CN112300198B - 一种头孢克肟及其酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种头孢克肟及其酯的合成方法,其中头孢克肟的合成方法包括以下步骤:化合物6在碱作用下与溴乙酸乙酯进行醚化反应,得到化合物5;化合物5在加氢催化剂作用下与氢气进行加氢脱苄基反应,得到化合物4;化合物4在有机胺和三取代膦化物的作用下与DM进行酯化反应,得到化合物3;化合物3在有机胺存在下,与AVNA进行酰化反应;随后在碱性条件下进行水解反应,得到化合物1,即所述头孢克肟。本发明的合成方法后处理简单,得到的终产物收率和纯度高,且无有毒污染物产生,环保安全。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种头孢克肟及其酯的合成方法。
背景技术
头孢克肟(cefixime),化学名为(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧基甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-乙烯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三水合物,是日本藤泽药品工业株式会社研制开发的口服第三代头孢菌素类抗生素,1987年首次在日本上市[1],我国于1994年开始开始上市。本品临床效果显著,疗效确切且不良反应小,用药量呈上升趋势[2]。20多年的临床应用验证,头孢克肟的性能优越,其特点如下:抗菌谱广、半衰期长、交叉耐药性较少,剂量较小。
现有文献报道合成头孢克肟技术如下。
WO2006103686A1报道采用MICA(头孢克肟侧链酸)活性酯与AVNA(克肟母核)在四氢呋喃(或其他溶剂)与水体系,滴加有机碱(三乙胺等)维持在15℃以下,反应结束加入乙酸乙酯(或二氯甲烷)萃取、洗涤、水层活性炭脱色,过滤,滤液用氢氧化钠溶剂在0℃~8℃进行水解反应后,用稀盐酸调节pH=4.8-5.2,加活性炭脱色,过滤加入EDTA,在用稀盐酸在35℃体系调pH到2.5,降温,产品过滤,洗涤干燥得头孢克肟,其重量收率为160%。此工艺合成MECEF(头孢克肟甲酯)时为颜色深红,需要活性炭脱色后才能水解,否则容易造成产品颜色偏深;此工艺虽为一锅法合成头孢克肟;但需要多次脱色,收率也偏低。
CN101016305A、CN 104193765B报道采用MICA(头孢克肟侧链酸)活性酯与AVNA(克肟母核)在氯代甲烷(或其他溶剂)与水体系,滴加有机碱(三乙胺等)维持在10℃~15℃下,反应结束加入乙酸乙酯和水萃取、用乙酸调节pH=6~9后,在用乙酸乙酯萃取、洗涤、水层加入EDTA和连二亚硫酸钠、活性炭脱色,过滤,滤液加入碱金属盐,用20%氢氧化钠溶剂在-5℃~-10℃进行水解反应后,用稀盐酸调节pH=5.0~5.5,加活性炭脱色,微孔过滤,在用稀盐酸在28℃~30℃体系调节pH=2.5~2.6,降温,产品过滤,洗涤,干燥得头孢克肟,其重量收率为200~210%。
CN 104193765B道采用头孢克肟侧链酸硫磷活性酯与AVNA(克肟母核)本发明公开了一种头孢克肟的合成方法,该合成方法采用了新的MICA活性酯:(z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-甲氧基碳基亚甲基亚氨基乙酸二乙基磷酰活性酯,得到的副产品二乙基磷酸毒性小,且由于二乙基磷酸是液体,易于除去,同时此路线步骤简单,收率高。
US 6800755B2(同US2004/0082560A1)报道采用MECEF(头孢克肟甲酯)在水和乙酸乙酯(或二氯甲烷或二氯乙烷)下,在24~26℃滴入小苏打溶液,使得MECEF溶清,溶清后降温到0~1℃,滴加15%的氢氧化钠溶液,滴毕后维持6~8℃反应完全,用19%盐酸调节PH到4.8~5.0,分层,水层加活性炭脱色,过滤,滤液加丙酮溶剂,用8~10%盐酸在34-36℃调节PH到2.45~2.55.降温到1~3℃。过滤,水洗。真空干燥,得克肟水解重量收率只有97.5%。在调酸之前需要加溶剂丙酮,丙酮容易造成产品随母液流失,收率偏低。
GB2330141报道采用MECEF(头孢克肟甲酯)在二氯甲烷水的体系,用碳酸钾,先转移催化剂四丁基溴化铵(C:5922-92-9)催化下水解成头孢克肟。得到的产品颜色、质量和收率都不好。
GB2330140报道采用MECEF(头孢克肟甲酯)在DMF水的体系,用碳酸钾,催化下水解成头孢克肟,在用盐酸调酸成头孢克肟。溶剂DMF是高沸点溶剂,残留DMF溶剂容易造成产品不易烘干,影响产品的质量;且DMF容易造成产品随母液流失,收率低。
WO2001098309报道采用MICA(头孢克肟侧链酸)在二氯甲烷溶剂下,用五氯化磷酰氯化,在N,N-二甲基硅基脲催化下与ANVA合成MECEF(头孢克肟甲酯),MECEF用氢氧化钠水解、盐酸调酸得到头孢克肟。工艺采用五氯化磷污染较大。
WO98/06723报道采用头孢克肟粗品通过双环己基胺成盐精制提纯头孢克肟。这个工艺生产成本较高。
CN1696134A此专利发明一种通过高卤酸脱保护基制备头孢克肟的方法。其方法是以头孢克肟酯为原料,与高卤酸和有机质子酸反应脱去保护基后,得到头孢克肟高卤酸盐,此盐再用无机碱游离制得头孢克肟。工艺需要分步进行,生产工序比较繁琐,产品收率和含量都低,HPLC=98.3%。
US6388070此专利为Orchid公司于2001年申请的新工艺方法,在此专利中,Orchid公司开发了一种新的头孢克肟侧链,此发明用巯基恶二唑替代巯基苯并噻唑,得到新型头孢克肟活性酯,此活性酯替代现广泛使用的头孢克肟活性酯MICA。合成路线及操作方法也是先缩合,再水解精制。水解采用三乙胺碱,重量收率只有169%。
WO9831635此专利为奥地利Ludescher公司于1998年申请。此专利同样是采取头孢克肟母核与活性酯缩合后,得到头孢克肟酯,再水解精制得到三水合头孢克肟。其制备得到的头孢克肟甲酯用甲酸及浓硫酸在乙腈等溶剂中水解,再进一步精制得到目标产物。
CN101220040:此专利为四川方向药业有限公司于2008年申请的关于头孢克肟的制备及精制方法。此工艺点在于头孢克肟酯在溶剂为(乙腈、乙醇、甲醇或丙酮)中用甲酸和浓硫酸水解得到头孢克肟。其工艺水解步骤较多,而且头孢克肟甲酯水解收率只有65%-87.4%,且产品杂质多,HPLC=97.98%~99.32%。
综上所述,现有技术中的头孢克肟的制备方法存在以下不足:中间产物和最终产物后处理复杂,产品总收率和纯度较低,成本较高;原材料有毒,对人员和环境造成损坏等。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的问题,本发明提供一种头孢克肟的合成方法,后处理简单,产品收率和纯度高,生产过程无污染,合成成本低。
一种头孢克肟的合成方法,包括以下步骤:
步骤A:化合物6在碱作用下与溴乙酸乙酯进行醚化反应,得到化合物5,反应式如下:
步骤B:化合物5在加氢催化剂作用下与氢气进行加氢脱苄基反应,得到化合物4,反应式如下:
步骤C:化合物4在有机胺和三取代膦化物的作用下与DM进行酯化反应,得到化合物3,反应式如下:
步骤D:化合物3在有机胺存在下,与AVNA进行酰化反应;随后在碱性条件下进行水解反应,得到化合物1,即所述头孢克肟,反应式如下:
步骤A中:
作为优选,所述醚化反应在有机溶剂Ⅰ中进行,所述有机溶剂Ⅰ为DMF、DMAc、二甲基亚砜中的一种或多种。
所述碱优选为碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种。所述碱与溴乙酸乙酯的摩尔比为(3.0~3.6):1。
优选地,所述醚化反应的温度为40~50℃,反应时间为3~10h。
优选地,所述醚化反应结束后,进行如下后处理:
将反应液降温至5~10℃,然后将反应液加入至冰水中,搅拌析晶,抽滤,洗涤,干燥得所述化合物5。
步骤B中:
作为优选,所述加氢脱苄基反应在有机溶剂Ⅱ和酸的混合体系中进行,所述有机溶剂Ⅱ为DMF、甲醇、乙醇、丙酮中的至少一种。酸为醋酸、甲酸、盐酸中的至少一种。所述加氢催化剂为钯炭或雷尼镍。所述加氢催化剂与化合物5的重量比为(0.1~0.05):1。
作为优选,所述加氢脱苄基反应在高压反应釜中进行,反应温度优选为30~35℃;釜内压力优选为0.2~0.5MPa;反应时间优选为2~10小时,进一步优选为4~7小时,更进一步优选为6小时。
优选地,所述加氢脱苄基反应结束后,进行如下后处理:
反应液抽滤,洗涤得滤饼;将滤饼转移至水中,调节pH至8~9.5,抽滤,将滤液转移,10~15℃下搅拌,调节pH至2.0~3.0,抽滤,洗涤,干燥得所述化合物4。
步骤C中:
优选地,所述酯化反应在有机溶剂Ⅲ中进行,所述有机溶剂Ⅲ优选为二氯甲烷、乙腈、石油醚中的一种或多种的混合物。
作为优选,所述三取代膦化物的结构式为P(R)3,R为烃基或者烷氧基,优选为苯基、C1~C6烷氧基或C1~C6烷基;作为进一步的优选,所述的三取代膦化物为三苯基膦或亚磷酸三乙酯。所述三取代膦化物与化合物4的摩尔比为(1.1~1.7):1。
所述DM与化合物4的摩尔比优选为(1.0~1.5):1。
所述有机胺的化学式为R1R2R3N,R1、R2和R3独立地选自H或C1~C6烷基;所述有机胺进一步优选为三甲胺、三乙胺、三正丁胺、N,N-二甲基苯胺中的至少一种。所述有机胺与化合物4的摩尔比为(1.0~1.5):1。
优选地,所述酯化反应的反应温度为10~15℃,反应时间为3~6h。
步骤D中:
优选地,所述酰化反应在有机溶剂Ⅳ和水的混合体系中进行,所述有机溶剂Ⅳ为四氢呋喃、丙酮、异丙醇中的至少一种。
所述酰化反应中,反应温度优选为10℃~15℃;所用碱优选为亚硫酸氢钠。
所述水解反应中,温度优选为0℃~15℃;所用碱优选为氢氧化钠。
优选地,所述有机胺的化学式为R1R2R3N,R1、R2和R3独立地选自H或C1~C6烷基;所述有机胺进一步优选为三甲胺、三乙胺、三正丁胺、二乙胺、二异丙胺中的至少一种。所述有机胺与AVNA的摩尔比优选为(1.1~1.7):1。
作为优选,所述酰化反应中,所述有机胺采用滴加的方式进行添加,并控制滴加时间为0.5~1小时,滴加完毕后,在10℃~15℃下,保温反应3~8小时。保温时间进一步优选为4小时。
优选地,所述酰化反应结束后,向反应体系中加入酯类溶剂进行萃取,然后向萃取后的水层加入酯类溶剂和碱,发生水解反应;水解结束后,将体系调酸至pH为4.5~5.5,静置分层,水层脱色,抽滤、洗涤;滤液调酸至pH为2.0~3.0,析出固体,洗涤,抽干得所述头孢克肟。
所述酯类溶剂优选为乙酸乙酯。
上述酰化反应结束后,直接向体系中加入水和碱进行水解反应进行制备头孢克肟,该过程节省了酰化反应后的后处理,减少了酰化反应中生成的头孢克肟乙酯在后处理中的损耗和杂质的产生,进而提高了终产物头孢克肟的总收率和纯度;且上述反应过程简化了制备工序,节省了制备时间,降低了生产成本。
本发明中反应底物的用量并没有严格的限定,一般按照化学反应计量比进行反应,也可过量进行反应。
本发明中反应溶剂、催化剂的用量并没有严格的限定,可根据反应原料的用量调整:反应原料较多,增加反应溶剂和催化剂的用量,反应原料较少,减少反应溶剂的和催化剂的用量。
本发明还提供一种头孢克肟乙酯((6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基亚胺)乙酰胺基]-3-乙烯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸)的制备方法,包括以下步骤:
(1)按照上述任一项所述的合成方法中的步骤A~步骤C得到化合物3;
(2)化合物3在碱条件下与AVNA进行酰化反应,酰化反应结束后,经萃取分层,分出水层,调酸得到化合物2,即头孢克肟乙酯:
与现有技术相比,本发明的有益效果为:
(1)本发明的合成方法,酰化反应后直接在原反应体系中进行水解反应,节省了酰化反应后产品的后处理,减少了该产品在后处理过程中的损耗以及产品中杂质的产生,提高了终产物头孢克肟的收率和纯度。
(2)本发明的合成方法,终产物头孢克肟在制备过程中未使用有毒有害物质,后处理简单,安全环保。
附图说明
图1为本发明实施例1得到的化合物2的高分辨质谱图谱;
图2为本发明实施例1得到的化合物2的红外吸收光谱图;
图3为本发明实施例1得到的化合物2核磁氢谱图;
图4为本发明实施例1得到的化合物2核磁碳谱图。
图5为本发明实施例1得到的化合物1的高分辨质谱图谱;
图6为本发明实施例1得到的化合物1的红外吸收光谱图;
图7为本发明实施例1得到的化合物1核磁氢谱图;
图8为本发明实施例1得到的化合物1核磁碳谱图。
具体实施方式
以下实施例仅用于说明目的,而不试图限制本发明的范围。
实施例1(头孢克肟的合成)
(1)在1000mL干净的三口瓶中加入800ml DMF、54.5g化合物6(169mmol)和92.8g碳酸钾(671mmol),控温在30℃~40℃搅拌下,加入33.9g溴乙酸乙酯(203mmol),加毕,升温至40℃~45℃搅拌保温反应4h,用TLC点板,反应完毕,降温至10℃,将反应液加入至2400ml冰水中,搅拌1.5h,抽滤,用100ml乙酸乙酯洗涤,抽干得到化合物5湿品。将化合物5湿品在40℃减压干燥,烘干得到64.2g化合物5。摩尔收率为93.0%。
(2)在高压反应釜中加入上述64.2g化合物5(157mmol)、3.2g 10%钯炭、680ml甲醇和9.3g冰乙酸(155mmol),用氮气置换3次,然后通入氢气,再升温至30℃~35℃,控制釜内压力为0.2MPa~0.5MPa,保温搅拌反应6h,用TLC点板,反应完毕,抽滤,用180ml甲醇洗涤滤饼。将滤饼转移至另一500ml三口瓶中,加入320ml水,用氨水调pH到8.7~9.0,抽滤,将料液转移至另一500ml三口瓶中,控温在10℃~15℃搅拌下,用18%盐酸调节体系pH=2.0~3.0,抽滤,用100ml水洗涤,抽干得到化合物4湿品。将化合物4湿品在40℃减压干燥,烘干得到38.6g化合物4。摩尔收率为89.9%。
(3)在500ml三口瓶中加入上述38.6g化合物4(141mmol),150ml二氯甲烷和150ml石油醚,控温在10℃~15℃搅拌下,加入15.1g三乙胺(150mmol),后加入59.8g促进剂DM(180mmol)和52.5g三苯基膦(200mmol),加毕后在10℃~15℃保温搅拌反应4h。抽滤,用40ml二氯甲烷和40ml石油醚洗涤,抽干,得到化合物3湿品。将化合物3湿品在40℃减压干燥,烘干得到50.7g化合物3。摩尔收率为85.0%。
(4)在1000ml三口瓶中加入500ml四氢呋喃、0.7g亚硫酸氢钠和350ml水,加入上述50.7g化合物3(120mmol)和26.5g AVNA(117mmol),搅拌控温在10℃~15℃,在0.5h~1h内滴加16.3g三乙胺(161mmol),加毕,在10℃~15℃保温反应4h,取样中控至AVNA≤0.5%。后加入220ml乙酸乙酯搅拌萃取,静置分层,分出水层再用220ml×2乙酸乙酯搅拌萃取二次,静置分层,分出水层,转移至另一1000ml三口瓶中,加入乙酸乙酯200ml,冷却至0℃,搅拌下加入氢氧化钠(14.3g,358mmol)水(80ml)溶液,加毕,在0℃~15℃搅拌15min~25min。后加入18%盐酸(约32ml)调至pH=4.5~5.5,静置分层,水层转移至另一三口瓶中,加入5.0g活性炭,在15℃~20℃搅拌脱色10min,抽滤,用350ml水洗涤。将滤液转移至另一三口瓶中,控温在28℃~32℃搅拌下,滴加9%盐酸调节体系pH=2.0~3.0,加毕,降温至0℃~10℃,抽滤,用300ml水洗涤,抽干得到头孢克肟湿品(即化合物1)。将头孢克肟湿品(化合物1)在40℃减压干燥至水分为9.0%~12.0%,烘干得到淡黄色结晶性粉末54.7g头孢克肟(化合物1),HPLC纯度为99.6%。摩尔收率为92.0%。
由上述方法合成的头孢克肟的表征数据如图5~8所示:
KBr(见附图6):3500~2400(-COOH),1771(内酰胺或羰基C=O),1669(酰胺I带C=O),1542(酰胺II带N-H),1385(酰胺III带C-N),1095(C-O)。
1HNMR(见附图7)(DMSO,ppm)δ:3.564,3.599,3.826,3.862(d,2H),4.605(s,2H),5.208,5.218(d,1H),5.313,5.336,5.581,5.616(d,2H),5.804-5.830(dd,1H),6.816(s,1H),6.889-6.946(dd,1H);7.278(bs,2H),9.568,9.584(d,1H)。
实施例2(头孢克肟的合成)
(1)在1000mL干净的三口瓶中加入850ml DMAc、54.5g化合物6(169mmol)和71.2g碳酸钠(672mmol),控温在30℃~40℃搅拌下,加入33.9g溴乙酸乙酯(203mmol),加毕,升温至40℃~45℃搅拌保温反应4h,用TLC点板,反应完毕,降温至10℃,将反应液加入至2400ml冰水中,搅拌1.5h,抽滤,用100ml乙酸乙酯洗涤,抽干得到化合物5湿品。将化合物5湿品在40℃减压干燥,烘干得到62.4g化合物5。摩尔收率为90.6%。
(2)在高压反应釜中加入上述62.4g化合物5(153mmol)、5.0g雷尼镍、680ml甲醇和15.7g盐酸(155mmol),用氮气置换3次,然后通入氢气,再升温至30℃~35℃,控制釜内压力为0.2MPa~0.5MPa,保温搅拌反应6h,用TLC点板,反应完毕,抽滤,用180ml甲醇洗涤滤饼。将滤饼转移至另一500ml三口瓶中,加入320ml水,用氨水调pH到8.7~9.0,抽滤,将料液转移至另一500ml三口瓶中,控温在10℃~15℃搅拌下,用18%盐酸调节体系pH=2.0~3.0,抽滤,用100ml水洗涤,抽干得到化合物4湿品。将化合物4湿品在40℃减压干燥,烘干得到37.5g化合物4。摩尔收率为89.8%。
(3)在500ml三口瓶中加入上述37.5g化合物4(137mmol),150ml二氯甲烷和150ml乙腈,控温在10℃~15℃搅拌下,加入28.4g三正丁胺(153mmol),后加入59.8g促进剂DM(180mmol)和52.5g三苯基膦(200mmol),加毕后在10℃~15℃保温搅拌反应4h。抽滤,用40ml二氯甲烷和40ml乙腈洗涤,抽干,得到化合物3湿品。将化合物3湿品在40℃减压干燥,烘干得到50.7g化合物3。摩尔收率为87.4%。
(4)在1000ml三口瓶中加入500ml丙酮、0.7g亚硫酸氢钠和350ml水,加入上述50.7g化合物3(120mmol)和26.5g AVNA(117mmol),搅拌控温在10℃~15℃,在0.5h~1h内滴加29.4g三正丁胺(159mmol),加毕,在10℃~15℃保温反应4h,取样中控至AVNA残留≤0.5%。后加入220ml乙酸丁酯搅拌萃取,静置分层,分出水层再用220ml×2乙酸丁酯搅拌萃取二次,静置分层,分出水层,转移至另一1000ml三口瓶中,加入乙酸乙酯200ml,冷却至0℃,搅拌下加入氢氧化钠(14.3g,358mmol)水(80ml)溶液,加毕,在0℃~15℃搅拌15min~25min。后加入18%硫酸(约32ml)调至pH=4.5~5.5.静置分层,水层转移至另一三口瓶中,加入5.0g活性炭,在15℃~20℃搅拌脱色10min,抽滤,用350ml水洗涤。将滤液转移至另一三口瓶中,控温在28℃~32℃搅拌下,滴加9%硫酸调节体系pH=2.0~3.0,加毕,降温至0℃~10℃,抽滤,用300ml水洗涤,抽干得到头孢克肟湿品(即化合物1)。将头孢克肟湿品(化合物1)在40℃减压干燥至水分为9.0%~12.0%,烘干得到淡黄色结晶性粉末54.0g头孢克肟(化合物1),HPLC纯度为99.5%。摩尔收率为90.8%。
实施例3(头孢克肟的合成)
(1)在1000mL干净的三口瓶中加入400ml DMAc,400ml DMF、54.5g化合物6(169mmol)和51.4g碳酸钾(372mmol),31.8g碳酸钠(300mmol),控温在30℃~40℃搅拌下,加入33.9g溴乙酸乙酯(203mmol),加毕,升温至40℃~45℃搅拌保温反应4h,用TLC点板,反应完毕,降温至10℃,将反应液加入至2500ml冰水中,搅拌1.5h,抽滤,用100ml乙酸乙酯洗涤,抽干得到化合物5湿品。将化合物5湿品在40℃减压干燥,烘干得到63.8g化合物5。摩尔收率为92.4%。
(2)在高压反应釜中加入上述63.8g化合物5(156mmol)、5.0g雷尼镍、680ml甲醇和9.3g冰乙酸(155mmol),用氮气置换3次,然后通入氢气,再升温至30℃~35℃,控制釜内压力为0.2MPa~0.5MPa,保温搅拌反应6h,用TLC点板,反应完毕,抽滤,用180ml甲醇洗涤滤饼。将滤饼转移至另一500ml三口瓶中,加入320ml水,用氨水调pH到8.7~9.0,抽滤,将料液转移至另一500ml三口瓶中,控温在10℃~15℃搅拌下,用18%硫酸调节体系pH=2.0~3.0,抽滤,用100ml水洗涤,抽干得到化合物4湿品。将化合物4湿品在40℃减压干燥,烘干得到38.0g化合物4。摩尔收率为89.0%。
(3)在500ml三口瓶中加入上述38.0g化合物4(139mmol),150ml二氯甲烷和150ml乙腈,控温在10℃~15℃搅拌下,加入15.2g三乙胺(150mmol),后加入59.8g促进剂DM(180mmol)和52.5g三苯基膦(200mmol),加毕后在10℃~15℃保温搅拌反应4h。抽滤,用40ml二氯甲烷和40ml乙腈洗涤,抽干,得到化合物3湿品。将化合物3湿品在40℃减压干燥,烘干得到51.2g化合物3。摩尔收率为87.1%。
(4)在1000ml三口瓶中加入500ml丙酮、0.7g亚硫酸氢钠和350ml水,加入上述51.2g化合物3(121mmol)和26.5g AVNA(117mmol),搅拌控温在10℃~15℃,在0.5h~1h内滴加29.8g三正丁胺(161mmol),加毕,在10℃~15℃保温反应4h,取样中控至AVNA≤0.5%。后加入220ml乙酸乙酯搅拌萃取,静置分层,分出水层再用220ml×2乙酸乙酯搅拌萃取二次,静置分层,分出水层,转移至另一1000ml三口瓶中,加入乙酸乙酯200ml,冷却至0℃,搅拌下加入氢氧化钠(14.3g,358mmol)水(80ml)溶液,加毕,在0℃~15℃搅拌15min~25min。后加入18%盐酸(约32ml)调至pH=4.5~5.5。静置分层,水层转移至另一三口瓶中,加入5.0g活性炭,在15℃~20℃搅拌脱色10min,抽滤,用350ml水洗涤。将滤液转移至另一三口瓶中,控温在28℃~32℃搅拌下,滴加9%硫酸调节体系pH=2.0~3.0,加毕,降温至0℃~10℃,抽滤,用300ml水洗涤,抽干得到头孢克肟湿品(即化合物1)。将头孢克肟湿品(化合物1)在40℃减压干燥至水分为9.0%~12.0%,烘干得到淡黄色结晶性粉末52.0g头孢克肟(化合物1),HPLC纯度为99.1%。摩尔收率为87.5%。
实施例4(头孢克肟的合成)
(1)在1000mL干净的三口瓶中加入850ml二甲基亚砜、54.5g化合物6(169mmol)和92.8g碳酸钾(672mmol),控温在30℃~40℃搅拌下,加入33.9g溴乙酸乙酯(203mmol),加毕,升温至40℃~45℃搅拌保温反应4h,用TLC点板,反应完毕,降温至10℃,将反应液加入至2400ml冰水中,搅拌1.5h,抽滤,用100ml乙酸乙酯洗涤,抽干得到化合物5湿品。将化合物5湿品在40℃减压干燥,烘干得到63.9g化合物5。摩尔收率为92.5%。
(2)在高压反应釜中加入上述63.9g化合物5(156mmol)、4.0g 10%钯炭、680ml丙酮和7.1g甲酸(155mmol),用氮气置换3次,然后通入氢气,再升温至30℃~35℃,控制釜内压力为0.2MPa~0.5MPa,保温搅拌反应6h,用TLC点板,反应完毕,抽滤,用180ml丙酮洗涤滤饼。将滤饼转移至另一500ml三口瓶中,加入320ml水,用氨水调pH到8.7~9.0,抽滤,将料液转移至另一500ml三口瓶中,控温在10℃~15℃搅拌下,用18%硫酸调节体系pH=2.0~3.0,抽滤,用100ml水洗涤,抽干得到化合物4湿品。将化合物4湿品在40℃减压干燥,烘干得到38.0g化合物4。摩尔收率为89.1%。
(3)在500ml三口瓶中加入上述38.0g化合物4(139mmol),150ml乙腈和150ml石油醚,控温在10℃~15℃搅拌下,加入27.8g三正丁胺(150mmol),后加入59.8g促进剂DM(180mmol)和33.2g亚磷酸三乙酯(200mmol),加毕后在10℃~15℃保温搅拌反应4h。抽滤,用40ml乙腈和40ml石油醚洗涤,抽干,得到化合物3湿品。将化合物3湿品在40℃减压干燥,烘干得到50.1g化合物3。摩尔收率为85.3%。
(4)在1000ml三口瓶中加入500ml异丙醇、0.7g亚硫酸氢钠和350ml水,加入上述50.1g化合物3(119mmol)和26.5g AVNA(117mmol),搅拌控温在10℃~15℃,在0.5h~1h内滴加29.8g三正丁胺(161mmol),加毕,在10℃~15℃保温反应4h,取样中控至AVNA≤0.5%。后加入220ml乙酸丁酯搅拌萃取,静置分层,分出水层再用220ml×2乙酸丁酯搅拌萃取二次,静置分层,分出水层,转移至另一1000ml三口瓶中,加入乙酸乙酯200ml,冷却至0℃,搅拌下加入氢氧化钠(14.3g,358mmol)水(80ml)溶液,加毕,在0℃~15℃搅拌15min~25min。后加入18%盐酸(约32ml)调至pH=4.5~5.5。静置分层,水层转移至另一三口瓶中,加入5.0g活性炭,在15℃~20℃搅拌脱色10min,抽滤,用350ml水洗涤。将滤液转移至另一三口瓶中,控温在28℃~32℃搅拌下,滴加9%盐酸调节体系pH=2.0~3.0,加毕,降温至0℃~10℃,抽滤,用300ml水洗涤,抽干得到头孢克肟湿品(即化合物1)。将头孢克肟湿品(化合物1)在40℃减压干燥至水分为9.0%~12.0%,烘干得到淡黄色结晶性粉末53.8g头孢克肟(化合物1),HPLC纯度为99.4%。摩尔收率为90.5%。
实施例5(头孢克肟乙酯的合成)
该实施例由化合物6制备化合物3的制备过程和条件与实施例1中的相同,不同点在于化合物3制备目标产物化合物2,即头孢克肟乙酯,具体操作步骤如下:
在1000ml三口瓶中加入350ml四氢呋喃、0.7g亚硫酸氢钠和350ml水,加入上述50.7g化合物3(120mmol)和26.5g AVNA(117mmol),搅拌控温在10℃~15℃,在0.5h~1h内滴加16.3g三乙胺(161mmol),加毕,在10℃~15℃保温反应4h,取样中控至AVNA≤0.5%。后加入220ml乙酸乙酯搅拌萃取,静置分层,分出水层再用220ml×2乙酸乙酯搅拌萃取二次,静置分层,分出水层加入5.0g活性炭搅拌脱色10min,抽滤,用150ml水洗涤。将滤液转移至另一500ml三口瓶中,加入50ml丙酮,控温在8℃~18℃搅拌下,滴加9%盐酸调节体系pH=2.0~3.0,加毕,降温至0℃~10℃,抽滤,用150ml水洗涤,抽干得到头孢克肟乙酯湿品(即化合物2)。将头孢克肟乙酯湿品(化合物2)在40℃减压干燥,烘干得到54.2g头孢克肟乙酯(化合物2),水分为2.74%,HPLC纯度为95.68%。摩尔收率为96.1%。
由本实施例的制备方法制得的头孢克肟乙酯(化合物2)的表征数据如图1~4所示:
KBr(见附图2):3500~2400(-COOH),1767(内酰胺或羰基C=O),1657(酰胺I带C=O),1538(酰胺II带N-H),1465(甲基C-H),1378(-CH3),1301(羧基C-O)。
1HNMR(见附图3)(DMSO,ppm)δ:1.196-1.224(s,3H),3.600(d,2H),4.126-4.169(s,2H),4.678(s,2H),5.207(d,1H),5.618(s,2H),5.792-5.817(s,1H);6.805(s,1H),6.819-6.949(dd,1H),7.308(bs,2H),9.624(d1H),13(b,1H)。
Claims (5)
1.一种头孢克肟的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
步骤A:化合物6在碱作用下与溴乙酸乙酯进行醚化反应,得到化合物5,反应式如下:
步骤A中,所述醚化反应在有机溶剂Ⅰ中进行,所述有机溶剂Ⅰ为DMF、DMAc、二甲基亚砜中的一种或多种;
步骤B:化合物5在加氢催化剂作用下与氢气进行加氢脱苄基反应,得到化合物4,反应式如下:
所述加氢脱苄基反应在有机溶剂Ⅱ和酸的混合体系中进行,所述有机溶剂Ⅱ为DMF、甲醇、乙醇、丙酮中的至少一种;酸为醋酸、甲酸、盐酸中的至少一种;
步骤C:化合物4在有机胺和三取代膦化物的作用下与DM进行酯化反应,得到化合物3,反应式如下:
所述酯化反应在有机溶剂Ⅲ中进行,所述有机溶剂Ⅲ为二氯甲烷、乙腈、石油醚中的多种混合;
步骤D:化合物3在有机胺存在下,与AVNA进行酰化反应;随后在碱性条件下进行水解反应,得到化合物1,即为所述头孢克肟,反应式如下:
步骤D中,所述酰化反应在有机溶剂Ⅳ和水的混合体系中进行,所述有机溶剂Ⅳ为四氢呋喃、丙酮、异丙醇中的至少一种;
步骤D中,所述酰化反应结束后,向反应体系中加入酯类溶剂进行萃取,然后向萃取后的水层中加入酯类溶剂和碱,发生水解反应;水解结束后,将体系调酸至pH为4.5~5.5,静置分层,水层脱色,抽滤、洗涤;滤液调酸至pH为2.0~3.0,析出固体,洗涤,抽干得所述头孢克肟;
步骤D中,酰化反应的反应温度为10℃~15℃;水解反应温度为0℃~15℃。
2.根据权利要求1所述的头孢克肟的合成方法,其特征在于,步骤A中,所述碱为碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的头孢克肟的合成方法,其特征在于,步骤B中,所述加氢催化剂为钯炭或雷尼镍。
4.根据权利要求1所述的头孢克肟的合成方法,其特征在于,步骤C中,所述三取代膦化物为三苯基膦或亚磷酸三乙酯。
5.根据权利要求1所述的头孢克肟的合成方法,其特征在于,步骤C和D中,所述有机胺的化学式为R1R2R3N,R1、R2和R3独立地选自H或C1~C6烷基。
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