在下，将化合物4和对氯苯甲醛进行缩合反应，制得化合物5；
5)在碳酸钾存在下，将化合物5和氘代正溴丁烷-D9进行取代反应，制得苯芴醇-D9；
所述的步骤1)中，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为室温，反应时间为3小时；
所述的步骤2)中，反应溶剂为无水乙醇，反应温度为室温，反应时间为2小时；
所述的步骤3)中，反应温度为140℃，反应时间为3小时；
所述的步骤4)中，反应溶剂为无水甲醇，反应条件为回流反应15小时；
所述的步骤5)中，反应溶剂为乙腈，反应条件为回流反应16小时。
优选地，
所述的方法包括如下步骤：
1)室温搅拌下，将无水氯化铝悬浮在二氯甲烷中，而后置于冰盐浴中，缓慢滴加氯乙酰氯，完成后，继续冰盐浴下滴加化合物1和二氯甲烷混合溶液，完成后，室温反应3小时，制得化合物2；
2)在冰浴下搅拌下，将化合物2溶于无水乙醇中，分批缓慢加入硼氢化钠，完成后，室温反应2小时，制得化合物3；
3)将化合物3溶于正丁胺溶液中，加热至140℃反应3小时，制得化合物4；
4)将氢氧化钠溶解在无水甲醇中，室温下加入化合物4和对氯苯甲醛，回流反应15小时，制得化合物5；
5)将化合物5、氘代正溴丁烷-D9、碳酸钾及乙腈加入反应瓶中，回流反应16小时，制得苯芴醇-D9。
更优选地，
所述的步骤1)中，化合物1、氯乙酰氯和无水氯化铝的摩尔比为1:1.12:1:41；
所述的步骤2)中，化合物2和硼氢化钠的摩尔比为1:1；
所述的步骤3)中，化合物3和正丁胺的摩尔比为1:19.09；
所述的步骤4)中，所述的碱为氢氧化钠，化合物4、对氯苯甲醛与氢氧化钠的摩尔比为1:1.50:2.08；
所述的步骤5)中，化合物5、氘代正溴丁烷-D9和碳酸钾的摩尔比为1:1.50:2。
本发明具有如下技术效果：本发明首次使用市售的氘代正溴丁烷-D9为氘代原料，经过一系列反应最终合成得到氘代苯芴醇-D9，避免使用二正丁胺-D9，且此路线将价格昂贵的氘代原料作为最后一步反应原料，有利于降低成本。
附图说明
图1是实施例1制得的苯芴醇-D9的HNMR图谱。
具体实施方式
氘代正溴丁烷-D9购自Cambridge Isotope Laboratories,Inc.。
实施例1
本发明的苯芴醇-D9的合成方法，包括如下步骤：
步骤1)
合成路线如下：
Figure BDA0002438009380000041
室温搅拌下，将无水氯化铝(4.0g,30.0mmol)悬浮在15毫升二氯甲烷中，而后置于冰盐浴中，缓慢滴加氯乙酰氯(2.7g，23.9mmmol)，完成后，继续冰盐浴下滴加化合物1(5.0g，21.3mmol)和25毫升二氯甲烷混合溶液，完成后，室温反应3小时，监测反应，反应完全后，将反应液倒入300毫升冰水中，二氯甲烷(80mL*3)萃取，合并有机相，有机相水洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗品柱层析得到5.8克化合物2，收率87％。
步骤2)
合成路线如下：
Figure BDA0002438009380000042
在冰浴下搅拌下，将化合物2(5.5g，17.7mmol)溶于80毫升无水乙醇中，分批缓慢加入硼氢化钠(670mg，17.7mmol)，完成后，室温反应2小时，监测反应，反应完全后，加入冰水150毫升，乙酸乙酯(50ml x 3)萃取，合并有机相并用水和饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品柱层析得5.1g化合物3，收率92％。
步骤3)
合成路线如下：
Figure BDA0002438009380000043
将化合物3(5.0g，15.9mmol)溶于30毫升正丁胺(303.5mmol)溶液中，加热至140℃反应3小时，监测反应，反应完全后，冷却至室温，而后加入120毫升水，乙酸乙酯(50ml x 3)萃取，合并有机相并用水和饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品柱层析得4.6g化合物4，收率82％。
步骤4)
合成路线如下：
Figure BDA0002438009380000051
将氢氧化钠(1.5g，37.5mmol)溶解在70毫升无水甲醇中，室温下加入化合物4(6.3g，18.0mmol)和对氯苯甲醛(3.8g，27.0mmol)，回流反应15小时，监测反应，反应完全后，反应液冷却室温，加入250毫升水，乙酸乙酯(50ml x 4)萃取，合并有机相并用水和饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品柱层析得5.5g化合物5，收率65％。
步骤5)
合成路线如下：
Figure BDA0002438009380000052
将化合物5(1.5g，3.2mmol)、氘代正溴丁烷-D9(700.9mg，4.8mmol)、碳酸钾(884.5mg，6.4mmol)及60毫升乙腈加入200毫升单口瓶中，回流反应16小时后，监测反应，反应完全后，加入150毫升水，乙酸乙酯(50ml x 3)萃取，合并有机相并用水和饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品柱层析得1.2g黄色固体，收率70％，MS:537.3[M+H]。
制得产物的检测结果如图1所示，显示产物为苯芴醇-D9。

Claims (3)

1.一种苯芴醇-D9的合成方法，苯芴醇-D9的结构如式I所示，
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其 特征在于，合成路线如下：
Figure 770371DEST_PATH_IMAGE002
所述的方法包括如下步骤：
1）在无水氯化铝的存在下，将化合物1和氯乙酰氯进行傅克反应制得化合物2；
2）将化合物2和硼氢化钠进行还原反应，制得化合物3；
3）将化合物3和正丁胺进行取代反应，制得化合物4；
4）在碱存在下，将化合物4和对氯苯甲醛进行缩合反应，制得化合物5；
5）在碳酸钾存在下，将化合物5和氘代正溴丁烷-D9进行取代反应，制得苯芴醇-D9；
所述的步骤1）中，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为室温，反应时间为3小时；
所述的步骤2）中，反应溶剂为无水乙醇，反应温度为室温，反应时间为2小时；
所述的步骤3）中，反应温度为140oC，反应时间为3小时；
所述的步骤4）中，反应溶剂为无水甲醇，反应条件为回流反应15小时；
所述的步骤5）中，反应溶剂为乙腈，反应条件为回流反应16小时。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法包括如下步骤：
1）室温搅拌下，将无水氯化铝悬浮在二氯甲烷中，而后置于冰盐浴中，缓慢滴加氯乙酰氯，完成后，继续冰盐浴下滴加化合物1和二氯甲烷混合溶液，完成后，室温反应3小时，制得化合物2；
2）在冰浴下搅拌下，将化合物2 溶于无水乙醇中，分批缓慢加入硼氢化钠，完成后，室温反应2小时，制得化合物3；
3）将化合物3 溶于正丁胺溶液中，加热至140oC反应3小时，制得化合物4；
4）将氢氧化钠溶解在无水甲醇中，室温下加入化合物4和对氯苯甲醛，回流反应15小时，制得化合物5；
5）将化合物5、氘代正溴丁烷-D9、碳酸钾及乙腈加入反应瓶中，回流反应16小时，制得苯芴醇-D9。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，
所述的步骤1）中，化合物1、氯乙酰氯和无水氯化铝的摩尔比为1:1.12:1:41；
所述的步骤2）中，化合物2和硼氢化钠的摩尔比为1:1；
所述的步骤3）中，化合物3和正丁胺的摩尔比为1:19.09；
所述的步骤4）中，所述的碱为氢氧化钠，化合物4、对氯苯甲醛与氢氧化钠的摩尔比为1:1.50:2.08；
所述的步骤5）中，化合物5、氘代正溴丁烷-D9和碳酸钾的摩尔比为1:1.50:2。
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