JP2023519680A - 水の存在下でのメチル化によるＭｃｌ－１阻害化合物の調製 - Google Patents

Abstract

化合物Ａ：【化１】TIFF2023519680000026.tif59170、又はそれの塩若しくは溶媒和物の、化合物Ｂ：【化２】TIFF2023519680000027.tif59170、又はそれの塩若しくは溶媒和物のメチル化による改善された合成方法、化合物Ａの結晶性水和物、及び化合物Ａの結晶性水和物を含む医薬製剤が本明細書に開示される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年３月３１日出願の、米国仮特許出願第６３／００２，６２９号明細書、２０２０年８月２６日出願の、米国仮特許出願第６３／０７０，６３０号明細書、及び２０２０年９月２８日出願の、米国仮特許出願第６３／０８４，３６７号明細書の利益を主張するものであり、それらは、それぞれ、まるで本明細書に完全に記載されているかのようにそれら全体を及びあらゆる目的のために参照により本明細書によって援用される。

本開示は、骨髄性細胞白血病１タンパク（Ｍｃｌ－１）の阻害剤として機能する、（４Ｓ，７ａＲ，９ａＲ，１０Ｒ，１１Ｅ，１４Ｓ，１５Ｒ）－６’－クロロ－１０－メトキシ－１４，１５－ジメチル－１０－｛［（９ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メチル｝－３’，４’，７ａ，８，９，９ａ，１０，１３，１４，１５－デカヒドロ－２’Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－スピロ［１，１９－エテノ－１６ｌ６－シクロブタ［ｉ］［１，４］オキサゼピノ［３，４－ｆ］［１，２，７］チアジアザシクロヘキサデシン－４，１’－ナフタレン］－１６，１６，１８（７Ｈ，１７Ｈ）－トリオン（化合物Ａ）、それの塩、又は溶媒和物の、（（４Ｓ，７ａＲ，９ａＲ，１０Ｒ，１１Ｅ，１４Ｓ，１５Ｒ）－６’－クロロ－１０－ヒドロキシ－１４，１５－ジメチル－１０－｛［（９ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メチル｝－３’，４’，７ａ，８，９，９ａ，１０，１３，１４，１５－デカヒドロ－２’Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－スピロ［１，１９－エテノ－１６ｌ６－シクロブタ［ｉ］［１，４］オキサゼピノ［３，４－ｆ］［１，２，７］チアジアザシクロヘキサデシン－４，１’－ナフタレン］－１６，１６，１８（７Ｈ，１７Ｈ）－トリオン、又はそれの塩、若しくは溶媒和物のメチル化による合成方法に関する。

関連技術の説明
化合物、（４Ｓ，７ａＲ，９ａＲ，１０Ｒ，１１Ｅ，１４Ｓ，１５Ｒ）－６’－クロロ－１０－メトキシ－１４，１５－ジメチル－１０－｛［（９ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メチル｝－３’，４’，７ａ，８，９，９ａ，１０，１３，１４，１５－デカヒドロ－２’Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－スピロ［１，１９－エテノ－１６ｌ６－シクロブタ［ｉ］［１，４］オキサゼピノ［３，４－ｆ］［１，２，７］チアジアザシクロヘキサデシン－４，１’－ナフタレン］－１６，１６，１８（７Ｈ，１７Ｈ）－トリオン（化合物Ａ）：

は、骨髄性細胞白血病１（「Ｍｃｌ－１」）の阻害剤として有用である。

ヒトがんの１つの一般的な特性は、Ｍｃｌ－１の過剰発現である。ｓＭｃｌ－１過剰発現は、がん細胞がプログラム細胞死（アポトーシス）を受けるのを防ぎ、広がった遺伝子損傷にもかかわらず細胞が生き残ることを可能にする。

Ｍｃｌ－１は、タンパクのＢｃｌ－２ファミリーのメンバーである。Ｂｃｌ－２ファミリーは、プロアポトーシスメンバー（ＢＡＸ及びＢＡＫなどの）を含み、それらのメンバーは、活性化すると、ポア形成及びミトコンドリア含量の逸脱、アポトーシスの引き金を引くステップをもたらすホモオリゴマーを外側ミトコンドリア膜中に形成する。Ｂｃｌ－２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ＸＬ、及びＭｃｌ－１などの）は、ＢＡＸ及びＢＡＫの活性を阻止する。他のタンパク（ＢＩＤ、ＢＩＭ、ＢＩＫ、及びＢＡＤなどの）は、追加の制御的機能を示す。研究は、Ｍｃｌ－１阻害剤ががんの治療のために有用であり得ることを示している、ＭＣｌ－１は、多数のがんにおいて過剰発現する。

その全体を参照により本明細書に援用される、米国特許第１０，３００，０７５号明細書は、Ｍｃｌ－１阻害剤としての化合物Ａを開示しており、その調製方法を提供している。しかしながら、特に化合物Ａの商業的製造のために、化合物Ａのより高い収率及び純度をもたらす改善された合成方法が望ましい。

米国特許第１０，３００，０７５号明細書

一態様では、化合物Ａ、それの塩、又は溶媒和物：

の合成方法であって、
（ａ）（ｉ）非求核塩基、アルカリ金属水素化物塩基、アルカリ金属水酸化物塩基、有機リチウム塩基、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される塩基と；（ｉｉ）化合物Ｂ、それの塩、又は溶媒和物；

；及びエーテル溶媒、非極性溶媒、又はそれらの任意の組み合わせを含む有機溶媒；及び水（ここで、水対化合物Ｂのモル比は、約０．１：１～約３：１の範囲にある）を含む溶液とを混合して混合物を形成する工程と；（ｂ）工程（ａ）の混合物とＭｅＸ（ここで、Ｘはハロゲンである）とを混合して化合物Ａを含む混合物を形成する工程とを含む方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、工程（ｂ）の混合物を第二級アミン塩基でクエンチする工程を更に含む。いくつかの場合には、第二級アミン塩基は、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。様々な実施形態では、各混合工程は、約０℃～約４０℃の範囲の温度で起こる。いくつかの場合には、各混合工程の温度は、約１５℃～約２５℃の範囲にある。

いくつかの実施形態では、塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジド（「ＨＭＤＳ」）、ナトリウムＨＭＤＳ、カリウムＨＭＤＳ、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ－アミレート、ナトリウムｔｅｒｔ－アミレート、カリウムｔｅｒｔ－アミレート、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（ＴＭＰ）、ＬｉＴＭＰ、ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ）、ｎ－ヘキシルリチウム、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン、又はそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの場合には、塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジドＨＭＤＳ、ナトリウムＨＭＤＳ、カリウムＨＭＤＳ、又はそれらの任意の組み合わせを含む。複数実施形態では、塩基は、カリウムヘキサメチルジシラジド（「ＫＨＭＤＳ」）を含む。

いくつかの場合には、塩基対化合物Ｂのモル比は、約１：１～約５：１の範囲にある。様々な場合には、塩基対化合物Ｂのモル比は、約２．５：１～約４：１の範囲にある。いくつかの実施形態では、塩基対化合物Ｂのモル比は、約３．０：１～約３．５：１である。様々な実施形態では、塩基対化合物Ｂのモル比は、約３．２：１である。

いくつかの場合には、有機溶媒は、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、１，４－ジオキサン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。様々な場合には、有機溶媒はＴＨＦを含む。

いくつかの実施形態では、水対化合物Ｂのモル比は、約０．５：１～約３：１の範囲にある。様々な実施形態では、水対化合物Ｂのモル比は、約１：１～約３：１の範囲にある。いくつかの場合には、水対化合物Ｂのモル比は、約１．４：１～約１．６：１である。

様々な場合には、Ｘはヨージドである。いくつかの実施形態では、ＭｅＸ対化合物Ｂモル比は、約１：１～約４：１の範囲にある。様々な実施形態では、ＭｅＸ対化合物Ｂのモル比は、約２．７：１である。

いくつかの実施形態では、塩基は、工程（ａ）において溶液と約５秒～約６時間の期間にわたって混合される。様々な実施形態では、塩基は、工程（ａ）において溶液と５秒以内で混合される。いくつかの場合には、塩基は、工程（ａ）において溶液と１秒以内で混合される。いくつかの実施形態では、工程（ａ）の混合物は、約１秒～約１２時間撹拌される。様々な実施形態では、工程（ａ）の混合物は、約１秒～約２０分間撹拌される。

いくつかの場合には、ＭｅＸは、工程（ａ）の混合物と約１秒～約６時間の期間にわたって混合される。様々な場合には、ＭｅＸは、工程（ａ）の混合物と５秒以内で混合される。いくつかの実施形態では、ＭｅＸは、工程（ａ）の混合物と１秒以内で混合される。様々な実施形態では、工程（ｂ）の混合物は、約１分～１２時間撹拌される。いくつかの場合には、工程（ｂ）の混合物は、約１分～約２０分間撹拌される。

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、溶媒和物である。様々な実施形態では、化合物Ｂは、化合物Ｂ’：

（式中、Ｍはアルカリ金属である）
の構造を有する塩である。いくつかの実施形態では、アルカリ金属は、リチウム、ナトリウム、又はカリウムである。様々な実施形態では、アルカリ金属はカリウムである。

いくつかの実施形態では、化合物Ｂ’は、化合物Ｂを、アルカリ水酸化物塩基、並びにエーテル溶媒、非極性溶媒、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される有機溶媒と混合して化合物Ｂ’を含む混合物を形成することによって調製される。様々な実施形態では、アルカリ水酸化物塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの場合には、アルカリ水酸化物塩基対化合物Ｂのモル比は、約０．５：１～約３：１の範囲にある。様々な場合には、アルカリ水酸化物塩基対化合物Ｂのモル比は、約１．５：１である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、１，４－ジオキサン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。様々な実施形態では、有機溶媒はＴＨＦを含む。いくつかの場合には、化合物Ｂ’を含む混合物は、約１時間～約４８時間撹拌される。

１３．５７、１９．１３、２０．３９、２４．０４、２５．５４、２７．７５、３０．０９、３１．０５、３６．８４、３８．２７、３９．４８、４３．１５、４９．５３、５０．３０、５１．８４、５４．４０、５６．１５、５７．２８、５７．７８、６０．２３、６１．８０、６５．６５、７８．０５、８５．２３、１１５．９１、１２３．１０、１２４．６０、１２８．１１、１３０．５３、１３３．１８、１３３．８７、１３４．９９、１３９．７２、１４１．４７、１４３．０８、１５１．７６、及び１７４．３０±０．５ｐｐｍでの固体状態^１３Ｃ ＮＭＲピークによって特徴付けられる、化合物Ａの結晶性水和物形態がまた本明細書で提供される。

本明細書に記載されるような化合物Ａの結晶性水和物形態及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤がまた本明細書で提供される。

がんを患っている対象の治療方法であって、治療的に有効な量の本明細書に記載されるような化合物Ａの結晶性水和物形態及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤を対象に投与する工程を含む方法がまた本明細書で提供される。

ＣｕＫα線を用いる１０．３、１６．３、及び１７．１±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによって特徴付けられる、化合物Ａの結晶性水和物形態がまた本明細書で提供される。

本明細書に記載されるような化合物Ａの結晶性水和物形態及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤がまた本明細書で提供される。

がんを患っている対象の治療方法であって、治療的に有効な量の本明細書に記載されるような化合物Ａの結晶性水和物形態及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤を対象に投与する工程を含む方法がまた本明細書で提供される。

特に定義しない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。方法及び材料は、本開示での使用のために本明細書に記載されており；当技術分野で公知の、他の好適な方法及び材料も使用することができる。材料、方法、及び実施例は、例示的であるにすぎず、限定的であることを意図しない。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベース記入事項、及び他の参考文献は、それらの全体を参照により本明細書に援用される。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先されるであろう。

更なる態様及び利点は、図面と併用される、以下の詳細な説明の再検討から当業者に明らかであろう。本開示が例示的であり、本明細書に記載される具体的な実施形態に本発明を限定することを意図しないという理解の下で、本明細書で以下の説明は、具体的な実施形態を含む。

プラグフロー反応器及び連続撹拌タンク反応器（ＣＳＴＲ）を使った例証フロー化学プロセスの略図を描き、ここで、本明細書に開示されるように、水入りＴＨＦ中の化合物Ｂ’（Ｏｃｔ－Ｋ）、及びカリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）は、プラグフロー反応器（滞留時間：１５秒）、その後のＣＳＴＲ１（滞留時間：５分）でのメチル化、ＣＳＴＲ２（滞留時間：５分）での追加の熟成へポンプ送液され、及びＣＳＴＲ３（滞留時間：５分）でクエンチされる。 フロースキッド変更を加えた例証フロー化学プロセスの略図を描き、ここで、本明細書に開示されるように、水入りＴＨＦ中の化合物Ｂ’（Ｏｃｔ－Ｋ）及びカリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）は、ＣＳＴＲ０（滞留時間：５分）、その後のＣＳＴＲ１（滞留時間：５分）でのメチル化、ＣＳＴＲ２（滞留時間：５分）での追加の熟成、及びＣＳＴＲ３（滞留時間：５分）におけるジエチルアミンでのクエンチで混合される。 化合物Ａの結晶性水和物形態のＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）パターンを描く。 化合物Ａの結晶性水和物形態のＤＳＣサーモグラフを描く。 化合物Ａの結晶性水和物形態のＴＧＡトレース図を描く。 化合物Ａの結晶性水和物形態の水分収着プロファイルを描く。 化合物Ａの結晶性水和物形態の固体状態^１３Ｃ ＮＭＲを描く。 化合物Ａの結晶性水和物形態の単結晶Ｘ線結晶構造を描く。

（４Ｓ，７ａＲ，９ａＲ，１０Ｒ，１１Ｅ，１４Ｓ，１５Ｒ）－６’－クロロ－１０－メトキシ－１４，１５－ジメチル－１０－｛［（９ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メチル｝－３’，４’，７ａ，８，９，９ａ，１０，１３，１４，１５－デカヒドロ－２’Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－スピロ［１，１９－エテノ－１６ｌ６－シクロブタ［ｉ］［１，４］オキサゼピノ［３，４－ｆ］［１，２，７］チアジアザシクロヘキサデシン－４，１’－ナフタレン］－１６，１６，１８（７Ｈ，１７Ｈ）－トリオン（化合物Ａ）、それの塩、又は溶媒和物：

の、（（４Ｓ，７ａＲ，９ａＲ，１０Ｒ，１１Ｅ，１４Ｓ，１５Ｒ）－６’－クロロ－１０－ヒドロキシ－１４，１５－ジメチル－１０－｛［（９ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メチル｝－３’，４’，７ａ，８，９，９ａ，１０，１３，１４，１５－デカヒドロ－２’Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－スピロ［１，１９－エテノ－１６ｌ６－シクロブタ［ｉ］［１，４］オキサゼピノ［３，４－ｆ］［１，２，７］チアジアザシクロヘキサデシン－４，１’－ナフタレン］－１６，１６，１８（７Ｈ，１７Ｈ）－トリオン（化合物Ｂ）、それの塩、又は溶媒和物：

のメチル化による合成方法が本明細書に開示される。

その全体を本明細書に参照により援用される、米国特許第１０，３００，０７５号明細書は、化合物Ａなどの、Ｍｃｌ－１阻害剤を合成するための合成手順を開示している。化合物Ａのための合成は多数の工程を含み、その最後は、下の、スキーム１に示されるように、化合物Ａを形成するための化合物Ｂのメチル化である。
スキーム１

化合物Ａを形成するための伝統的なメチル化工程は、低温、無水の反応条件、化合物Ｂの完全転化に達するための塩基（例えば、ＫＨＭＤＳ）及びＭｅＩの複数の装入、塩基及びヨウ化メチルの添加後の長い熟成時間、緩衝化クエンチ工程、並びにシリカゲルクロマトグラフィーなどの精密なワーク－アップ工程を含む。更に、伝統的なメチル化工程は、精製中に除去するのが困難である過度の不純物（例えば、橋架け窒素原子におけるなどの、ジメチル化化合物）及びより低い収率をもたらす。伝統的なメチル化工程はまた、再現性及びロバスト性に関連する課題を有する。

対照的に、本明細書に記載されるような、化合物Ｂ、それの塩、又は溶媒和物をメチル化して化合物Ａを形成するための方法は、化合物Ａの大幅に改善された収率及び最終生成物中の不純物（例えば、ジメチル化生成物）の著しい減少をもたらす。更に、本明細書に記載される方法は、再現性があり、且つ、ロバストであり、それを、キログラム量などの、商業的量の化合物Ａの製造に好適なものにする。特に、メチル化反応への水の添加（例えば、水の化学量論的な添加）、並びに／又は塩基及び／若しくはハロゲン化メチルの迅速な添加が、収率、純度、再現性、及びロバスト性に関して優れた結果を提供することが見出された。

本明細書に開示されるように、化合物Ａの合成方法は、（ａ）（ｉ）非求核塩基、アルカリ金属水素化物塩基、アルカリ金属水酸化物塩基、有機リチウム塩基、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される塩基と；（ｉｉ）化合物Ｂ、それの塩、又は溶媒和物：

；エーテル溶媒、非極性溶媒、又はそれらの任意の組み合わせを含む有機溶媒及び水（ここで、水対化合物Ｂのモル比は、約０．１：１～約３：１の範囲にある）を含む溶液とを混合して混合物を形成する工程と；下のスキーム２に示されるように、更に工程（ａ）の混合物とＭｅＸ（ここで、Ｘは、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）である）とを混合して化合物Ａを含む混合物を形成する工程とを含む。
スキーム２

化合物Ａの結晶性水和物形態、それの医薬製剤、及びがんを患っている対象の治療方法であって、治療的に有効な量の医薬製剤を対象に投与する工程を含む方法が本明細書で更に提供される。

本明細書に開示される化合物は、本明細書でそれらの化学構造及び／又は化学名によってのどちらかで特定され得る。化学構造及び化学名が不一致である場合、化学構造が化合物の同一性を決定する。

当業者に公知であるように、塩基性部位及び酸性部分を持った化合物は、双性イオンとして存在し得る。例えば、化合物Ａは、下に示されるように描かれ得るか

又は下に示されるように双性イオンとして描かれ得る。

を有する。同じ構造を用いて両形態を示すことは可能ではないので、本明細書で用いるところでは、化合物Ａ又は上に示される第１構造への言及は、上の第２構造で示される双性イオン形態をまた言及するであろう。例えば、本明細書に記載される結晶性形態は、双性イオン形態での化合物Ａを有すると考えられる。

分子量などの、物理的特性、又は化学式などの、化学的特性について、範囲が本明細書で用いられる場合、範囲の全ての組み合わせ及び副次的組み合わせ並びにその中の特定の実施形態が含まれることを意図する。

本明細書で用いるところでは、破線結合及び肉太結合

で描かれる１つ以上の立体中心を含有する化学構造は、化学構造に存在する立体中心の絶対立体化学を示すことを意味する。本明細書で用いるところでは、シンプルな線記号で表される結合は、立体優位性を示さない。特にそれとは反対を示さない限り、絶対又は相対立体化学を示すことなく本明細書で例示される１つ以上の立体中心を含む化学構造は、化合物の全ての可能な立体異性形態（例えば、ジアステレオマー、エナンチオマー）及びそれらの混合物を包含する。単一の肉太線又は破線、及び少なくとも１つの追加のシンプルな線を持った構造は、全ての可能なジアステレオマーの単一エナンチオマーシリーズを包含する。

用語「約」は、実験誤差による変動を釈明することを意図する。本明細書で報告される全ての測定値は、特に明確に述べない限り、この用語が明確に用いられているかどうかに関わりなく、用語「約」によって修飾されると理解される。本明細書で用いるところでは、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈が特に明確に指示しない限り複数形指示対象を含む。

用語「化合物」は、本明細書で用いるところでは、描かれる全ての立体異性体、幾何異性体。互変異性体、及び構造物の同位体を含むことを意味する。１つの特定の互変異性体形として名前又は構造によって本明細書で特定される化合物は、特に明記しない限り、他の互変異性体形を包むことを意図する。

「治療」又は「治療すること」は、ａ）病気を予防すること、すなわち、病気の臨床症状を発現させないこと；ｂ）病気を阻止すること；ｃ）臨床症状の進行を遅くする又は阻むこと；及び／又はｄ）病気を軽減すること、すなわち、臨床症状の退行を生じさせることなどの、患者の病気のあらゆる治療を意味する。病気及び疾患の治療は、本明細書では、例えば、がんなどの、治療を必要としていると考えられる対象（すなわち、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくは人間）への本明細書に記載される医薬製剤の予防的投与をまた含むことを意図する。

用語「治療的に有効な量」は、病気を治療するために、ヒト又は非ヒト患者に投与されたときに、有効な量を意味し、例えば、治療的に有効な量は、ミオシン活性化に応答して病気又は疾患を治療するのに十分な量であり得る。治療的に有効な量は、例えば化学物質の血中濃度を分析することによって、又は治療的に、バイオアベイラビリティを計算することによって、実験的に突き止められ得る。

「薬学的に許容される塩」には、無機酸との塩、例えば塩化水素酸塩（すなわち、塩酸塩）、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩、及び類似の塩など；並びに有機酸との塩、例えばリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、２－ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、及び酢酸塩、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＯＯＨ（ここで、ｎは、０～４である）などのアルカン酸塩など、及び類似の塩が含まれるが、それらに限定されない。同様に、薬学的に許容されるカチオンには、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、及びアンモニウムが含まれるが、それらに限定されない。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために用いられ得る様々な合成方法論を認めるであろう。

用語「水和物」は、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物等などの、水と化合物との相互作用によって形成される化学物質を言う。本明細書で調合物に使用される化合物Ａの溶媒和物は、本発明の範囲内である。水和物は、本明細書で用いるところでは、１つの化合物Ａ分子当たり０．６～２つの水分子などの、可変量の水を有することができる。

「結晶性形態」及び「多形体」は、本明細書では同じ意味で用いられ得、特定の結晶性又は非晶性形態が言及されない限り、例えば、多形体、疑似多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物などの）、立体配座多形体、及び非晶性形態、並びにそれらの混合物などの、化合物の全ての結晶性及び非晶性形態を含むことを意味する。

化合物Ｂをメチル化して化合物Ａを形成するための方法
一態様では、化合物Ｂ、それの塩、又は溶媒和物のメチル化による化合物Ａの調製方法が本明細書で提供される。化合物Ａは、化合物Ｂ、それの塩、又は溶媒和物から、上の、スキーム２に従って２つの工程で調製することができる。第１工程（工程（ａ））において、塩基は、化合物Ｂ、それの塩、又は溶媒和物；エーテル溶媒、非極性溶媒、又はそれらの任意の組み合わせを含む有機溶媒；及び水を含む溶液と混合されて混合物を形成する。第２工程（工程（ｂ））において、工程（ａ）の混合物とハロゲン化メチル（ＭｅＸ）とが混合されて化合物Ａを含む混合物を形成する。いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、水和物などの、溶媒和物として提供される。いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、塩として提供される。化合物Ｂの塩形態をメチル化の前に提供すると、溶解性の増加及び反応結果の一貫性をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、化合物Ｂ’：

（式中、Ｍはアルカリ金属である）の構造を有する塩として提供される。複数実施形態では、アルカリ金属は、リチウム、ナトリウム、又はカリウムであることができる。いくつかの実施形態では、アルカリ金属はカリウムである。したがって、いくつかの実施形態では、化合物Ａは、下の、スキーム３（ここで、Ｍはアルカリ金属である）に示されるように、（（４Ｓ，７ａＲ，９ａＲ，１０Ｒ，１１Ｅ，１４Ｓ，１５Ｒ）－６’－クロロ－１０－ヒドロキシ－１４，１５－ジメチル－１０－｛［（９ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メチル｝－３’，４’，７ａ，８，９，９ａ，１０，１３，１４，１５－デカヒドロ－２’Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－スピロ［１，１９－エテノ－１６ｌ６－シクロブタ［ｉ］［１，４］オキサゼピノ［３，４－ｆ］［１，２，７］チアジアザシクロヘキサデシン－４，１’－ナフタレン］－１６，１６，１８（７Ｈ，１７Ｈ）－トリオンカリウム塩（化合物Ｂ’）をメチル化することによって調製することができる。
スキーム３

工程（ａ）
本明細書に開示されるメチル化プロセスの第１工程（工程（ａ））は、（ｉ）非求核塩基、アルカリ金属水素化物塩基、アルカリ金属水酸化物塩基、有機リチウム塩基、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される塩基と；（ｉｉ）化合物Ｂ、それの塩、又は溶媒和物；エーテル溶媒、非極性溶媒、又はそれらの任意の組み合わせを含む有機溶媒；及び水を含む溶液とを混合することを含む。

塩基は、化合物Ｂの－ＯＨ基を脱プロトン化することができる任意の塩基であることができる。いくつかの実施形態では、塩基は、非求核塩基、アルカリ金属水素化物塩基、アルカリ金属水酸化物塩基、有機リチウム塩基、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができる。いくつかの場合には、塩基は、非求核塩基であることができる。好適な非求核塩基としては、例えばリチウムヘキサメチルジシラジド（「ＨＭＤＳ」）、ナトリウムＨＭＤＳ、カリウムＨＭＤＳ、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ－アミレート、ナトリウムｔｅｒｔ－アミレート、カリウムｔｅｒｔ－アミレート、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（ＴＭＰ）、ＬｉＴＭＰ、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン、及びそれらの任意の組み合わせを挙げることができる。複数実施形態では、非求核塩基は、リチウムＨＭＤＳ、ナトリウムＨＭＤＳ、カリウムＨＭＤＳ、及びそれらの任意の組み合わせであることができる。いくつかの実施形態では、塩基は、アルカリ金属水素化物塩基であることができる。好適なアルカリ金属水素化物塩基としては、例えばＬｉＨ、ＮａＨ、ＫＨ、ＲｂＨ、ＣｓＨ、ＢｅＨ_２、ＭｇＨ_２、ＣａＨ_２、ＳｒＨ_２、ＢａＨ_２、及びそれらの任意の組み合わせを挙げることができる。複数実施形態では、アルカリ金属水素化物塩基は、ＬｉＨ、ＮａＨ、ＫＨ、又はそれらの任意の組み合わせであることができる。いくつかの場合には、塩基は、アルカリ金属水酸化物塩基であることができる。好適なアルカリ金属水酸化物塩基としては、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＲｂＯＨ、ＣｓＯＨ、又はそれらの任意の組み合わせを挙げることができる。いくつかの実施形態では、アルカリ金属水酸化物塩基は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はそれらの任意の組み合わせであることができる。いくつかの場合には、塩基は、有機リチウム塩基であることができる。好適な有機リチウム塩基としては、例えばメチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、イソプロピルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、フェニルリチウム、又はそれらの任意の組み合わせを挙げることができる。いくつかの実施形態では、有機リチウム塩基は、メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、フェニルリチウム、又はそれらの任意の組み合わせであることができる。いくつかの場合には、塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジド（「ＨＭＤＳ」）、ナトリウムＨＭＤＳ、カリウムＨＭＤＳ、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ－アミレート、ナトリウムｔｅｒｔ－アミレート、カリウムｔｅｒｔ－アミレート、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（ＴＭＰ）、ＬｉＴＭＰ、ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ）、ｎ－ヘキシルリチウム、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン、又はそれらの任意の組み合わせを含むことができる。複数実施形態では、塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジドＨＭＤＳ、ナトリウムＨＭＤＳ、カリウムＨＭＤＳ（ＫＨＭＤＳ）、又はそれらの任意の組み合わせを含むことができる。複数実施形態では、塩基はＫＨＭＤＳである。

複数実施形態では、塩基対化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物のモル比は、約１：１～約５：１、又は約２：１～約５：１、又は約２：１～約４：１、又は約２．５：１～約４：１、又は約３：１～約３．５：１の範囲にある。いくつかの実施形態では、塩基対化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物のモル比は、約１：１、１．５：１、２：１、２．５：１、２．６：１、２．７：１、２．８：１、２．９：１、３．０：１、３．１：１、３．２：１、３．３：１、３．４：１、３．５：１、４：１、又は５：１であることができる。いくつかの場合には、塩基対化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物のモル比は、約３．２：１であることができる。

複数実施形態では、有機溶媒は、エーテル溶媒、非極性溶媒、又はそれらの任意の組み合わせを含むことができる。いくつかの場合には、有機溶媒は、エーテル溶媒であることができる。好適なエーテル溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ビス（２－メトキシエチル）エーテル、プロピレングリコールメチルエーテル、又はそれらの任意の組み合わせを挙げることができる。複数実施形態では、エーテル溶媒は、ＴＨＦ又は２－メチルテトラヒドロフランであることができる。いくつかの場合には、有機溶媒は、非極性溶媒であることができる。好適な非極性溶媒としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、トルエン、ベンゼン、ヘプタン、キシレン、及びそれらの任意の組み合わせを挙げることができる。複数実施形態では、非極性溶媒は、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、又はそれらの任意の組み合わせであることができる。いくつかの場合には、有機溶媒は、ＴＨＦ、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、１，４－ジオキサン、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができる。いくつかの実施形態では、有機溶媒はＴＨＦを含む。

本明細書で提供される方法は、ＭｅＸが工程（ｂ）において加えられる前に、工程（ａ）における有機溶媒と一緒に、化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物の溶液への水の添加を含む。本方法の工程（ａ）に水を加えると、２５％以上だけ収率を大幅に向上させ、純度プロファイルを改善すること、且つ、メチル化反応中に化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物の凝集を減らすことが示された。いかなる特定の理論にも制約されることなく、化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物の凝集体は、化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物の１つの分子の活性化アルコキシド（Ｏ^－）部位と、化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物の別の分子中の脱プロトン化スルホンアミド（Ｎ^－Ｍ^＋）部位との間の相互作用によって潜在的に生じることができる。加えて、工程（ａ）の混合物が熟成するにつれて、凝集体のサイズは大きくなる。結果として、活性化アルコキシド部位は、立体障害を受け、活性化ヒドロキシル基へのＭｅＸのアクセスを妨げ、より低い転化率をもたらし得る。工程（ａ）の無水溶液での凝集は、水を含有する溶液よりも迅速に起こる。理論に制約されることなく、水を工程（ａ）加えると、いくつかの実施形態では、弱い結合を形成することによって活性化アルコキシド部位を保護し、こうして最初は凝集を遅らせ、同時に生産的なメチル化のためのＭｅＸアクセスを可能にすると考えられる。したがって、複数実施形態では、水対化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物のモル比は、約０．１：１又は以上であることができる。いくつかの実施形態では、水対化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物のモル比は、約０．１：１～約３：１、又は約０．５：１～約３：１、又は約１：１～約３：１、又は約１．５：１～約３：１、又は約１：１～約２：１、又は約１．２：１～約１．８：１、又は約１．４：１～約１．６：１の範囲にあることができる。複数実施形態では、水対化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物のモル比は、約１．５：１であることができる。

塩基は、工程（ａ）において溶液に、ある期間にわたって加えることができるか又は塩基は、工程（ａ）において溶液に一気に加えることができる。いくつかの実施形態では、塩基は、工程（ａ）において溶液と、約５秒～約６時間、又は約５秒～約１分間、又は約５秒～約１０分間、又は約５秒～約１時間、又は約５分～約１時間、又は約５分～約３時間、又は約３０分～約２時間、又は約３０分～約６時間、又は２時間～約４時間、又は約２時間～約３時間、約４時間～約６時間、又は約３時間～約５時間の期間にわたって混合される。いくつかの実施形態では、塩基は、工程（ａ）において溶液と、約５秒、約１０秒、約３０秒、約１分、約５分、約１０分、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、又は約６時間の期間にわたって混合される。複数実施形態では、塩基は、工程（ａ）において溶液と一気に混合することができる。いくつかの場合には、塩基は、工程（ａ）において溶液と約５秒以内、約４秒以内、約３秒以内、約２秒以内又は約１秒以内で混合される。

複数実施形態では、工程（ａ）の混合物は、約１秒～約１２時間、又は約１秒～約６時間、又は約１秒～約１時間、又は約１秒～約２０分間、又は約１秒～約１０分間、又は約１秒～１５分間、又は約５分～約１時間、又は約１０分～２時間、又は約３０分～約２時間、又は約２時間～約６時間、又は約２時間～約１０時間、又は約５時間～約１０時間、又は約６時間～約１２時間撹拌することができる。いくつかの実施形態では、工程（ａ）の混合物は、約１秒間、約５秒間、約１０秒間、約３０秒間、約１分間、約５分間、約１０分間、約２０分間、約３０分間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、又は約１２時間撹拌することができる。

複数実施形態では、工程（ａ）は、約０℃～約４０℃、又は約１５℃～約２５℃の範囲の温度で起こることができる。複数実施形態では、工程（ａ）は、約０℃～約４０℃又は約１５℃～約２５℃の範囲の温度で起こることができる。いくつかの実施形態では、工程（ａ）は、約２０℃などの、室温で起こることができる。

工程（ｂ）
本明細書に開示されるメチル化プロセスの第２工程（工程（ｂ））は、工程（ａ）の混合物とＭｅＸ（ここで、Ｘはハロゲンである）とを混合して化合物Ａを含む混合物を形成することを含む。

Ｘは、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）のいずれかであることができる。複数実施形態では、Ｘはフルオリドである。いくつかの実施形態では、Ｘはクロリドである。いくつかの実施形態では、Ｘはブロミドである。いくつかの実施形態では、Ｘはヨージドである。複数実施形態では、ＭｅＸ（例えば、ＭｅＩ）対化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物のモル比は、約１：１～１０：１、又は約１：１～約５：１、又は約１：１～約４：１、又は約１：１～約３：１、又は約２：１～約３：１、又は約２．５：１～約２．９：１の範囲にある。複数実施形態では、ＭｅＸ（例えば、ＭｅＩ）対化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物のモル比は、約１：１、１．５：１、２：１、２．５：１、２．６：１、２．７：１、２．８：１、２．９：１、３：１、３．５：１、４：１、５：１、又は１０：１である。いくつかの実施形態では、ＭｅＸ（例えば、ＭｅＩ）対化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物のモル比は、約２．７：１である。

ＭｅＸ（例えば、ＭｅＩ）は、工程（ａ）の混合物と、ある期間にわたって混合することができるか又はＭｅＸは、工程（ａ）の混合物と一気に混合することができる。いくつかの実施形態では、ＭｅＸは、工程（ａ）の混合物と約１秒～約６時間、又は約１秒～約１時間、又は約１秒～約３０分、又は約１秒～約１０分、又は約１分～１時間、又は約３０分～約２時間、又は約１時間～約３時間、又は約３時間～約６時間の期間にわたって混合される。複数実施形態では、ＭｅＸは、工程（ａ）の混合物と約５秒、約１０秒、約３０秒、約１分、約５分、約１０分、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、又は約６時間の期間にわたって混合することができる。複数実施形態では、ＭｅＸは、工程（ａ）の混合物と一気に混合することができる。いくつかの実施形態では、ＭｅＸは、工程（ａ）の混合物と約５秒以内、約４秒以内、約３秒以内、約２秒以内、又は約１秒以内で混合することができる。

複数実施形態では、工程（ｂ）の混合物は、約１秒～約１２時間、又は約１秒～約６時間、又は約１秒～約１時間、又は約１秒～約２０分間、又は約１秒～約１０分間、又は約１秒～１５分間、又は約５分～約１時間、又は約１０分～２時間、又は約３０分～約２時間、又は約２時間～約６時間、又は約２時間～約１０時間、又は約５時間～約１０時間、又は約６時間～約１２時間撹拌することができる。いくつかの実施形態では、工程（ｂ）の混合物は、約１秒間、約５秒間、約１０秒間、約３０秒間、約１分間、約５分間、約１０分間、約２０分間、約３０分間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、又は約１２時間．撹拌することができる。

複数実施形態では、工程（ｂ）は、約０℃～約４０℃、又は約１５℃～約２５℃の範囲の温度で起こることができる。複数実施形態では、工程（ｂ）は、約０℃～約４０℃又は約１５℃～約２５℃の範囲の温度で起こることができる。いくつかの実施形態では、工程（ｂ）は、約２０℃などの、室温で起こることができる。

化合物Ａの単離及び精製
化合物Ｂ、それの塩（例えば．化合物Ｂ’）、又は溶媒和物をメチル化して化合物Ａを形成するための本明細書に開示される方法は、工程（ｂ）の混合物を塩基でクエンチする工程を更に含むことができる。複数実施形態では、塩基は、第二級アミン塩基であることができる。いくつかの実施形態では、第二級アミン塩基は、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される選択することができる。いくつかの実施形態では、第二級アミン塩基は、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミン、モルホリン、又はそれらの任意の組み合わせである。複数実施形態では、第二級アミン塩基対化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物のモル比は、約５：１～約２５：１、又は約１０：１～約２０：１、又は約１５：１などの、約１２：１～約１８：１の範囲にあることができる。

化合物Ａは、当業者に好適な特定の方法を用いて単離することができる。複数実施形態では、化合物Ａは、濾過、真空下での濾液の濃縮、及び濃縮溶液のポリッシュ濾過によって粗溶液から単離することができる。化合物Ａは、ポリッシュ濾過溶液を、塩基（例えば、５ＮのＮａＯＨ）及びブライン（例えば、３×１３重量％のＮａＣｌ）溶液で洗浄することによって精製することができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、濾過、濾液の真空下に約４０℃での約０．０１Ｍから約０．５Ｍまでの濃縮によって単離することができる。濃縮溶液は、更にポリッシュ濾過することができ、ポリッシュ濾過溶液を、アルカリ金属塩基（例えば、約５ＮのＮａＯＨ）及びブライン（例えば、３×１３重量％のＮａＣｌ）溶液で洗浄することができる。

化合物Ａは、当業者に好適な任意の特定の方法によって更に精製することができる。複数実施形態では、化合物Ａは、有機溶媒又は有機溶媒混合物中での蒸留、引き続く有機溶媒からの結晶化によって精製することができる。化合物Ａは、濾過し、真空下で乾燥することができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａは、真空下で溶液を濃縮するための０．５％～５％ｖ／ｖのトルエン（例えば、２％ｖ／ｖのトルエン）入り変性エタノール中での蒸留によって精製することができる。複数実施形態では、蒸留は、３０℃～約１００℃の範囲の温度、例えば５０℃においてであることができ、溶液は、約０．０１Ｍ～約０．５Ｍ（例えば約０．１３Ｍ）まで蒸留によって濃縮することができる。複数実施形態では、化合物Ａは、蒸留からの濃縮溶液に酢酸を装入することによって酢酸溶液中で結晶化させることができる。複数実施形態では、酢酸は、約１Ｎ～約５Ｎ（例えば、３Ｎ）であることができる。複数実施形態では、化合物Ａの結晶化は、任意選択的に化合物Ａの結晶を化合物Ａの濃縮溶液に接種して、酢酸入りの化合物Ａの濃縮溶液を、ある期間（例えば、約１５分）の間約７５℃～約８５℃の範囲の温度に加熱すること、引き続き酢酸の添加、及びある期間（例えば、約１５分）の間、約７５℃～約８５℃の範囲の温度での種晶入り溶液の加熱、引き続きほぼ室温（例えば、２０℃）への溶液の冷却及びある期間（例えば、１時間以上）の間のほぼ室温での溶液の熟成によって成し遂げられる。熟成した結晶化溶液は、次いで濾過されて、本明細書に記載される結晶性水和物形態として精製化合物Ａをもたらす。複数実施形態では、化合物Ａの結晶化は、化合物Ａをエタノール／水混合物と組み合わせて結晶化混合物を形成し、任意選択的に化合物Ａの結晶を化合物Ａの濃縮溶液に接種して、結晶化混合物を、ある期間（例えば、約１５分）の間約７５℃～約８５℃の範囲の温度に加熱し、引き続き結晶化混合物をほぼ室温に冷却することによって成し遂げられる。結晶化溶液は、次いで濾過されて、本明細書に記載される結晶性水和物形態として精製化合物Ａをもたらす。複数実施形態では、化合物Ａの結晶化は、化合物Ａを約１０体積の９５：５のエタノール／水と組み合わせて結晶化混合物を形成し、任意選択的に化合物Ａの結晶を化合物Ａの濃縮溶液に接種して、結晶化混合物を、ある期間（例えば、約１５分）の間約７５℃～約８５℃の範囲の温度に加熱し、引き続き結晶化混合物をほぼ室温に冷却することによって成し遂げられる。結晶化溶液は、次いで濾過されて、本明細書に記載される結晶性水和物形態として精製化合物Ａをもたらす。

結晶性水和物形態
化合物Ａの結晶性水和物形態がまた本明細書で提供される。化合物Ａの結晶性水和物形態は、１３．５７、１９．１３、２０．３９、２４．０４、２５．５４、２７．７５、３０．０９、３１．０５、３６．８４、３８．２７、３９．４８、４３．１５、４９．５３、５０．３０、５１．８４、５４．４０、５６．１５、５７．２８、５７．７８、６０．２３、６１．８０、６５．６５、７８．０５、８５．２３、１１５．９１、１２３．１０、１２４．６０、１２８．１１、１３０．５３、１３３．１８、１３３．８７、１３４．９９、１３９．７２、１４１．４７、１４３．０８、１５１．７６、及び１７４．３０±０．５ｐｐｍにピークを有する、実施例に記載されるように得られる、固体状態^１３Ｃ ＮＭＲによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの結晶性水和物形態は、実質的に図７に示されるような固体状態^１３Ｃ ＮＭＲを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが±０．５ｐｐｍだけ変動できることを意味する。

化合物Ａの結晶性水和物は、ＣｕＫα線を用いる１０．３、１６．３、及び１７．１±０．２°２θにピークを有する、実施例に記載されるように得られる、Ｘ線粉末回折パターンによって更に特徴付けることができる。化合物Ａの結晶性水和物形態は、任意選択的に、ＣｕＫα線を用いる８．２３、２４．４０、２５．０３、２５．４９、及び３２．０３±０．２°２θに追加のピークを有するＸ線粉末回折パターンによって更に特徴付けることができる。化合物Ａの結晶性水和物形態は、任意選択的に、ＣｕＫα線を用いる１４．４、１４．７、１５．９、１７．７、１８．１、１９．８、２０．９、２１．７、２１．９、及び２５．０±０．２°２θに追加のピークを有するＸ線粉末回折パターンによって更に特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの結晶性水和物形態は、実質的に図３に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが±０．２°だけ変動できることを意味する。スペクトルにおける相対的なピーク高さが、試料調製及び機器ジオメトリーなどの、多数の要因に依存するが、ピーク位置は実験詳細に比較的鈍感であることは、ＸＲＰＤの分野において周知である。

示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラフは、化合物Ａの結晶性水和物形態について、実施例に記載されるように、得られた。ＤＳＣ曲線は、２２１℃±３℃での吸熱転移を示す。したがって、いくつかの実施形態では、化合物Ａの結晶性水和物形態は、２１８℃～２２４℃の開始で転移吸熱を有するＤＳＣサーモグラフによって特徴付けることができる。例えば、いくつかの実施形態では、化合物Ａの結晶性水和物形態は、図４に描かれるような、ＤＳＣによって特徴付けられる。

化合物Ａの結晶性水和物形態はまた、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。したがって、化合物Ａの結晶性水和物形態は、２１８℃～２２４℃の開始温度で約０％～約３％の範囲の重量減少によって特徴付けることができる。例えば、化合物Ａの結晶性水和物形態は、約２００℃まで、約２％の重量減少によって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの結晶性水和物形態は、実質的に図５に描かれるような熱重量分析を有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるＴＧＡの特徴が±５℃だけ変動できることを意味する。

化合物Ａの結晶性水和物形態は、水分収着プロファイルによって特徴付けることができる。例えば、いくつかの実施形態では、化合物Ａの結晶性水和物形態は、９５％ＲＨによって３．３％の重量増加を示す、図６に示されるような水分収着プロファイルによって特徴付けられる。

化合物Ａの結晶性水和物形態は、実質的に、図８に示されるような、又は実施例に記載されるような単結晶構造によって更に特徴付けられる。

本明細書に記載されるような化合物Ａの結晶性水和物形態及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤が本明細書で更に提供される。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、錠剤の形態にある。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、即放錠の形態にある。

対象の治療方法
がんを患っている対象の治療方法であって、本明細書に開示されるような治療的に有効な量の医薬製剤を対象に投与する工程を含む方法が本明細書で更に提供される。いくつかの実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、又は急性骨髄性白血病である。

バッチ化学
いくつかの実施形態では、化合物Ａを形成するための、化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物のメチル化は、バッチ化学によって成し遂げることができる。

バッチプロセスにおいて、化合物Ａは、化合物Ｂ、その塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物から、上のスキーム２に従って、及び上に前に記載されたように２つの工程で調製することができる。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるバッチプロセスの第１工程（工程（ａ））は、（ｉ）非求核塩基、アルカリ金属水素化物塩基、アルカリ金属水酸化物塩基、有機リチウム塩基、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される塩基と；（ｉｉ）化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物；エーテル溶媒、非極性溶媒、又はそれらの任意の組み合わせを含む有機溶媒；及び水を含む溶液と混合することを含む。いくつかの実施形態では、塩基対化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物のモル比は、約１：１～約５：１の範囲にある。複数実施形態では、水対化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物のモル比は、約０．１：１又はそれ以上であることができる。複数実施形態では、塩基は、工程（ａ）において溶液に、ある期間にわたって加えることができるか又は工程（ａ）において溶液に一気に加えることができる。いくつかの実施形態では、工程（ａ）の混合物は、約１秒～約１２時間撹拌することができる。複数実施形態では、工程（ａ）は、約０℃～約４０℃の範囲の温度で起こることができる。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるバッチプロセスの第１工程（工程（ａ））は、（ｉ）非求核塩基と；（ｉｉ）化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物；エーテル溶媒；及び水を含む溶液とを混合することを含む。いくつかの実施形態では、塩基対化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物のモル比は、約２：１～約４：１の範囲にある。複数実施形態では、水対化合物Ｂ、それの塩（化合物Ｂ’）、又は溶媒和物のモル比は、約１：１～約３：１であることができる。複数実施形態では、塩基は、工程（ａ）において溶液に約５秒～約６時間の期間にわたって加えることができるか又は塩基は、工程（ａ）において溶液に約５秒以内などの、一気に加えることができる。いくつかの実施形態では、工程（ａ）の混合物は、約１秒～約１時間撹拌することができる。複数実施形態では、工程（ａ）は、約１５℃～約３５℃の範囲の温度で起こることができる。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるメチル化プロセスの第１工程（工程（ａ））は、（ｉ）カリウムＨＭＤＳと；（ｉｉ）化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物；ＴＨＦ；及び水を含む溶液とを混合することを含む。いくつかの実施形態では、塩基対化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物のモル比は、約３．２：１である。複数実施形態では、水対化合物Ｂ、それの（化合物Ｂ’）、又は溶媒和物のモル比は、約１．５：１であることができる。複数実施形態では、塩基は、工程（ａ）において溶液に約５秒以内などの、一気に加えることができる。いくつかの実施形態では、工程（ａ）の混合物は、約１秒～約１分間撹拌することができる。複数実施形態では、工程（ａ）は、室温で起こることができる。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるメチル化プロセスの第２工程（工程（ｂ））は、工程（ａ）の混合物とＭｅＸ（ここで、Ｘはハロゲンである）とを混合して化合物Ａを含む混合物を形成することを含む。複数実施形態では、ＭｅＸ対化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物のモル比は、約１：１～約４：１の範囲にある。いくつかの実施形態では、ＭｅＸは、工程（ａ）の混合物と約５秒～約６時間の期間にわたってか又は一気に混合することができる。複数実施形態では、工程（ｂ）の混合物は、約１秒～約１２時間撹拌することができる。複数実施形態では、工程（ｂ）は、約０℃～約４０℃の範囲の温度で起こることができる。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるメチル化プロセスの第２工程（工程（ｂ））は、工程（ａ）の混合物とＭｅＸ（ここで、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである）とを混合して化合物Ａを含む混合物を形成することを含む。複数実施形態では、ＭｅＸ対化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物のモル比は、約２：１～約４：１の範囲にある。いくつかの実施形態では、ＭｅＸは、工程（ａ）の混合物と約５秒～約１時間の期間にわたってか又は一気に混合することができる、複数実施形態では、工程（ｂ）の混合物は、約１分～約１時間撹拌することができる。複数実施形態では、工程（ｂ）は、約１５℃～約３５℃の範囲の温度で起こることができる。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるメチル化の第２工程（工程（ｂ））は、工程（ａ）の混合物とＭｅＩとを混合して化合物Ａを含む混合物を形成することを含む。複数実施形態では、ＭｅＩ対化合物Ｂのモル比は、約２．７：１である。いくつかの実施形態では、ＭｅＩは、工程（ａ）の混合物と、約５秒以内などの、一気に混合することができる。複数実施形態では、工程（ｂ）の混合物は、約５分間撹拌することができる。複数実施形態では、工程（ｂ）は、約２０℃での温度で起こることができる。

フロー化学
いくつかの実施形態では、化合物Ａを形成するための化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物のメチル化は、フロー化学によって成し遂げることができる。フロー化学は、製造の間中、迅速な混合及び滞留時間、並びに小さい占有面積及び効率的な処理量を可能にする。フロー化学は、製剤原料規格内の化合物Ａを製造するために利用可能な狭いキネティックウィンドウがあるので、化合物Ａを合成するプロセスにとって有利であることができる。フロー化学はまた、化合物Ａを合成するためのプロセスにおいて正確な試薬化学量論を有利に提供することができる。迅速な混合時間は、化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物が長い期間塩基と共に熟成させられないように、化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物、及び塩基脱プロトン化反応（工程（ａ））が、秒のオーダーで、迅速に行われることを可能にする。化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物、及び塩基化学量論は、各試薬の流量によって調整することができ、それは、フロー化学の別の有利な態様である。この迅速な滞留時間は、ＫＨＭＤＳなどの、強塩基との長い熟成時間から得られるより低い転化率を防ぎながら、脱プロトン化のために必要な接触時間及び化学量論を提供する。

いくつかの実施形態では、フロー化学によって化合物Ａを形成するための化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物のメチル化は、プラグフロー反応器、連続撹拌タンク反応器、又はそれらの任意の組み合わせを含むことができる。複数実施形態では、フロー化学によって化合物Ａを形成するための化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物のメチル化は、多数の連続撹拌タンク反応器を含むことができる。

例えば、実施例３は、化合物Ａを形成するための化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物のメチル化のためのフロー化学プロセスを記載している。図１は、そのフロー化学プロセスの略図である。図１は、ＫＨＭＤＳの溶液と一緒に有機溶媒中の化合物Ｂ’及び水の溶液がプラグフロー反応器に加えられる略図を示し、プラグフロー反応器は次いで、活性化溶液を連続撹拌タンク反応器に装入し、これに、化合物Ａを含む溶液を形成するための連続撹拌タンク反応器へのＭｅＩの添加が続き、化合物Ａの溶液は、収集及びジエチルアミンクエンチタンクへ流れる。

別の例として、実施例４は、化合物Ａを形成するための化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物のメチル化のためのフロー化学プロセスを記載し、図２は、そのフロー化学プロセスの略図である。図２は、ＫＨＭＤＳの溶液と一緒に有機溶媒中の化合物Ｂ’及び水の溶液が連続撹拌タンク反応器（ＣＳＴＲ０）に加えられる略図を示す。この溶液は、ＭｅＩの溶液の添加と同時に別の連続撹拌タンク反応器（ＣＳＴＲ１）へ流れる。ＣＳＴＲ１の溶液は、次いで熟成連続撹拌タンク反応器（ＣＳＴＲ２）へ流れ、ＣＳＴＲ２中の溶液は、クエンチング連続撹拌タンク反応器（ＣＳＴＲ３）へ流れ、そこで溶液はジエチルアミンでクエンチされる。ＣＳＴＲ３からのクエンチされた溶液は、化合物Ａを含む安定した溶液として収集タンクへ流れる。

フロー化学プロセスにおいて、化合物Ａは、多数の工程で、化合物Ｂ、それの塩（例えば化合物Ｂ；）、又は溶媒和物から調製することができる。第１工程（工程（ａ））において、塩基は、任意選択的にプラグフロー反応器において、化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物；エーテル溶媒、非極性溶媒、又はそれらの任意の組み合わせを含む有機溶媒；及び水を含む溶液と混合されて、混合物を形成する。第２工程（工程（ｂ））において、工程（ａ）の混合物とハロゲン化メチル（ＭｅＸ）とが、任意選択的に連続撹拌タンク反応器において、混合されて、化合物Ａを含む混合物を形成する。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるフロー化学プロセスの第１工程（工程（ａ））は、（ｉ）非求核塩基、アルカリ金属水素化物塩基、アルカリ金属水酸化物塩基、有機リチウム塩基、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される塩基と；（ｉｉ）化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物；エーテル溶媒、非極性溶媒、又はそれらの任意の組み合わせを含む有機溶媒；及び水を含む溶液とを、プラグフロー反応器又は連続撹拌タンク反応器などの、反応器において混合することを含む。いくつかの実施形態では、塩基対化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物のモル比は、約１：１～約５：１の範囲にある。複数実施形態では、水対化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物のモル比は、約０．１：１又はそれ以上であることができる。複数実施形態では、塩基は、工程（ａ）において溶液に、ある期間にわたって加えることができるか又は工程（ａ）において溶液に一気に加えることができる。いくつかの実施形態では、工程（ａ）の混合物は、約１秒～約１２時間撹拌することができる。複数実施形態では、工程（ａ）は、約０℃～約４０℃の範囲の温度で起こることができる。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるフロー化学プロセスの第１工程（工程（ａ））は、（ｉ）非求核塩基と；（ｉｉ）化合物Ｂ、それの塩、又は溶媒和物；エーテル溶媒；及び水を含む溶液とを、プラグフロー反応器又は連続撹拌タンク反応器において混合することを含む。いくつかの実施形態では、塩基対化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物のモル比は、約２：１～約４：１の範囲にある。複数実施形態では、水対化合物Ｂのモル比は、約１：１～約３：１であることができる。複数実施形態では、塩基は、工程（ａ）において溶液に約５秒以内などの、一気に加えることができる。いくつかの実施形態では、工程（ａ）の混合物は、約１秒～約１時間撹拌することができる。複数実施形態では、工程（ａ）は、約１５℃～約３５℃の範囲の温度で起こることができる。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるフロー化学プロセスの第１工程（工程（ａ））は、（ｉ）カリウムＨＭＤＳと；（ｉｉ）化合物Ｂ’；ＴＨＦ；及び水を含む溶液とを、約５～約２５秒の滞留時間でプラグフロー反応器にポンプ送液することを含む。いくつかの実施形態では、塩基対化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物のモル比は、約３．２：１である。複数実施形態では、水対化合物Ｂのモル比は、約１．５：１であることができる。複数実施形態では、塩基は、工程（ａ）において溶液に約５秒以内などの、一気に加えることができる。いくつかの実施形態では、工程（ａ）の混合物は、任意選択的に、約１秒～約１分間プラグフロー反応器にあることができる。複数実施形態では、工程（ａ）は、２０℃などの、室温で起こることができる。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるフロー化学プロセスの第１工程（工程（ａ））は、（ｉ）カリウムＨＭＤＳと；（ｉｉ）化合物Ｂ’；ＴＨＦ；及び水を含む溶液とを連続撹拌タンク反応器に混ぜ入れることを含む。いくつかの実施形態では、塩基対化合物Ｂ、それの塩（例えば、化合物Ｂ’）、又は溶媒和物のモル比は、約３．２：１である。複数実施形態では、水対化合物Ｂのモル比は、約１．５：１であることができる。複数実施形態では、塩基は、工程（ａ）において溶液に約５秒以内などの、一気に加えることができる。いくつかの実施形態では、工程（ａ）の混合物は、約５分間撹拌し、次いで第２連続撹拌タンク反応器に移すことができる。複数実施形態では、工程（ａ）は、室温で起こることができる。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるフロー化学プロセスの第２工程（工程（ｂ））は、工程（ａ）の混合物とＭｅＸ（ここで、Ｘはハロゲンである）とを、連続撹拌タンク反応器などの、反応器において混合して化合物Ａを含む混合物を形成することを含む。いくつかの実施形態では、化合物Ａを含む混合物は、連続撹拌反応器タンクなどの、１つ以上の反応器タンクに移すことができる。複数実施形態では、ＭｅＸ対化合物Ｂのモル比は、約１：１～約１０：１の範囲にある。いくつかの実施形態では、ＭｅＸは、工程（ａ）の混合物と約１秒～約６時間の期間にわたって又は一気に混合することができる。複数実施形態では、工程（ｂ）の混合物は、約１秒～約１２時間撹拌することができる。複数実施形態では、工程（ｂ）は、約０℃～約４０℃の範囲の温度で起こることができる。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるフロー化学プロセスの第２工程（工程（ｂ））は、工程（ａ）の混合物とＭｅＸ（ここで、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである）とを、連続撹拌反応器タンクなどの、反応器において混合して化合物Ａを含む混合物を形成することを含む。いくつかの実施形態では、化合物Ａを含む混合物は、連続撹拌反応器タンクなどの、１つ以上の反応器タンクに移される。複数実施形態では、ＭｅＸ対化合物Ｂのモル比は、約２：１～約４：１の範囲にある。いくつかの実施形態では、ＭｅＸは、工程（ａ）の混合物と約１秒～約１時間の期間にわたって又は一気に混合することができる。複数実施形態では、工程（ｂ）の混合物は、約１分～約１時間撹拌することができる。複数実施形態では、工程（ｂ）は、約１５℃～約３５℃の範囲の温度で起こることができる。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるフロー化学プロセスの第２工程（工程（ｂ））は、工程（ａ）の混合物とＭｅＸ（ここで、Ｘはヨージドである）とを、連続撹拌反応器タンクにおいて混合して化合物Ａを含む混合物を形成することを含み、化合物Ａを含む混合物は、第２連続撹拌反応器タンクに移される。複数実施形態では、ＭｅＸ対化合物Ｂのモル比は、約２．７：１である。いくつかの実施形態では、ＭｅＸは、工程（ａ）の混合物と、約５秒以内などの、一気に混合することができる。複数実施形態では、工程（ｂ）の混合物は、約５分間撹拌し、次いで第２連続撹拌反応器タンクに移し、再び、約５分間撹拌することができる。複数実施形態では、工程（ｂ）は、約２０℃での温度で起こることができる。

複数実施形態では、化合物Ｂのメチル化のためのフロー化学プロセスは、第３工程を有することができる。第３工程において、工程（ｂ）の混合物は、連続撹拌タンク反応器などの、反応器に更に加え、塩基（例えば、第二級アミン塩基）でクエンチすることができる。複数実施形態では、第３工程の混合物は、約１分～約４８時間撹拌することができる。複数実施形態では、工程（ｂ）は、約０℃～約４０℃の範囲の温度で起こることができる。いくつかの実施形態では、第３工程は、工程（ｂ）の混合物が、連続撹拌タンク反応器などの、新たな反応器に移され、第二級アミン塩基でクエンチされることを含む。複数実施形態では、第３工程の混合物は、１分～約１時間撹拌することができる。複数実施形態では、工程（ｂ）は、約１５℃～約３５℃の範囲の温度で起こることができる。いくつかの実施形態では、第３工程は、工程（ｂ）の混合物が連続撹拌反応器に移され、ジエチルアミンでクエンチされることを含む。複数実施形態では、第３工程の混合物は、約５分間撹拌することができる。複数実施形態では、工程（ｂ）は、約２０℃の温度、又は室温で起こることができる。

化合物Ｂ’の調製
化合物Ａは、化合物Ｂ’などの、化合物Ｂの塩形態をメチル化することによって調製することができる。ある種の複数実施形態では、化合物Ｂ’などの、化合物Ｂの塩形態から化合物Ａを合成することが有利であることができる。いくつかの実施形態では、遊離酸である、化合物Ｂは、ある種の溶媒に低い溶解性を有し得、それは、反応再現性にとって課題を提供し得る。化合物Ｂ’は、ある種の溶媒にそれがより容易に可溶化されるので、改善された再現性及び一貫性を提供することができる。化合物Ｂ’は、化合物Ｂを塩基及び有機溶媒と混合して化合物Ｂ’を含む混合物を形成することによって調製することができる。複数実施形態では、塩基は、アルカリ水酸化物塩基であることができる。複数実施形態では、有機溶媒は、エーテル溶媒、非極性溶媒、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができる。

複数実施形態では、アルカリ水酸化物塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができる。いくつかの実施形態では、アルカリ水酸化物塩基は水酸化カリウムである。複数実施形態では、アルカリ水酸化物塩基対化合物Ｂのモル比は、約０．５：１～約１０：１、又は約０．５：１～約５：１、又は約０．５：１～約３：１、又は約０．５：１～約２：１、又は約１：１～約３：１、又は約１：１～約２：１の範囲にある。複数実施形態では、アルカリ水酸化物塩基対化合物Ｂのモル比は、約０．５：１、約１：１、約１．５：１、約２：１、約２．５：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、又は約１０：１である。複数実施形態では、アルカリ水酸化物塩基対化合物Ｂのモル比は、約１．５：１である。

複数実施形態では、有機溶媒は、エーテル溶媒、非極性溶媒、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができる。いくつかの場合には、有機溶媒は、エーテル溶媒であることができる。好適なエーテル溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ビス（２－メトキシエチル）エーテル、プロピレングリコールメチルエーテル、及びそれらの任意の組み合わせを挙げることができる。複数実施形態では、エーテル溶媒は、ＴＨＦ又は２－メチルテトラヒドロフランであることができる。いくつかの場合には、有機溶媒は、非極性溶媒であることができる。好適な非極性溶媒としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、トルエン、ベンゼン、ヘプタン、キシレン、及びそれらの任意の組み合わせを挙げることができる。複数実施形態では、非極性溶媒は、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、又はそれらの任意の組み合わせであることができる。複数実施形態では、有機溶媒は、ＴＨＦ、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、１，４－ジオキサン、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択することができる。いくつかの実施形態では、有機溶媒はＴＨＦである。

複数実施形態では、化合物Ｂ’を含む混合物は、約１時間～約４８時間、又は約２時間～約６時間、又は約２時間～約１０時間、又は約５時間～約１０時間、又は約６時間～約１２時間、又は約１２時間～２４時間、又は約１５時間～約２４時間、又は約１０時間～約２０時間、又は約２４時間～４８時間、又は約３０時間～４０時間、又は約３０時間～約４８時間、又は約４０時間～約４８時間撹拌することができる。いくつかの実施形態では、化合物Ｂ’を含む混合物は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、又は約１２時間、約１５時間、約２０時間、約２４時間、約３０時間、約３５時間、約４０時間、約４８時間撹拌することができる。

他の実施形態
本開示がそれの詳細な説明と併せて読まれる間、前述の説明は、添付のクレームの範囲によって定義される、本開示の範囲を例示する及び限定しないことを意図することが理解されるべきである。他の態様、利点、及び修正は、以下のクレームの範囲内である。例えば、実施例１～６に示されるような。

以下の実施例は、例示のために提供され、本発明の範囲を限定することを意図しない。

原材料及び方法
明記しない限り、市販の試薬を更なる精製なしにそのまま使用する。ＴＨＦ中の１．０ＭのＭｅＩ溶液は、重量で調製する。バッチ及びフロー化学設備（反応器、チュービング、ポンプ、連結部及び付属品）は、市販の供給業者製である。

以下の合成方法のための出発原料（化合物Ｂ）の合成は、米国特許第１０，３００，０７５号明細書に開示されている。反応の出発原料、中間体、及び最終生成物は、必要ならば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、それらに限定されない従来技術を用いて、単離し、精製され得る。そのような原材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む、従来の手段を用いて特徴付けられ得る。

それとは反対を明記しない限り、本明細書に記載される反応は、大気圧及び約－７８℃～約１５０℃、又は約０℃～約５０℃、又は約１５℃～約２５℃の範囲の温度で行われる。

実施例１：化合物Ｂからの化合物Ｂ’の調製

（（４Ｓ，７ａＲ，９ａＲ，１０Ｒ，１１Ｅ，１４Ｓ，１５Ｒ）－６’－クロロ－１０－ヒドロキシ－１４，１５－ジメチル－１０－｛［（９ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メチル｝－３’，４’，７ａ，８，９，９ａ，１０，１３，１４，１５－デカヒドロ－２’Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－スピロ［１，１９－エテノ－１６ｌ６－シクロブタ［ｉ］［１，４］オキサゼピノ［３，４－ｆ］［１，２，７］チアジアザシクロヘキサデシン－４，１’－ナフタレン］－１６，１６，１８（７Ｈ，１７Ｈ）－トリオンカリウム塩（化合物Ｂ’）：固体水酸化カリウム（２８ｇ、０．４３ｍｏｌ、１．５当量）を含有する丸底フラスコに、化合物Ｂ（２１４ｇ、０．２８５ｍｏｌ、１．０当量）、引き続き無水テトラヒドロフラン（２．８Ｌ、０．１０Ｍ）を加えた。溶液を２０℃で少なくとも１２時間撹拌した。溶液を次いで濾過し、テトラヒドロフラン（２１１ｍＬ）でリンスし、濾液を組み合わせた。濾液を、蒸留によって共沸乾燥させて、１．４～１．６当量の水を含有する、ＴＨＦ中の０．０９０～０．１０Ｍの溶液をもたらした。化合物Ｂ’溶液を次いで、次の工程に直接使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＴＨＦ－ｄ_８）：δ ７．７２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０８０（ｍ，１Ｈ），５．７０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９３（ｍ，２Ｈ），３．６６２（ｍ，１Ｈ）３．６３９（ｍ，１Ｈ），３．３１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９７６（ｍ，１Ｈ），２．９５７（ｍ，１Ｈ），２．７４１（ｍ，１Ｈ），２．７０９（ｍ，１Ｈ），２．６７９（ｍ，１Ｈ），２．６４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４３３（ｍ，１Ｈ），２．４１９（ｍ，１Ｈ），２．３０７（ｍ，１Ｈ），２．２４２（ｍ，１Ｈ），２．１９３（ｍ，１Ｈ），２．１７８（ｍ，２Ｈ），２．１２１（ｍ，１Ｈ），２．０５５（ｍ，１Ｈ），１．９５６（ｍ，１Ｈ），１．９２９（ｍ，１Ｈ），１．８７７（ｍ，１Ｈ），１．８６８（ｍ，２Ｈ），１．８５９（ｍ，１Ｈ），１．８１１（ｍ，１Ｈ），１．６５２（ｍ，１Ｈ），１．６３９（ｍ，１Ｈ），１．６３０（ｍ，１Ｈ），１．５２０（ｍ，１Ｈ），１．４８２（ｍ，２Ｈ），１．３４０（ｍ，１Ｈ），１．２９９（ｍ，１Ｈ），１．２３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１９７（ｍ，１Ｈ），１．０７６（ｍ，１Ｈ），０．９４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＴＨＦ－ｄ_８）：δ １７５．４，１５１．４，１４１．７，１４０．６，１４０．０，１３５．８，１３４．２，１３２．６，１３１．０，１２９．９，１２９．２，１２７．４，１２０．５，１２０．３，１１６．３，８１．１，７６．３，６７．１，６３．２，６２．３，６１．３，６０．９，５６．９，５６．５，５６．３，４９．５，４３．６，３８．９，３５．８，３４．６，３１．２，３０．９，２９．３，２７．５，２７．０，２５．３，２２．４，２０．３，１７．１，８．１．

実施例２：化合物Ｂ’からの化合物Ａのバッチ調製

１．５当量の水を含有するＴＨＦ中の化合物Ｂ’溶液を、実施例１に従って調製する。

ＴＨＦ（１．３ｍＬ，１３体積）中の化合物Ｂ’の溶液（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量、１．５±０．１当量の水を含有する）に、無水ＴＨＦ（１．２ｍＬ、１２体積）を加えた。ＴＨＦ中の１．０ＭのＫＨＭＤＳ（０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ、３．２当量）を次いで、撹拌する化合物Ｂ’溶液に１５秒以内で一気に迅速に装入した。ＫＨＭＤＳ溶液を装入した直後に、ＴＨＦ中の１．０ＭのＭｅＩの溶液（０．２７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ、２．７当量）を次いで、撹拌する反応混合物に１５秒以内で一気に迅速に装入した。５分間撹拌した後、反応をジエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、１５．０当量）でクエンチした。

実施例３：フロー化学手順１－プラグフロー反応器及び連続撹拌タンク反応器メチル化反応フロープロセス
（４Ｓ，７ａＲ，９ａＲ，１０Ｒ，１１Ｅ，１４Ｓ，１５Ｒ）－６’－クロロ－１０－メトキシ－１４，１５－ジメチル－１０－｛［（９ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メチル｝－３’，４’，７ａ，８，９，９ａ，１０，１３，１４，１５－デカヒドロ－２’Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－スピロ［１，１９－エテノ－１６ｌ６－シクロブタ［ｉ］［１，４］オキサゼピノ［３，４－ｆ］［１，２，７］チアジアザシクロヘキサデシン－４，１’－ナフタレン］－１６，１６，１８（７Ｈ，１７Ｈ）－トリオン（化合物Ａ）：ＴＨＦ中の化合物Ｂ’溶液（１．０当量、８０ｇ／分）、ＴＨＦ中の１．０ＭのＫＨＭＤＳ溶液（３．２当量）、及び無水ＴＨＦ（１．４Ｌ）を、２０℃で１５秒の滞留時間でプラグフロー反応器（ＰＦＲ）にポンプ送液した。１．５当量の水を含有するＴＨＦ中の化合物Ｂ’溶液を、実施例１に従って化合物Ｂから調製した。ＰＦＲ流出物及びＴＨＦ中の１．０Ｍヨードメタン溶液（２．７当量）を同時に連続撹拌タンク反応器１（ＣＳＴＲ１）に加えた。反応スラリーをＣＳＴＲ１において２０℃で５分間熟成させ、次いで第２反応器（ＣＳＴＲ２）に移した。スラリーをＣＳＴＲ２において２０℃で５分間熟成させた。結果として生じたスラリーをＣＳＴＲ２からＣＳＴＲ３に移した。ＣＳＴＲ３において、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミン（１５当量）を同時に加えた。スラリーをＣＳＴＲ３において２０℃で５分間熟成させた。粗流れを、分析のためにＣＳＴＲ３から画分で集めた。９５％超の転化率での粗流れを含有する集められた画分を、単離プロセスを通して進めた。図１は、このプロセスの例証フロープロセス図を示す。

実施例４：フロー化学手順２－４×連続撹拌タンク反応器メチル化反応フロープロセス
（４Ｓ，７ａＲ，９ａＲ，１０Ｒ，１１Ｅ，１４Ｓ，１５Ｒ）－６’－クロロ－１０－メトキシ－１４，１５－ジメチル－１０－｛［（９ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メチル｝－３’，４’，７ａ，８，９，９ａ，１０，１３，１４，１５－デカヒドロ－２’Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－スピロ［１，１９－エテノ－１６ｌ６－シクロブタ［ｉ］［１，４］オキサゼピノ［３，４－ｆ］［１，２，７］チアジアザシクロヘキサデシン－４，１’－ナフタレン］－１６，１６，１８（７Ｈ，１７Ｈ）－トリオン（化合物Ａ）：ＴＨＦ中の化合物Ｂ’溶液（１１６ｇ、０．１５ｍｏｌ、１．０当量）を無水ＴＨＦ（１．４Ｌ）で希釈した。１．５当量の水を含有するＴＨＦ中の化合物Ｂ’溶液を、実施例１に従って化合物Ｂから調製する。ＴＨＦ中の化合物Ｂ’（１．０当量、１６．７ｍＬ／分）及びＴＨＦ中の１．０ＭのＫＨＭＤＳ（３．２当量）溶液を同時にＣＳＴＲ０に加えた。結果として生じた溶液をＣＳＴＲ０において２０℃で５分間熟成させ、次いでＣＳＴＲ１に移した。ＴＨＦ中の１．０Ｍヨードメタン溶液（２．７当量）を同時にＣＳＴＲ１に加えた。反応スラリーをＣＳＴＲ１において２０℃で５分間熟成させ、次いでＣＳＴＲ１からＣＳＴＲ２に移した。スラリーを、ＣＳＴＲ２において２０℃で５分間熟成させ、次いでＣＳＴＲ２からＣＳＴＲ３に移した。ＣＳＴＲ３において、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミン（１５当量）を同時に加えた。スラリーをＣＳＴＲ３において２０℃で５分間熟成させた。粗流れを、分析のためにＣＳＴＲ３から画分で集めた。９５％超の転化率での粗流れを含有する集められた画分を、単離プロセスを通して進めた。図２は、このプロセスの例証プロセスフロー図を示す。

実施例５：一般的な単離プロセス（例えば、実施例２、実施例３、及び実施例４についての）
化合物Ａを、実施例２、実施例３、及び実施例４の粗溶液から次の通り単離した。粗溶液を２０℃で濾過した。溶液を次いで真空下に４０℃で約０．１３Ｍまで濃縮した。濃縮された溶液をポリッシュ濾過した。濾過された溶液、５ＮのＮａＯＨ（５１ｍＬ）、引き続き１３重量％のＮａＣｌ溶液（２０６ｍＬ）を装入した。溶液を２０℃で少なくとも５分間かき混ぜた。かき混ぜを停止し、相を２０℃で少なくとも５分間分離するに任せた。水層を除去した。１３重量％のＮａＣｌ溶液（２０６ｍＬ）を有機層に装入し、バッチを２０℃で少なくとも５分間かき混ぜた。かき混ぜを停止し、相を２０℃で少なくとも５分間分離するに任せた。水層を除去した。２％ｖ／ｖトルエン入り変性エタノール（９４６ｍＬ）を有機層に装入した。バッチを真空下に５０℃で約０．１３Ｍまで蒸留した。２％ｖ／ｖトルエン入り変性エタノール（９９７ｍＬ）を、蒸留された溶液に装入し、バッチを真空下に５０℃で約０．１３Ｍまで蒸留した。２％ｖ／ｖトルエン入り変性エタノール（９９７ｍＬ）の別の装入物を蒸留された溶液に装入し、蒸留をもう一度繰り返した。バッチをポリッシュ濾過し、次いで８０±５℃に加熱した。温度に達した後、３ＮのＡｃＯＨ（２２ｍＬ、０．１４ｍｏｌ、０．５当量）を加熱された溶液に装入した。溶液を少なくとも１５分間８０±５℃で熟成させた。別個の容器中で、２％ｖ／ｖトルエン入りの変性エタノール（２．６ｍＬ）中の化合物Ａ種晶（０．５１ｇ）のスラリーを調製した。種晶スラリーを次いで、加熱された溶液に装入した。溶液を８０±５℃で少なくとも１５分間熟成させた。３ＮのＡｃＯＨ（１０８ｍＬ、０．７０ｍｏｌ、２．５当量）を次いで、８０℃で１ｈの期間にわたって装入した。次いで、バッチを１ｈの期間にわたって２０℃にゆっくり冷却した。スラリーを少なくとも追加の１ｈ２０℃で熟成させ、これに固体の濾過が続いた。ケーキを２％ｖ／ｖトルエン入り変性エタノール（２×３０８ｍＬ）で洗浄した。濾過された固体を少なくとも１２ｈ真空下に６５℃で乾燥させて化合物Ａを得た（７５．６ｇ、９６．１重量％、７６％収率）：ＩＲ（薄膜，ｃｍ^－１）：２９３６．６３，１５０７．８７，１３４１．５７，１３０８．７８，１２５７．２５，１２１２．７５，１１８４．６５，１０９５．６４，１００８．９８，８１２．２３，７７７．１０，５６８．６４；^１Ｈ ＮＭＲ（６００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．６７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６３３（ｄｔ，Ｊ＝１６．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１０（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５４（ｓ，３Ｈ），３．２１２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９５３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９０７（ｍ，１Ｈ），２．７９６（ｍ，１Ｈ），２．７９３（ｍ，１Ｈ），２．７１７（ｍ，１Ｈ），２．６１０（ｍ，１Ｈ），２．５８０（ｍ，１Ｈ），２．４８９（ｍ，１Ｈ），２．４４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３１（ｍ，１Ｈ），２．３０３（ｍ，１Ｈ），２．３００（ｍ，１Ｈ），２．２６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２５３（ｍ，１Ｈ），２．２１９（ｍ，１Ｈ），２．２０２（ｍ，１Ｈ），２．０５９（ｍ，１Ｈ），２．０３１（ｍ，１Ｈ），２．００１（ｍ，１Ｈ），１．８５８（ｍ，２Ｈ），１．７８１（ｍ，１Ｈ），１．６８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６５４（ｍ，１Ｈ），１．６３４（ｍ，１Ｈ），１．６１２（ｍ，１Ｈ），１．５２４（ｍ，１Ｈ），１．５１９（ｍ，１Ｈ），１．４４５（ｍ，１Ｈ），１．４０３（ｍ，１Ｈ），１．３０３（ｍ，１Ｈ），１．２２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１９１（ｍ，１Ｈ），０．９４５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１５０．９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １６９．０，１５０．５，１３９．８，１３９．１，１３０．６，１３０．２，１２９．３，１２８．７，１２７．９，１２６．０，１１９．０，１１７．２，１１５．４，８０．９，７９．５，６０．８，５９．９，５９．６，５８．９，５７．９，５５．７，５４．０，５３．７，５２．４，４９．８，４３．８，４１．３，３５．８，３２．０，３１．５，２９．３，２８．１，２７．７，２６．１，２４．２，２２．６，２１．２，１８．３，１５．０，５．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ４２Ｈ５７ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ ７６５．３８に対する計算値，実測値：７６５．３８．

実施例６－水の化学量論的添加
使用される水の量並びに塩基の量を３つの反応のそれぞれにおいて変えたことを除いて、実施例２の方法に従った。様々な当量の水（０．６～３．０当量）を、反応において許容される水の量及び反応が９８％超の転化率で進行するために必要な量を確定するために試験した（表１）。塩基の当量が水の当量の増加を相殺する限り、反応は９７％超の転化率で進行した。１．０当量超の水を使用すると、９９％超の転化率及び０．０５％未満のジメチル不純物を提供した。水なしでは、不一致が、反復トライアルにわたって化合物Ａへの転化率に観察された。

実施例７－ＭｅＩの即時添加が続く、化合物Ｂ’へのＫＨＭＤＳの迅速添加
ＫＨＭＤＳ及びＭｅＩの両方の添加の速度を、どちらかの成分の添加速度が反応効率において役割を果たすかどうかを決定するために試験した（表２）。より有効な反応はＫＨＭＤＳの添加が迅速（数秒以内）である場合に起こることが見出された。ＫＨＭＤＳが２０分にわたって化合物Ｂ’に添加される場合、転化率の低下が観察された。ＭｅＩの添加速度は、反応転化率に影響を及ぼすように見えなかった。

実施例８：化合物Ａの結晶性水和物形態の調製及びキャラクタリゼーション
化合物Ａの結晶性水和物形態は、化合物Ａを約１０体積の９５：５のエタノール／水と組み合わせることによって形成された。密封バイアル中で１５分間７０℃に熱サイクルされ、次いで冷却される。

Ｘ線粉末回折：Ｘ線粉末回折データは、ＲＴＭＳ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ Ｘ線回折システムで得られた。試料を、ＣｕＫα線（１．５４Å）を使って４５ｋＶ及び４０ｍＡで０．０３３４°のステップサイズで５から４５°（２θ）まで連続モードで走査した。入射ビーム路程は、０．０２ラドソーラースリット、１５ｍｍマスク、４°固定散乱防止スリット及びプログラム可能な発散スリットを備えていた。回折ビームは、０．０２ラドソーラースリット、プログラム可能な散乱防止スリット及び０．０２ｍｍニッケルフィルターを備えていた。試料を、低いバックグラウンド試料ホルダー上で調製し、２秒の回転時間の回転ステージ上に置いた。可変の温度研究のために、試料を平板試料ホルダー上で調製し、ＴＴＫ－４５０温度制御ステージに置いた。可変湿度研究のために、モジュール式湿度発生装置（ＰｒｏＵｍｉｄ）を用いてＴＨＣ湿度試料チャンバー中の雰囲気を制御した。化合物Ａの結晶性水和物形態材料のＸＲＰＤパターンを、図７に示し、ＸＲＰＤピークを表３にリストアップする。

熱分析：示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）は、５０ｍｌ／分で流れる、乾燥窒素下のアルミニウムＴｚｅｒｏパン中でＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ１０００／２０００熱量計で行った。化合物Ａの結晶性水和物形態のＤＳＣを図４に示す。熱重量分析（ＴＧＡ）は、６０ｍｌ／分で流れる、乾燥窒素下の白金パン中でＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００アナライザーで行った。化合物Ａの結晶性水和物形態のＤＳＣ及びＴＧＡを図４及び５に示す。

水分収着：水分収着データは、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ（表面測定システム）ＤＶＳＡｄｖａｎｔａｇｅ機器を用いて集めた。平衡判定基準は、３６０分の最大平衡時間で１０分たって±０．００１％の重量変化に設定した。化合物Ａの結晶性水和物形態の水分収着プロファイルを図６に示す。

単結晶データ：化合物Ａ結晶性水和物形態の乾燥粉末試料を単結晶構造測定のために使用した。データ収集のために選択された検体は、およそ寸法０．００２×０．００８×０．０２５ｍｍ^３の針状結晶であった。結晶を、鉱油（ＳＴＰ Ｏｉｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）と共にＭｉＴｅＧｅｎＴＭ取付け具に搭載した。第１回折パターンは、結晶が、汚れた、細長い及び裂けた反射を生じさせ、且つ、ほんの弱く回折するにすぎない最低限度の品質のものであることを示した。

回折データ（φ－及びω－走査）は、１μＳ ｍｉｃｒｏｓｏｕｒｃｅからのＣｕＫα線（λ＝１．５４１７８Å）を用いるＢｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ２ ＣＣＤ検出器と結合したＢｒｕｋｅｒ－ＡＸＳ Ｘ８ Ｋａｐｐａ回折計で１００Ｋにおいて集めた。データ整理は、プログラムＳＡＩＮＴ［１］を使って実施し、当量をベースとする半経験的な吸収補正は、プログラムＳＡＤＡＢＳ［２］を使って行った。結晶特性及びデータ／微調整統計値のまとめを表５に示す。

化合物Ａ結晶性水和物の構造は、非対称ユニット中に１分子の化合物Ａ及び８０％の水分子を持った単斜晶系キラル空間群Ｐ２１にて１００Ｋにおいて決定された。

前述の説明は、理解を明解にするために示されているにすぎず、本発明の範囲内の変更は当業者に明らかであり得るので、不必要な限定がそれらから理解されるべきではない。

本明細書及びそれに続くクレームの全体にわたって、文脈上他の意味が要求されない限り、語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」並びに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、述べられる整数若しくは工程又は整数若しくは工程の群の包含を意味するが、任意の他の整数若しくは工程又は整数若しくは工程の群の排除を意味しないと理解されるであろう。

本明細書の全体にわたって、組成物が成分又は原材料を含むとして記載される場合、その組成物はまた、特に記載しない限り、列挙された成分又は原材料の任意の組み合わせから本質的になる、又は組み合わせからなることができると考えられる。同様に、方法が特定の工程を含むと記載される場合、その方法はまた、特に記載しない限り、列挙された工程の任意の組み合わせから本質的になる、又は組み合わせからなることができると考えられる。本明細書に例示的に開示される本発明は、好適にも、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素又は工程の不在下で実施され得る。

この開示を読むと当業者に明らかであるように、本明細書に記載される及び例示される個別の実施形態のそれぞれは、本開示の範囲及び主旨から逸脱することなく他の幾つかの実施形態のいずれかの特徴から容易に分離され得る又は特徴と組み合わせられ得る別個の成分及び特徴を有する。任意の列挙された方法は、列挙された事象の順に又は論理的に可能である任意の他の順に実施することができる。

本明細書に開示される方法、及びそれの個別の工程の実施は、手動で及び／又は電子設備によって提供される自動化の助けを借りて行うことができる。方法は特定の実施形態に関して記載されてきたが、当業者は、その方法に関連した行為を行う他のやり方が用いられ得ることを容易に理解するであろう。例えば、様々な工程の順は、特に記載しない限り、本方法の範囲又は主旨から逸脱することなく変えられ得る。加えて、個別の工程のいくつかは、組み合わせる、省略する、又は追加の工程へ更に細かく分けることができる。

本明細書での開示との関連での（とりわけクレームとの関連での）、用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」、及び類似の指示対象の使用は、特に明記しない限り、単数形及び複数形の両方を含むと解釈されるべきである。本明細書での値の範囲の列挙は、本明細書で特に明記しない限り、その範囲内に入るそれぞれの別個の値に個別に言及する簡潔な方法としての役割を果たすことを意図しているにすぎず、それぞれの別個の値は、あたかも本明細書で個別に列挙されているかのように本明細書中に援用される。本明細書で提供されるいかなる及び全ての例、又は例示的言語（例えば、「などの」）の使用は、本明細書での開示をよりよく説明することを意図し、特に明記しない限り、本明細書での開示の範囲への限定ではない。本明細書での言語は、任意の特許請求されていない要素が本明細書での開示の実施にとって絶対に必要であることを示していると解釈されるべきではない。

本明細書に引用される全ての特許、刊行物及び参考文献は、参照により本明細書によって完全に援用される。本開示と援用される特許、刊行物及び参考文献との間の矛盾の場合には、本開示が優先されるべきである。

Claims (66)

1. 化合物Ａ、それの塩、又は溶媒和物：
   

   

   の合成方法であって、
   （ａ）
   （ｉ）非求核塩基、アルカリ金属水素化物塩基、アルカリ金属水酸化物塩基、有機リチウム塩基、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される塩基と；
   （ｉｉ）化合物Ｂ、それの塩、又は溶媒和物：
   

   

   ；及び
   エーテル溶媒、非極性溶媒、又はそれらの任意の組み合わせを含む有機溶媒；及び水（ここで、水対化合物Ｂのモル比は、約０．１：１～約３：１の範囲にある）を含む溶液とを混合して混合物を形成する工程と；
   （ｂ）工程（ａ）の前記混合物とＭｅＸ（ここで、Ｘはハロゲンである）とを混合して化合物Ａを含む混合物を形成する工程と
   を含む方法。
2. 前記塩基が、リチウムヘキサメチルジシラジド（「ＨＭＤＳ」）、ナトリウムＨＭＤＳ、カリウムＨＭＤＳ、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ－アミレート、ナトリウムｔｅｒｔ－アミレート、カリウムｔｅｒｔ－アミレート、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（ＴＭＰ）、ＬｉＴＭＰ、ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ）、ｎ－ヘキシルリチウム、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記塩基が、リチウムヘキサメチルジシラジドＨＭＤＳ、ナトリウムＨＭＤＳ、カリウムＨＭＤＳ、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項２に記載の方法。
4. 前記塩基がカリウムヘキサメチルジシラジド（「ＫＨＭＤＳ」）を含む、請求項３に記載の方法。
5. 前記塩基対化合物Ｂのモル比が約１：１～約５：１の範囲にある、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記塩基対化合物Ｂの前記モル比が約２．５：１～約４：１の範囲にある、請求項５に記載の方法。
7. 前記塩基対化合物Ｂの前記モル比が約３．０：１～約３．５：１である、請求項５に記載の方法。
8. 前記塩基対化合物Ｂの前記モル比が約３．２：１である、請求項５に記載の方法。
9. 前記有機溶媒が、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、１，４－ジオキサン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記有機溶媒がＴＨＦを含む、請求項９に記載の方法。
11. 水対化合物Ｂの前記モル比が約０．５：１～約３：１の範囲にある、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 水対化合物Ｂの前記モル比が約１：１～約３：１の範囲にある、請求項１１に記載の方法。
13. 水対化合物Ｂの前記モル比が約１．４：１～約１．６：１である、請求項１１に記載の方法。
14. Ｘがヨージドである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
15. ＭｅＸ対化合物Ｂのモル比が約１：１～約４：１の範囲にある、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
16. ＭｅＸ対化合物Ｂの前記モル比が約２．７：１である、請求項１５に記載の方法。
17. 前記塩基が、工程（ａ）において前記溶液と約５秒～約６時間の期間にわたって混合される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記塩基が、工程（ａ）において前記溶液と５秒以内で混合される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記塩基が、工程（ａ）において前記溶液と１秒以内で混合される、請求項１８に記載の方法。
20. 工程（ａ）の前記混合物が、約１秒～約１２時間撹拌される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 工程（ａ）の前記混合物が、約１秒～約２０分間撹拌される、請求項２０に記載の方法。
22. 前記ＭｅＸが、工程（ａ）の前記混合物と約１秒～約６時間の期間にわたって混合される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記ＭｅＸが、工程（ａ）の前記混合物と５秒以内で混合される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
24. 前記ＭｅＸが、工程（ａ）の前記混合物と１秒以内で混合される、請求項２３に記載の方法。
25. 工程（ｂ）の前記混合物が、約１分～１２時間撹拌される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 工程（ｂ）の前記混合物が、約１分～約２０分間撹拌される、請求項２５に記載の方法。
27. 化合物Ｂが溶媒和物である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 化合物Ｂが、化合物Ｂ’：
    

    

    （式中、Ｍはアルカリ金属である）
    の構造を有する塩である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 前記アルカリ金属が、リチウム、ナトリウム、又はカリウムである、請求項２８に記載の方法。
30. 前記アルカリ金属がカリウムである、請求項２９に記載の方法。
31. 化合物Ｂ’が、化合物Ｂをアルカリ水酸化物塩基並びにエーテル溶媒、非極性溶媒、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される有機溶媒と混合して化合物Ｂ’を含む混合物を形成することによって調製される、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の方法。
32. 前記アルカリ水酸化物塩基が、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
33. 前記アルカリ水酸化物塩基対化合物Ｂのモル比が約０．５：１～約３：１の範囲にある、請求項３１又は３２に記載の方法。
34. 前記アルカリ水酸化物塩基対化合物Ｂの前記モル比が約１．５：１である、請求項３３に記載の方法。
35. 前記有機溶媒が、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、１，４－ジオキサン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２９～３４のいずれか一項に記載の方法。
36. 前記有機溶媒がＴＨＦを含む、請求項３５に記載の方法。
37. 化合物Ｂ’を含む前記混合物が、約１時間～約４８時間撹拌される、請求項３１～３６のいずれか一項に記載の方法。
38. 工程（ｂ）の前記混合物を第二級アミン塩基でクエンチする工程を更に含む、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
39. 前記第二級アミン塩基が、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
40. 各混合工程が、約０℃～約４０℃の範囲の温度で起こる、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
41. 各混合工程の温度が、約１５℃～約２５℃の範囲にある、請求項４０に記載の方法。
42. １３．５７、１９．１３、２０．３９、２４．０４、２５．５４、２７．７５、３０．０９、３１．０５、３６．８４、３８．２７、３９．４８、４３．１５、４９．５３、５０．３０、５１．８４、５４．４０、５６．１５、５７．２８、５７．７８、６０．２３、６１．８０、６５．６５、７８．０５、８５．２３、１１５．９１、１２３．１０、１２４．６０、１２８．１１、１３０．５３、１３３．１８、１３３．８７、１３４．９９、１３９．７２、１４１．４７、１４３．０８、１５１．７６、及び１７４．３０±０．５ｐｐｍでの固体状態^１３Ｃ ＮＭＲピークによって特徴付けられる、化合物Ａの結晶性水和物形態。
43. ＣｕＫα線を用いる１０．３、１６．３、及び１７．１±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによって更に特徴付けられる、請求項４２に記載の化合物Ａの結晶性水和物形態。
44. ＣｕＫα線を用いる８．１、１０．７、１２．５、１３．３、１５．１、及び２０．３±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによって更に特徴付けられる、請求項４３に記載の化合物Ａの結晶性水和物形態。
45. ＣｕＫα線を用いる１４．４、１４．７、１５．９、１７．７、１８．１、１９．８、２０．９、２１．７、２１．９及び２５．０±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによって更に特徴付けられる、請求項４４に記載の化合物Ａの結晶性水和物形態。
46. 実質的に図３に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項４２～４５のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶性水和物形態。
47. 示差走査熱量測定法によって測定されるように、２１８℃～２２４℃に吸熱転移を有する、請求項４２～４６のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶性水和物形態。
48. 前記吸熱転移が２２４℃±３℃においてである、請求項４７に記載の化合物Ａの結晶性水和物形態。
49. 実質的に図５に示されるような熱重量分析（「ＴＧＡ」）を有する、請求項４８に記載の化合物Ａの結晶性水和物形態。
50. 実質的に図８に示されるような単結晶構造を有する、請求項４２～４９のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶性水和物形態。
51. 請求項４２～５０のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶性水和物形態及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤。
52. がんを患っている対象の治療方法であって、治療的に有効な量の請求項５１に記載の医薬製剤を前記対象に投与する工程を含む方法。
53. 前記がんが、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、又は急性骨髄性白血病である、請求項５２に記載の方法。
54. ＣｕＫα線を用いる１０．３、１６．３、及び１７．１±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによって特徴付けられる、化合物Ａの結晶性水和物形態。
55. ＣｕＫα線を用いる８．１、１０．７、１２．５、１３．３、１５．１、及び２０．３±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによって更に特徴付けられる、請求項５４に記載の化合物Ａの結晶性水和物形態。
56. ＣｕＫα線を用いる１４．４、１４．７、１５．９、１７．７、１８．１、１９．８、２０．９、２１．７、２１．９、及び２５．０±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによって更に特徴付けられる、請求項５５に記載の化合物Ａの結晶性水和物形態。
57. 実質的に図３に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項５４に記載の化合物Ａの結晶性水和物形態。
58. 示差走査熱量測定法によって測定されるように、２１８℃～２２４℃に吸熱転移を有する、請求項５４～５７のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶性水和物形態。
59. 前記吸熱転移が２２４℃±３℃においてである、請求項５８に記載の化合物Ａの結晶性水和物形態。
60. 実質的に図５に示されるような熱重量分析（「ＴＧＡ」）を有する、請求項５９に記載の化合物Ａの結晶性水和物形態。
61. 実質的に図８に示されるような単結晶構造を有する、請求項５４～６０のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶性水和物形態。
62. 化合物Ａの前記結晶性水和物形態が、酢酸の存在下で形成される、請求項４２～６１のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶性水和物形態。
63. 化合物Ａの前記結晶性水和物形態が、水及びエタノールの存在下で形成される、請求項４２～６１のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶性水和物形態。
64. 請求項５４～６３のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶性水和物形態及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤。
65. がんを患っている対象の治療方法であって、治療的に有効な量の請求項６４に記載の医薬製剤を前記対象に投与する工程を含む方法。
66. 前記がんが、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、又は急性骨髄性白血病である、請求項６５に記載の方法。

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