CN110028420B - 一种琥珀酸钠氯霉素的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种琥珀酸钠氯霉素的合成方法，该方法首先以氯霉素与琥珀酸酐为原料制备琥珀酸氯霉素，然后与乙醇胺制备得琥珀酸胺氯霉素，琥珀酸胺氯霉素经过酸化处理得到高纯度的琥珀酸氯霉素单酯；再琥珀酸氯霉素单酯及异辛酸钠为原料制备琥珀酸钠氯霉素。本发明采用简单易得的制备过程，直接制备得到琥珀酸钠氯霉素，所得产品纯度高、收率高；可以直接使用，简化了使用过程、具有更好的使用效果，具有很好的应用前景。本发明为工业化制备琥珀酸钠氯霉素提供了可靠的方法，具有原料易得，反应条件温和，时间短，溶剂可回收，操作设备简单易行等优点，产品收率达80％以上，高效液相色谱和紫外可见分光光度计含量测定高达99％以上。

Description

一种琥珀酸钠氯霉素的合成方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域。具体涉及一种琥珀酸钠氯霉素的合成方法。

背景技术

氯霉素是由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素，为广谱抗菌素，能够通过抑制细菌蛋白质合成而产生抑菌作用，对大多数革兰氏阴性和阳性细菌有效,特别是对伤寒、副伤寒杆菌作用最强；对流感杆菌、百日咳杆菌、痢疾杆菌的作用亦强，对大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌也有抑制作用。

但是氯霉素对骨髓具有较强毒性，直接使用则会对人体造成较大的危害。因此对氯霉素的结构改造与活性关系的研究引起了普遍关注，以寻找对骨髓毒性较低的氯霉素衍生物；研究表明，改变氯霉素的侧链和苯环上对位取代基均不影响其活性、且能够避免氯霉素直接使用对人体造成的危害。琥珀酸氯霉素是改造较成功的氯霉素衍生物之一，琥珀酸氯霉素经过与钠盐混合得到的琥珀酸钠氯霉素，具有很好的抗菌作用，在医药领域得到了广泛的发展。

现有技术中有关琥珀酸氯霉素的合成已有相关文献报道。姜华等以琥珀酸酐和氯霉素为原料、吡啶为催化剂，在80℃条件下反应合成琥珀酸氯霉素。该方案中温度过高，导致产物中的杂质氯霉素琥珀酸二酯的含量较高，该方案中吡啶难以除去，吡啶及产生的杂质均造成后期对产品的提纯处理很难、且程序复杂；文铭孝等以琥珀酸酐和氯霉素为原料、按照摩尔比为1：2的用量制备琥珀酸氯霉素，该方案中原料量较少时难以制备复合要求的产品，但在氯霉素大大过量的条件下，不仅浪费原料也导致生成的琥珀酸氯霉素单酯继续与氯霉素反应，后期纯化时不宜除去，无法实现大规模的工业化生产；公开号为CN201310125454的申请文件，记载的方案中以琥珀酸酐和氯霉素为原料、丙酮为溶剂、吡啶做催化剂，在60℃条件下反应30分钟得到了琥珀酸氯霉素单酯，该反应时间短，但是短时间内其原料反应量很少、生成产物量少，明显降低了原料的使用率、不符合要求；而且随着反应时间的延长，其中产生二酯杂质较多，无法纯化。现有技术大多数均制备得到琥珀酸氯霉素，在制备针剂时将琥珀酸氯霉素与碳酸钠按一定比例混合得到琥珀酸钠氯霉素进行使用，该过程中两者混合时，得到的琥珀酸钠氯霉素在弱碱性条件下极不稳定，两个同分异构体会发生相互转化、同时也会产生新的杂质，且碱性较强或温度较高时均会导致水解，即该种方式不仅有混合处理过程中的弊端，且很容易造成琥珀酸氯霉素的水解及转化，大大降低了琥珀酸氯霉素的使用效率，造成原料的严重浪费。

发明内容

本发明针对的技术问题为：现有技术中，制备琥珀酸氯霉素的工艺大多均存在原料损失大、纯化不彻底、纯度低等缺陷；且几乎没有关于直接制备琥珀酸钠氯霉素的工艺报道，极少记载有直接制备得到琥珀酸钠氯霉素的成品。均是在制备针剂时将琥珀酸氯霉素与碳酸钠按一定比例混合得到琥珀酸钠氯霉素进行使用，该过程中两者混合时，得到的琥珀酸钠氯霉素在弱碱性条件下极不稳定，两个同分异构体会发生相互转化、同时也会产生新的杂质，且碱性较强或温度较高时均会导致水解，即该种方式不仅有混合处理过程中的弊端，且很容易造成琥珀酸氯霉素的水解及转化，大大降低了琥珀酸氯霉素的使用效率，造成原料的严重浪费。

针对上述问题，本发明提供了一种琥珀酸钠氯霉素的合成方法，具有原料易得，反应条件温和，时间短，溶剂可回收，操作设备简单易行等优点。该工艺直接制备得到琥珀酸钠氯霉素，产品收率达80％以上，高效液相色谱和紫外可见分光光度计含量测定高达99％以上。本发明是通过以下技术方案实现的

一种琥珀酸钠氯霉素的合成方法，该方法包括以下步骤：

(1)首先以氯霉素与琥珀酸酐为原料，在溶剂及催化剂存在下进行反应，反应完成后、对反应液进行旋蒸处理，然后再进行溶解、洗涤、干燥、旋蒸，即得到琥珀酸氯霉素粗品；

(2)以步骤(1)得到的琥珀酸氯霉素粗品及乙醇胺为原料，在溶剂中进行反应，反应完成后，将得到的反应液于室温下静置析晶、抽滤，即得到琥珀酸胺氯霉素粗品；

(3)将步骤(2)得到的琥珀酸胺氯霉素于无水甲醇中进行回流打浆处理，抽滤，得到琥珀酸胺氯霉素白色粉末；将琥珀酸胺氯霉素白色粉末加入到乙酸乙酯中，调节pH值至5～6，然后进行分液、洗涤、干燥、旋蒸，即得到琥珀酸氯霉素单酯；

(4)以步骤(3)得到的琥珀酸氯霉素单酯及异辛酸钠为原料，在溶剂中进行反应；反应完成后，对得到的反应液依次进行析晶、抽滤、洗涤处理，干燥至恒重，即得到琥珀酸钠氯霉素。

所述的琥珀酸钠氯霉素的合成方法，该方法包括以下步骤：

(1)琥珀酸氯霉素粗品的制备

A：取氯霉素在溶剂中溶解、混合均匀，然后在0～30℃条件下依次加入催化剂和琥珀酸酐(固体)，完全加入后恒温反应3.5～6小时，反应完成后、调节溶液的pH值为6～7，然后旋蒸至得到粘稠油状物；

B：在步骤A得到的粘稠油状物质中加入乙酸乙酯进行溶解，然后对溶液进行洗涤、分液，收集有机相，对有机相进行干燥、旋蒸处理，得到粘稠物琥珀酸氯霉素粗品；

(2)琥珀酸胺氯霉素的制备

C：在步骤B得到的粘稠物琥珀酸氯霉素粗品中加入无水乙醇、溶解搅拌均匀，在0℃条件下向其中滴加乙醇胺的乙醇溶液、调节溶液的pH值为8～9；乙醇胺的乙醇溶液滴加完毕后，在0℃条件下反应1.8～2.5小时，然后恢复至室温、静置析晶4～6小时、抽滤，得到琥珀酸胺氯霉素粗品；

D：将步骤(2)得到的琥珀酸胺氯霉素粗品加入无水甲醇中，65～75℃条件下回流3～4小时，回流完成后趁热抽滤，得到琥珀酸胺氯霉素的白色粉末(琥珀酸胺氯霉素精品)；

(3)琥珀酸氯霉素单酯的制备

E：在步骤D得到的琥珀酸胺氯霉素白色粉末加入乙酸乙酯中，并调节溶液的pH值为5～6、搅拌1～1.5小时，然后进行分液、收集乙酸乙酯有机相，对有机相进行洗涤、干燥、旋蒸即可得到琥珀酸氯霉素单酯；

(4)琥珀酸钠氯霉素的制备

F：将步骤(3)得到的琥珀酸氯霉素单酯置于溶剂中溶解、混合均匀，然后滴加异辛酸钠的异丙醇溶液，滴加完毕后室温条件下反应过夜；反应完成后，将得到的反应液进行析晶处理，析晶后抽滤、洗涤、干燥至恒重即得到琥珀酸钠氯霉素。

所述的琥珀酸钠氯霉素的合成方法，步骤(1)所述氯霉素与溶剂的质量体积比为1g：(5～7)ml；所述氯霉素与琥珀酸酐的摩尔比为1：(1.1～1.8)；所述氯霉素与催化剂的质量体积比为1g：(0.1～0.5)ml；

优选的，所述的溶剂为丙酮或四氢呋喃，所述的催化剂为三乙胺或N,N二甲基吡啶。

所述的琥珀酸钠氯霉素的合成方法，步骤(1)所述琥珀酸酐在加入时分三批加入，每间隔半小时加入一次；反应3.5～6小时后，采用4mol/L的盐酸进行淬灭反应、并调节溶液的pH值为6～7；

步骤B所述的粘稠油状物质在乙酸乙酯中溶解后，依次采用水洗、饱和食盐水洗，洗涤完成后分液得到乙酸乙酯相，用无水硫酸钠进行干燥，旋蒸去除溶剂得到粘稠物。

所述的琥珀酸钠氯霉素的合成方法，步骤(2)所述反应所用氯霉素与乙醇胺的乙醇溶液的质量体积比为1g：(0.2～0.5)ml。

所述的琥珀酸钠氯霉素的合成方法，所述乙醇胺的乙醇溶液中乙醇胺的体积分数为20～50％。

其中的步骤(2)还可以包括，将析晶抽滤后得到的琥珀酸胺氯霉素粗品滤饼采用无水乙醇进行淋洗，淋洗完成后、于50～60℃条件下鼓风干燥至恒重。

所述的琥珀酸钠氯霉素的合成方法，步骤D所述琥珀酸胺氯霉素粗品与无水甲醇的质量体积比为1：(3～5)ml。

所述的琥珀酸钠氯霉素的合成方法，步骤E所述调节溶液pH值为采用的试剂为4mol/L的盐酸在25℃以下调节溶液的pH值为5～6；

分液得到的乙酸乙酯有机相，依次采用水、饱和食盐水进行洗涤，洗涤完成后用无水硫酸钠进行干燥，干燥完成后、通过旋蒸除去溶剂得到琥珀酸氯霉素单酯。

所述的琥珀酸钠氯霉素的合成方法，步骤(4)所述琥珀酸氯霉素单酯与异辛酸钠的摩尔比为1:(1.1～1.5)。

所述的琥珀酸钠氯霉素的合成方法，步骤(4)所述的析晶处理具体为：将得到的反应液滴加到剧烈搅拌条件下的二氯甲烷和石油醚的混合溶液中，析出白色固体；析晶后抽滤得到的滤饼采用石油醚进行淋洗，洗涤完成后于60～70℃条件下真空干燥6～8小时至恒重，即得到琥珀酸钠氯霉素；溶解琥珀酸氯霉素单酯采用的溶剂为丙酮或异丙醇。

与现有技术相比，本发明具有以下积极有益效果

1、本发明在琥珀酸氯霉素的制备过程中采用低温0℃进行反应，不会导致有机溶剂的挥发，能够降低仲羟基的反应活性，使氯霉素上的伯羟基尽可能多的与琥珀酸酐反应得到目标产物琥珀酸氯霉素，从而提高收率，非常有利于后期纯化，能够进一步提高产品的纯度。

2、本发明在后期纯化过程中选用乙醇胺的乙醇溶液将琥珀酸氯霉素转化成琥珀酸胺氯霉素，通过析晶抽滤出白色固体，杂质溶于滤液除去。通过甲醇回流打浆进一步纯化得到琥珀酸胺氯霉素纯度达98％以上，利用稀盐酸酸化纯化后的琥珀酸胺氯霉素得到纯度符合要求的琥珀酸氯霉素。

成胺盐时所用乙醇胺的乙醇溶液，浓度过大，则会析晶颗粒较细，抽滤困难，甲醇打浆纯化趁热抽滤，温度高杂质溶解度大，利于除去杂质。使收率从70％提高到80％，且纯度达到98％以上。

3、本发明在成钠盐的实验过程中选择用异辛酸钠成盐，由于异辛酸钠在有机溶剂中溶解较好，而琥珀酸氯霉素也有很好的溶解性，反应结束只需要加入小极性溶剂析晶出来，抽滤干燥即可。现有技术中均首先制备得到琥珀酸氯霉素，在制备针剂时将琥珀酸氯霉素与碳酸钠按一定比例混合得到琥珀酸钠氯霉素进行使用，该过程中两者混合时，得到的琥珀酸钠氯霉素在弱碱性条件下极不稳定，两个同分异构体会发生相互转化、同时也会产生新的杂质，且碱性较强或温度较高时均会导致水解，即该种方式不仅有混合处理过程中的弊端，且很容易造成琥珀酸氯霉素的水解及转化，大大降低了琥珀酸氯霉素的使用效率，造成原料的严重浪费。

本发明采用简单易得的制备过程，直接制备得到琥珀酸钠氯霉素，所得产品纯度高、收率高；可以直接使用，简化了使用过程、具有更好的使用效果。

本发明为工业化制备琥珀酸钠氯霉素提供了可靠的方法，具有原料易得，反应条件温和，时间短，溶剂可回收，操作设备简单易行等优点，产品收率达80％以上，高效液相色谱和紫外可见分光光度计含量测定高达99％以上。

附图说明

图1为实施例1所制备琥珀酸氯霉素单酯的核磁图谱；

图2为实施例1所制备琥珀酸钠氯霉素的液相色谱检测结果图；

图3为实施例2所制备琥珀酸钠氯霉素的液相色谱检测结果图；

图4为实施例3所制备琥珀酸钠氯霉素的液相色谱检测结果图；

具体实施方式

下面通过具体实施方式对本发明进行更加详细的说明，但是并不用于限制本发明的保护范围。

本发明提供了一种琥珀酸钠氯霉素的合成方法，包括以下步骤：

(1)首先以氯霉素与琥珀酸酐为原料，在溶剂及催化剂存在下进行反应，反应完成后、对反应液进行旋蒸处理，然后再进行溶解、洗涤、干燥、旋蒸，即得到琥珀酸氯霉素粗品；

(2)以步骤(1)得到的琥珀酸氯霉素粗品及乙醇胺为原料，在溶剂中进行反应，反应完成后，将得到的反应液于室温下静置析晶、抽滤，即得到琥珀酸胺氯霉素粗品；

(3)将步骤(2)得到的琥珀酸胺氯霉素于无水甲醇中进行回流打浆处理，抽滤，得到琥珀酸胺氯霉素白色粉末；将琥珀酸胺氯霉素白色粉末加入到乙酸乙酯中，并用稀盐酸调pH值至5～6，然后进行分液、洗涤、干燥、旋蒸，即得到琥珀酸氯霉素单酯；

(4)以步骤(3)得到的琥珀酸氯霉素单酯及异辛酸钠为原料，在溶剂中进行反应；反应完成后，对得到的反应液依次进行析晶、抽滤、洗涤处理，干燥至恒重，即得到琥珀酸钠氯霉素。

本发明提供了一个琥珀酸钠氯霉素合成方法的实施案例，该方法包括以下步骤：

(1)琥珀酸氯霉素粗品的制备

A：取氯霉素在溶剂中溶解、混合均匀，然后在0～30℃条件下依次加入催化剂和琥珀酸酐(固体)，完全加入后恒温反应3.5～6小时，反应完成后、调节溶液的pH值为6～7，然后在30～40℃条件下旋蒸除去溶剂至得到粘稠油状物；

B：在步骤A得到的粘稠油状物质中加入乙酸乙酯进行溶解，然后对溶液进行洗涤、分液，收集有机相，对有机相进行干燥、30～40℃条件下旋蒸处理除去溶剂，得到粘稠物琥珀酸氯霉素粗品；

该过程中，采用足量的乙酸乙酯将粘稠油状物进行充分的溶解；

(2)琥珀酸胺氯霉素的制备

C：在步骤B得到的粘稠物琥珀酸氯霉素粗品中加入无水乙醇、溶解搅拌均匀，在0℃条件下向其中滴加乙醇胺的乙醇溶液、调节溶液的pH值为8～9；乙醇胺的乙醇溶液滴加完毕后，在0℃条件下反应1.8～2.5小时；然后恢复至室温、静置析晶4～6小时、抽滤，得到琥珀酸胺氯霉素粗品；

该过程中，采用足量的无水乙醇将琥珀酸氯霉素粗品进行溶解，完全溶解后、在0℃条件下向其中加入乙醇胺的乙醇溶液；

该步骤抽滤后得到的琥珀酸胺氯霉素粗品也可以再次进行如下处理，抽滤后得到的琥珀酸胺氯霉素粗品滤饼采用无水乙醇进行淋洗，淋洗完成后、于50～60℃条件下鼓风干燥至恒重；干燥后再进行后续处理。

D：将步骤(2)得到的琥珀酸胺氯霉素粗品加入无水甲醇中，65～75℃条件下回流3～4小时，回流完成后趁热抽滤，得到琥珀酸胺氯霉素的白色粉末；

(3)琥珀酸氯霉素单酯的制备

E：在步骤D得到的琥珀酸胺氯霉素白色粉末中加入乙酸乙酯，并调节溶液的pH值为5～6、搅拌反应1～1.5小时；反应完成后，进行分液、收集乙酸乙酯有机相，对有机相进行洗涤、干燥、30～40℃条件下旋蒸即可得到琥珀酸氯霉素单酯；

(4)琥珀酸钠氯霉素的制备

F：将步骤(3)得到的琥珀酸氯霉素单酯置于溶剂中溶解、混合均匀，然后滴加异辛酸钠的异丙醇溶液，滴加完毕后室温条件下反应过夜；反应完成后，将得到的反应液进行析晶处理，析晶后抽滤、洗涤、干燥至恒重即得到琥珀酸钠氯霉素。

进一步的，步骤A所述在氯霉素溶液中加入催化剂后，分三批加入琥珀酸酐，每隔半小时加入一次，琥珀酸酐完全加入后，在恒温条件下开始反应。

进一步的，步骤A中所述原料氯霉素与溶剂的质量体积比为1g：(5～7)ml；典型但非限制性的质量体积比为：1g：5ml、1g：5.5ml、1g：6ml、1g：6.5ml、1g：7ml。

所述氯霉素与琥珀酸酐的摩尔比为1：(1.1～1.8)；典型但非限制性的摩尔比为：1：1.1、1：1.2、1：1.3、1：1.4、1：1.5、1：1.6、1：1.7、1：1.8。

所述氯霉素与催化剂的质量体积比为1：(0.1～0.5)；典型但非限制性的质量体积比为：1：0.1、1：0.2、1：0.3、1：0.4、1：0.5。

其中溶解氯霉素所用的溶剂可以为丙酮或四氢呋喃，优选为四氢呋喃；反应所用的催化剂可以为吡啶，三乙胺或N,N二甲基吡啶。

步骤A所述恒温反应3.5～6小时后，向其中滴加4mol/L的盐酸淬灭反应、同时调节溶液的pH值为6～7，调节之后、对反应液进行旋蒸处理(在30～40℃条件下旋蒸)，得到粘稠油状物。

进一步的，步骤B中，所述的粘稠油状物在乙酸乙酯中溶解后，依次进行水洗、饱和食盐水洗，洗涤完成后进行分液处理，收集其中的乙酸乙酯相，用无水硫酸钠进行干燥，然后在30～40℃条件下旋蒸处理除去溶剂、即可得到粘稠物琥珀酸氯霉素粗品。

进一步的，步骤C所述琥珀酸氯霉素粗品溶于无水乙醇(其中琥珀酸氯霉素粗品与无水乙醇的质量体积比1:2～4)，溶解后降温至0℃，然后向其中加入乙醇胺的乙醇溶液。其中乙醇胺的乙醇溶液的体积与反应最初加入的氯霉素的质量的比例为(0.2～0.5)ml：1g，典型但非限制性的比例为0.2ml：1g、0.3ml：1g、0.4ml：1g、0.5ml：1g。

所述乙醇胺的乙醇溶液中乙醇胺的体积分数为＜50％，优选为20～50％；更优选为40～50％。

进一步的，步骤D所述琥珀酸胺氯霉素粗品在无水甲醇中溶解时，琥珀酸胺氯霉素粗品与无水甲醇的质量体积比为1：3～5，优选为1：4。

进一步的，步骤E所述琥珀酸胺氯霉素白色粉末与乙酸乙酯的质量体积比为1：(2～4)，优选为1：3；琥珀酸胺氯霉素加入到乙酸乙酯中，降至25℃以下，向溶液中加入4mol/L盐酸调节溶液的pH值为5～6、搅拌反应1～1.5小时；然后进行分液，收集乙酸乙酯相，对乙酸乙酯相依次进行水洗、饱和食盐水洗，洗涤完成后采用无水硫酸钠进行干燥，然后在30～40℃条件下旋蒸除去溶剂，得到琥珀酸氯霉素单酯。

进一步的，步骤F中溶解琥珀酸氯霉素单酯的溶剂可以为丙酮或异丙醇；

琥珀酸氯霉素单酯与异辛酸钠的摩尔比为1：(1.1～1.5)；典型但非限制性的摩尔比为1：1.1、1：1.2、1：1.3、1：1.4、1：1.5。

对于反应后的溶液进行析晶处理为：室温条件下，将反应后的溶液滴加到剧烈搅拌条件下的二氯甲烷和石油醚的混合溶液中，析出白色固体。优选的，混合溶液中二氯甲烷与石油醚的体积比为1：1.5～2.5；典型但非限制性的体积比为1：1.5、1：2、1：2.5。

对析晶后的固液混合物进行抽滤、采用石油醚进行淋洗，淋洗后于60～70℃条件下真空干燥至恒重，即可得到琥珀酸钠氯霉素。

本发明所述的琥珀酸钠氯霉素的合成路线如下所示：

琥珀酸钠氯霉素，英文名称：Chloramphenicol Succinate，本品为D-苏式-(-)-N-α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基-2，2-二氯乙酰胺；α-琥珀酸钠，结构式如下所示。

下面通过具体的制备实施例进行详细说明，但是并不用于限制本发明的保护范围。

实施例1

一种琥珀酸钠氯霉素的合成方法，该方法包括以下步骤：

(1)琥珀酸钠氯霉素粗品的制备

首先向干燥的烧瓶中加入3.6L四氢呋喃，搅拌下缓慢向其中加入600g氯霉素，氯霉素完全溶解后，加入80ml吡啶，吡啶完全加入后降温至0℃，然后加入279g丁二酸酐(丁二酸酐分三批加入，催化剂完全加入后、开始加入丁二酸酐，每隔半小时加入一批)，丁二酸酐完全加入后，在0℃条件下反应4～5小时；反应完成后，用4mol/L的盐酸淬灭反应，调节溶液的pH值为6～7；然后在40℃条件下旋去四氢呋喃、至粘稠油状物(无液体滴出)；

将得到的粘稠油状物置于1.2L的乙酸乙酯中搅拌至完全溶解，然后依次采用1000ml水、1000ml饱和食盐水洗涤(各洗涤一次)，洗涤完成后采用无水硫酸钠进行干燥，干燥后再通过在30～40℃条件下旋蒸处理除去溶剂得到粘稠物，即琥珀酸氯霉素粗品；

(2)琥珀酸胺氯霉素的制备

在步骤(1)得到的琥珀酸氯霉素粗品中加入2.2L的无水乙醇、将粗品完全溶解至溶清后，将溶液降温至0℃，然后向其中滴加乙醇胺的乙醇溶液、调节溶液的pH值为8～9，继续搅拌反应2小时，将温度恢复至室温，并在室温下保温4～6小时、析出白色晶体，进行抽滤，对抽滤后得到的琥珀酸胺氯霉素粗品滤饼采用无水乙醇进行淋洗，淋洗完成后、于50～60℃条件下鼓风干燥至恒重；得到琥珀酸胺氯霉素粗品；

所述乙醇胺的乙醇溶液中：含有180ml的乙醇胺、360ml的无水乙醇；

将得到的琥珀酸胺氯霉素粗品加入到2.0L的无水甲醇中，在65～75℃条件下回流3～4小时，回流后趁热抽滤，得到琥珀酸胺氯霉素白色粉末；

(3)琥珀酸氯霉素单酯的制备

将步骤(2)得到的琥珀酸胺氯霉素白色粉末加入1.6L的乙酸乙酯中，控制温度在25℃以下，在搅拌条件下滴加4mol/L的稀盐酸、调节溶液的pH值为5～6，继续搅拌反应1小时；反应完成后进行分液处理，收集乙酸乙酯有机相，依次采用800ml的水、800ml的饱和食盐水对乙酸乙酯有机相进行洗涤(各洗涤一次)，洗涤后采用无水硫酸钠进行干燥，干燥后，在30～40℃条件下旋蒸除去溶剂，得到琥珀酸氯霉素单酯573g；经过检测：其纯度为98.4％、产率为73％；对所得产品检测的核磁图谱，如图1所示；

(4)琥珀酸钠氯霉素的制备

将步骤(3)中得到的琥珀酸氯霉素单酯置于1.15L丙酮中搅拌至完全溶解，然后滴加异辛酸钠的异丙醇溶液(由270g的异辛酸钠溶于1.15L异丙醇中制备得到)，滴加完毕后在室温下反应过夜(反应过程中不断搅拌)；

反应完成后，将得到的反应液滴加到剧烈搅拌条件下的二氯甲烷和石油醚的混合溶液(混合溶液中含有3L二氯甲烷、6L石油醚)中，混合溶液变浑浊、有白色固体析出，继续搅拌30min后停止，抽滤，滤饼用500ml的石油醚淋洗两次(每次采用250ml的石油醚)，淋洗完成后在60～70℃条件下真空干燥6小时，得到白色粉末529g。经液相色谱仪检测，如图2所示：纯度为99.44％，产率为87.9％。

实施例2

一种琥珀酸钠氯霉素的合成方法，该方法包括以下步骤：

(1)琥珀酸钠氯霉素粗品的制备

首先向干燥的烧瓶中加入3.6L四氢呋喃，搅拌下缓慢向其中加入600g氯霉素，氯霉素完全溶解后，加入72ml三乙胺，三乙胺完全加入后降温至0℃，然后加入279g丁二酸酐(丁二酸酐分三批加入，催化剂完全加入后、开始加入丁二酸酐，每隔半小时加入一批)，丁二酸酐完全加入后，在0℃条件下反应4～5小时；反应完成后，用4mol/L的盐酸淬灭反应，调节溶液的pH值为6～7；然后在40℃条件下旋蒸除去四氢呋喃、至粘稠油状物(无液体滴出)；

将得到的粘稠油状物置于1.6L的乙酸乙酯中搅拌至完全溶解，然后依次采用1000ml水、1000ml饱和食盐水洗涤(各洗涤一次)，洗涤完成后采用无水硫酸钠进行干燥，干燥后再通过在30～40℃条件下旋蒸处理除去溶剂得到粘稠物，即琥珀酸氯霉素粗品；

(2)琥珀酸胺氯霉素的制备

在步骤(1)得到的琥珀酸氯霉素粗品中加入2.2L的无水乙醇、将粗品完全溶解至溶清后，将溶液降温至0℃，然后向其中滴加乙醇胺的乙醇溶液、调节溶液的pH值为8～9，继续搅拌反应2小时，将温度回复至室温，并在室温下保温4～6小时、析出白色晶体，进行抽滤，对抽滤后得到的琥珀酸胺氯霉素粗品滤饼采用无水乙醇进行淋洗，淋洗完成后、于50～60℃条件下鼓风干燥至恒重；得到琥珀酸胺氯霉素粗品；

所述乙醇胺的乙醇溶液中：含有180ml的乙醇胺、360ml的无水乙醇；

将得到的琥珀酸胺氯霉素粗品加入到2.4L无水甲醇中，在65～75℃条件下回流3～4小时，回流后趁热抽滤，得到琥珀酸胺氯霉素白色粉末(琥珀酸胺氯霉素精品)；

(3)琥珀酸氯霉素单酯的制备

将步骤(2)得到的琥珀酸胺氯霉素白色粉末加入1.8L的乙酸乙酯中，控制温度在25℃以下，在搅拌条件下滴加4mol/L的稀盐酸、调节溶液的pH值为5～6，继续搅拌反应1小时；反应完成后进行分液处理，收集乙酸乙酯有机相，依次采用1000ml的水、1000ml的饱和食盐水对乙酸乙酯有机相进行洗涤(各洗涤一次)，洗涤后采用无水硫酸钠进行干燥，干燥后在30～40℃条件下旋蒸除去溶剂，得到琥珀酸氯霉素单酯636g；经过检测：其纯度为98.9％、产率为81％；

(4)琥珀酸钠氯霉素的制备

将步骤(3)中得到的琥珀酸氯霉素单酯置于1.3L丙酮中搅拌至完全溶解，然后滴加异辛酸钠的异丙醇溶液(由275g的异辛酸钠溶于1.3L异丙醇中制备得到)，滴加完毕后在室温下反应过夜(反应过程中不断搅拌)；

反应完成后，将得到的反应液滴加到剧烈搅拌条件下的二氯甲烷和石油醚的混合溶液(混合溶液中含有3.3L二氯甲烷、6.6L石油醚)中，混合溶液变浑浊、有白色固体析出，继续搅拌30min后停止，抽滤，滤饼用500ml的石油醚淋洗两次(每次采用250ml的石油醚)，淋洗完成后在60～70℃条件下真空干燥7小时，得到白色粉末609g。经液相色谱仪检测，如图3所示：纯度为99.47％，产率为91％。

实施例3

一种琥珀酸钠氯霉素的合成方法，该方法包括以下步骤：

(1)琥珀酸钠氯霉素粗品的制备

首先向干燥的烧瓶中加入3.6L丙酮，搅拌下缓慢向其中加入600g氯霉素，氯霉素完全溶解后，加入72ml三乙胺，三乙胺完全加入后降温至0℃，然后加入279g丁二酸酐(丁二酸酐分三批加入，催化剂完全加入后、开始加入丁二酸酐，每隔半小时加入一批)，丁二酸酐完全加入后，在0℃条件下反应4～5小时；反应完成后，用4mol/L的盐酸淬灭反应，调节溶液的pH值为6～7；然后在30℃条件下旋蒸除去丙酮、至粘稠油状物(无液体滴出)；

将得到的粘稠油状物置于1.6L的乙酸乙酯中搅拌至完全溶解，然后依次采用1000ml水、1000ml饱和食盐水洗涤(各洗涤一次)，洗涤完成后采用无水硫酸钠进行干燥，干燥后再通过在30～40℃条件下旋蒸处理除去溶剂乙酸乙酯得到粘稠物，即琥珀酸氯霉素粗品；

(2)琥珀酸胺氯霉素的制备

在步骤(1)得到的琥珀酸氯霉素粗品中加入2.2L的无水乙醇、将粗品完全溶解至溶清后，将溶液降温至0℃，然后向其中滴加乙醇胺的乙醇溶液、调节溶液的pH值为8～9，继续搅拌反应2小时，将温度回复至室温，并在室温下保温4～6小时、析出白色晶体，进行抽滤，对抽滤后得到的琥珀酸胺氯霉素粗品滤饼采用无水乙醇进行淋洗，淋洗完成后、于50～60℃条件下鼓风干燥至恒重；得到琥珀酸胺氯霉素粗品；

所述乙醇胺的乙醇溶液中：含有180ml的乙醇胺、360ml的无水乙醇；

将得到的琥珀酸胺氯霉素粗品加入到2.0L无水甲醇中，在65～75℃条件下回流3～4小时，回流后趁热抽滤，得到琥珀酸胺氯霉素白色粉末(琥珀酸胺氯霉素精品)；

(3)琥珀酸氯霉素单酯的制备

将步骤(2)得到的琥珀酸胺氯霉素白色粉末加入1.6L的乙酸乙酯中，控制温度在25℃以下，在搅拌条件下滴加4mol/L的稀盐酸、调节溶液的pH值为5～6，继续搅拌反应1小时；反应完成后进行分液处理，收集乙酸乙酯有机相，依次采用1000ml的水、1000ml的饱和食盐水对乙酸乙酯有机相进行洗涤(各洗涤一次)，洗涤后采用无水硫酸钠进行干燥，干燥后在30～40℃条件下旋蒸除去溶剂，得到琥珀酸氯霉素单酯546g；经过检测：其纯度为98.3％、产率为69.5％；

(4)琥珀酸钠氯霉素的制备

将步骤(3)中得到的琥珀酸氯霉素单酯置于1.1L丙酮中搅拌至完全溶解，然后滴加异辛酸钠的异丙醇溶液(由234g的异辛酸钠溶于1.1L异丙醇中制备得到)，滴加完毕后在室温下反应过夜(反应过程中不断搅拌)；

反应完成后，将得到的反应液滴加到剧烈搅拌条件下的二氯甲烷和石油醚的混合溶液(混合溶液中含有3.0L二氯甲烷、6.0L石油醚)中，混合溶液变浑浊、有白色固体析出，继续搅拌30min后停止，抽滤，滤饼用500ml的石油醚淋洗两次(每次采用250ml的石油醚)，淋洗完成后在60～70℃条件下真空干燥7.5小时，得到白色粉末528g。经液相色谱仪检测，如图4所示：纯度为99.38％，产率为92％。

综上可得，采用本发明的制备方法能够直接制备得到琥珀酸钠氯霉素，所得成品能够直接使用，使用更简便。该方法简单、易于控制，制备得到的琥珀酸钠氯霉素纯度高、产率高。具有很好的应用前景。

Claims (10)

1.一种琥珀酸钠氯霉素的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

(1)首先以氯霉素与琥珀酸酐为原料，在溶剂及催化剂存在下于0℃进行反应，反应完成后、对反应液进行旋蒸处理，然后再进行溶解、洗涤、干燥、旋蒸，即得到琥珀酸氯霉素粗品；

(2)以步骤(1)得到的琥珀酸氯霉素粗品及乙醇胺为原料，在溶剂中进行反应，反应完成后，将得到的反应液于室温下静置析晶、抽滤，即得到琥珀酸胺氯霉素粗品；

(3)将步骤(2)得到的琥珀酸胺氯霉素于无水甲醇中进行回流打浆处理，抽滤，得到琥珀酸胺氯霉素白色粉末；将琥珀酸胺氯霉素白色粉末加入到乙酸乙酯中，调节pH值至5～6，然后进行分液、洗涤、干燥、旋蒸，即得到琥珀酸氯霉素单酯；

(4)以步骤(3)得到的琥珀酸氯霉素单酯及异辛酸钠为原料，在溶剂中进行反应；反应完成后，对得到的反应液依次进行析晶、抽滤、洗涤处理，干燥至恒重，即得到琥珀酸钠氯霉素。

2.根据权利要求1所述的琥珀酸钠氯霉素的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

(1)琥珀酸氯霉素粗品的制备

A：取氯霉素在溶剂中溶解、混合均匀，然后在0～30℃条件下依次加入催化剂和琥珀酸酐固体，完全加入后于0℃恒温反应3.5～6小时，反应完成后、调节溶液的pH值为6～7，然后旋蒸至得到粘稠油状物；

B：在步骤A得到的粘稠油状物质中加入乙酸乙酯进行溶解，然后对溶液进行洗涤、分液，收集有机相，对有机相进行干燥、旋蒸处理，得到粘稠物琥珀酸氯霉素粗品；

(2)琥珀酸胺氯霉素的制备

C：在步骤B得到的粘稠物琥珀酸氯霉素粗品中加入无水乙醇、溶解搅拌均匀，在0℃条件下向其中滴加乙醇胺的乙醇溶液、调节溶液的pH值为8～9；乙醇胺的乙醇溶液滴加完毕后，在0℃条件下反应1.8～2.5小时；然后恢复至室温、静置析晶4～6小时、抽滤，得到琥珀酸胺氯霉素粗品；

D：将步骤(2)得到的琥珀酸胺氯霉素粗品加入无水甲醇中，65～75℃条件下回流3～4小时，回流完成后趁热抽滤，得到琥珀酸胺氯霉素的白色粉末；

(3)琥珀酸氯霉素单酯的制备

E：在步骤D得到的琥珀酸胺氯霉素白色粉末加入乙酸乙酯中，并调节溶液的pH值为5～6、搅拌1～1.5小时，然后进行分液、收集乙酸乙酯有机相，对有机相进行洗涤、干燥、旋蒸即可得到琥珀酸氯霉素单酯；

(4)琥珀酸钠氯霉素的制备

F：将步骤(3)得到的琥珀酸氯霉素单酯置于溶剂中溶解、混合均匀，然后滴加异辛酸钠的异丙醇溶液，滴加完毕后室温条件下反应过夜；反应完成后，将得到的反应液进行析晶处理，析晶后抽滤、洗涤、干燥至恒重即得到琥珀酸钠氯霉素。

3.根据权利要求2所述的琥珀酸钠氯霉素的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述氯霉素与溶剂的质量体积比为1g：(5～7)ml；所述氯霉素与琥珀酸酐的摩尔比为1：(1.1～1.8)；所述氯霉素与催化剂的质量体积比为1g：(0.1～0.5)ml；

所述的溶剂为丙酮或四氢呋喃，所述的催化剂为三乙胺或N,N二甲基吡啶。

4.根据权利要求2所述的琥珀酸钠氯霉素的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述琥珀酸酐在加入时分三批加入，每间隔半小时加入一次；反应3.5～6小时后，采用4mol/L的盐酸进行淬灭反应、并调节溶液的pH值为6～7；

步骤B所述的粘稠油状物质在乙酸乙酯中溶解后，依次采用水洗、饱和食盐水洗，洗涤完成后分液得到乙酸乙酯相，用无水硫酸钠进行干燥，旋蒸去除溶剂得到粘稠物。

5.根据权利要求2所述的琥珀酸钠氯霉素的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述反应所用氯霉素与乙醇胺的乙醇溶液的质量体积比为1g：(0.2～0.5)ml。

6.根据权利要求2或5所述的琥珀酸钠氯霉素的合成方法，其特征在于，所述乙醇胺的乙醇溶液中乙醇胺的体积分数为20～50％。

7.根据权利要求2所述的琥珀酸钠氯霉素的合成方法，其特征在于，步骤D所述琥珀酸胺氯霉素粗品与无水甲醇的质量体积比为1g：(3～5)ml。

8.根据权利要求2所述的琥珀酸钠氯霉素的合成方法，其特征在于，步骤E所述调节溶液pH值为采用的试剂为4mol/L的盐酸在25℃以下调节溶液的pH值为5～6；

分液得到的乙酸乙酯有机相，依次采用水、饱和食盐水进行洗涤，洗涤完成后用无水硫酸钠进行干燥，干燥完成后、通过旋蒸除去溶剂得到琥珀酸氯霉素单酯。

9.根据权利要求2所述的琥珀酸钠氯霉素的合成方法，其特征在于，步骤(4)所述琥珀酸氯霉素单酯与异辛酸钠的摩尔比为1:(1.1～1.5)。

10.根据权利要求2所述的琥珀酸钠氯霉素的合成方法，其特征在于，步骤(4)所述的析晶处理具体为：将得到的反应液滴加到剧烈搅拌条件下的二氯甲烷和石油醚的混合溶液中，析出白色固体；析晶后抽滤得到的滤饼采用石油醚进行淋洗，洗涤完成后于60～70℃条件下真空干燥6～8小时至恒重，即得到琥珀酸钠氯霉素；溶解琥珀酸氯霉素单酯采用的溶剂为丙酮或异丙醇。

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