ES2243774T3 - Sal de acido citrico de un compuesto terapeutico y sus composiciones farmaceuticas. - Google Patents
Sal de acido citrico de un compuesto terapeutico y sus composiciones farmaceuticas.Info
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Abstract
La sal citrato de 4-(3, 4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin3ona. La sal citrato de la invención es un polimorfo anhidro o casi anhidro). Esta sal citrato de la invención se caracteriza además por los picos principales del patrón de difracción de rayos X. La sal citrato de la invención se caracteriza porque generalmente forma escamas. Además, la sal citrato también se caracteriza porque forma cristales monoclínicos pertenecientes al grupo espacial Pc. La sal citrato se caracteriza además por tener un comienzo de punto de descomposición/transición a masa fundida a aproximadamente 198-199ºC, medido por calorimetría diferencial de barrido (DSC). Además, la sal citrato de la invención se caracteriza también por tener una solubilidad en agua de 1, 3 mg/ml y un pH nativo de 3, 37 en solución acuosa. Adicionalmente, la sal citrato tiene una higroscopia de aproximadamente 1, 27% a una humedad relativa del 90%. La sal citrato de la invención se caracteriza también porque cuando se examina por técnicas de polarización cruzada con desacoplo de protón de 13 C NMR en estado sólido presenta los siguientes picos principales de resonancia a campo bajo de 100 partes por millón ( ñ 0, 1 ppm; relativos a un patrón de adamantano a 29, 5 ppm); 179, 3, 177, 0, 171, 6, 164, 0, 151, 0 y 144, 1.
Description
Sal de ácido cítrico de un compuesto terapéutico
y sus composiciones farmacéuticas.
La presente invención se refiere a un polimorfo
de la sal de ácido cítrico de
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona:
y sus composiciones
farmacéuticas.
El compuesto,
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]-tiomorfolin-3-ona,
es un antagonista del receptor 1-D de serotonina
(5-HT_{1D}) y es útil en el tratamiento de
diversos trastornos, enfermedades y dolencias del sistema nervioso
central. Este compuesto es particularmente útil en el tratamiento de
hipertensión, todas las formas de depresión, depresión en pacientes
de cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión tras
infarto de miocardio, depresión sintomática con síndrome atenuado,
depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica, trastorno
depresivo grave, depresión monoepisódica, depresión recurrente,
depresión inducida por malos tratos en menores, depresión
post-parto, distimia; depresiones leves, moderadas o
fuertes con o sin características atípicas, características
melancólicas, características psicóticas o características
catatónicas; trastorno afectivo estacional, depresión geriátrica,
depresión crónica; trastorno de adaptación con humor deprimido o
con ansiedad y humor deprimido; ansiedad mezclada con depresión;
trastorno del humor inducido por sustancias; y trastorno del humor
secundario a una dolencia médica general, trastorno bipolar, fase
deprimida del trastorno bipolar, trastorno de ansiedad generalizada,
fobias, agorafobia, ansiedad social, fobia social, fobias simples,
trastorno de ansiedad por separación, síndrome de estrés
post-traumático, trastorno de personalidad huidiza,
eyaculación precoz, trastornos de la alimentación, trastorno de
atracones compulsivos, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa,
obesidad; dependencias de productos químicos y adiciones al
alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina, marihuana y
benzodiazepinas; dolor de cabeza en racimos, migraña, dolores,
enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno
de angustia, trastorno de angustia con agorafobia, trastornos de la
memoria, demencia, trastornos amnésicos y declinación cognitiva
relacionada con la edad (ARCD), enfermedades de Parkinson, demencia
en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por
neurolépticos y disquinesias tardías, trastornos endocrinos,
hiperprolactinemia, vasoespasmo, vasoespasmo en la vasculatura
cerebral, ataxia cerebelar; trastornos en el tracto gastrointestinal
que implican cambios en la motilidad y la secreción; síntomas
negativos de la esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de
fibromialgia, incontinencia por esfuerzo, síndrome de Tourette,
tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer,
carcinoma pulmonar de células pequeñas, hemicránea paroxismal
crónica, dolores de cabeza asociados con trastornos vasculares,
autismo, trastorno generalizado del desarrollo sin especificar
(PDDNOS, por sus siglas en inglés), trastorno de Asperger, mutismo
selectivo, trastorno de vocalización o movimiento involuntario
crónico, trastorno de somatización, insomnio, trastorno explosivo
intermitente, piromanía, adición al juego, trastorno del control de
los impulsos, trastorno disfórico premenstrual y trastorno de
hiperactividad con déficit de atención (ADHD) en un mamífero,
particularmente un ser humano. La sal de citrato de esta invención
también se puede utilizar en una composición farmacéutica en
combinación con un antidepresivo inhibidor de la reabsorción de
serotonina (SRI), con el fin de tratar diversas dolencias de las
mencionadas.
Los compuestos que son antagonistas del receptor
1D de serotonina, incluida la
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona,
e incluida de modo especial su sal hidrocloruro, se mencionan en el
documento WO 98/14433, publicado el 9 de Abril de 1988
(correspondiente a la Solicitud de Patente de EE.UU. Nº de Serie
09/254.999, presentada el 8 de Septiembre de 1997, 09/733346,
presentada el 8 de Diciembre de 2000 y PCT/IB01/02139, presentada el
12 de Noviembre de 2001). Las solicitudes anteriores, que tienen
titularidad común a la de la presente solicitud, citan de modo
genérico sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables
para los compuestos referidos en ellas.
La sal citrato de la presente invención presenta
propiedades, incluidas estabilidad en estado sólido y
compatibilidad con ciertos excipientes de formulación de productos
farmacológicos, que la hacen superior a las sales previamente
conocidas de
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona.
La Figura 1 es el termograma calorimétrico
diferencial de barrido (DSC, por sus siglas en inglés) de la sal
citrato de
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona.
La Figura 2 es el patrón de difracción de rayos X
a través de polvo observado para la sal citrato de
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]-tiomorfolin-3-ona
(el eje Y corresponde a recuentos lineales por segundo; el eje X
corresponde a ángulo 2 theta en grados).
La Figura 3 es el patrón de difracción de rayos X
a través de polvo calculado para la sal citrato de
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]-tiomorfolin-3-ona
(el eje Y corresponde a recuentos lineales por segundo; el eje X
corresponde a ángulo 2 theta en grados).
La Figura 4 es la estructura cristalina por rayos
X de la sal citrato de
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona.
La Figura 5 es el espectro de ^{13}C NMR de la
sal citrato de
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona
en fase sólida, medido por la técnica de polarización cruzada con
desacoplo de protón (CPMAS, por sus siglas en inglés) a 295 K en
una sonda de desacoplo de protón de 7 mm de calibre Bruker ubicada
en un espectrómetro de resonancia magnética nuclear Bruker Avance
DRX de 500 MHz.
La presente invención se refiere a la sal citrato
de
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]-tiomorfolin-3-ona.
La sal citrato de la invención es un polimorfo anhidro o casi
anhidro).
Esta sal citrato de la invención se caracteriza
además por los picos principales del patrón de difracción de rayos
X, expresados en términos de ángulo 2\theta y distancias
interbasales d medidas con radiación en cobre (dentro de los
márgenes de error indicados):
\vskip1.000000\baselineskip
| Ángulo 2\theta (\pm 0,2) | Valor d (\ring{A}) (\pm 0,2) |
| 13,0 | 6,8 |
| 17,4 | 5,1 |
| 18,0 | 4,9 |
| 18,9 | 4,7 |
| 20,0 | 4,4 |
| 21,2 | 4,2 |
| 22,2 | 4,0 |
| 24,0 | 3,7 |
| 27,1 | 3,3 |
| 32,4 | 2,8 |
La sal citrato de la invención se caracteriza
porque generalmente forma escamas. Además, la sal citrato también se
caracteriza porque forma cristales monoclínicos pertenecientes al
grupo espacial Pc. La sal citrato se caracteriza además por tener
un comienzo de punto de descomposición/transición a masa fundida a
aproximadamente 198-199ºC, medido por calorimetría
diferencial de barrido (DSC). Además, la sal citrato de la
invención se caracteriza también por tener una solubilidad en agua
de 1,3 mg/ml y un pH nativo de 3,37 en solución acuosa.
Adicionalmente, la sal citrato tiene una higroscopia de
aproximadamente 1,27% a una humedad relativa del 90%.
La sal citrato de la invención se caracteriza
también porque cuando se examina por técnicas de polarización
cruzada con desacoplo de protón de ^{13}C NMR en estado sólido
presenta los siguientes picos principales de resonancia a campo
bajo de 100 partes por millón (\pm 0,1 ppm; relativos a un patrón
de adamantano a 29,5 ppm); \delta 179,3, 177,0, 171,6, 164,0,
151,0 y 144,1.
Otra realización de la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende la sal citrato de
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]tiomorfolin-3-ona,
y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable,
particularmente uno adecuado para el tratamiento de hipertensión,
todas las formas de depresión, depresión en pacientes de cáncer,
depresión en pacientes de Parkinson, depresión tras infarto de
miocardio, depresión sintomática con síndrome atenuado, depresión
en mujeres estériles, depresión pediátrica, trastorno depresivo
grave, depresión monoepisódica, depresión recurrente, depresión
inducida por malos tratos en menores, depresión
post-parto, distimia; depresiones leves, moderadas
o fuertes con o sin características atípicas, características
melancólicas, características psicóticas o características
catatónicas; trastorno afectivo estacional, depresión geriátrica,
depresión crónica; trastorno de adaptación con humor deprimido o con
ansiedad y humor deprimido; ansiedad mezclada con depresión;
trastorno del humor inducido por sustancias; y trastorno del humor
secundario a una dolencia médica general, trastorno bipolar, fase
deprimida del trastorno bipolar, trastorno de ansiedad
generalizada, fobias, agorafobia, ansiedad social, fobia social,
fobias simples, trastorno de ansiedad por separación, síndrome de
estrés post-traumático, trastorno de personalidad
huidiza, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación,
trastorno de atracones compulsivos, anorexia nerviosa, bulimia
nerviosa, obesidad; dependencias de productos químicos y adiciones
al alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina, marihuana y
benzodiazepinas; dolor de cabeza en racimos, migraña, dolores,
enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de
angustia, trastorno de angustia con agorafobia, trastornos de la
memoria, demencia, trastornos amnésicos y declinación cognitiva
relacionada con la edad (ARCD), enfermedades de Parkinson, demencia
en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por
neurolépticos y disquinesias tardías, trastornos endocrinos,
hiperprolactinemia, vasoespasmo, vasoespasmo en la vasculatura
cerebral, ataxia cerebelar; trastornos en el tracto gastrointestinal
que implican cambios en la motilidad y la secreción; síntomas
negativos de la esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de
fibromialgia, incontinencia por esfuerzo, síndrome de Tourette,
tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer,
carcinoma pulmonar de células pequeñas, hemicránea paroxismal
crónica, dolores de cabeza asociados con trastornos vasculares,
autismo, trastorno generalizado del desarrollo sin especificar
(PDDNOS, por sus siglas en inglés), trastorno de Asperger, mutismo
selectivo, trastorno de vocalización o movimiento involuntario
crónico, trastorno de somatización, insomnio, trastorno explosivo
intermitente, piromanía, adición al juego, trastorno del control de
los impulsos, trastorno disfórico premenstrual y trastorno de
hiperactividad con déficit de atención (ADHD) en un mamífero,
particularmente un ser humano.
La presente invención se refiere además a un
método de tratamiento de hipertensión, todas las formas de
depresión, depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes
de Parkinson, depresión tras infarto de miocardio, depresión
sintomática con síndrome atenuado, depresión en mujeres estériles,
depresión pediátrica, trastorno depresivo grave, depresión
monoepisódica, depresión recurrente, depresión inducida por malos
tratos en menores, depresión post-parto, distimia;
depresiones leves, moderadas o fuertes con o sin características
atípicas, características melancólicas, características psicóticas
o características catatónicas; trastorno afectivo estacional,
depresión geriátrica, depresión crónica; trastorno de adaptación con
humor deprimido o con ansiedad y humor deprimido; ansiedad mezclada
con depresión; trastorno del humor inducido por sustancias; y
trastorno del humor secundario a una dolencia médica general,
trastorno bipolar, fase deprimida del trastorno bipolar, trastorno
de ansiedad generalizada, fobias, agorafobia, ansiedad social,
fobia social, fobias simples, trastorno de ansiedad por separación,
síndrome de estrés post-traumático, trastorno de
personalidad huidiza, eyaculación precoz, trastornos de la
alimentación, trastorno de atracones compulsivos, anorexia
nerviosa, bulimia nerviosa, obesidad; dependencias de productos
químicos y adiciones al alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital,
nicotina, marihuana y benzodiazepinas; dolor de cabeza en racimos,
migraña, dolores, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo
compulsivo, trastorno de angustia, trastorno de angustia con
agorafobia, trastornos de la memoria, demencia, trastornos
amnésicos y declinación cognitiva relacionada con la edad (ARCD),
enfermedades de Parkinson, demencia en la enfermedad de Parkinson,
parkinsonismo inducido por neurolépticos y disquinesias tardías,
trastornos endocrinos, hiperprolactinemia, vasoespasmo, vasoespasmo
en la vasculatura cerebral, ataxia cerebelar; trastornos en el
tracto gastrointestinal que implican cambios en la motilidad y la
secreción; síntomas negativos de la esquizofrenia, síndrome
premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por esfuerzo,
síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia
masculina, cáncer, carcinoma pulmonar de células pequeñas,
hemicránea paroxismal crónica, dolores de cabeza asociados con
trastornos vasculares, autismo, trastorno generalizado del
desarrollo sin especificar (PDDNOS, por sus siglas en inglés),
trastorno de Asperger, mutismo selectivo, trastorno de vocalización
o movimiento involuntario crónico, trastorno de somatización,
insomnio, trastorno explosivo intermitente, piromanía, adición al
juego, trastorno del control de los impulsos, trastorno disfórico
premenstrual y trastorno de hiperactividad con déficit de atención
(ADHD) en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende
la administración de la sal citrato de
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona
al individuo que lo necesita.
La invención también se refiere a un
procedimiento para la preparación de la sal citrato de
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona,
que comprende las etapas de:
(i) poner en contacto
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona
disuelta en un disolvente adecuado con ácido cítrico; y
(ii) recoger los cristales formados.
Una realización preferida es aquella en la que el
disolvente adecuado se selecciona del grupo formado por un alcohol
alquílico (C_{1}-C_{6}), una alquil
(C_{1}-C_{6})-cetona o un éter
alquílico (C_{1}-C_{6}). Más preferiblemente,
el disolvente adecuado es 2-propanol.
Preferiblemente, el procedimiento de la invención es aquel en el
que el contacto de la etapa (i) se lleva a cabo poniendo en contacto
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona
en fase de solución con una solución de ácido cítrico. Más
preferiblemente, el contacto de la etapa (i) se lleva a cabo
añadiendo ácido cítrico sólido a la solución de
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona.
Preferiblemente, la etapa de contacto se lleva a
cabo a lo largo de un período de tiempo entre 1 y 24 horas, más
preferiblemente entre 10 y 20 horas, y comprende agitar o mezclar
la mezcla resultante. Una realización preferida del procedimiento
es aquella en que la etapa (i) se efectúa entre la temperatura
ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente; más
preferiblemente, entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo de 2-propanol, es decir aproximadamente
80ºC; lo más preferiblemente, el procedimiento se efectúa entre 30
y 60ºC. Preferiblemente, la mezcla de reacción se deja enfriar a
temperatura ambiente una vez que ha finalizado la adición de ácido
cítrico y se deja agitando durante el resto del período de
reacción.
La presente invención también se refiere a la sal
de ácido cítrico de
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona,
preparada de acuerdo con el procedimiento de la invención.
El compuesto,
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]-tiomorfolin-3-ona,
es un antagonista del receptor 1D de serotonina (receptor
5-HT_{1D}) y es útil en el tratamiento de
diversas enfermedades, trastornos y dolencias del sistema nervioso
central (CNS, por sus siglas en inglés). La base libre del compuesto
y su sal hidrocloruro se pueden preparar de acuerdo con los métodos
expuestos en la Publicación de Patente Internacional Nº WO
98/14433, publicada el 9 de Abril de 1998, incorporada aquí
íntegramente como referencia.
La sal citrato se puede preparar en condiciones
muy diversas. Sin embargo, de acuerdo con la presente invención,
preferiblemente se disuelve la base libre de
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona
en un disolvente adecuado hasta disolución completa, seguidamente
se añade el ácido cítrico a la solución preparada para crear la sal
de adición citrato de la invención. Preferiblemente, el disolvente
adecuado se selecciona del grupo formado por un alcohol alquílico
(C_{1}-C_{6}), una alquil
(C_{1}-C_{6})-cetona o un éter
alquílico (C_{1}-C_{6}); más preferiblemente,
un alcohol alquílico (C_{1}-C_{6}); lo más
preferiblemente 2-propanol. Preferiblemente, el
procedimiento de la invención es aquel en el que el contacto de la
etapa (i) se lleva a cabo poniendo en contacto
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)benciliden]-tiomorfolin-3-ona
en fase de solución con o bien una solución de ácido cítrico o la
forma sólida de ácido cítrico.
Preferiblemente, la etapa de contacto se lleva a
cabo a lo largo de un período de tiempo entre 1 y 24 horas, más
preferiblemente entre 10 y 20 horas, y comprende agitar o mezclar
la mezcla resultante. Una realización preferida del procedimiento
es aquella en que la etapa (i) se efectúa entre la temperatura
ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente; más
preferiblemente, entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo de 2-propanol, es decir aproximadamente
80ºC; lo más preferiblemente, el procedimiento se efectúa entre 30
y 60ºC. Preferiblemente, la mezcla de reacción se deja enfriar a
temperatura ambiente una vez que ha finalizado la adición de ácido
cítrico y se deja agitando durante el resto del período de
reacción.
La sal citrato de
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)benciliden]-tiomorfolin-3-ona
es sólo ligeramente higroscópica y tiene alta solubilidad en agua.
Estas características, combinadas con su relativa inercia frente a
excipientes comunes utilizados en formulaciones farmacéuticas, la
hacen sumamente adecuada para uso en formulaciones
farmacéuticas.
Aunque, en general, las sales de adición de
ácidos conocidas de
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona
son todas cristalinas, la mayoría de esas sales son tan
higroscópicas que se convierten en candidatos deficientes para uso
en formulaciones farmacéuticas. La sal citrato de la presente
invención presenta una higroscopia de aproximadamente 1,27% en
peso/peso al exponerla a una humedad relativa del 90% en una cámara
de humedad. La solubilidad acuosa de la sal citrato es 1,3 mg/ml y
tiene un pH de 3,37. Además, la sal citrato de
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona
presenta excelente estabilidad en estado sólido tanto en presencia
de luz como de temperaturas elevadas así como con altas demandas de
humedad.
El comportamiento térmico en estado sólido de la
sal citrato de la invención se investigó por calorimetría
diferencial de barrido (DSC). El trazado para la sal se muestra en
la Figura 1. Los termogramas de DSC se obtuvieron en un instrumento
Mettler Toledo DSC 821® (sistema STAR®). Generalmente, se prepararon
muestras entre 1 y 10 mg en platillos ondulados de aluminio dotados
de un pequeño orificio. Las mediciones se efectuaron a un ritmo de
calentamiento de 5ºC por minuto en el intervalo de 30 a 300ºC.
Como puede verse en la Figura 1, la sal citrato
presenta el comienzo de la transición a masa fundida a
aproximadamente 198-199ºC. Los expertos en la
técnica observarán, no obstante, que en la medición por DSC hay
cierto grado de variabilidad en las temperaturas reales medidas de
comienzo y pico, que ocurren dependiendo del ritmo de
calentamiento, de la forma de los cristales y de la pureza, y de
otros parámetros de la medición.
Los patrones de difracción de rayos X a través de
polvo para la sal citrato de la invención se recogieron utilizando
un difractómetro Bruker D 5000 (Bruker AXS, Madison, Wisconsin)
provisto de radiación de cobre CuK_{\alpha}, ranuras fijas (1,0,
1,0, 0,6 mm) y un detector de estado sólido Kevex. Los datos se
recogen a partir de 3,0 a 40,0 grados en ángulos dos theta
(2\theta) utilizando un tamaño de escalón de 0,04 grados y un
tiempo de escalón de 1,0 segundos.
El patrón de difracción de rayos X a través de
polvo de la sal citrato se realizó con un ánodo de cobre con una
longitud de onda 1 a 1,54056 y una longitud de onda 2 a 1,54439
(intensidad relativa: 0,500). El intervalo para ángulo 2\theta
estaba entre 3,0 y 40,0 grados con un tamaño de escalón de 0,04
grados, un tiempo de escalón de 1,00 segundos, una amplitud de
suavización de 0,300 y un umbral de 1,0.
Los picos de difracción a ángulos de difracción
(2\theta) en un análisis de difracción de rayos X a través de
polvo medido para la sal se muestran en la Tabla I. Sin embargo,
las intensidades relativas pueden variar dependiendo del tamaño y
de la morfología de los cristales. El difractograma de polvo medido
realmente es el mostrado en la Figura 2.
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla II muestra el ángulo 2\theta, la
distancia interbasal d y las intensidades relativas y las
ubicaciones de los picos para el patrón de difracción de rayos X a
través de polvo representativo para la sal citrato. Los números
indicados son generados por ordenador.
| Ángulo 2\theta | Valor d (\ring{A}) | I (rel.) |
| 13,0 | 6,8 | 14,5 |
| 17,4 | 5,1 | 100,0 |
| 18,0 | 4,9 | 40,2 |
| 18,9 | 4,7 | 17,3 |
| 20,0 | 4,4 | 71,6 |
| 21,2 | 4,2 | 23,4 |
| 22,2 | 4,0 | 20,0 |
| 24,0 | 3,7 | 33,5 |
| 27,1 | 3,3 | 20,4 |
| 32,4 | 2,8 | 18,6 |
Se obtuvo un monocristal de la sal citrato de la
invención y se investigó por difracción de rayos X. Se exploró un
cristal representativo y se recogió un conjunto de datos a 1
\ring{A} (máximo, sin \Theta/\lambda = 0,5) en un
difractómetro Siemens R4RA/v. Los factores de barrido atómico se
tomaron de International Tables for X-Ray
Crystallography, volumen IV, págs. 55, 99, 149 (Birmingham:
Kynoch Press, 1974). A partir de los datos recogidos en un
monocristal, se calculó un patrón de difracción de rayos X a través
de polvo para poder compararlo con el patrón de difracción medido
en realidad.
Las estructuras se resolvieron utilizando métodos
directos. El banco informatizado SHELXTL^{TM} proporcionado por
Bruker AXS, Inc. facilitó todos los cálculos cristalográficos
necesarios y las visualizaciones moleculares (SHELXTL^{TM}
Reference Manual, versión 5.1, Bruker AXS, Madison, WI 1997). En la
Tabla III se recogen el cristal pertinente, la colección de datos y
el refinamiento.
Se obtuvo una estructura experimental por métodos
directos y después se refinó rutinariamente. En los casos en que fue
posible se calcularon las posiciones de hidrógeno. Los hidrógenos
de metilo y los hidrógenos en nitrógeno y oxígeno fueron ubicados
por técnicas de diferenciación de Fourier. Los parámetros de
hidrógeno se añadieron a los cálculos de factor de estructura, pero
no se refinaron. Los desplazamientos calculados en los ciclos
finales del refinamiento de mínimos cuadrados también fueron todos
menor que un décimo (0,1) de las correspondientes desviaciones
típicas. El índice R final fue 4,72%. Una técnica de diferenciación
de Fourier final reveló ausencia de omisión o de mala ubicación de
densidad electrónica. La estructura refinada se representó
gráficamente utilizando el paquete de representación gráfica SHELXTL
y se indica en la Figura 4.
La Tabla IV expone las coordenadas atómicas (x
10^{4}) y los parámetros de desplazamiento isotrópico equivalente
(\ring{A}^{2} x 10^{3}) para la sal. La Tabla V enumera las
longitudes [\ring{A}] y ángulos [º] de enlace observados para la
sal citrato. En la Tabla VI, se representan los parámetros de
desplazamiento anisotrópico (\ring{A}^{2} x 10^{3}) para la
sal citrato para poder calcular el exponente de factor de
desplazamiento anisotrópico que tiene la forma: -2\pi^{2}[
h^{2} a*^{2}U_{11} + ... + 2 h k a* b* U_{12}]. Finalmente,
en la Tabla VII siguiente, se dan las coordenadas de hidrógeno (x
10^{4}) y los parámetros de desplazamiento isotrópicos
(\ring{A}^{2} x 10^{3}) para la sal.
| Parámetro | Para la sal citrato | |
| Fórmula empírica | C_{22}H_{24}N_{3}OSCl_{2}^{+}C_{6}H_{7}O_{7}^{-} | |
| Peso molecular | 640,52 | |
| Temperatura | 293(2)K | |
| Longitud de onda | 1,54178 \Delta | |
| Sistema cristalino | Monoclínico | |
| Grupo espacial | Pc | |
| Dimensiones de celdilla unitaria | a = 6,5940(10) \Delta | \alpha = 90º. |
| b = 15,257(2) \Delta | \beta = 101,440(10)º. | |
| c = 15,099(2) \Delta | \gamma = 90º. | |
| Volumen | 1488,9(4) \ring{A}^{3} | |
| Z | 2 | |
| Densidad (calculada) | 1,429 Mg/m^{3} | |
| Coeficiente de absorción | 3,081 mm^{-1} | |
| F(000) | 668 | |
| Tamaño del cristal | 0,24 x 0,04 x 0,04 mm^{3} | |
| Reflexiones recogidas | 1707 | |
| Reflexiones independientes | 1707 [R(int) = 0,0000] | |
| Completitud hasta theta = 49,98º | 100,0% | |
| Corrección de absorción | Ninguna | |
| Método de refinamiento | Mínimos cuadrados de | |
| matriz completa en F^{2} | ||
| Datos/restricciones/parámetros | 1707/0/391 | |
| Bondad del ajuste sobre F^{2} | 1,065 | |
| Índices R finales [I>2sigma(I)] | R1 = 0,0472, | |
| wR2 = 0,1028 | ||
| Parámetro de estructura absoluta | -0,01(3) | |
| Coeficiente de extinción | 0,0038(6) | |
| Pico y foso dif. más grandes | 0,223 y - 0,268 e.\ring{A}^{3} |
\newpage
El patrón de difracción de rayos X a través de
polvo se calculó a partir de los datos de un solo cristal recogidos
para la sal citrato mediante el uso de programas informáticos XFOG
y XPOW proporcionados como parte del banco informático
SHELXTL^{TM}. El patrón calculado del polvo se muestra en la
Figura 3.
La sal citrato se caracterizó por técnicas de NMR
en estado sólido. Aproximadamente 300 mg de una muestra se
empaquetaron firmemente en un rotor de ZrO de 7 mm. Se recogieron
los espectros de ^{13}C NMR utilizando la técnica de polarización
cruzada con desacoplo de protón (CPMAS) a 295 K en una sonda MAS WB
Bruker de 7 mm ubicada en un espectrómetro de NMR de 500 MHz Bruker
Avance de calibre amplio. La muestra se hizo rotar a 15,0 kHz. El
tiempo de contacto en polarización cruzada fue ajustado a 1 ms. El
total de 512 barridos fueron adquiridos para la mayoría de las
muestras dando como resultado tiempos de adquisición de
aproximadamente 30 minutos. Los espectros se referenciaron
utilizando una muestra externa de adamantano (\delta 29,5 ppm) y
ajustando la señal de metilo a campo más alto a 29,5 ppm.
El espectro ^{13}C NMR CPMAS resultante para la
sal citrato se muestra en la Figura 5. Las muestras de la sal
citrato se comportaban razonablemente bien desde el punto de vista
de la calidad del espectro en estado sólido. La resolución era
buena y la sensibilidad era aceptable.
Los principales picos de resonancia para el
espectro de carbono en estado sólido de la sal citrato de
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]-tiomorfolin-3-ona
a campo bajo de 100 ppm se enumeran en la Tabla VIII.
| ^{13}C (ppm) |
| 179,3 |
| 177,0 |
| 171,6 |
| 164,0 |
| 151,0 |
| 144,1 |
La sal citrato de la invención (en lo sucesivo
"la sal activa") se puede representar por cualquiera de las
rutas oral, transdérmica (p.ej., mediante el uso de un parche),
intranasal, sublingual, rectal, parenteral o tópica. Se prefiere la
administración transdérmica y oral. La sal activa es, lo más
deseablemente, administrada en dosis en el intervalo de
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1.500 mg al día,
preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 300 mg al
día en dosis individuales o fraccionadas, aunque necesariamente
ocurrirán variaciones dependiendo del peso y el estado del
individuo que se esté tratando y de la ruta particular de
administración elegida. Sin embargo, lo más preferiblemente se
emplea un nivel de dosificación que está en el intervalo de
aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso
corporal al día. No obstante, pueden ocurrir variaciones
dependiendo del peso y del estado de las personas que se estén
tratando y de sus respuestas individuales a dicho medicamento, así
como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del período e
intervalo de tiempo durante el que se lleva a cabo dicha
administración. En algunos casos, pueden ser más adecuados niveles
de administración por debajo del límite inferior de dicho
intervalo, mientras que en otros pueden emplearse dosis todavía
mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, con tal
que dichas dosis mayores se dividan primero en dichas dosis más
pequeñas para administración a lo largo del día.
La sal activa se puede administrar a solas o en
combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables
por cualquiera de las diversas rutas previamente indicadas. Más
particularmente, la sal activa se puede administrar en una amplia
gama de diferentes formas de dosificación, es decir, se pueden
combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables
en forma de comprimidos, cápsulas, parches transdérmicos,
pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, aerosoles, cremas,
pomadas, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos,
suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y
similares. Tales vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas,
medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no
tóxicos. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden
edulcorarse y/o aromatizarse adecuadamente. En general, la sal
activa está presente en tales formas de dosificación a niveles de
concentración en el intervalo de aproximadamente 5,0% a
aproximadamente 70% en peso.
Para administración oral, los comprimidos que
contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina,
citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina se
pueden emplear junto con diversos disgregantes tales como almidón
(preferiblemente almidón de maíz, patata o mandioca), ácido algínico
y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de la granulación
tales como polivinilpirrolidina, sacarosa, gelatina y goma arábiga.
Adicionalmente, para fines de formación de comprimidos, se pueden
utilizar agentes lubricantes tales como estearato de magnesio,
lauril-sulfato de sodio y talco. También se pueden
emplear como cargas composiciones sólidas de un tipo similar en
cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto
incluyen también lactosa o azúcar de leche; así como los
polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean
suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el
ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes
edulcorantes o aromatizantes, materias colorantes y, si se desea,
agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales
como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas
combinaciones de los mismos.
Para la administración parenteral, se puede
emplear una solución de una sal activa ya sea en aceite de sésamo o
de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas se
tamponarán adecuadamente (preferiblemente pH mayor que 8), si es
necesario, y el diluyente líquido primero se hará isotónico. Estas
soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección
intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para fines de
inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La
preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se
lleva a cabo fácilmente por técnicas farmacéuticas clásicas bien
conocidas por los expertos en la técnica.
También es posible administrar la sal activa
tópicamente y esto puede hacerse por medio de cremas, un parche,
jaleas, geles, pastas, ungüentos y similares, de acuerdo con la
práctica farmacéutica clásica.
El siguiente Ejemplo ilustra el método y el
compuesto de la presente invención. Sin embargo, hay que entender
que la invención no se limita a este Ejemplo específico.
En un matraz de fondo redondo y 1 litro de
capacidad, equipado con agitador mecánico superior, se disolvió la
base libre de
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona
(30,14 g; 0,067 mol; preparada de acuerdo con los procedimientos
descritos en la Publicación de Patente Internacional Nº WO
98/14433) en 525 ml de 2-propanol. La solución se
agitó y calentó a 50ºC. Se añadió ácido cítrico (16,2 g; 0,084 mol)
en porciones a la solución clara resultante y la mezcla de reacción
se dejó enfriar y se granuló a temperatura ambiente durante 18
horas. Una muestra del sólido precipitado se examinó por DSC para
averiguar si estaba presente algo de base libre sin reaccionar
antes de recoger el producto sólido cristalino blanco. Tras la
filtración, el producto sólido se lavó con
2-propanol (100 ml) y se secó a 45ºC a vacío con
una purga de nitrógeno. Se obtuvo la sal citrato del título con 94%
de rendimiento (40,6 g; 0,063 mol).
Claims (14)
1. La sal citrato de
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona.
2. La sal citrato de un compuesto de fórmula:
3. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene un patrón de difracción de rayos X caracterizado
sustancialmente por un pico en el patrón de difracción de rayos X,
medido con radiación de cobre, de un 2\theta de aproximadamente
17,4.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene un patrón de difracción de rayos X caracterizado
sustancialmente por un pico en el patrón de difracción de rayos X,
medido con radiación de cobre, de un 2\theta de aproximadamente
20,0.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene un patrón de difracción de rayos X caracterizado
sustancialmente por picos en el patrón de difracción de rayos X,
medidos con radiación de cobre, de un 2\theta de aproximadamente
17,4 y 20,0.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene un patrón de difracción de rayos X caracterizado
sustancialmente por los siguientes picos principales en el patrón
de difracción de rayos X, expresados en términos de 2\theta y de
distancias interbasales d, medidos con radiación de cobre:
7. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado por un comienzo de transición de
reblandecimiento/descomposición a 198-199ºC.
8. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque, cuando se examina por técnicas de
polarización cruzada con desacoplo de protón de ^{13}C NMR en
estado sólido, presenta el pico de resonancia principal siguiente:
\delta 179,3.
9. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque, cuando se examina por técnicas de
polarización cruzada con desacoplo de protón de ^{13}C NMR en
estado sólido, presenta el pico de resonancia principal siguiente:
\delta 177,0.
10. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque, cuando se examina por técnicas de
polarización cruzada con desacoplo de protón de ^{13}C NMR en
estado sólido, presenta el pico de resonancia principal siguiente:
\delta 171,6.
11. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque, cuando se examina por técnicas de
polarización cruzada con desacoplo de protón de ^{13}C NMR en
estado sólido, presenta los picos de resonancia principal
siguientes: \delta 179,3, 177,0, 171,6, 164,0, 151,0 y 144,1.
12. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
13. Un compuesto según la reivindicación 1 para
uso como medicamento.
14. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la hipertensión, todas las formas de depresión,
depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes de
Parkinson, depresión tras infarto de miocardio, depresión
sintomática con síndrome atenuado, depresión en mujeres estériles,
depresión pediátrica, trastorno depresivo grave, depresión
monoepisódica, depresión recurrente, depresión inducida por malos
tratos en menores, depresión post-parto, distimia;
depresiones leves, moderadas o fuertes con o sin características
atípicas, características melancólicas, características psicóticas
o características catatónicas; trastorno afectivo estacional,
depresión geriátrica, depresión crónica; trastorno de adaptación con
humor deprimido o con ansiedad y humor deprimido; ansiedad mezclada
con depresión; trastorno del humor inducido por sustancias; y
trastorno del humor secundario a una dolencia médica general,
trastorno bipolar, fase deprimida del trastorno bipolar, trastorno
de ansiedad generalizada, fobias, agorafobia, ansiedad social,
fobia social, fobias simples, trastorno de ansiedad por separación,
síndrome de estrés post-traumático, trastorno de
personalidad huidiza, eyaculación precoz, trastornos de la
alimentación, trastorno de atracones compulsivos, anorexia nerviosa,
bulimia nerviosa, obesidad; dependencias de productos químicos y
adiciones al alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina,
marihuana y benzodiazepinas; dolor de cabeza en racimos, migraña,
dolores, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo compulsivo,
trastorno de angustia, trastorno de angustia con agorafobia,
trastornos de la memoria, demencia, trastornos amnésicos y
declinación cognitiva relacionada con la edad (ARCD), enfermedades
de Parkinson, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo
inducido por neurolépticos y disquinesias tardías, trastornos
endocrinos, hiperprolactinemia, vasoespasmo, vasoespasmo en la
vasculatura cerebral, ataxia cerebelar; trastornos en el tracto
gastrointestinal que implican cambios en la motilidad y la
secreción; síntomas negativos de la esquizofrenia, síndrome
premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por esfuerzo,
síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia
masculina, cáncer, carcinoma pulmonar de células pequeñas,
hemicránea paroxismal crónica, dolores de cabeza asociados con
trastornos vasculares, autismo, trastorno generalizado del
desarrollo sin especificar (PDDNOS, por sus siglas en inglés),
trastorno de Asperger, mutismo selectivo, trastorno de vocalización
o movimiento involuntario crónico, trastorno de somatización,
insomnio, trastorno explosivo intermitente, piromanía, adición al
juego, trastorno del control de los impulsos, trastorno disfórico
premenstrual y trastorno de hiperactividad con déficit de atención
(ADHD) en un mamífero.
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