JP3102810B2 - 粗チャートルシンの精製方法 - Google Patents
粗チャートルシンの精製方法Info
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- JP3102810B2 JP3102810B2 JP03228171A JP22817191A JP3102810B2 JP 3102810 B2 JP3102810 B2 JP 3102810B2 JP 03228171 A JP03228171 A JP 03228171A JP 22817191 A JP22817191 A JP 22817191A JP 3102810 B2 JP3102810 B2 JP 3102810B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、３″−デメチルチャー
トルシン（以下３″−ＤＭＣと略す）を含有する粗チャ
ートルシンから３″−ＤＭＣを除去して粗チャートルシ
ンを精製する方法に関し、本法で得られるチャートルシ
ンは抗癌活性のより高い薬剤を製造する為の中間体とし
て有用である。
トルシン（以下３″−ＤＭＣと略す）を含有する粗チャ
ートルシンから３″−ＤＭＣを除去して粗チャートルシ
ンを精製する方法に関し、本法で得られるチャートルシ
ンは抗癌活性のより高い薬剤を製造する為の中間体とし
て有用である。
【０００２】
【従来技術】特開昭６２−９９３９１号及び特開平２−
６７２９３号公報に記載されているように、粗チャート
ルシンにアシルハライドを反応させ、次いでそれらをベ
ンジリデン化させることにより、高い抗癌活性を有する
６−Ｏ−置換−３′，４′−Ｏ−ベンジリデンチャート
ルシン誘導体を製造することができる。
６７２９３号公報に記載されているように、粗チャート
ルシンにアシルハライドを反応させ、次いでそれらをベ
ンジリデン化させることにより、高い抗癌活性を有する
６−Ｏ−置換−３′，４′−Ｏ−ベンジリデンチャート
ルシン誘導体を製造することができる。
【０００３】上記製造方法の原料である粗チャートルシ
ンはストレプトミセス・チャートルシス（ＳｔｒｅＰｔ
ｏｍｙｃｅｓ Ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｓ）を培養して得
られるがこの粗チャートルシンには不純物として３″−
ＤＭＣが通常２％以上、場合により３〜２０％含有され
ている。この不純物である３″−ＤＭＣ及びその反応誘
導体を上記製造方法の各工程で除去しようとすれば、最
終製品に近くなればなるほどチャートルシン誘導体と
３″−ＤＭＣの誘導体との物性が近似し分離しにくくな
るため、目的物（最終製品）の得量が極端に低下し、ま
た一方、目的物（最終製品）の得量を上げようとして、
３″−ＤＭＣ及びその反応誘導体を除去しない場合、目
的物（最終製品）の純度が医薬分野で通常求められてい
る９８％以上にならない。従って、目的物（最終製品）
の得量を極端に低下させずにしかも最終製品純度９８％
以上のものを得るためにはあらかじめ原料の粗チャート
ルシンを精製し、３″−ＤＭＣを除去しておく必要があ
る。
ンはストレプトミセス・チャートルシス（ＳｔｒｅＰｔ
ｏｍｙｃｅｓ Ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｓ）を培養して得
られるがこの粗チャートルシンには不純物として３″−
ＤＭＣが通常２％以上、場合により３〜２０％含有され
ている。この不純物である３″−ＤＭＣ及びその反応誘
導体を上記製造方法の各工程で除去しようとすれば、最
終製品に近くなればなるほどチャートルシン誘導体と
３″−ＤＭＣの誘導体との物性が近似し分離しにくくな
るため、目的物（最終製品）の得量が極端に低下し、ま
た一方、目的物（最終製品）の得量を上げようとして、
３″−ＤＭＣ及びその反応誘導体を除去しない場合、目
的物（最終製品）の純度が医薬分野で通常求められてい
る９８％以上にならない。従って、目的物（最終製品）
の得量を極端に低下させずにしかも最終製品純度９８％
以上のものを得るためにはあらかじめ原料の粗チャート
ルシンを精製し、３″−ＤＭＣを除去しておく必要があ
る。
【０００４】粗チャートルシンを精製する方法として
は、Ｊ．Ａｍ．ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８０，１６３６〜
１６３８（１９５８）及びＪ．Ａｍ．ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，７５，４０１１〜４０１２（１９５３）に培養に
よって得られた粗チャートルシンに対してアセトン又は
塩化メチレン−エタノール混合溶媒或いはアセトン−水
混合溶媒を用いて再結晶を行なう方法が記載されてい
る。しかし、上記方法は再結晶に用いる上記有機溶媒に
対し粗チャートルシンの溶解度が低い為、膨大な量の溶
媒を用いなければならず、さらにはチャートルシンの回
収率が非常に低いため工業的に望ましくない。また、一
般的な精製方法として用いられているカラムクロマトグ
ラフィーによる精製は大規模な装置が必要となり、経済
的に不利である。このようなことから、前述のような問
題点が解決された工業的に有利な方法が希求されてい
る。
は、Ｊ．Ａｍ．ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８０，１６３６〜
１６３８（１９５８）及びＪ．Ａｍ．ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，７５，４０１１〜４０１２（１９５３）に培養に
よって得られた粗チャートルシンに対してアセトン又は
塩化メチレン−エタノール混合溶媒或いはアセトン−水
混合溶媒を用いて再結晶を行なう方法が記載されてい
る。しかし、上記方法は再結晶に用いる上記有機溶媒に
対し粗チャートルシンの溶解度が低い為、膨大な量の溶
媒を用いなければならず、さらにはチャートルシンの回
収率が非常に低いため工業的に望ましくない。また、一
般的な精製方法として用いられているカラムクロマトグ
ラフィーによる精製は大規模な装置が必要となり、経済
的に不利である。このようなことから、前述のような問
題点が解決された工業的に有利な方法が希求されてい
る。
【０００５】
【発明の開示】本発明者等は、粗チャートルシンの精製
方法において再結晶法に着目して種々検討したところ、
培養によって得られる粗チャートルシンに対して、非プ
ロトン性極性溶媒と低級アルコールとを用いて再結晶を
行なうことにより高収率で高純度のチャートルシンが得
られるという知見を得、工業的に有利な本発明方法を完
成した。
方法において再結晶法に着目して種々検討したところ、
培養によって得られる粗チャートルシンに対して、非プ
ロトン性極性溶媒と低級アルコールとを用いて再結晶を
行なうことにより高収率で高純度のチャートルシンが得
られるという知見を得、工業的に有利な本発明方法を完
成した。
【０００６】すなわち本発明は、３″−ＤＭＣを含有す
る粗チャートルシンから３″−ＤＭＣを除去して粗チャ
ートルシンを精製する方法において、非プロトン性極性
溶媒と低級アルコールとを用いて再結晶を行なうことを
特徴とする、粗チャートルシンの精製方法である。
る粗チャートルシンから３″−ＤＭＣを除去して粗チャ
ートルシンを精製する方法において、非プロトン性極性
溶媒と低級アルコールとを用いて再結晶を行なうことを
特徴とする、粗チャートルシンの精製方法である。
【０００７】本発明の精製方法である再結晶は、以下の
（１）〜（５）の手順で行なわれる。まず、特開平２−
２００６９８号公報に開示されている方法若しくはそれ
に準じた方法により３″−ＤＭＣを含有する粗チャート
ルシンを得た後、（１）３″−ＤＭＣを含有する粗チャ
ートルシンに非プロトン性極性溶媒を加え５０〜１００
℃で０．５〜５時間加温溶解させ、（２）その後放冷
下、攪拌しながら低級アルコールを０．３〜２時間かけ
て加え、（３）その後室温で１〜５時間攪拌し、（４）
析出した結晶を濾過し、（５）残渣に低級アルコールを
加え、室温で０．２５〜２時間攪拌しながら洗浄し、選
択的に３″−ＤＭＣが除去され、精製されたチャートル
シンの結晶を得る。
（１）〜（５）の手順で行なわれる。まず、特開平２−
２００６９８号公報に開示されている方法若しくはそれ
に準じた方法により３″−ＤＭＣを含有する粗チャート
ルシンを得た後、（１）３″−ＤＭＣを含有する粗チャ
ートルシンに非プロトン性極性溶媒を加え５０〜１００
℃で０．５〜５時間加温溶解させ、（２）その後放冷
下、攪拌しながら低級アルコールを０．３〜２時間かけ
て加え、（３）その後室温で１〜５時間攪拌し、（４）
析出した結晶を濾過し、（５）残渣に低級アルコールを
加え、室温で０．２５〜２時間攪拌しながら洗浄し、選
択的に３″−ＤＭＣが除去され、精製されたチャートル
シンの結晶を得る。
【０００８】この一連の工程（１）〜（５）の再結晶の
回数は、粗チャートルシンにおける３″−ＤＭＣの混入
割合により適宜望ましい回数が選択される。例えば３″
−ＤＭＣを１０％以上含有している粗チャートルシンに
対しては、前記（１）〜（５）の再結晶を２回程度繰返
す必要があると思われるが、最終的に精製されたチャー
トルシン中の３″−ＤＭＣの混入割合が２％程度以下と
なるようにすることが望ましい。
回数は、粗チャートルシンにおける３″−ＤＭＣの混入
割合により適宜望ましい回数が選択される。例えば３″
−ＤＭＣを１０％以上含有している粗チャートルシンに
対しては、前記（１）〜（５）の再結晶を２回程度繰返
す必要があると思われるが、最終的に精製されたチャー
トルシン中の３″−ＤＭＣの混入割合が２％程度以下と
なるようにすることが望ましい。
【０００９】尚、前記（１）〜（５）の再結晶を行なっ
て精製されたチャートルシンを得た後、得られた濾液か
ら同様の再結晶を繰返すことにより精製されたチャート
ルシンを得ることができる。また、前述のように（１）
〜（５）の再結晶を繰返した後、得られた濾液からシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー等の一般的な精製方法
により精製された３″−ＤＭＣが得られる。
て精製されたチャートルシンを得た後、得られた濾液か
ら同様の再結晶を繰返すことにより精製されたチャート
ルシンを得ることができる。また、前述のように（１）
〜（５）の再結晶を繰返した後、得られた濾液からシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー等の一般的な精製方法
により精製された３″−ＤＭＣが得られる。
【００１０】本発明の精製方法において使用される非プ
ロトン性極性溶媒としては、粗チャートルシンの溶解度
が比較的高く、さらに低級アルコールにより目的物を析
出させることのできるものであればいずれのものでもよ
いが、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド、１，３−ジ
メチル−２−イミダゾリドン、Ｎ−メチルピロリドン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどが挙げら
れ、それらの使用量は、粗チャートルシン１重量部に対
して３〜３０重量部、望ましくは５〜２０重量部であ
り、使用量がこの範囲よりも少なすぎると粗チャートル
シンが未溶解で残って精製効率が低下し、逆に多すぎる
と低級アルコールの使用量も増え不経済であるとともに
チャートルシンの得量が低下する。
ロトン性極性溶媒としては、粗チャートルシンの溶解度
が比較的高く、さらに低級アルコールにより目的物を析
出させることのできるものであればいずれのものでもよ
いが、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド、１，３−ジ
メチル−２−イミダゾリドン、Ｎ−メチルピロリドン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどが挙げら
れ、それらの使用量は、粗チャートルシン１重量部に対
して３〜３０重量部、望ましくは５〜２０重量部であ
り、使用量がこの範囲よりも少なすぎると粗チャートル
シンが未溶解で残って精製効率が低下し、逆に多すぎる
と低級アルコールの使用量も増え不経済であるとともに
チャートルシンの得量が低下する。
【００１１】また、本発明の精製方法において使用され
る低級アルコールとしては、炭素数が１〜６のアルコー
ル、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなど
が挙げられ、結晶を析出させる工程でのその使用量は、
粗チャートルシン１重量部に対して３〜１０重量部、望
ましくは３〜７重量部であり、使用量がこの範囲よりも
少なすぎるとチャートルシンの得量が低下し、逆に多す
ぎると精製効率が低下し、析出した結晶を洗浄する工程
でのその使用量は、粗チャイールシン１重量部に対して
３〜３０重量部、望ましくは３〜１５重量部であり、使
用量がこの範囲より少なすぎると十分な洗浄が行なえ
ず、逆に多すぎると不経済である。
る低級アルコールとしては、炭素数が１〜６のアルコー
ル、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなど
が挙げられ、結晶を析出させる工程でのその使用量は、
粗チャートルシン１重量部に対して３〜１０重量部、望
ましくは３〜７重量部であり、使用量がこの範囲よりも
少なすぎるとチャートルシンの得量が低下し、逆に多す
ぎると精製効率が低下し、析出した結晶を洗浄する工程
でのその使用量は、粗チャイールシン１重量部に対して
３〜３０重量部、望ましくは３〜１５重量部であり、使
用量がこの範囲より少なすぎると十分な洗浄が行なえ
ず、逆に多すぎると不経済である。
【００１２】
【実施例】次に本発明の実施例を記載するが、本発明は
これらに限定されるものではない （１）培養 ラクトース４０ｇ、大豆粉２０ｇ、コンスティープリカ
ー２０ｇおよび炭酸カルシウム５ｇを含有し、ＰＨを
７．０に調整した液体培地１リットルから、５０ｍｌ容
試験管に１５ｍｌ宛分注し、常法に従って滅菌した。ス
トレプトミセス・チャートルシス１Ｆ０−１２７５３の
胞子を接種して、２８℃で３日間振とう培養を行ない、
第一種菌を得た。同様に、前記組成の液体培地を５００
ｍｌ入れた２リットル容フラスコで２８℃で３日間振と
う培養を行って、第二種菌を得た。次いで５０リットル
容ジャーファメンターに前記組成の液体培地を３５リッ
トル入れて滅菌した後、第二種菌１リットルを接種し、
培養温度２８℃、通気量３５リットル／分及び攪拌機回
転数２５０ｒＰｍの条件で７日間培養を行った。
これらに限定されるものではない （１）培養 ラクトース４０ｇ、大豆粉２０ｇ、コンスティープリカ
ー２０ｇおよび炭酸カルシウム５ｇを含有し、ＰＨを
７．０に調整した液体培地１リットルから、５０ｍｌ容
試験管に１５ｍｌ宛分注し、常法に従って滅菌した。ス
トレプトミセス・チャートルシス１Ｆ０−１２７５３の
胞子を接種して、２８℃で３日間振とう培養を行ない、
第一種菌を得た。同様に、前記組成の液体培地を５００
ｍｌ入れた２リットル容フラスコで２８℃で３日間振と
う培養を行って、第二種菌を得た。次いで５０リットル
容ジャーファメンターに前記組成の液体培地を３５リッ
トル入れて滅菌した後、第二種菌１リットルを接種し、
培養温度２８℃、通気量３５リットル／分及び攪拌機回
転数２５０ｒＰｍの条件で７日間培養を行った。
【００１３】（２）抽出 前記（１）の培養と同様の培養をした７０リットルの培
養液をｐＨ５．５〜６．０とし、塩化ナトリウム７ｋｇ
を加えて塩析を行った。同液をシャープレス遠心分離機
で２回反復操作することにより、同液から菌体（約１５
ｋｇ／Ｗｅｔ）を分離した。この菌体に塩化メチレン：
メタノール＝３：１の混合溶媒を加えて２〜３回反復抽
出を行った。得られた抽出層を減圧濃縮した後、メタノ
ールを加えて５０〜６０℃で１５分間攪拌し、続いて４
℃で一晩放置した。次いで、この溶液を濾別し得られた
固形物について、メタノール及びヘキサンを用いて洗浄
した後乾燥して粗粉末（粗チャートルシン）約１０ｇを
得た。この粗チャートルシン中には３″−ＤＭＣが５．
１％混入していた。
養液をｐＨ５．５〜６．０とし、塩化ナトリウム７ｋｇ
を加えて塩析を行った。同液をシャープレス遠心分離機
で２回反復操作することにより、同液から菌体（約１５
ｋｇ／Ｗｅｔ）を分離した。この菌体に塩化メチレン：
メタノール＝３：１の混合溶媒を加えて２〜３回反復抽
出を行った。得られた抽出層を減圧濃縮した後、メタノ
ールを加えて５０〜６０℃で１５分間攪拌し、続いて４
℃で一晩放置した。次いで、この溶液を濾別し得られた
固形物について、メタノール及びヘキサンを用いて洗浄
した後乾燥して粗粉末（粗チャートルシン）約１０ｇを
得た。この粗チャートルシン中には３″−ＤＭＣが５．
１％混入していた。
【００１４】（３）精製 攪拌機及び温度計を備えた２リットル容四ツ口フラスコ
に、前記（１）及び（２）と同様の操作により得られた
粗チャートルシン（３″−ＤＭＣを５．１％含有）１０
０ｇを入れ、そこへＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｋ
ｇを投入し、攪拌下８０〜９０℃に加温し、１．５時間
かけて粗チャートルシンを完全に溶解した。次いで、放
冷下攪拌しながら滴下ロートを用い、メタノール５００
ｍｌを３０分間かけて滴下した。滴下終了後、室温で２
時間攪拌を行ない、減圧濾過してチャートルシンの固形
物を得た。この固形物を液体クロマトグラフィーで分析
したところ、３″−ＤＭＣの含有率は２％であった。そ
の後、この固形物を室温でメタノール７５０ｍｌを用い
て３０分間攪拌しながら洗浄し、再度減圧濾過して３″
−ＤＭＣの含有率が１．７３％に低下したチャートルシ
ンの結晶を得た。この結晶を８０℃で２４時間減圧乾燥
し、純度９５．７％の精製チャートルシン８２．６ｇ
（３″−ＤＭＣ以外の不純物２．５７％含有）を得た
（純分収率８６％）。
に、前記（１）及び（２）と同様の操作により得られた
粗チャートルシン（３″−ＤＭＣを５．１％含有）１０
０ｇを入れ、そこへＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｋ
ｇを投入し、攪拌下８０〜９０℃に加温し、１．５時間
かけて粗チャートルシンを完全に溶解した。次いで、放
冷下攪拌しながら滴下ロートを用い、メタノール５００
ｍｌを３０分間かけて滴下した。滴下終了後、室温で２
時間攪拌を行ない、減圧濾過してチャートルシンの固形
物を得た。この固形物を液体クロマトグラフィーで分析
したところ、３″−ＤＭＣの含有率は２％であった。そ
の後、この固形物を室温でメタノール７５０ｍｌを用い
て３０分間攪拌しながら洗浄し、再度減圧濾過して３″
−ＤＭＣの含有率が１．７３％に低下したチャートルシ
ンの結晶を得た。この結晶を８０℃で２４時間減圧乾燥
し、純度９５．７％の精製チャートルシン８２．６ｇ
（３″−ＤＭＣ以外の不純物２．５７％含有）を得た
（純分収率８６％）。
【００１５】
【発明の効果】本発明の精製方法によって得られる精製
されたチャートルシンは、特間昭６２−９９３９１号公
報に開示されている抗癌活性の高い薬剤を製造するため
の重要な中間体であり、該精製方法によれば経済的且つ
工業的に粗チャートルシンを精製することができる。
されたチャートルシンは、特間昭６２−９９３９１号公
報に開示されている抗癌活性の高い薬剤を製造するため
の重要な中間体であり、該精製方法によれば経済的且つ
工業的に粗チャートルシンを精製することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 17/04 C07H 1/06 - 1/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 3″-デメチルチャートルシンを含有する
粗チャートルシンから3″-デメチルチャートルシンを除
去して粗チャートルシンを精製する方法において、(1)
粗チャートルシンにN,N-ジメチルアセトアミド、1,3-ジ
メチル-2-イミダゾリドン、N-メチルピロリドン、N,N-
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びヘキ
サメチルホスホリックトリアミドからなる群より選ばれ
る少なくとも１種の非プロトン性極性溶媒を加え加温溶
解させ、(2)その後放冷下、攪拌しながら低級アルコー
ルを加え、(3)その後室温で攪拌し、(4)析出した結晶を
濾過し、(5)残渣に低級アルコールを加え、室温で攪拌
しながら洗浄し、選択的に３″−デメチルチャートルシ
ンが除去され、精製されたチャートルシンの結晶を得る
ことを特徴とする、粗チャートルシンの精製方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03228171A JP3102810B2 (ja) | 1991-05-31 | 1991-05-31 | 粗チャートルシンの精製方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03228171A JP3102810B2 (ja) | 1991-05-31 | 1991-05-31 | 粗チャートルシンの精製方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04356498A JPH04356498A (ja) | 1992-12-10 |
| JP3102810B2 true JP3102810B2 (ja) | 2000-10-23 |
Family
ID=16872339
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03228171A Expired - Fee Related JP3102810B2 (ja) | 1991-05-31 | 1991-05-31 | 粗チャートルシンの精製方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3102810B2 (ja) |
-
1991
- 1991-05-31 JP JP03228171A patent/JP3102810B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04356498A (ja) | 1992-12-10 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |