KR100572430B1 - 치료적 화합물의 시트르산 염 및 그의 약제학적 조성물 - Google Patents

치료적 화합물의 시트르산 염 및 그의 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 4-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(4-메틸피페라진-1일)-벤질리덴]-티오모폴린-3-온(화학식 I)의 시트레이트 염의 다형체 및 그의 약제학적 조성물에 관한 것이다:
화학식 I

Description

치료적 화합물의 시트르산 염 및 그의 약제학적 조성물{CITRIC ACID SALT OF A THERAPEUTIC COMPOUND AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF}
본 발명은 하기 화학식의 4-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(4-메틸피페라진-1일)-벤질리덴]-티오모폴린-3-온의 시트레이트 염의 다형체 및 그의 약제학적 조성물에 관한 것이다:
Figure 112004024263285-pct00001
화합물 4-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(4-메틸피페라진-1일)-벤질리덴]-티오모폴린-3-온은 세로토닌-1D(5-HT1D) 수용체이고, 중추 신경계에서의 많은 장애, 질병 및 증상의 치료에 유용하다. 이 화합물은 포유류, 특히 인간에서의 고혈압, 모든 형태의 우울증, 암 환자에서의 우울증, 파킨슨병 환자에서의 우울증, 후심근경색(postmyocardial infarction) 우울증, 부증후군적 증상 우울증(subsyndromal symptomatic depression), 불임 여성에서의 우울증, 소아 우울증, 주 우울 장애, 단일 에피소드 우울증, 재발 우울증, 아동 학대 유발 우울증, 산후 우울증, 기분저하증; 비전형적 특징, 우울병적 특징, 정신병적 특징, 긴장 특징을 갖거나 갖지 않는 약한, 중간 또는 심각한 우울증; 계절 영향성 장애, 노인 우울증, 만성 우울증; 우울한 기분 또는 불안 및 우울한 기분을 갖는 조정 장애; 혼합된 불안 및 우울증; 물질 유발 기분 장애; 및 일반적인 의학적 증상에 2차적인 기분 장애, 양극(bipolar) 장애, 양극 장애-우울 기(phase), 일반화된 불안 장애, 공포증, 광장공포증, 사회적 불안, 사회적 공포증, 단순 공포증, 분리 불안 장애, 외상후 스트레스 증후군, 회피 인격 장애, 조루(premature ejaculation), 섭식 장애, 폭식 장애, 신경성 식욕부진, 신경성 과식, 비만; 알콜, 코카인, 헤로인, 페노바비탈, 니코틴, 마리화나 및 벤조디아제핀에 대한 화학물 의존증 및 중독증; 군 두통(cluster headache), 편두통, 통증, 알츠하이머병, 강박 장애, 공황 장애, 광장공포증을 갖는 공황 장애, 기억 장애, 치매, 기억상실 장애, 및 노화성(age-related) 인지 저하(ARCD), 파킨슨병, 파킨슨병에서의 치매, 신경이완제 유발 파킨슨병 및 지연 운동이상증, 내분비 장애, 고프로락틴혈증, 혈관경련, 뇌맥관(cerebralvasculature)에서의 혈관경련, 소뇌조화운동불능; 운동 및 분비에서의 변화를 포함하는 위장관 장애; 정신 분열증의 부정적 증상, 월경전 증후군, 근섬유통(fibromyalgia) 증후군, 스트레스 요실금, 토렛(Tourette's) 증후군, 발모광증(trichotillomania), 병적도벽, 남성 임포텐스, 암, 소세포 폐 암종, 만성 발작성 편두통(chronic paroxysmal hemicrania), 혈관 장애 관련 두통, 자폐증, 전반 발달 장애 NOS, 아스퍼거(Asperger's) 장애, 선택적 무언증, 만성 운동 또는 발성 경련 장애, 신체화 장애, 불면증, 간헐적 폭발 장애, 방화광증, 병적 도박, 충동 조절 장애, 월경전 불쾌증 및 주위력 결핍/과다행동 장애(ADHD)의 치료에 특히 유용하다. 이 화합물의 시트레이트 염은 또한 이런 많은 증상을 치료하기 위해 세로토닌 재흡수 억제 항우울제(SRI)와 조합되어 약제학적 조성물에 이용될 수 있다.
4-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(4-메틸피페라진-1일)-벤질리덴]-티오모폴린-3-온, 구체적으로는 그의 염산 염을 포함하는 세로토닌-1D 수용체의 길항제 화합물은 1998년 4월 9일에 발행된 WO 98/14433 호(1997년 9월 8일에 출원된 미국 특허 출원 제 09/254,999 호, 2000년 12월 8일에 출원된 미국 특허 출원 제 09/733,346 호 및 2001년 11월 12일에 출원된 국제 출원 PCT/IB01/02139 호에 상응함)에 언급되어 있다. 상기 출원들은(본원과 그 권리자가 동일하며 본원에 그 전체를 참고로 인용한다) 언급된 화합물에 대한 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 일반적으로 기술하고 있다.
본 발명의 시트레이트 염은 고체 상태 안정성 및 어떤 약물 제품 제제화 부형제와의 상용성(compatibility)을 포함한 특성들을 나타내는데, 이런 특성으로 인해 이전에 알려진 4-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(4-메틸피페라진-1일)-벤질리덴]-티오모폴린-3-온의 염보다 우수해진다.
도 1은 4-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(4-메틸피페라진-1일)-벤질리덴]-티오모폴린-3-온의 시트레이트 염의 시차 주사 열계량(DSC) 트레이스이다.
도 2는 관찰된, 4-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(4-메틸피페라진-1일)-벤질리덴]-티오모폴린-3-온의 시트레이트 염의 분말 X-선 회절 패턴이다(y축은 초당 선형 계수(count)이고, X축은 2θ각도이다).
도 3은 계산된, 4-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(4-메틸피페라진-1일)-벤질리덴]-티오모폴린-3-온의 시트레이트 염의 분말 X-선 회절 패턴이다(y축은 초당 선형 계수이고, X축은 2θ각도이다).
도 4는 4-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(4-메틸피페라진-1일)-벤질리덴]-티오모폴린-3-온의 시트레이트 염의 X-선 결정 구조이다.
도 5는 브루커 어밴스(Bruker Avance) DRX 500 MHz NMR 분광계에 배치된 브루커 7 mm 광-내경(wide-bore) 마술각(magic angle) 스피닝(WB MAS) 프로브상에서 295 K에서 교차-편광 마술각 스피닝(CPMAS)되어 측정된, 고체 상의 4-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(4-메틸피페라진-1일)-벤질리덴]-티오모폴린-3-온의 시트레이트 염의 13C NMR 스펙트럼이다.
삭제
본 발명은 4-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(4-메틸피페라진-1일)-벤질리덴]-티오모폴린-3-온의 시트레이트 염에 관한 것이다. 본 발명의 시트레이트 염은 무수성(anhydrous) 또는 거의 무수의 다형체이다.
추가로, 본 발명의 시트레이트 염은 구리 방사선으로 측정시 하기 표의 2θ 및 d-간격(표시된 오차 범위 내)으로 표시된 주 X-선 회절 패턴을 나타냄을 특징으로 한다:
Figure 112006004849825-pct00022
본 발명의 시트레이트 염은 일반적으로 플레이크(flake)를 형성함을 특징으로 한다. 또한, 시트레이트 염은 Pc 스페이스(space) 그룹에 속하는 단사정계 결정을 형성함을 특징으로 한다. 또한 시차 주사 열계량법(DSC)으로 측정시 198 내지 199℃의 용융 전이/분해 개시점을 가짐을 특징으로 한다. 본 발명의 시트레이트 염은 1.3 mg/ml의 수 용해도 및 수용액에서 순수(native) pH 3.37을 나타냄을 특징으로 한다. 또한, 그 시트레이트 염은 90% 상대 습도에서 약 1.27%의 흡습도를 갖는다.
또한 본 발명의 시트레이트 염은 고체 상태 13C NMR 교차-편광 마술각 스피닝 기술에 의해 조사할 때, 다음과 같이 주 공명 피크가 100 ppm의 다운필드에서 나타남을 특징으로 한다(± 0.1 ppm; 29.5 ppm에서의 아다만테인 표준을 기준으로): δ179.3, 177.0, 171.6, 164.0, 151.0 및 144.1.
본 발명의 다른 실시양태는 4-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(4-메틸피페라진-1일)-벤질리덴]-티오모폴린-3-온의 시트레이트 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물, 특히 포유류, 특히 인간에서의 고혈압, 모든 형태의 우울증, 암 환자에서의 우울증, 파킨슨병 환자에서의 우울증, 후심근경색 우울증, 부증후군적 증상 우울증, 불임 여성에서의 우울증, 소아 우울증, 주 우울 장애, 단일 에피소드 우울증, 재발 우울증, 아동 학대 유발 우울증, 산후 우울증, 기분저하증; 비전형적 특징, 우울병적 특징, 정신병적 특징, 긴장 특징을 갖거나 갖지 않는 약한, 중간 또는 심각한 우울증; 계절 영향성 장애, 노인 우울증, 만성 우울증; 우울한 기분 또는 불안 및 우울한 기분을 갖는 조정 장애; 혼합된 불안 및 우울증; 물질 유발 기분 장애; 및 일반적인 의학적 증상에 2차적인 기분 장애, 양극(bipolar) 장애, 양극 장애-우울 기(phase), 일반화된 불안 장애, 공포증, 광장공포증, 사회적 불안, 사회적 공포증, 단순 공포증, 분리 불안 장애, 외상후 스트레스 증후군, 회피 인격 장애, 조루, 섭식 장애, 폭식 장애, 신경성 식욕부진, 신경성 과식, 비만; 알콜, 코카인, 헤로인, 페노바비탈, 니코틴, 마리화나 및 벤조디아제핀에 대한 화학물 의존증 및 중독증; 군 두통, 편두통, 통증, 알츠하이머병, 강박 장애, 공황 장애, 광장공포증을 갖는 공황 장애, 기억 장애, 치매, 기억상실 장애, 및 노화성 인지 저하(ARCD), 파킨슨병, 파킨슨병에서의 치매, 신경이완제 유발 파킨슨병 및 지연 운동이상증, 내분비 장애, 고프로락틴혈증, 혈관경련, 뇌맥관에서의 혈관경련, 소뇌조화운동불능; 운동 및 분비에서의 변화를 포함하는 위장관 장애; 정신 분열증의 부정적 증상, 월경전 증후군, 근섬유통 증후군, 스트레스 요실금, 토렛(Tourette's) 증후군, 발모광증, 병적도벽, 남성 임포텐스, 암, 소세포 폐 암종, 만성 발작성 편두통, 혈관 장애 관련 두통, 자폐증, 전반 발달 장애 NOS, 아스퍼거(Asperger's) 장애, 선택적 무언증, 만성 운동 또는 발성 경련 장애, 신체화 장애, 불면증, 간헐적 폭발 장애, 방화광증, 병적 도박, 충동 조절 장애, 월경전 불쾌증 및 주위력 결핍/과다행동 장애(ADHD)의 치료에 유용한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 4-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(4-메틸피페라진-1일)-벤질리덴]-티오모폴린-3-온의 시트레이트 염을 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는 포함하는, 포유류, 특히 인간에서의 고혈압, 모든 형태의 우울증, 암 환자에서의 우울증, 파킨슨병 환자에서의 우울증, 후심근경색(postmyocardial infarction) 우울증, 부증후군적 증상 우울증(subsyndromal symptomatic depression), 불임 여성에서의 우울증, 소아 우울증, 주 우울 장애, 단일 에피소드 우울증, 재발 우울증, 아동 학대 유발 우울증, 산후 우울증, 기분저하증; 비전형적 특징, 우울병적 특징, 정신병적 특징, 긴장 특징을 갖거나 갖지 않는 약한, 중간 또는 심각한 우울증; 계절 영향성 장애, 노인 우울증, 만성 우울증; 우울한 기분 또는 불안 및 우울한 기분을 갖는 조정 장애; 혼합된 불안 및 우울증; 물질 유발 기분 장애; 및 일반적인 의학적 증상에 2차적인 기분 장애, 양극(bipolar) 장애, 양극 장애-우울 기(phase), 일반화된 불안 장애, 공포증, 광장공포증, 사회적 불안, 사회적 공포증, 단순 공포증, 분리 불안 장애, 외상후 스트레스 증후군, 회피 인격 장애, 조루(premature ejaculation), 섭식 장애, 폭식 장애, 신경성 식욕부진, 신경성 과식, 비만; 알콜, 코카인, 헤로인, 페노바비탈, 니코틴, 마리화나 및 벤조디아제핀에 대한 화학물 의존증 및 중독증; 군 두통(cluster headache), 편두통, 통증, 알츠하이머병, 강박 장애, 공황 장애, 광장공포증을 갖는 공황 장애, 기억 장애, 치매, 기억상실 장애, 및 노화성(age-related) 인지 저하(ARCD), 파킨슨병, 파킨슨병에서의 치매, 신경이완제 유발 파킨슨병 및 지연 운동이상증, 내분비 장애, 고프로락틴혈증, 혈관경련, 뇌맥관(cerebralvasculature)에서의 혈관경련, 소뇌조화운동불능; 운동 및 분비에서의 변화를 포함하는 위장관 장애; 정신 분열증의 부정적 증상, 월경전 증후군, 근섬유통(fibromyalgia) 증후군, 스트레스 요실금, 토렛(Tourette's) 증후군, 발모광증(trichotillomania), 병적도벽, 남성 임포텐스, 암, 소세포 폐 암종, 만성 발작성 편두통(chronic paroxysmal hemicrania), 혈관 장애 관련 두통, 자폐증, 전반 발달 장애 NOS, 아스퍼거(Asperger's) 장애, 선택적 무언증, 만성 운동 또는 발성 경련 장애, 신체화 장애, 불면증, 간헐적 폭발 장애, 방화광증, 병적 도박, 충동 조절 장애, 월경전 불쾌증 및 주위력 결핍/과다행동 장애(ADHD)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
(i) 적당한 용매에 용해된 4-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(4-메틸피페라진-1일)-벤질리덴]-티오모폴린-3-온을 시트르산과 접촉시키는 단계; 및
(ii) 형성된 결정을 수거하는 단계를 포함하는,
4-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(4-메틸피페라진-1일)-벤질리덴]-티오모폴린-3-온의 시트레이트 염의 제조 방법에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 적당한 용매는 (C1-C6)알킬 알콜, (C1-C6)알킬 케톤 및 (C1-C6)알킬 에테르로 구성된 군에서 선택된다. 보다 바람직하게는, 적당한 용매는 2-프로판올이다. 바람직하게, 본 발명의 제조 방법에서 상기 접촉 단계 (i)은 용액 상의 4-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(4-메틸피페라진-1일)-벤질리덴]-티오모폴린-3-온을 시트르산 용액과 접촉시킴으로써 수행된다. 보다 바람직하게는, 상기 접촉 단계 (i)은 4-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(4-메틸피페라진-1일)-벤질리덴]-티오모폴린-3-온의 용액에 고체 시트르산을 첨가함으로써 수행된다.
바람직하게는, 접촉 단계는 1 내지 24시간, 보다 바람직하게는 10 내지 20시간에 걸쳐 수행되고, 생성 혼합물을 교반 또는 혼합함을 포함한다. 제조 방법의 바람직한 실시양태에서, 상기 단계 (i)은 주변 온도 내지 용매의 환류 온도, 보다 바람직하게는 주변 온도 내지 2-프로판올의 환류 온도(즉, 80℃); 가장 바람직하게는 30 내지 60℃에서 수행된다. 바람직하게, 시트르산의 첨가가 완료되면 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 남은 반응 기간 동안 교반한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 제조 방법에 따라 제조된 4-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(4-메틸피페라진-1일)-벤질리덴]-티오모폴린-3-온의 시트레이트 염에 관한 것이다.
화합물 4-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(4-메틸피페라진-1일)-벤질리덴]-티오모폴린-3-온은 세로토닌-1D 수용체의 길항제이고, 많은 CNS 질병, 장애 및 증상의 치료에 유용하다. 그 화합물의 유리 염기 및 그의 염산 염은 1998년 4월 9일에 발행된 WO 98/14433 호(이 문헌은 본원에 참고로 인용한다)에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
시트레이트 염은 다양한 상이한 조건 하에서 제조될 수 있다. 그러나, 본 발명에 따르면, 4-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(4-메틸피페라진-1일)-벤질리덴]-티오모폴린-3-온의 유리 염기가 완전히 용해될 때까지 적당한 용매에 용해시키고, 이 용액에 시트르산을 첨가하여 본 발명의 시트레이트 부가 염을 생성함으로써 제조하는 것이 바람직하다. 바람직하게, 적당한 용매는 (C1-C6)알킬 알콜, (C1-C6)알킬 케톤 및 (C1-C6)알킬 에테르로 구성된 군에서 선택되고, 보다 바람직하게는, (C1-C6)알킬 알콜이고, 가장 바람직하게는 2-프로판올이다. 바람직하게, 본 발명의 제조 방법에서 상기 접촉 단계 (i)은 용액상의 4-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(4-메틸피페라진-1일)-벤질리덴]-티오모폴린-3-온을 시트르산 용액과 접촉시킴으로써 수행된다.
바람직하게, 접촉 단계는 1 내지 24시간, 보다 바람직하게는 10 내지 20시간에 걸쳐 수행되고, 생성 혼합물을 교반 또는 혼합함을 포함한다. 제조 방법의 바람직한 실시양태에서, 상기 (i) 단계는 주변 온도 내지 용매의 환류 온도, 보다 바람직하게는 주변 온도 내지 2-프로판올의 환류 온도(즉, 80℃); 가장 바람직하게는 30 내지 60℃에서 수행된다. 바람직하게, 시트르산의 첨가가 완료되면 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 남은 반응 기간 동안 교반한다.
4-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(4-메틸피페라진-1일)-벤질리덴]-티오모폴린-3-온의 시트레이트 염은 오직 약간의 흡습성을 갖고 높은 수 용해도를 갖는다. 이런 특징은 약제학적 제제에 사용되는 통상적인 부형제에 대해 비교적 불활성인 특징과 조합되어, 약제학적 제제 용도에 매우 적합해진다.
비록 일반적으로 공지된 4-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(4-메틸피페라진-1일)-벤질리덴]-티오모폴린-3-온의 산 부가 염은 모두 결정성이나, 이들 염의 대부분은 흡습성이 높아서 약제학적 제제 용도로는 적당하지 못하다. 본 발명의 시트레이트 염은 90%의 상대 습도의 습한 챔버에서 노출될 때 약 1.27%중량/중량의 흡습도를 나타낸다. 시트레이트 염의 수 용해도는 1.3 mg/ml이고, pH는 3.37이다. 또한, 4-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(4-메틸피페라진-1일)-벤질리덴]-티오모폴린-3-온의 시트레이트 염은 빛 및 승온에서 뿐만 아니라 높은 습도 변화에서 모두 탁월한 고체 상태 안정성을 나타낸다.
시차 주사 열계량법
본 발명의 시트레이트 염의 고체 상태 열적 거동은 시차 주사 열계량법(DSC)에 의해 조사되었다. 염의 트레이스는 도 1에 도시된다. DSC 열분석도를 기기[메틀러 톨레도(Mettler Toledo) DSC 821e(STARe 시스템(System))]상에서 수득하였다. 일반적으로, 1 내지 10 mg의 샘플들을 소공(small pinhole)을 갖는 주름진 알루미늄 팬에서 제조하였다. 30 내지 300℃의 범위에서 1분당 5℃의 가열 속도에서 측정을 수행하였다.
도 1에 도시된 바와 같이, 시트레이트 염은 약 198 내지 199℃에서 용융 전이 개시를 보인다. 그러나, 당업자는 DSC 측정에서 가열 속도, 결정 모양 및 순도, 및 다른 측정 파라미터에 좌우되어 실제 측정된 개시 및 피크 온도가 어느 정도의 가변성이 있음을 주지할 것이다.
분말 X-선 회절 패턴
구리 방사선 CuKα, 고정된 슬릿(1.0, 1.0, 0.6 mm), 및 케벡스 고체 상태 검출기가 장착된 브루커 D5000 회절분석계(Bruker AXS, Madison, Wisconsin)를 이용하여 본 발명의 시트레이트 염에 대한 분말 X-선 회절 패턴을 수득하였다. 0.04도(degree)의 스텝 크기 및 1.0초의 스텝 시간을 이용하여 2세타(2θ)에서 3.0 내지 40.0도의 범위에서 데이터를 수집하였다.
시트레이트 염의 분말 X-선 회절 패턴은 1.54056의 파장 1 및 1.54439의 파장 2(상대 강도: 0.500)를 갖는 구리 애노드를 이용하여 수행하였다. 2θ의 범위는 3.0 내지 40.0도이었고, 스텝 크기는 0.04도(degree), 스텝 시간은 1.0초, 스무싱(smoothing) 폭은 0.300 및 역치는 1.0이었다.
염에 대해 측정된 분말 X-선 회절 분석에서 회절 각(2θ)에서의 회절 피크를 표 I에 도시한다. 그러나, 상대 강도는 결정 크기 및 형태에 따라 변할 수 있다. 실제 측정된 분말 회절분석도를 도 2에 도시한다.
Figure 112006004849825-pct00023
하기 표 II는 시트레이트 염에 대한 대표적인 분말 X-선 회절 패턴에 대한 2θ, d-간격 및 상대 강도 및 피크 위치를 나타낸다. 열거된 수치는 컴퓨터로 계산되었다.
Figure 112006004849825-pct00025
단결정 X-선 분석
본 발명의 시트레이트 염에 대한 단결정을 수득하고 X-선 회절법으로 조사하였다. 지멘스 R4RA/v 회절분석계상에서 대표적 결정을 조사하고 1Å 데이터 세트(최대 sinθ/λ= 0.5)를 수집하였다. 원자 분산 인자를 문헌[International Tables for X-Ray Crystallography, Vol.IV, pp.55, 99, 149(Birmingham: Kynoch Press, 1974)]에서 구하였다. 단결정 상에서 수집된 데이터로부터, 분말 X-선 패턴을 계산하여 실제 측정된 회절 패턴과 비교하였다.
직접 방법을 이용하여 구조를 구하였다. 브루커 AXS 인코포레이티드에 의해 제공된 SHELXTL(등록상표) 컴퓨터 라이브러리는 모든 필요한 결정학적 계산 및 분자 디스플레이를 용이하게 하였다(문헌[SHEMXTL(등록상표) Reference Manual, 버전 5.1, Bruker AXS, Madison, WI, 1997]). 관련된 결정, 데이터 수집 및 정제법은 표 III에 요약한다.
직접 방법에 의해 시험 구조를 수득한 후, 통상의 방법으로 정제하였다. 수소 위치를 가능한 정도까지 계산하였다. 질소 및 산소 상의 메틸 하이드로젠 및 수소를 계차 퓨리에(difference Fourier) 기술에 의해 위치시켰다. 수소 파라미터를 구조 인자 계산에 첨가하였지만, 정제하지는 않았다. 최소 스퀘어 정제의 최종 사이클에서 계산된 시프트는 모두 상응하는 표준 편차인 0.1 보다 적었다. 최종 R-지수는 4.72%이었다. 최종 계차 퓨리에에서 누락 또는 잘못 위치된 전자 밀도가 없음이 밝혀졌다. SHELXTL 플롯팅(plotting) 팩키지를 이용하여 정제된 구조를 플롯팅하고 도 4에 도시한다.
표 IV는 염에 대한 원자 좌표(x104) 및 등가의 등방성 변위 파라미터(Å2 x 103)를 나타낸다. 표 V는 시트레이트 염에 대해 관측된 결합 길이[Å] 및 각[°]을 열거한다. 표 VI에서, 시트레이트 염에 대한 이방성 변위 파라미터(Å2 x 103)는 -2π2[h2a*2U11+....+2hka*b*U12]의 형태를 갖는 이방성 변위 인자의 계산을 개시한다. 최종적으로, 하기 표 VII에서, 염에 대한 수소 좌표(x 104) 및 등방성 변위 파라미터(Å2 x 103)를 열거한다.
Figure 112006004849825-pct00027
Figure 112004024263285-pct00006
Figure 112004024263285-pct00007
Figure 112004024263285-pct00008
Figure 112004024263285-pct00009
Figure 112006004849825-pct00026
Figure 112004024263285-pct00011
Figure 112004024263285-pct00012
SHELXTL(등록상표) 컴퓨터 라이브러리의 부분으로 제공된 XFOG 및 XPOW 컴퓨터 프로그램의 이용을 통해 시트레이트 염에 대해 수집된 단결정 데이터로부터 분말 X-선 회절 패턴을 계산하였다. 계산된 분말 패턴을 도 3에 도시한다.
고체 상태 NMR
시트레이트 염을 고체 상태 NMR 기술법으로 특정화하였다. 약 300 mg의 샘플을 7mm ZrO 스피너(spinner)에 꽉 차게 넣었다. 광 내경(wide-bore) 브루커 어드밴스 DRX 500 MHz NMR 분광계에 배치된 브루커 7 mm 광-내경 마술각 스피닝(WB MAS) 프로브상에서 295 K에서 교차-편광 마술각 스피닝(CPMAS)을 이용하여 13C NMR 스펙트럼을 수집하였다. 샘플을 15.0 kHz로 회전시켰다. 교차-편광 접촉 시간을 1ms로 설정하였다. 대부분의 샘플에 대해서 총 512회 스캔을 얻었고, 획득 시간은 약 30분이었다. 29.5 ppm으로 설정된 최고 업필드(upfield) 메틸 신호를 갖는 아다만테인(δ29.5 ppm)의 기준 샘플을 이용하여 스펙트럼을 비교하였다.
시트레이트 염에 대해 생성된 13C NMR CPMAS 스펙트럼을 도 5에 도시한다. 시트레이트 염의 샘플은 고체 상태 스펙트럼 품질의 측면에서 합리적인 거동을 보였다. 해상도는 우수하고, 감도는 허용가능하였다.
100 ppm의 다운필드에 있는 4-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(4-메틸피페라진-1일)-벤질리덴]-티오모폴린-3-온의 시트레이트 염의 고체 상태 탄소 스펙트럼에 대한 주 공명 피크를 하기 표 VIII에 열거한다:
Figure 112004024263285-pct00013
본 발명의 시트레이트 염(이후 "활성 염"이라 함)은 경구, 경피(예: 패치로 사용됨), 비강내, 설하, 직장, 비경구 또는 국소 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 및 경구 투여가 바람직하다. 치료받는 대상의 중량 및 증상과 선택된 특정 투여 경로에 따라 필수적으로 변화가 일어나게 될 것이지만, 가장 바람직하게 활성 염은 단일 투여 또는 분할 투여형태로 1일 당 약 0.01 mg 내지 약 1500 mg 이하, 바람직하게는 1일 당 약 0.1 내지 약 300 mg의 범위의 투여량으로 투여된다. 그러나, 가장 바람직하게는 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 10 mg의 범위에 있는 투여 수준으로 사용된다. 치료받는 사람의 체중 및 증상과 상기 약제에 대한 그들의 개별적 반응에 따라 투여량의 변화가 일어나지만, 이들 뿐만 아니라 선택된 약제학적 제제의 유형과 이런 투여가 수행되는 동안의 기간 및 간격에도 좌우될 수 있다. 일부 경우에서, 상기 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 보다 적당할 수 있는 반면, 다른 경우에서는, 훨씬 초과하는 투여량(하루 전체를 통틀어 이런 초과 투여량이 미리 수회분의 적은 투여량으로 분할되는 경우)이 어떤 위험한 부작용 없 이 사용될 수 있다.
활성 염은 단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합하여 이미 기술된 여러 가지 경로를 통해 투여될 수 있다. 보다 구체적으로는, 활성 염은 다양한 상이한 투여 형태(예: 이들은 정제, 캡슐, 경피 패치, 로젠즈, 구내정, 경질 캔디, 분말, 스프레이, 크림, 고약, 좌약, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사 용액, 엘릭서, 시럽 등의 형태로 다양한 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체와 조합될 수 있다)로 투여될 수 있다. 이런 담체는 고체 희석제 또는 충전제, 멸균된 수성 매질 및 다양한 비독성 유기 용매를 포함한다. 또한, 경구 약제학적 조성물은 적당하게 감미 및/또는 풍미될 수 있다. 일반적으로, 활성 염은 상기 투여 형태 중에 약 5.0 중량% 내지 약 70 중량%의 범위의 농도 수준으로 존재한다.
경구 투여용으로, 미세결정성 셀룰로스, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘, 디칼슘 포스페이트 및 글리신과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제가 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립상의 결합제와 함께하는 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 착체 실리케이트와 함께 사용될 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제가 정제화(tabletting) 목적으로 사용될 수 있다. 유사 형태의 고체 조성물이 또한 젤라틴 캡슐의 충전제로서 사용될 수 있고; 이와 관련된 바람직한 물질은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭서가 경구 투여용으로 요구되는 경우, 활성 성분은 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 조합물과 같은 희석액과 함께 다양한 감미 또는 풍미제, 착색 물질 및, 필요한 경우, 유화제 및/또는 현탁제와 조합될 수 있다.
비경구용으로, 참깨유 또는 땅콩유 중 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 활성 염 용액이 사용될 수 있다. 수용액은 필요한 경우 적당하게 완충(바람직하게는 pH 8 초과)되어야 하고, 현탁액은 먼저 등장성으로 만들어야 한다. 이런 수용액은 정맥내 주사 목적으로 적당하다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사 목적으로 적당하다. 멸균 조건하에서의 이런 모든 용액의 제조는 당업자에게 공지된 표준 약제학적 기술에 의해 용이하게 수행될 수 있다.
또한 활성 염을 국소적으로 투여할 수 있고, 이는 표준 약제학적 진료에 따라서 크림, 패치, 젤리, 겔, 페이스트, 연고 등의 방식으로 수행될 수 있다.
다음의 실시예를 통해 본 발명의 방법 및 화합물을 설명한다. 그러나, 본 발명을 구체적인 실시예로써 한정하고자 아님을 이해하여야 한다.
4-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(4-메틸피페라진-1일)-벤질리덴]-티오모폴린-3-온의 시트레이트 염
기계적 오버헤드 교반기가 구비된 1리터 원형 바닥 플라스크에서, 4-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(4-메틸피페라진-1일)-벤질리덴]-티오모폴린-3-온의 유리 염기(30.14 g; 0.067 mol; 국제 특허 공개 WO 98/14433 호에 개시된 절차에 따라 제조됨)를 525 ml의 2-프로판올에 용해시켰다. 그 용액을 교반하고, 50℃로 가열하였다. 시트르 산(16.2 g; 0.084 mol)을 생성된 투명 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 냉각시키고, 18시간 동안 실온에서 과립화시켰다. 침전된 고체의 샘플을 DSC로 조사하여 비반응된 유리 염기의 존재 여부를 확인한 후, 백색 결정 고체 생성물을 수집하였다. 여과 후, 고체 생성물을 2-프로판올(100 ml)로 세척하고, 질소 퍼지를 이용하여 진공 하에서 45℃에서 건조하였다. 표제 시트레이트 염을 94%의 수율(40.6 g; 0.063 mol)로 수득하였다.

Claims (13)

  1. 4-(3,4-디클로로페닐)-2-[2-(4-메틸피페라진-1일)-벤질리덴]-티오모폴린-3-온의 시트레이트 염.
  2. 하기 화학식 I의 화합물의 시트레이트 염:
    화학식 I
    Figure 112006004849825-pct00014
    .
  3. 제 1 항에 있어서,
    구리 방사선으로 측정시 17.4의 2θ 값의 X-선 회절 패턴 피크를 특징으로 하는 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    구리 방사선으로 측정시 20.0의 2θ 값의 X-선 회절 패턴 피크를 특징으로 하는 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    구리 방사선으로 측정시 17.4 및 20.0의 2θ 값의 X-선 회절 패턴 피크를 특징으로 하는 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    구리 방사선으로 측정시 하기 표와 같은 2θ 및 d-간격으로 표시되는 주 X-선 회절 패턴 피크를 특징으로 하는 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물:
    Figure 112006004849825-pct00015
    .
  7. 제 1 항에 있어서,
    198 내지 199℃에서의 용융/분해 전이 개시를 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    고체 상태 13C NMR 교차-편광 마술각(magic angle) 스피닝 기술에 의해 조사할 때, δ179.3의 주 공명 피크를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    고체 상태 13C NMR 교차-편광 마술각 스피닝 기술에 의해 조사할 때, δ177.0의 주 공명 피크를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    고체 상태 13C NMR 교차-편광 마술각 스피닝 기술에 의해 조사할 때, δ171.6의 주 공명 피크를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    고체 상태 13C NMR 교차-편광 마술각 스피닝 기술에 의해 조사할 때, δ179.3, 177.0, 171.6, 164.0, 151.0 및 144.1의 주 공명 피크를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
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