JPS6160078B2

JPS6160078B2 -

Info

Publication number: JPS6160078B2
Application number: JP60247310A
Authority: JP
Inventors: Asai Akiji; Ban Iuan; Dauido Samueru; Uiriburoodo Teiisu Peetaa
Original assignee: Kali Chemie Pharma GmbH
Current assignee: Abbott Products GmbH
Priority date: 1977-05-04
Filing date: 1985-11-06
Publication date: 1986-12-19
Also published as: ATA554377A; DE2719916C2; GB1581263A; AU512406B2; AU2779477A; ZA774753B; PH15677A; US4182889A; JPS61197584A; SE439310B; IE45756L; MX4851E; FR2389628B2; DE2719916A1; SE7709317L; DK273977A; CH638213A5; NO771806L; NL7706640A; FR2389628A2

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、一般式(1)：〔式中R₁は３級アミノ基を表し、双方の基R₄
及びR₅の一方は水素原子を表し、他方はメチル
基を表し、双方の基R₆及びR₇の一方は水素原子
を表し、他方はアルコキシ基を表わす〕の２，９
−ジオキサトリシクロ〔４，３，１，０³,⁷〕デ
カンの製法に関する。

この種のジオキサトリシクロデカンは特許第
1156000号明細書（特公昭57−48073号公報）の対
象である。この化合物は遊離塩基としてまた生理
学的に無害な酸との塩として深睡眠及びパラドキ
シアル睡眠への新規作用によつて特徴づけられ
る。この種のジオキサトリシクロデカンの製造は
上記特許によれば、一般式(2)：〔式中R₆及びR₇は前記のものを表す〕の３−
ヨードメチル−４β−アセトキシ−10−メチレン
−２，９−ジオキサトリシクロ〔４，３，１，０
³,⁷〕デカンをまずＣ−3′−原子でアミノリシス
し、次いで得られたアミンを10，11−位の二重結
合で水素化し、場合によつてはＣ−４−原子で更
に反応させることによつて行なう。

アミンの10，11−位の二重結合を水素化した場
合、約90％までが10β−メチル化合物から成り、
また約10％までが10α−メチル化合物から成るエ
ピマー混合物が生じる。このアミン混合物は極め
て難結晶性であるか又は一般に非結晶性の油状生
成物であり、これから純粋な10β−又は10α−化
合物を分離することは困難でありまた収率を低下
させる。

ところで驚くべきことには、式(2)の３−ヨード
メチル化合物は選択的に10，11−二重結合で水素
化されること、Ｃ−3′−原子のハロゲン又はＣ−
４−原子のアセトキシ基は分離されないこと、ま
た一般式(3)：〔式中R₆及びR₇は前記のものを表す〕のＣ−
10β−エピマーの３−ヨードメチル−４β−アセ
トキシ−10β−メチル−２，９−ジオキサトリシ
クロ〔４，３，１，０，³,⁷〕デカンは特に良好に
結晶し、従つてエピマーの10−メチル−化合物は
容易に分離し得ることが判明した。

上記の方法に比して本発明方法は実際に、アミ
ノリシス及び水素化の各行程がその順序を交換さ
れている。

従つて本発明の対象は、一般式(1)〔式中基R₁
〜R₇は前記のものを表す〕の２，９−ジオキサ
トリシクロ〔４，３，１，０³,⁷〕デカンを製造
するに当り、一般式(2)〔式中R₆及びR₇は前記の
ものを表す〕の３−ヨードメチル−４β−アセト
キシ−10−メチレン−２，９−ジオキサトリシク
ロ〔４，３，１，０³,⁷〕デカンにおいてその
10，11−二重結合を接触的に水素化し、反応混合
物からエピマーの10−メチル化合物を分離し、こ
れを２級アミンと塩基又はアミノリシス触媒の存
在で、溶剤の存在又は不存在において反応させる
ことによつて特徴づけられる。

水素化は水素原子を用い中性溶剤中の酸化白金
で中性媒体中において行なうことができる。

反応混合物からまず10β−メチル化合物を分離
する。この場合触媒を反応混合物から分離し、溶
剤を蒸発させ、残渣をメタノールから再結晶させ
る。次いで結晶をもう１度メタノールから再結晶
させる。10α−メチル化合物は、集めた母液を蒸
発乾涸し、残渣をエーテル／ヘキサン（１：９）
に取り、珪酸ゲルでクロマトグラフイ処理するこ
とによつて得られる。

こうして得られた純粋な10β−又は10α−化合
物を２級アミン、有利には環状アミン、例えばピ
ペリジン、モルホリン、N′−置換ピペラジン又
はピロリジンを用いてアミノリシス処理する。ア
ミノリシスは４β−アセトキシ−化合物から、ま
た脱アセチル化された遊離の４β−ヒドロキシ−
化合物からも出発することができる。アミノリシ
スを施す出発物質の４−位にアシルオキシ基が存
在している場合、このアシルオキシ基は遅くとも
アミノリシス反応混合物の後処理に際して分離さ
れる。従つてすべての場合に差当り４β−ヒドロ
キシ化合物が得られる。

次に本発明を３−ピペリジノメチル−４β−ヒ
ドロキシ−８−メトキシ−10−メチル−２，９−
ジオキサトリシクロ〔４，３，１，０³,⁷〕デカ
ン−ビタートレートの例で詳述するが、この化合
物に限定されるものではない。

各実施例での出発物質は西ドイツ特許出願公開
第2129507号公報の例２により製造可能の、式
(4)：の３−ヨードメチル−４β−アセトキシ−８−メ
トキシ−10−メチレン−２，９−ジオキサトリシ
クロ〔４，３，１，０³,⁷〕デカンである。

例１３−ピペリジノメチル−４β−ヒドロキシ−８
−メトキシ−10β−メチル−２，９−ジオキサト
リシクロ〔４，３，１，０³,⁷〕デカンハイドロ
ゲンタートレートの製造１・１３−ヨードメチル−４β−アセトキシ−
８−メトキシ−10−メチレン−２，９−ジオキ
サトリシクロ〔４，３，１，０³,⁷〕デカン(4)
からの３−ヨードメチル−４β−アセトキシ−
８−メトキシ−10β−メチル−２，９−ジオキ
サトリシクロ〔４，３，１，０³,⁷〕デカン
（5a）の製造酢酸エステル３中の(4)800ｇの溶液を、酢
酸エステル300ml中の予め水素化された酸化白
金35ｇの懸濁液に加えた。室温及び浄圧で水素
化した。水素の吸収は初め極めて急速である
が、終了時には極めて緩慢であつた。水素の理
論量（47.2）が吸収された後、反応混合物を
窒素雰囲気下にアスベストを介して濾過した。
蒸発させた後、粗生成物804ｇ（〓理論値の100
％）が得られた。メタノールから数回再結晶さ
せた後、純粋な10β−エピマー（5a）542ｇ
〔〓(4)に対して理論値の67％〕が得られた。

分子式：C₁₃H₁₉IO₅ 分子量：382.19 融点：129゜〔α〕^２０ _Ｄ：＋24.5゜（MeOH）１・２３−ヨードメチル−４β−アセトキシ−
８−メトキシ−10β−メチル−２，９−ジオキ
サトリシクロ〔４，３，１，０³,⁷〕デカン
（5a）からの３−ピペリジノメチル−４β−ヒ
ドロキシ−８−メトキシ−10β−メチル−２，
９−ジオキサトリシクロ〔４，３，１，０³,
^７〕デカン（6a）の製造 NaHCO₃54ｇをピペリジン250ml中の（5a）
191ｇの溶液に懸濁させた。この懸濁液を烈し
く撹拌しながら還流下に煮沸した。容易に移動
する反応混合物は30分間以内に粘性の泥状物に
変わり、これは徐々に黄色に着色した。アミノ
リシスの終了後（約４〜５時間）、室温に冷却
した反応混合物を水500mlに取り、30％苛性ソ
ーダ液200mlを加え、それぞれエーテル400mlで
４回抽出した。合した有機相を乾燥し、活性炭
で澄明にし、真空中で蒸発させた。

組生成物を珪酸ゲルを介してｎ−ヘキサン／
ジエチルアミンを用いて精製した。

収量：146.2ｇ（＝理論値の98.3％）分子式：C₁₆H₂₇NO₄ 分子量：297.4 融点：60−61゜（石油エーテルから再結晶）〔α〕^２０ _Ｄ：−6.8゜（MeOH）１・３３−ピペリジノメチル−４β−ヒドロキ
シ−８−メトキシ−10β−メチル−２，９−ジ
オキサトリシクロ〔４，３，１，０³,⁷〕デカ
ン（6a）からの３−ピペリジノメチル−４β−
ヒドロキシ−８−メトキシ−10β−メチル−
２，９−ジオキサトリシクロ〔４，３，１，０
³,⁷〕デカンハイドロゲンタートレート（7a）
の製造（6a）146.2ｇをエタノール500mlに溶かし、
エタノール1500ml中のＬ（＋）酒石酸72ｇの溶
液を烈しく撹拌しながら加えた。沈殿を除去し
た後、０℃で更に１時間撹拌し、濾過し、沈殿
を冷エタノールで洗浄した。物質を真空中で60
℃で乾燥させた。収量：213ｇ（〓理論値の95
％）。

分子式：C₂₀H₃₃NO₁₀ 分子量：447.46 融点：183゜〔α〕^２０ _Ｄ：−6.5゜（H₂O）〔α〕^２０ _Ｄ：−11.6゜（MeOH）例２３−ピペリジノメチル−４β−ヒドロキシ−８
−メトキシ−10α−メチル−２，９−ジオキサト
リシクロ〔４，３，１，０³,⁷〕デカンハイドロ
ゲンタートレートの製造２・１３−ヨードメチル−４β−アセトキシ−
８−メトキシ−10β−メチル−２，９−ジオキ
サトリシクロ〔４，３，１，０³,⁷〕デカン
（5a）の母液からの３−ヨードメチル−４β−
アセトキシ−８−メトキシ−10α−メチル−
２，９−ジオキサトリシクロ〔４，３，１，０
³,⁷〕デカン（5b）の分離例１・１からの（5a）の全メタノール母液を蒸
発させた。残渣である赤褐色の油250ｇを
MeOH700mlに溶かし、０℃で24時間放置する
と、残りの（5a）が晶出した。濾別した結晶120
ｇ〔〓使用した(4)800ｇに対して14.9％〕は、
NMR分光分析で確認し得るように約10％のC¹⁰−
αエピマー（5b）を含んでいた。この結晶120ｇ
はこの場合もはや後処理しない。

濾液を蒸発させ、残渣（赤褐色の油）130ｇを
25倍量の珪酸ゲルを介して展開剤としてエーテ
ル／ヘキサン（１：９）を用いてカラムクロマト
グラフイにより精製した。各フラクシヨンをDC
により純度測定した。（5b）に富んだフラクシヨ
ンを合し、引続き蒸発させた後、澄明な油80ｇが
得られた。この油をH₂O／アセトン（１：９）に
溶かした。飽和溶液を０℃に冷却し、接種結晶体
で擦することにより結晶させた。２回溶解させた
後、エピマー不含の（5b）53ｇ〔〓(4)に対して
理論値の6.6％〕を分離した。

分子式：C₁₃H₁₉JO₅ 分子量：382.19 融点：60−65゜〔α〕^２０ _Ｄ＝＋28.5（MeOH）２・２３−ヨードメチル−４β−アセトキシ−
８−メトキシ−10α−メチル−２，９−ジオキサ
トリシクロ〔４，３，１，０³,⁷〕デカン（5b）
からの３−ピペリジノメチル−４β−ヒドロキシ
−８−メトキシ−10α−メチル−２，９−ジオキ
サトリシクロ〔４，３，１，０³,⁷〕デカン
（6b）の製造（5b）のアミノリシスを例１・２に記載した
方法により実施した。収量：40.8ｇ〔（5b）53ｇ
に対して理論値の99％〕分子式：C₁₆H₂₇NO₄ 分子量：297.4 融点：＜０゜〔α〕^２０ _Ｄ−7.5゜（MeOH）２・３３−ピペリジノメチル−４β−ヒドロキ
シ−８−メトキシ−10α−メチル−２，９−ジオ
キサトリシクロ〔４，３，１，０³,⁷〕デカン
（6b）からの３−ピペリジノメチル−４β−ヒド
ロキシ−８−メトキシ−10α−メチル−２，９−
ジオキサトリシクロ〔４，３，１，０³,⁷〕デカ
ン−ハイドロゲンタートレート（7b）の製造エタノール150ml中の（6b）40ｇの溶液に烈し
く撹拌しながらエタノール400ml中のＬ（＋）酒
石酸20ｇの溶液を滴加した。添加終了後反応混合
物を０℃で１時間撹拌し、その後濾過し、沈殿を
冷エタノールで洗浄した。結晶を真空乾燥棚で60
℃で乾燥した。

収量：57ｇ（〓理論値の95％）分子式：C₂₀H₃₃NO₁₀ 分子量：447.46 融点：182−185゜〔α〕^２０ _Ｄ−11.9゜（MeOH）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式(1)：〔式中R₁は３級アミノ基を表し、双方の基R₄
及びR₅の一方は水素原子を表し、他方はメチル
基を表し、双方の基R₆及びR₇の一方は水素原子
を表し、他方はアルコキシ基を表す〕の２，９−
ジオキサトリシクロ〔４，３，１，０³,⁷〕デカ
ンを得るに当り、一般式(2)：〔式中R₆及びR₇は前記のものを表す〕の３−
ヨードメチル−４β−アセトキシ−10−メチレン
−２，９−ジオキサトリシクロ〔４，３，１，０
³,⁷〕デカンの10，11−位の二重結合を接触的に
水素化し、反応混合物からエピマーの10−メチル
化合物を分離し、これを２級アミンと塩基又はア
ミノリシス触媒の存在で、溶剤の存在又は不存在
において反応させることを特徴とする２，９−ジ
オキサトリシクロ〔４，３，１，０³,⁷〕デカン
の製法。２水素原子を用いて酸化白金の存在で水素化す
ることにより成る特許請求の範囲第１項記載の方
法。３溶剤として酢酸エステル、メタノール、エタ
ノール、プロパノールの存在で水素化することよ
り成る特許請求の範囲第１項又は第２項記載の方
法。４反応混合物から10β−メチル化合物を数回結
晶させることによつてまた10α−メチル化合物を
結晶処理の母液から集めた残渣をクロマトグラフ
イ処理することによつて分離することより成る特
許請求の範囲第１項から第３項までのいずれか１
項に記載の方法。５結晶処理をメタノール中で実施することより
成る特許請求の範囲第４項記載の方法。６クロマトグラフイ処理を珪酸ゲルでエーテ
ル／ヘキサン中で実施することより成る特許請求
の範囲第４項記載の方法。