CN113527338A - 一种盐酸头孢唑兰的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种盐酸头孢唑兰的合成工艺，包括以下步骤：将头孢唑兰中间体7‑ACP加入甲醇和乙酸乙酯混合溶液，搅拌混合；控温加入油胺环己烷溶液，搅拌混合，再加入头孢唑兰活性酯，控温反应；反应结束后用苹果酸调节pH值，减压蒸馏，加入丙酮和乙醇混合溶液，搅拌，过滤去除滤液，真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；将头孢唑兰碱粗品加入盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液低温加入丙酮，保温，过滤去除滤液，真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。采用本发明的合成方法，不但反应充分，减少杂质产生，而且有效缩短反应时长，提高反应效率。
Description
技术领域
本发明涉及抗菌药技术领域，特别涉及一种盐酸头孢唑兰的合成工艺。
背景技术
盐酸头孢唑兰为第四代头孢菌素，耐酶性好，对细菌细胞壁的穿透作用强。用于治疗敏感细菌引起的感染，其抗菌谱广，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、铜绿假单胞菌均有效。CN108588164A公开盐酸头孢唑兰的制备方法，7-ACP与唑兰活性酯缩合得到唑兰碱粗品，粗品经DMF重结晶后与盐酸成盐得到盐酸头孢唑兰，该方法操作简单，条件易控，易于工业化生产，具有广泛的应用前景，但是反应时间较长，不利于提高药品生产效率，而且随着对原料药质量更高要求，在原料药合成环节减少杂质产生，提高稳定性，具有较大意义，利于提高药品品质。
发明内容
鉴于此，本发明提出一种盐酸头孢唑兰的合成工艺，解决上述技术问题。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种盐酸头孢唑兰的合成工艺，包括以下步骤：
(1)将头孢唑兰中间体7-ACP加入甲醇和乙酸乙酯混合溶液，搅拌混合；
(2)控温20-25℃加入油胺环己烷溶液，搅拌混合，再加入头孢唑兰活性酯，控温20-25℃反应3-4小时；
(3)反应结束后用苹果酸调节pH值为6.8-7.0，水浴30-35℃减压蒸馏，加入丙酮和乙醇混合溶液，搅拌，过滤去除滤液，真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
(4)将头孢唑兰碱粗品加入6-8℃盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0-3℃加入丙酮，保温1-1.5h，过滤去除滤液，真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。
优选地，步骤(1)中，所述甲醇和乙酸乙酯混合溶液中甲醇和乙酸乙酯的体积比为1：0.3-0.5。
优选地，步骤(1)中，所述头孢唑兰中间体7-ACP与所述甲醇和乙酸乙酯混合溶液的质量体积比kg/L为1:4-6。
优选地，步骤(2)中，所述油胺环己烷溶液中油胺的质量百分比为30-40％，余量为环己烷。
优选地，步骤(2)中，所述油胺环己烷溶液的加入量为所述孢唑兰中间体7-ACP质量的10-12％。
优选地，步骤(2)中，所述头孢唑兰中间体7-ACP和头孢唑兰活性酯的摩尔比为1:1.1-2.0。
优选地，步骤(2)，所述搅拌时间为10-20min。
优选地，步骤(3)中，所述丙酮和乙醇混合溶液中丙酮和乙醇的体积比为1：0.1-0.2。
优选地，步骤(3)中，所述头孢唑兰中间体7-ACP与所述丙酮和乙醇混合溶液的质量体积比kg/L为1:2-3。
优选地，步骤(3)，所述搅拌时间为30-40min。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)采用本发明的合成方法，获得目标盐酸头孢唑兰不但收率高，而且总杂含量少，最大单杂含量低，有利于将杂质控制在较低范围内，提高原料药的安全性，而且稳定性良好。
(2)采用本发明的合成方法，不但反应充分，减少杂质产生，而且有效缩短反应时长，提高反应效率。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明实施例所用的浓盐酸溶液为质量浓度为38％的HCl溶液。
实施例1
盐酸头孢唑兰的合成，包括以下步骤：
(1)将1kg头孢唑兰中间体7-ACP加入体积比为1：0.4的甲醇和乙酸乙酯混合溶液5L，搅拌混匀；
(2)控温20-25℃加入35wt％油胺环己烷溶液0.11kg，搅拌15min；再加入头孢唑兰活性酯，加入量为头孢唑兰中间体7-ACP摩尔量的1.1倍，控温20-25℃反应3.0小时；
(3)反应结束后用苹果酸调pH6.8，水浴30-35℃减压蒸馏，加入体积比为1：0.15的丙酮和乙醇混合溶液2.5L，搅拌40min，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
(4)将头孢唑兰碱粗品加入6-8℃浓盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0-3℃加入丙酮，保温1.2h，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。
实施例2
盐酸头孢唑兰的合成，包括以下步骤：
(1)将1kg头孢唑兰中间体7-ACP加入体积比为1：0.3的甲醇和乙酸乙酯混合溶液4L，搅拌混匀；
(2)控温20-25℃加入30wt％油胺环己烷溶液0.10kg，搅拌10min；再加入头孢唑兰活性酯，加入量为头孢唑兰中间体7-ACP摩尔量的1.1倍，控温20-25℃反应3.0小时；
(3)反应结束后用苹果酸调pH6.8，水浴30-35℃减压蒸馏，加入体积比为1：0.1的丙酮和乙醇混合溶液2L，搅拌30min，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
(4)将头孢唑兰碱粗品加入6-8℃浓盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0-3℃加入丙酮，保温1.2h，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。
实施例3
盐酸头孢唑兰的合成，包括以下步骤：
(1)将1kg头孢唑兰中间体7-ACP加入体积比为1：0.5的甲醇和乙酸乙酯混合溶液6L，搅拌混匀；
(2)控温20-25℃加入40wt％油胺环己烷溶液0.12kg，搅拌20min；再加入头孢唑兰活性酯，加入量为头孢唑兰中间体7-ACP摩尔量的1.1倍，控温20-25℃反应3.0小时；
(3)反应结束后用苹果酸调pH6.8，水浴30-35℃减压蒸馏，加入体积比为1：0.2的丙酮和乙醇混合溶液3L，搅拌45min，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
(4)将头孢唑兰碱粗品加入6-8℃浓盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0-3℃加入丙酮，保温1.2h，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。
实施例4
盐酸头孢唑兰的合成，包括以下步骤：
(1)将1kg头孢唑兰中间体7-ACP加入体积比为1：0.4的甲醇和乙酸乙酯混合溶液5L，搅拌混匀；
(2)控温20-25℃加入35wt％油胺环己烷溶液0.11kg，搅拌15min；再加入头孢唑兰活性酯，加入量为头孢唑兰中间体7-ACP摩尔量的2.0倍，控温20-25℃反应4.0小时；
(3)反应结束后用苹果酸调pH6.8，水浴30-35℃减压蒸馏，加入体积比为1：0.15的丙酮和乙醇混合溶液2.5L，搅拌40min，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
(4)将头孢唑兰碱粗品加入6-8℃浓盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0-3℃加入丙酮，保温1.2h，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。
对比例1
与实施例1不同在于，步骤(1)甲醇和乙酸乙酯混合溶液替换为甲醇。具体为：(1)将1kg头孢唑兰中间体7-ACP加入甲醇5L，搅拌混匀；
(2)控温20-25℃加入35wt％油胺环己烷溶液0.11kg，搅拌15min；再加入头孢唑兰活性酯，加入量为头孢唑兰中间体7-ACP摩尔量的1.1倍，控温20-25℃反应3.5小时；
(3)反应结束后用苹果酸调pH6.8，水浴30-35℃减压蒸馏，加入体积比为1：0.15的丙酮和乙醇混合溶液2.5L，搅拌40min，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
(4)将头孢唑兰碱粗品加入6-8℃浓盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0-3℃加入丙酮，保温1.2h，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。
对比例2
与实施例1不同在于，步骤(2)油胺环己烷溶液替换为三乙胺。具体为：
(1)将1kg头孢唑兰中间体7-ACP加入体积比为1：0.4的甲醇和乙酸乙酯混合溶液5L，搅拌混匀；
(2)控温20-25℃加入三乙胺0.11kg，搅拌15min；再加入头孢唑兰活性酯，加入量为头孢唑兰中间体7-ACP摩尔量的1.1倍，控温20-25℃反应3.5小时；
(3)反应结束后用苹果酸调pH6.8，水浴30-35℃减压蒸馏，加入体积比为1：0.15的丙酮和乙醇混合溶液2.5L，搅拌40min，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
(4)将头孢唑兰碱粗品加入6-8℃浓盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0-3℃加入丙酮，保温1.2h，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。
对比例3
与实施例1不同在于，步骤(3)苹果酸替换为冰乙酸。具体为：
(1)将1kg头孢唑兰中间体7-ACP加入体积比为1：0.4的甲醇和乙酸乙酯混合溶液5L，搅拌混匀；
(2)控温20-25℃加入35wt％油胺环己烷溶液0.11kg，搅拌15min；再加入头孢唑兰活性酯，加入量为头孢唑兰中间体7-ACP摩尔量的1.1倍，控温20-25℃反应3.5小时；
(3)反应结束后用冰乙酸调pH6.8，水浴30-35℃减压蒸馏，加入体积比为1：0.15的丙酮和乙醇混合溶液2.5L，搅拌40min，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
(4)将头孢唑兰碱粗品加入6-8℃浓盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0-3℃加入丙酮，保温1.2h，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。
对比例4
与实施例1不同在于，步骤(3)丙酮和乙醇混合溶液替换为丙酮。具体为：
(1)将1kg头孢唑兰中间体7-ACP加入体积比为1：0.4的甲醇和乙酸乙酯混合溶液5L，搅拌混匀；
(2)控温20-25℃加入35wt％油胺环己烷溶液0.11kg，搅拌15min；再加入头孢唑兰活性酯，加入量为头孢唑兰中间体7-ACP摩尔量的1.1倍，控温20-25℃反应3.5小时；
(3)反应结束后用苹果酸调pH6.8，水浴30-35℃减压蒸馏，加入丙酮2.5L，搅拌40min，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
(4)将头孢唑兰碱粗品加入6-8℃浓盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0-3℃加入丙酮，保温1.2h，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。
一、收率
将上述实施例1-4以及对比例1-4制得盐酸头孢唑兰，计算盐酸头孢唑兰收率，结果如下表1：
参见上述结果可知，采用实施例1-4的合成方法，盐酸头孢唑兰收率有较大提高，提高生产效率。
二、有关物质
将上述实施例1-4以及对比例1-4制得盐酸头孢唑兰，根据2020年版中国药典，采用HPLC法检测其有关物质，结果如下表：2：
参见上述结果可知，采用实施例1-4的合成方法，获得目标盐酸头孢唑兰不但总杂含量少，而且最大单杂含量低，有利于将杂质控制在较低范围内，提高原料药的安全性。
三、稳定性考察
将实施例1得到的盐酸头孢唑兰样品，置于稳定性长期试验箱内试验。温度：25±2℃，相对湿度：60±5％，长期试验12个月，结果如表3。
参见上述结果可知，本发明制得盐酸头孢唑兰，杂质含量基本不变，而且无新杂质产生，稳定性良好。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种盐酸头孢唑兰的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将头孢唑兰中间体7-ACP加入甲醇和乙酸乙酯混合溶液，搅拌混合；
(2)控温20-25℃加入油胺环己烷溶液，搅拌混合，再加入头孢唑兰活性酯，控温20-25℃反应3-4小时；
(3)反应结束后用苹果酸调节pH值为6.8-7.0，水浴30-35℃减压蒸馏，加入丙酮和乙醇混合溶液，搅拌，过滤去除滤液，真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
(4)将头孢唑兰碱粗品加入6-8℃盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0-3℃加入丙酮，保温1-1.5h，过滤去除滤液，真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。
2.根据权利要求1所述的盐酸头孢唑兰的合成工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述甲醇和乙酸乙酯混合溶液中甲醇和乙酸乙酯的体积比为1：0.3-0.5。
3.根据权利要求2所述的盐酸头孢唑兰的合成工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述头孢唑兰中间体7-ACP与所述甲醇和乙酸乙酯混合溶液的质量体积比kg/L为1:4-6。
4.根据权利要求1所述的盐酸头孢唑兰的合成工艺，其特征在于，步骤(2)中，所述油胺环己烷溶液中油胺的质量百分比为30-40％。
5.根据权利要求4所述的盐酸头孢唑兰的合成工艺，其特征在于，步骤(2)中，所述油胺环己烷溶液的加入量为所述孢唑兰中间体7-ACP质量的10-12％。
6.根据权利要求1-5任一项所述的盐酸头孢唑兰的合成工艺，其特征在于，步骤(2)中，所述头孢唑兰中间体7-ACP和头孢唑兰活性酯的摩尔比为1:1.1-2.0。
7.根据权利要求1所述的盐酸头孢唑兰的合成工艺，其特征在于，步骤(2)，所述搅拌时间为10-20min。
8.根据权利要求1所述的盐酸头孢唑兰的合成工艺，其特征在于，步骤(3)中，所述丙酮和乙醇混合溶液中丙酮和乙醇的体积比为1：0.1-0.2。
9.根据权利要求8所述的盐酸头孢唑兰的合成工艺，其特征在于，步骤(3)中，所述头孢唑兰中间体7-ACP与所述丙酮和乙醇混合溶液的质量体积比kg/L为1:2-3。
10.根据权利要求1-9任一项所述的盐酸头孢唑兰的合成工艺，其特征在于，步骤(3)，所述搅拌时间为30-40min。
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