CN114149364A - 一种n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑3‑甲基吡啶‑2‑磺酰胺的制备方法，所述制备方法具体包括如下步骤：化合物1(3‑甲基吡啶‑2‑磺酰胺)与化合物2(5‑卤‑2‑甲氧基吡啶)溶于有机溶剂，在碱、催化剂存在的条件下加热，发生偶联反应，制得化合物3，即所述N‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑3‑甲基吡啶‑2‑磺酰胺。本发明方法合成路线简单，副产物少，条件温和易控制，成本较低，易实现工业化，生产能力大，所得产品纯度高，质量稳定，完全符合作为医药中间体的使用要求。
Description
技术领域
本发明涉及磺胺吡啶类中间体合成技术领域，尤其是涉及一种N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺的制备方法。
背景技术
自1932年Domagk发现百浪多息具有一定的抗菌作用，并于次年报告用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的病例以来，无论是在医药领域还是农药领域，磺酰胺类化合物都展现出重要的应用价值。一方面，磺酰胺类化合物除了常用于抗菌药物外，在抗炎、抗癌、抗肿瘤以及抑制HIV蛋白酶活性等方面有着重要的应用。另一方面，磺酰胺类化合物在应用于农药方面则表现出良好的杀菌除草活性。由于磺胺类分子的磺酰胺基易于修饰且表现不同的生物活性等优点，化学家们一直致力于开发各种新的方法来合成磺酰胺类化合物。
在化学医药、农药的最新发展中，杂环化合物占据了重要的地位,世界新药的专利中90％是杂环化合物。其中，吡啶及其衍生物作为重要的农药、医药中间体，有着广阔的市场前景，是医药、农药、染料、表面活性剂、胶助剂、饲料和食品添剂、功能材料等不可缺少的重要原料，用途非常广泛，可生产高附加值的精细化工产品。作为一种重要的精细化工原料，吡啶类化合物的制备自然而然会受到化学家们广泛而持续的关注，因而成为有机合成领域中的研究热点之一。
磺酰胺类化合物的合成方法很多，传统的合成方法是磺酰氯和胺类化合物在碱的作用下发生亲核反应制备磺酰胺。例如N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺的合成，现有文献WO2004033418A2已有报道，但该制备方法所需原料3-甲基吡啶-2-磺酰氯合成复杂，中间体3-甲基吡啶-2-硫醇这类硫醇化合物气味很大，对环境不太友好，且所合成的原料不稳定，常规保存条件下不稳定。因此，开发一种简单，高效，环保的制备磺酰胺的方法十分必要。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺的制备方法。本发明方法只需要一步反应，原料廉价易得，反应和后处理都比较简单，反应条件温和适合大规模生产，并且所得产品纯度高且质量稳定。
本发明的技术方案如下：
一种N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺的制备方法，所述制备方法按照如下流程进行：
具体包括如下步骤：
化合物1(3-甲基吡啶-2-磺酰胺)与化合物2(5-卤-2-甲氧基吡啶)溶于有机溶剂，在碱、催化剂存在的条件下加热，发生偶联反应，制得化合物3，即所述N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺。
进一步的，所述化合物1与化合物2发生Ullmann Reaction反应。
进一步的，所述碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种。
进一步的，所述催化剂为碘化亚铜、氧化亚铜中的一种或两种。
进一步的，所述溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
进一步的，所述加热的方式为油浴加热或微波加热，加热的温度为120～150℃。
进一步的，所述化合物1与化合物2的摩尔比为1:1.5～1:3。
所述碱的用量为1.0～5.0当量相对于1.0当量化合物1。
所述催化剂的用量为0.1～1.0当量相对于1.0当量化合物1。
本发明有益的技术效果在于：
本发明提供了一种应用于医药、农药、功能材料等领域的磺胺吡啶类重要中间体，原料便宜易得，反应条件温和且易控制，环境友好，成本较低，易实现工业化，生产能力大，所得产品纯度高，质量稳定。
附图说明
图1为本发明反应流程示意图；
图2为实施例1制得化合物3的LCMS谱图；
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
一种N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺的制备方法，包括如下步骤：
向50mL的微波反应器中加入30mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺，然后加入3-甲基吡啶-2-磺酰胺(0.5g，2.9mmol，1.0eq)和5-碘-2-甲氧基吡啶(1.0g，4.4mmol，1.5eq)，再加入碘化亚铜(276.2mg，1.5mmol，0.5eq)和碳酸铯(1.9g，5.8mmol，2.0eq)，搅拌下向反应体系中持续通入氮气10min后，升温至150℃微波反应20min；
冷却至室温后加入冰水淬灭，用乙酸乙酯(80mL)萃取3次，分液，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品经过200～300目硅胶柱层析纯化得到浅绿色固体490mg，即所述N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺，收率60％。其LCMS如图2所示：LCMS:(M+1)+＝280.10，(2M+Na+)＝581.15，tR＝2.74min。
实施例2
一种N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺的制备方法，包括如下步骤：
向50mL的微波反应器中加入30mL干燥的甲苯，然后加入3-甲基吡啶-2-磺酰胺(2.0g，11.6mmol，1.0eq)和5-溴-2-甲氧基吡啶(4.6g，24.4mmol，2.1eq)，再加入氧化亚铜(171.7mg，1.2mmol，0.1eq)和碳酸钾(5.4g，39.4mmol，3.4eq)，搅拌下向反应体系中持续通入氮气10min后，升温至120℃微波反应40min；
冷却至室温后加入冰水淬灭，用乙酸乙酯(80mL)萃取3次，分液，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品经200～300目硅胶柱层析纯化得到浅绿色固体2.0g，即所述N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺，收率60％。
实施例3
一种N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺的制备方法，包括如下步骤：
向200mL的单口烧瓶中加入100mL干燥的N-甲基吡咯烷酮，然后加入3-甲基吡啶-2-磺酰胺(5.0g，29.0mmol，1.0eq)和5-碘-2-甲氧基吡啶(19.1g，81.2mmol，2.8eq)，再加入碘化亚铜(5.5g，29.0mmol，1.0eq)和碳酸钠(14.8g，139.2mmol，4.8eq)，搅拌下向反应体系中持续通入氮气10min后升温至135度油浴加热反应1h；
冷却至室温后加入冰水淬灭，用乙酸乙酯(200mL)萃取3次，分液，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品经过200～300目硅胶柱层析纯化得到浅绿色固体4.6g，即所述N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺，收率57％。
Claims (9)
1.一种N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法按照如下流程进行：
具体包括如下步骤：
化合物1与化合物2溶于有机溶剂，在碱、催化剂存在的条件下加热，发生偶联反应，制得化合物3，即所述N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1与化合物2发生UllmannReaction反应。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为碘化亚铜、氧化亚铜中的一种或两种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加热的方式为油浴加热或微波加热，加热的温度为120～150℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1与化合物2的摩尔比为1:1.5～1:3。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱的用量为1.0～5.0当量相对于1.0当量化合物1。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂的用量为0.1～1.0当量相对于1.0当量化合物1。
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