JP3148392B2 - チャートルシンの精製方法 - Google Patents
チャートルシンの精製方法Info
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- JP3148392B2 JP3148392B2 JP22911792A JP22911792A JP3148392B2 JP 3148392 B2 JP3148392 B2 JP 3148392B2 JP 22911792 A JP22911792 A JP 22911792A JP 22911792 A JP22911792 A JP 22911792A JP 3148392 B2 JP3148392 B2 JP 3148392B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、３″−デメチルチャー
トルシン（以下３″−ＤＭＣと略す）を含有する粗チャ
ートルシンから３″−ＤＭＣを除去してチャートルシン
を精製する方法に関し、本法で得られるチャートルシン
は抗癌活性のより高い薬剤を製造する為の中間体として
有用である。
トルシン（以下３″−ＤＭＣと略す）を含有する粗チャ
ートルシンから３″−ＤＭＣを除去してチャートルシン
を精製する方法に関し、本法で得られるチャートルシン
は抗癌活性のより高い薬剤を製造する為の中間体として
有用である。
【０００２】
【従来技術】特開昭６２−９９３９１号及び特開平２−
６７２９３号公報に記載されているように、チャートル
シンにアシルハライドを反応させ、次いでそれらをベン
ジリデン化させることにより、高い抗癌活性を有する６
−Ｏ−置換−３′，４′−Ｏ−ベンジリデンチャートル
シン誘導体を製造することができる。
６７２９３号公報に記載されているように、チャートル
シンにアシルハライドを反応させ、次いでそれらをベン
ジリデン化させることにより、高い抗癌活性を有する６
−Ｏ−置換−３′，４′−Ｏ−ベンジリデンチャートル
シン誘導体を製造することができる。
【０００３】上記製造方法の原料であるチャートルシン
はストレプトミセス・チャートルシス（Ｓｔｒｅｐｔｏ
ｍｙｃｅｓ ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｓ）を培養して得ら
れるが、このものには不純物として３″−ＤＭＣが通常
２％以上、場合により３〜２０％含有されている。この
不純物である３″−ＤＭＣ及びその反応誘導体を上記製
造方法の各工程で除去しようとすれば、最終製品に近く
なればなるほどチャートルシン誘導体と３″−ＤＭＣの
誘導体との物性が近似し分離しにくくなるため、目的物
（最終製品）の得量が極端に低下し、また一方、目的物
（最終製品）の得量を上げようとして、３″−ＤＭＣ及
びその反応誘導体を除去しない場合、目的物（最終製
品）の純度が医薬分野で通常求められている９８％以上
にならない。従って、目的物（最終製品）の得量を極端
に低下させずにしかも最終製品純度９８％以上のものを
得るためにはあらかじめ原料のチャートルシンを精製
し、３″−ＤＭＣを除去しておく必要がある。
はストレプトミセス・チャートルシス（Ｓｔｒｅｐｔｏ
ｍｙｃｅｓ ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｓ）を培養して得ら
れるが、このものには不純物として３″−ＤＭＣが通常
２％以上、場合により３〜２０％含有されている。この
不純物である３″−ＤＭＣ及びその反応誘導体を上記製
造方法の各工程で除去しようとすれば、最終製品に近く
なればなるほどチャートルシン誘導体と３″−ＤＭＣの
誘導体との物性が近似し分離しにくくなるため、目的物
（最終製品）の得量が極端に低下し、また一方、目的物
（最終製品）の得量を上げようとして、３″−ＤＭＣ及
びその反応誘導体を除去しない場合、目的物（最終製
品）の純度が医薬分野で通常求められている９８％以上
にならない。従って、目的物（最終製品）の得量を極端
に低下させずにしかも最終製品純度９８％以上のものを
得るためにはあらかじめ原料のチャートルシンを精製
し、３″−ＤＭＣを除去しておく必要がある。
【０００４】チャートルシンを精製する方法としては、
Ｊ．Ａｍ．ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８０，１６３６〜１６
３８（１９５８）及びＪ．Ａｍ．ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
７５，４０１１〜４０１２（１９５３）に培養によって
得られたチャートルシンに対してアセトン又は塩化メチ
レン−エタノール混合溶媒或いはアセトン−水混合溶媒
を用いて再結晶を行なう方法が記載されている。しか
し、上記方法は再結晶に用いる上記有機溶媒に対しチャ
ートルシンの溶解度が低い為、膨大な量の溶媒を用いな
ければならず、さらにはチャートルシンの回収率が非常
に低いため工業的に望ましくない。また、一般的な精製
方法として用いられているカラムクロマトグラフィーに
よる精製は大規模な装置が必要となり、経済的に不利で
ある。このようなことから、前述のような問題点が解決
された工業的に有利な方法が希求されている。
Ｊ．Ａｍ．ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８０，１６３６〜１６
３８（１９５８）及びＪ．Ａｍ．ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
７５，４０１１〜４０１２（１９５３）に培養によって
得られたチャートルシンに対してアセトン又は塩化メチ
レン−エタノール混合溶媒或いはアセトン−水混合溶媒
を用いて再結晶を行なう方法が記載されている。しか
し、上記方法は再結晶に用いる上記有機溶媒に対しチャ
ートルシンの溶解度が低い為、膨大な量の溶媒を用いな
ければならず、さらにはチャートルシンの回収率が非常
に低いため工業的に望ましくない。また、一般的な精製
方法として用いられているカラムクロマトグラフィーに
よる精製は大規模な装置が必要となり、経済的に不利で
ある。このようなことから、前述のような問題点が解決
された工業的に有利な方法が希求されている。
【０００５】
【発明の開示】本発明者らは、チャートルシンの精製方
法について種々検討したところ、順相クロマトグラフィ
ーなどで使用されるアルミナが３″−ＤＭＣを選択的に
吸着すること並びにこれらアルミナを用いることにより
高収率で高純度のチャートルシンが得られるとの知見を
得、工業的に有利な本発明方法を完成した。
法について種々検討したところ、順相クロマトグラフィ
ーなどで使用されるアルミナが３″−ＤＭＣを選択的に
吸着すること並びにこれらアルミナを用いることにより
高収率で高純度のチャートルシンが得られるとの知見を
得、工業的に有利な本発明方法を完成した。
【０００６】すなわち本発明は、３″−ＤＭＣを含有す
る粗チャートルシンから３″−ＤＭＣを除去してチャー
トルシンを精製する方法において、アルミナを主体とし
た吸着剤を用いることを特徴とする、チャートルシンの
精製方法に関する。
る粗チャートルシンから３″−ＤＭＣを除去してチャー
トルシンを精製する方法において、アルミナを主体とし
た吸着剤を用いることを特徴とする、チャートルシンの
精製方法に関する。
【０００７】本発明において、粗チャートルシンとは
３″−ＤＭＣとチャートルシンとの混合物を意味する。
本発明において用いられるアルミナを主体とした吸着剤
としては、ＳｉＯ２などの不純物の量が０〜１０％でア
ルミナ合成時に３００〜１０００℃で加熱脱水して活性
化させたものであれば何れのものでもよい。使用される
吸着剤の量は、３″−ＤＭＣの含有量その他の条件によ
り一概に規定できないが、チャートルシンに対し重量換
算で３〜１０倍量である。吸着剤は接触ろ過法、固定層
法、移動層法、流動層法など一般使用条件に適した方法
であれば何れの方法で用いてもよいが、接触ろ過法が操
作の上で望ましい。
３″−ＤＭＣとチャートルシンとの混合物を意味する。
本発明において用いられるアルミナを主体とした吸着剤
としては、ＳｉＯ２などの不純物の量が０〜１０％でア
ルミナ合成時に３００〜１０００℃で加熱脱水して活性
化させたものであれば何れのものでもよい。使用される
吸着剤の量は、３″−ＤＭＣの含有量その他の条件によ
り一概に規定できないが、チャートルシンに対し重量換
算で３〜１０倍量である。吸着剤は接触ろ過法、固定層
法、移動層法、流動層法など一般使用条件に適した方法
であれば何れの方法で用いてもよいが、接触ろ過法が操
作の上で望ましい。
【０００８】本発明の精製方法は、具体的には例えば以
下の手順で行われる。 （１）培養によって得られる粗チャートルシンを溶媒に
より抽出し、（２）上記（１）によって得られる粗チャ
ートルシン溶液にアルミナを主体とした吸着剤を投入し
て接触させ、（３）その後吸着剤をろ過し、ろ液から溶
媒を減圧留去し、（４）上記（３）で得られる固形物を
洗浄し、乾燥する。
下の手順で行われる。 （１）培養によって得られる粗チャートルシンを溶媒に
より抽出し、（２）上記（１）によって得られる粗チャ
ートルシン溶液にアルミナを主体とした吸着剤を投入し
て接触させ、（３）その後吸着剤をろ過し、ろ液から溶
媒を減圧留去し、（４）上記（３）で得られる固形物を
洗浄し、乾燥する。
【０００９】粗チャートルシンの抽出に用いられる溶媒
としては、塩化メチレン、クロロホルム、エチレンジク
ロライドなどのハロゲン化脂肪族炭化水素類と、メタノ
ール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類と
の混合溶媒が用いられ、特に塩化メチレンとメタノール
との混合溶媒が好ましく、その塩化メチレンとメタノー
ルとの混合溶媒において塩化メチレンとメタノールの体
積比が１０対１〜３対１のものが、チャートルシンの溶
解性及び抽出効率の点から好ましい。吸着剤が投入され
る粗チャートルシン溶液としては、抽出によって得られ
る溶液を用いることができる。しかしながら、溶液中の
メタノールなどの極性溶媒は３″−ＤＭＣの選択的な吸
着を阻害することから、上記塩化メチレンとメタノール
の混合溶媒を抽出に用いた場合には水洗などによってメ
タノールを極力除去する必要がある、粗チャートルシン
溶液は攪拌することにより吸着剤との接触が促進され
る。攪拌は普通室温で、１５分〜３時間程度行われる。
撹拌後、溶液をサンプリングし、チャートルシンが所期
の純度に到達していなければ、更に吸着剤を投入し撹拌
してもよい。チャートルシンが所期の純度に到達した時
点で撹拌を終了し、３″−ＤＭＣを吸着した吸着剤をろ
過することにより粗チャートルシンから３″−ＤＭＣが
除去される。
としては、塩化メチレン、クロロホルム、エチレンジク
ロライドなどのハロゲン化脂肪族炭化水素類と、メタノ
ール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類と
の混合溶媒が用いられ、特に塩化メチレンとメタノール
との混合溶媒が好ましく、その塩化メチレンとメタノー
ルとの混合溶媒において塩化メチレンとメタノールの体
積比が１０対１〜３対１のものが、チャートルシンの溶
解性及び抽出効率の点から好ましい。吸着剤が投入され
る粗チャートルシン溶液としては、抽出によって得られ
る溶液を用いることができる。しかしながら、溶液中の
メタノールなどの極性溶媒は３″−ＤＭＣの選択的な吸
着を阻害することから、上記塩化メチレンとメタノール
の混合溶媒を抽出に用いた場合には水洗などによってメ
タノールを極力除去する必要がある、粗チャートルシン
溶液は攪拌することにより吸着剤との接触が促進され
る。攪拌は普通室温で、１５分〜３時間程度行われる。
撹拌後、溶液をサンプリングし、チャートルシンが所期
の純度に到達していなければ、更に吸着剤を投入し撹拌
してもよい。チャートルシンが所期の純度に到達した時
点で撹拌を終了し、３″−ＤＭＣを吸着した吸着剤をろ
過することにより粗チャートルシンから３″−ＤＭＣが
除去される。
【００１０】
【実施例】次に本発明の実施例を記載するが、本発明は
これらのみに限定されるものではない。 実施例−１ チャートルシン濃度約１１２０ｐｐｍ及び３″−ＤＭＣ
濃度約６５ｐｐｍの塩化メチレン及びメタノールの混合
抽出液（混合比率約４：１）４リットルに水１リットル
を投入し、約３０分間撹拌したのち、約３０分間静置し
た。この液を分液して上層（水層）１．１８リットル、
下層（抽出層）３．１６リットルを得た。この下層を高
速液体クロマトグラフィーで分析するとチャートルシン
濃度は約１３８０ｐｐｍで３″−ＤＭＣ濃度は約７０ｐ
ｐｍで、水洗による有用物質の損失は約３％であった。
一方、水洗後の抽出液の塩化メチレン及びメタノールの
混合比率は約４０：１で水洗によるメタノール除去率は
約９０％程度であった。この抽出液中へ活性アルミナ
（ＤＮ−１Ａ、水澤化学工業株式会社製）を１６．８ｇ
（チャートルシン量に対して３．８５倍）投入し、室温
下約３０分間撹拌、接触させ一部をサンプリングし、濾
過処理ののち液体クロマトグラフィーにより、分析する
とチャートルシン及び３″−ＤＭＣは面積比で各々９
６．４％及び３．６％であった。この液中へ再び活性ア
ルミナ（上記と同様のもの）を５．６ｇ（チャートルシ
ン量に対して１．２８倍）投入し、同操作を繰返し同様
にして分析すると、チャートルシン及び３″−ＤＭＣは
各々９７．３％及び２．７％であったので更に活性アル
ミナ（上記と同様のもの）を５．６ｇ（チャートルシン
量に対して１．２８倍）投入して、同操作を繰返し、同
様にして液体クロマトグラフィーで分析するとチャート
ルシン及び３″−ＤＭＣは各々９８．１％及び１．９％
であった。この操作を終了して、全量を濾過し、活性ア
ルミナを分離したのち、濾液を溶媒留去して濃縮した。
スラリー中へメタノール８０ｍｌを加え約３０分間撹拌
後、減圧ろ過して３″−ＤＭＣをチャートルシンに対し
て２％以下に除去したチャートルシンを得た。このケー
キは更にメタノール６０ｍｌ及びヘキサン５０ｍｌで洗
浄したのち乾燥して４．１４ｇの（黄色）チャートルシ
ンを得た。回収率は約９２％であった。
これらのみに限定されるものではない。 実施例−１ チャートルシン濃度約１１２０ｐｐｍ及び３″−ＤＭＣ
濃度約６５ｐｐｍの塩化メチレン及びメタノールの混合
抽出液（混合比率約４：１）４リットルに水１リットル
を投入し、約３０分間撹拌したのち、約３０分間静置し
た。この液を分液して上層（水層）１．１８リットル、
下層（抽出層）３．１６リットルを得た。この下層を高
速液体クロマトグラフィーで分析するとチャートルシン
濃度は約１３８０ｐｐｍで３″−ＤＭＣ濃度は約７０ｐ
ｐｍで、水洗による有用物質の損失は約３％であった。
一方、水洗後の抽出液の塩化メチレン及びメタノールの
混合比率は約４０：１で水洗によるメタノール除去率は
約９０％程度であった。この抽出液中へ活性アルミナ
（ＤＮ−１Ａ、水澤化学工業株式会社製）を１６．８ｇ
（チャートルシン量に対して３．８５倍）投入し、室温
下約３０分間撹拌、接触させ一部をサンプリングし、濾
過処理ののち液体クロマトグラフィーにより、分析する
とチャートルシン及び３″−ＤＭＣは面積比で各々９
６．４％及び３．６％であった。この液中へ再び活性ア
ルミナ（上記と同様のもの）を５．６ｇ（チャートルシ
ン量に対して１．２８倍）投入し、同操作を繰返し同様
にして分析すると、チャートルシン及び３″−ＤＭＣは
各々９７．３％及び２．７％であったので更に活性アル
ミナ（上記と同様のもの）を５．６ｇ（チャートルシン
量に対して１．２８倍）投入して、同操作を繰返し、同
様にして液体クロマトグラフィーで分析するとチャート
ルシン及び３″−ＤＭＣは各々９８．１％及び１．９％
であった。この操作を終了して、全量を濾過し、活性ア
ルミナを分離したのち、濾液を溶媒留去して濃縮した。
スラリー中へメタノール８０ｍｌを加え約３０分間撹拌
後、減圧ろ過して３″−ＤＭＣをチャートルシンに対し
て２％以下に除去したチャートルシンを得た。このケー
キは更にメタノール６０ｍｌ及びヘキサン５０ｍｌで洗
浄したのち乾燥して４．１４ｇの（黄色）チャートルシ
ンを得た。回収率は約９２％であった。
【００１１】実施例−２ 実施例−１と同様の抽出液４リットルに、水１．６リッ
トルを投入し約３０分間撹拌したのち約３０分間静置し
て、分液し、上層２．５リットル、下層３．０４リット
ルを得て、下層中の塩化メチレン及びメタノールの比率
をガスクロマトグラフィーで分析したところ約１００：
１であり、メタノール除去率は約９６％であった。この
下層抽出液に活性アルミナ１１．２ｇを投入して約３０
分間撹拌接触して、実施例−１と同様にして分析すると
チャートルシン及び３″−ＤＭＣは各々９７．６％及び
２．４％であった。更に活性アルミナを５．６ｇ追加投
入して同様に撹拌、接触して溶液を実施例−１と同様に
して分析するとチャートルシン及び３″−ＤＭＣは各々
９８．９％及び１．１％であったのでこの操作を終了
後、実施例−１と同様にして、３．９ｇのチャートルシ
ンを得た。この時のチャートルシン回収率は８７％であ
った。
トルを投入し約３０分間撹拌したのち約３０分間静置し
て、分液し、上層２．５リットル、下層３．０４リット
ルを得て、下層中の塩化メチレン及びメタノールの比率
をガスクロマトグラフィーで分析したところ約１００：
１であり、メタノール除去率は約９６％であった。この
下層抽出液に活性アルミナ１１．２ｇを投入して約３０
分間撹拌接触して、実施例−１と同様にして分析すると
チャートルシン及び３″−ＤＭＣは各々９７．６％及び
２．４％であった。更に活性アルミナを５．６ｇ追加投
入して同様に撹拌、接触して溶液を実施例−１と同様に
して分析するとチャートルシン及び３″−ＤＭＣは各々
９８．９％及び１．１％であったのでこの操作を終了
後、実施例−１と同様にして、３．９ｇのチャートルシ
ンを得た。この時のチャートルシン回収率は８７％であ
った。
【００１２】
【発明の効果】本発明の精製方法によって得られる精製
されたチャートルシンは、特開昭６２−９９３９１号公
報に開示されている抗癌活性の高い薬剤を製造するため
の重要な中間体であり、該精製方法によれば経済的且つ
工業的に粗チャートルシンを精製することができる。
されたチャートルシンは、特開昭６２−９９３９１号公
報に開示されている抗癌活性の高い薬剤を製造するため
の重要な中間体であり、該精製方法によれば経済的且つ
工業的に粗チャートルシンを精製することができる。
Claims (2)
- 【請求項１】 ３″−デメチルチャートルシンを含有す
る粗チャートルシンから３″−デメチルチャートルシン
を除去してチャートルシンを精製する方法において、ア
ルミナを主体とした吸着剤を用いて３″−デメチルチャ
ートルシンを選択的に吸着することを特徴とする、チャ
ートルシンの精製方法。 - 【請求項２】 上記精製が、３″−デメチルチャートル
シンを含有する粗チャートルシン溶液にアルミナを主体
とした吸着剤を投入して接触させることよりなる請求項
１に記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22911792A JP3148392B2 (ja) | 1992-07-14 | 1992-07-14 | チャートルシンの精製方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22911792A JP3148392B2 (ja) | 1992-07-14 | 1992-07-14 | チャートルシンの精製方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0632797A JPH0632797A (ja) | 1994-02-08 |
| JP3148392B2 true JP3148392B2 (ja) | 2001-03-19 |
Family
ID=16887018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22911792A Expired - Fee Related JP3148392B2 (ja) | 1992-07-14 | 1992-07-14 | チャートルシンの精製方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3148392B2 (ja) |
-
1992
- 1992-07-14 JP JP22911792A patent/JP3148392B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0632797A (ja) | 1994-02-08 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |