CN110684000A

CN110684000A - 苯并呋喃衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN110684000A
Application number: CN201910992537.3A
Authority: CN
Inventors: 郑保富; 高强; 李硕梁; 杨成武; 马振标
Original assignee: Shanghai Hao Yuan Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Current assignee: Shanghai Hao Yuan Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Priority date: 2019-10-18
Filing date: 2019-10-18
Publication date: 2020-01-14
Anticipated expiration: 2039-10-18
Also published as: CN110684000B

Abstract

本发明公布了一种用于合成苯并呋喃衍生物的制备方法，具体实施方法如下式，本发明合成路线新颖，操作简便，收率高，安全性好，适合工业化生产。其中，还设计了中间体Ⅵ的新型合成方法，进行wittig反应然后关环得到苯并呋喃环。

Description

苯并呋喃衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及有机化合物合成技术领域，尤其是涉及苯并呋喃化合物的制备方法。

背景技术

苯并呋喃类化合物，有多种良好的生理活性，具有抗肿瘤、抗菌、抗氧化等作用，受到广泛关注。苯并呋喃类化合物是天然产物和药物合成的重要骨架。比如立他司特(lifitegrast)，一种新型小分子整合抑制剂，可用于治疗眼部慢性炎症疾病，已于2016年07月11日FDA批准上市。

立他司特的结构如下所示：

作为药物组成物的重要中间体，6-羧酸苯并呋喃(化合物Ⅶ)的合成是难点。目前公布的合成方法主要有以下几种。

专利EP 816348公布了一种制备方法，以4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯为原料，与溴代丙二酸二乙酯成环后，水解酸化，然后铜催化脱羧得到苯并呋喃-6-羧酸。具体合成路线如下：

此方法的缺点在于溴代丙二酸二乙酯具有刺激性，不利于工业化生产。

专利WO2003070731公开了一种制备方法，以间羟基苯甲酸为原料，碘化后，进行Sonogoshira偶联反应，然后成环水解得到6-羧酸苯并呋喃。

该合成方法的缺点是，Sonogoshira反应条件严苛，不利于工业化生产。

因而，急需开发一种收率高、操作简单、步骤短、适合工业化生产的新工艺。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供苯并呋喃衍生物的制备方法，进一步的说是提供6-羧酸苯并呋喃及其可药用化合物的制备方法，以解决现有技术中存在的收率低，制备方法复杂的技术问题。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

6-羧酸苯并呋喃的制备方法，采用以下合成路线：

其中，R为C1-C8的取代或非取代的脂肪烃基。

这几步反应均为常规的反应类型，反应条件相对温和，原料易得，并且能够获得较高的收率。

通过上述反应制备6-羧酸苯并呋喃类化合物，各个步骤反应时长可采用常规监控手段，比如采用TLC监控反应程度，选择继续反应或结束反应，并且反应结束后根据需要选择是否提纯或直接进行下一步反应等。

进行上述各步骤反应的条件可以采用常规手段，但采用下述优选方案时能够提高产物收率，同时提高反应速率，并且降低成本。

1.化合物I与化合物Ⅱ在甲磺酸的作用下，反应得到化合物Ⅲ。

优选的，步骤1中，化合物I与化合物II的摩尔比为1﹕(1～2)，优选为1﹕1.5。

步骤1的反应温度优选为50～100℃，进一步优选为70～85℃，更优选为80℃。步骤1的反应时间优选为1～5h，更优选为2～3h。

步骤1可采用以下原料加入顺序及反应方式：

将化合物Ⅰ与甲烷磺酸搅拌混合，向反应液中加入化合物Ⅱ，加料完毕后，升温至70～85℃，反应2～3小时。其中，化合物Ⅱ的加入方式为低于80℃的条件下分批加入。

反应结束后，降温，加入纯水,室温搅拌。使用乙酸乙酯与甲醇的混合溶剂萃取产品,合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤。有机相使用10％NaOH水溶液萃取，合并水相，水相用浓盐酸调节pH值3～4。过滤,真空抽干得到化合物Ⅲ。

2.化合物Ⅲ与氯化亚砜在有机醇的作用下，经酯化反应得到化合物Ⅳ。

其中，R为C1-C8的取代或非取代的脂肪烃基。

优选的，步骤2中，R选自C1-C8的取代或非取代的脂肪烃基，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基，进一步优选为甲基。

优选的，步骤2中，有机醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇，优选为甲醇、乙醇，进一步优选为甲醇。

优选的，步骤2中，化合物Ⅲ与氯化亚砜的摩尔比为1﹕(1～2)，优选为1﹕2。

步骤2的反应温度优选为50～100℃，进一步优选为60℃。步骤2的反应时间优选为1～5h，更优选为2～3h。

3.二溴甲烷和三苯基膦在有机溶剂的作用下，得到化合物Ⅴ。

优选的，步骤3中，有机溶剂选自甲苯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种，优选为甲苯。

优选的，步骤3中，二溴甲烷与三苯基膦的摩尔比为1﹕(2～3)，优选为1﹕2.2。

步骤3的反应温度优选为80～130℃，更优选为100～120℃，进一步优选为120℃。步骤3的反应时间优选为20～30h，更优选为24h。

步骤3可采用以下原料加入顺序及反应方式：

将二溴甲烷与三苯基膦溶于甲苯，100～120℃反应20～30h。

反应结束后，降温，过滤，滤饼用石油醚洗，收集滤饼，旋干得到化合物Ⅴ。

4.化合物Ⅳ和化合物Ⅴ在碱和有机溶剂的作用下，进行wittig反应后关环，得到苯并呋喃类化合物Ⅵ。

优选的，步骤4中，碱选自叔丁醇钾、钠氢、正丁基锂、甲醇钠，优选为叔丁醇钾。

优选的，步骤4中，有机溶剂选自四氢呋喃、氯仿、甲苯、二氧六环、DMF或二氯甲烷中的一种或多种，优选为四氢呋喃。

优选的，步骤4中，化合物V和化合物VI的摩尔比为1﹕(1～2)，优选为1﹕1.5。化合物V和碱的摩尔比为1﹕(1.5～3)，优选为1 ﹕2.2。

步骤4的反应温度优选为-78～35℃，优选为0～10℃，进一步优选为5℃。步骤4的反应时间优选为1～3h，更优选为2～3h。

步骤4可采用以下原料加入顺序及反应方式：

将化合物Ⅳ和化合物Ⅴ加入THF，氮气保护。降温至0℃，向反应液中加入叔丁醇钾的THF溶液(1M)，搅拌30min，继续加入叔丁醇钾的THF溶液(1M)，0～10℃反应1小时。其中，叔丁醇钾的加入方式优选为滴加，滴加温度优选为0～10℃。

反应结束后，加入石油醚，过滤，浓缩得油状液体，石油醚打浆，过滤，滤液浓缩，得到化合物Ⅵ的粗品，直接用于下一步反应。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

1)本发明的目的是提出来一种苯并呋喃类化合物的合成方法，操作简单，反应路线短，原料廉价，成本低，安全环保，适合于工业生产。

2)与现有技术相比，本发明公开了一种通过wittig反应关环合成化合物VII，操作简单，反应条件温和，避免了低温反应。

3)化合物Ⅵ可通过一步水解反应得到立他司特重要中间体，6-羧酸苯并呋喃。

本方法是提供了一种新的苯并呋喃类化合物的合成方法，简化了反应步骤，成本低，安全环保，适用于工业生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例，对本发明进一步阐述。应理解的是，具体实施例仅用于进一步说明本发明，而不是用于本发明的范围限制。以下具体实施例中，未注明条件的实验条件，均按照常规方法进行。

实施例中所用的原料或试剂除特别标明外，均属市售可得。

实施例中所述的室温通常指20-35℃。除非特别指出，所述的试剂不进一步纯化直接使用。所有溶剂均来自于商业化供应商，例如奥德里奇 (Aldrich)，并且可直接使用，不经进一步处理。反应液通过TLC分析方法和/或通过LC-MS分析方法分析，以起始原料的消耗来推断反应的终止。分析过程中用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60F254 0.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMD Chemicals))上进行的，用UV光(254nm)显像，和/ 或用碘显象，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热显像。

1H-NMR谱是在在400MHz操作下，万瑞安-默丘利-VX400(Varian Mercury-VX400)仪上记录的。

本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如:EA表示乙酸乙酯，MeOH 表示甲醇，THF表示四氢呋喃，DCM表示二氯甲烷。

实施例1

6-羧酸苯并呋喃的制备

1、洁净的反应釜中加入化合物Ⅰ(200kg,1450mol,1.0eq)与甲磺酸(1000L)，搅拌混合。向反应瓶中分批次加入化合物Ⅱ(305kg,2170 mol,1.5eq)，控制反应温度在80℃以内,加料完毕后，80℃加热，搅拌反应3小时。TLC分析原料消耗完毕。反应液降温至50℃，加入1500L纯水,加水完毕室温搅拌1小时。使用EA:MeOH(10：1)(500L x 6)萃取产品,合并有机相，饱和食盐水洗涤(300L x 2)。无水硫酸钠(20kg) 干燥并过滤除去硫酸钠。有机相使用10％NaOH水溶液萃取(300L x 4)，合并水相，水相使用浓盐酸调节pH值3～4左右。过滤固体，得到湿品。 45℃真空抽干得到化合物Ⅲ，白色粉末状固体(138.4kg，收率：60％，纯度：94.2％)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.54(s,1H),10.29(s,1H),8.30 (s,1H),7.65(d,J＝9.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H)。

2、反应瓶中加入化合物Ⅲ(10kg,60mol,1.0eq)与MeOH(100L)，然后缓慢加入氯化亚砜(14.32kg,120mol,2.0eq)，升温至60℃反应 3小时。TLC分析反应完全。反应液浓缩。加入100L EA溶解，100L纯水洗涤，无水硫酸钠(1kg)干燥并过滤。有机相浓缩，得淡黄色固体化合物Ⅳ₁ (10.6kg，收率：96％，纯度：69.1％)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.05(s,1H),10.37(s,1H),7.75 (d,J＝8.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz),3.87(s, 3H)。

3、反应釜中加入化合物Ⅳ₁(8.0kg,44.41mol,1.0eq)、化合物Ⅴ(29.05kg,66.61mol,1.5eq)和THF(80L)，氮气保护。降温至 0℃，向反应釜中滴加叔丁醇钾(8.26kg，73.61mol,1.65eq)的THF 溶液(1M)，控温0～5℃，搅拌30min，继续向反应釜中滴加叔丁醇钾(2.70 kg,24.06mol,0.54eq)THF溶液(1M)控温0～5℃，搅拌1小时。TLC 分析原料消耗完毕，向反应液中加入200L石油醚淬灭反应。接着加入200 L石油醚，过滤不溶物。浓缩得油状液体，使用200L石油醚分散，过滤反应液。滤饼使用石油醚打浆(200L x 2)，合并有机相，浓缩至干。继续用石油醚分散50L，过滤除去不溶物，滤饼使用石油醚(50L x 3)打浆。合并有机相浓缩至干得到化合物Ⅵ₁ 5.89kg，HPLC纯度达到95％,直接用于下一步反应。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.23(s,1H),10.37(s,1H),7.75 (d,J＝8.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),3.89(s, 3H)。

4、将二溴甲烷(148.5g,0.85mol,2.2eq)与三苯基膦(100g,0.38 mol,1eq)溶于甲苯(650mL),120℃反应24h。降温，过滤，滤饼用石油醚洗，收集滤饼，旋干得到化合物Ⅴ(110g，收率：44％)。

5、反应瓶中加入化合物Ⅵ₁(5.89kg,11.04mol,1.0eq)与MeOH (30L)，搅拌溶解，反应液加入27.65％的NaOH水溶液(9L)，室温搅拌1小时，TLC分析原料消耗完毕。使用20L水稀释反应液，使用20L DCM洗涤反应液，水相使用浓盐酸调节pH值2～3，过滤固体成分，45℃抽干得白色固体化合物Ⅶ(2.66kg，收率：33％)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),8.12(s,1H),7.87 (d,J＝9.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(s,1H)。

实施例2

反应釜中加入化合物Ⅳ₂(8.6kg,44.41mol,1.0eq)、化合物Ⅴ(29.05 kg,66.61mol,1.5eq)和THF(80L)，氮气保护。降温至0℃，向反应釜中滴加甲醇钠(3.97kg，73.61mol,1.65eq)的THF溶液(1M)，控温0～5℃，搅拌30min，继续向反应釜中滴加甲醇钠(1.30kg,24.06mol, 0.54eq)THF溶液(1M)控温0～5℃，搅拌1小时。TLC分析原料消耗完毕，向反应液中加入200L石油醚淬灭反应。接着加入200L石油醚，过滤不溶物。浓缩得油状液体，使用200L石油醚分散，过滤反应液。滤饼使用石油醚打浆(200L x 2)，合并有机相，浓缩至干。继续用石油醚分散50L，过滤除去不溶物，滤饼使用石油醚(50L x 3)打浆。合并有机相浓缩至干得到化合物Ⅵ₂ 6.31kg，HPLC纯度达到95％。Mass：[M+H]⁺＝191.2。

实施例3

反应釜中加入化合物Ⅳ₃(9.41kg,44.41mol,1.0eq)、化合物Ⅴ (29.05kg,66.61mol,1.5eq)和THF(80L)，氮气保护。降温至0℃，向反应釜中滴加叔丁醇钾(8.26kg，73.61mol,1.65eq)的THF溶液 (1M)，控温0～5℃，搅拌30min，继续向反应釜中滴加叔丁醇钾(2.70kg, 24.06mol,0.54eq)THF溶液(1M)控温0～5℃，搅拌1小时。TLC分析原料消耗完毕，向反应液中加入200L石油醚淬灭反应。接着加入200L 石油醚，过滤不溶物。浓缩得油状液体，使用200L石油醚分散，过滤反应液。滤饼使用石油醚打浆(200L x 2)，合并有机相，浓缩至干。继续用石油醚分散50L，过滤除去不溶物，滤饼使用石油醚(50L x 3)打浆。合并有机相浓缩至干得到化合物Ⅵ₃ 6.70kg，HPLC纯度达到95％。Mass： [M+H]⁺＝205.2。

实施例4

反应釜中加入化合物Ⅳ₄(10.01kg,44.41mol,1.0eq)、化合物Ⅴ (29.05kg,66.61mol,1.5eq)和THF(80L)，氮气保护。降温至0℃，向反应釜中滴加叔丁醇钾(8.26kg，73.61mol,1.65eq)的THF溶液 (1M)，控温0～5℃，搅拌30min，继续向反应釜中滴加叔丁醇钾(2.70kg, 24.06mol,0.54eq)THF溶液(1M)控温0～5℃，搅拌1小时。TLC分析原料消耗完毕，向反应液中加入200L石油醚淬灭反应。接着加入200L 石油醚，过滤不溶物。浓缩得油状液体，使用200L石油醚分散，过滤反应液。滤饼使用石油醚打浆(200L x 2)，合并有机相，浓缩至干。继续用石油醚分散50L，过滤除去不溶物，滤饼使用石油醚(50L x 3)打浆。合并有机相浓缩至干得到化合物Ⅵ₄ 7.01kg，HPLC纯度达到95％。Mass： [M+H]⁺＝219.2。

实施例5

反应釜中加入化合物Ⅳ₅(9.41kg,44.41mol,1.0eq)、化合物Ⅴ (29.05kg,66.61mol,1.5eq)和THF(80L)，氮气保护。降温至0℃，向反应釜中滴加叔丁醇钾(8.26kg，73.61mol,1.65eq)的THF溶液 (1M)，控温0～5℃，搅拌30min，继续向反应釜中滴加叔丁醇钾(2.70kg, 24.06mol,0.54eq)THF溶液(1M)控温0～5℃，搅拌1小时。TLC分析原料消耗完毕，向反应液中加入200L石油醚淬灭反应。接着加入200L 石油醚，过滤不溶物。浓缩得油状液体，使用200L石油醚分散，过滤反应液。滤饼使用石油醚打浆(200L x 2)，合并有机相，浓缩至干。继续用石油醚分散50L，过滤除去不溶物，滤饼使用石油醚(50L x 3)打浆。合并有机相浓缩至干得到化合物Ⅵ₅ 6.75kg，HPLC纯度达到95％。Mass： [M+H]⁺＝219.2。

对比例

100mL反应瓶中加入叔丁醇钾(0.94g,8.3mmol,3eq)和THF (10mL)，氮气保护,搅拌加入化合物Ⅴ(1.82g，4.2mmol,1.5eq), 搅拌2h，降温至0℃，向反应液中滴加化合物Ⅲ(0.5g，2.8mmol, 1.0eq)的THF溶液(1M)，升至室温，搅拌18h，无反应。升温至 50℃，反应1h至7h,一直未检测到所要的关环产品VII。

本发明的中间体的合成路线简单，各步反应条件温和；并且各步骤反应得到粗品可直接进行下一步反应，生产效率高。

以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims

1.苯并呋喃衍生物的制备方法，其特征之处在于，化合物Ⅳ和化合物Ⅴ溶于有机溶剂，在碱的作用下，进行wittig反应后关环，得到苯并呋喃类化合物,

其中，R为C1-C8的取代或非取代的脂肪烃基。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、氯仿、甲苯、二氧六环、DMF或二氯甲烷中的一种或多种。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为叔丁醇钾、氢化钠、正丁基锂或者甲醇钠。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物V、化合物VI和碱的摩尔比为1﹕(1～2)：(1.5～3)。

5.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述反应温度控制为0～5℃。

6.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述反应投料方式为化合物Ⅳ和化合物Ⅴ加入THF，氮气保护。降温至0℃，向反应液中加入叔丁醇钾的THF溶液。

7.如权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅳ由下列步骤制备得到：

步骤1：化合物I与化合物Ⅱ在甲磺酸的作用下，反应得到化合物Ⅲ，

步骤2：化合物Ⅲ与氯化亚砜在有机醇的作用下，经酯化反应得到化合物Ⅳ，

其中，R为C1-C8的取代或非取代的脂肪烃基，

步骤3：二溴甲烷和三苯基膦在有机溶剂的作用下，得到化合物Ⅴ，

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，化合物I溶于甲磺酸，分批加入化合物II。

9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，化合物I与化合物II的摩尔比为1﹕(1～2)。

10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所属反应温度控制为80℃内。