ES2396663A1 - Forma cristalina de pregabalina y co-formadores en el tratamiento del dolor - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a nuevas formas cristalinas de pregabalina y co-formadores, a procedimientos para la preparación de las mismas y a su uso como medicamento o en formulaciones farmacéuticas, más particularmente para el tratamiento del dolor.
Description
eficacia en el tratamiento del dolor neuropático y la interferencia del sueño asociada con la neuropatía diabética periférica y neuralgia posherpética.
Se sugirieron sales de pregabalina farmacéutica mente aceptables formadas con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos en una familia de patentes basada en el documento WO 93/23383 (por ejemplo, el documento EP 641 330). Aunque no se prepararon realmente sales, se dio a conocer que "las sales de adición de ácido [ ... ] se preparan o bien disolviendo la base libre en una disolución acuosa o bien en una alcohólica acuosa u otros disolventes apropiados que contienen el ácido apropiado y aislando la sal evaporando la disolución. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son los clorhidratos, bromhidratos, hidrosulfatos, etc., así como sales de sodio, potasio y magnesio, etc." (Véase el documento WO 93/23383 en las páginas 6
7.)
Parece que sólo se han preparado dos sales de adición de ácido de pregabalina: clorhidrato de pregabalina (documento WO 2005/041927) y (S)-mandelato de pregabalina (documento WO 96/40617).
El co-cristal de 5-metilhexanoato de (S)-3-(amoniometilo) y ácido (S)-mandélico se da a conocer en Acta Crystallographica, Section E: Structure Reports Online (2007), E63(10), 03938, S03938/1-S03938/11. Este documento da a conocer el co-cristal de (S)-pregabalina y ácido (S)-mandélico que se usa para resolver la pregabalina racémica a escala industrial. Sin embargo, no da a conocer ninguna ventaja específica del propio co-cristal. Ejemplos de esto incluirían: mejora de solubilidad, biodisponibilidad de pregabalina o cualquier otra mejora en las propiedades fisicoquímicas.
Aunque la pregabalina se usa como la forma libre en el producto farmacéutico comercializado, es deseable proporcionar un compuesto farmacéutica mente alternativo. En particular, la forma libre de pregabalina tiene una solubilidad en agua de 32 mg/ml a pH 7,4. Una salo co-cristal más soluble en agua podría ser más conveniente para su uso en formulaciones farmacéuticas acuosas para una liberación inmediata o más rápida. Sin embargo para otros usos, podría ser ventajoso si la forma cristalina (el co-cristal o la sal) fuera menos soluble que la forma libre. Esto podría ser entonces útil para obtener formulaciones de liberación sostenida o lenta. Además, la sal o co-cristal debe ser suficientemente estable, tanto en estado sólido como en disolución, y debe poder obtenerse en forma cristalina sólida.
Por tanto, sería deseable encontrar una forma cristalina, como una sal o un co-cristal de pregabalina y al menos un co-formador con una solubilidad diferente a la de la pregabalina libre, siendo por tanto o bien más soluble o bien menos soluble en agua o bien (preferiblemente también) suficientemente estable o bien (de nuevo preferiblemente también) estable frente a la formación de impurezas.
Por tanto, por un lado con el fin de aumentar la velocidad y el grado de absorción y por tanto la biodisponibilidad de pregabalina, es un objeto de la presente invención mejorar la solubilidad acuosa y velocidad de disolución de la pregabalina o (o así como) el retardo de la precipitación de pregabalina disuelta proporcionando nuevas formas farmacológicas de pregabalina a través de una nueva forma cristalina de pregabalina con un ca-formador. Un objeto paralelo o adicional de la presente invención sería el retardo de la precipitación de pregabalina disuelta proporcionando nuevas formas farmacológicas de pregabalina a través de una nueva forma cristalina de pregabalina con un co-formador.
Otro objeto de la presente invención sería proporcionar nuevos medios para mejorar las propiedades de la pregabalina, especialmente con respecto al tratamiento del dolor, proporcionando nuevas formas farmacológicas de pregabalina a través de una nueva forma cristalina de pregabalina con un co-formador. Las mejoras/ventajas especialmente deseables de la nueva forma farmacológica incluirían:
- •
- mejora de las propiedades fisicoquímicas con el fin de facilitar la formulación, la fabricación, o potenciar la absorción y/o la biodisponibilidad
- •
- ser fácilmente obtenible, fácil de fabricar
- •
- permitir más flexibilidad en la formulación, o facilitar su formulación,
- •
- ser altamente soluble, permitiendo así mejores velocidades de disolución, especialmente si se disuelve en un entorno fisiológico acuoso; o
- •
- ser menos soluble, permitiendo así la obtención de formulaciones de liberación sostenida o lenta mejorada, especialmente si se disuelve en un entorno fisiológico acuoso
- •
- mejorar la estabilidad del co-cristal en comparación con la pregabalina sola
- •
- permitir nuevas vías de administración.
Otras posibles ventajas, especialmente clínicas, que se proporcionarían de manera deseable en nuevas formas farmacológicas mediante la nueva forma cristalina de pregabalina y al menos un co-formador (especialmente si se compara con cualquiera de los principios activos solos) se indican a continuación:
- •
- proporcionar un alivio del dolor más eficaz para un espectro más amplio de dolor,
- •
- reducir las reacciones farmacológicas adversas proporcionando un perfil de seguridad mejor a altas dosis,
- •
- potenciar la adhesión al tratamiento o el cumplimiento de los pacientes,
- •
- aumentar el nivel de eficacia o alcanzar al menos una eficacia similar a la que puede
5 lograrse mediante pregabalina usada sola a altas dosis asociadas con un perfil de seguridad mejor, o
• permitir una reducción de la dosis, con la actividad deseada, aún reduciendo los efectos secundarios.
lOSe logró este objetivo proporcionando nuevas formas cristalinas de pregabalina y diferentes coformadores. Estas nuevas formas cristalinas muestran propiedades mejoradas si se comparan con la pregabalina sola. Las nuevas formas cristalinas así obtenidas tienen una estequiometría específica que depende de la estructura de cada co-formador. En la circunstancia apropiada esto es también otra ventaja de esta nueva forma farmacológica sólida que logra posiblemente
15 cierta modulación de los efectos farmacológicos.
"Co-formador" tal como se usa en el presente documento se define como un componente con el que la pregabalina puede formar co-cristales o sales. El co-formador es parte de la red cristalina. Normalmente, los co-formadores tendrán la capacidad para formar interacciones no
20 covalentes complementarias con el agente activo, por ejemplo la capacidad para formar puentes de hidrógeno con el agente activo en el caso de co-cristales.
Se mejoran las propiedades fisicoquímicas. La formulación de la asociación es incluso más fácil de manipular con un sólido y tiene una estabilidad potenciada. La solubilidad también puede 25 potenciarse o, si se desea (véase anteriormente), disminuirse.
Otra ventaja es que la combinación de un principio activo y un co-formador en una única especie parece permitir para una mejor farmacocinética/farmacodinámica (PKPD) lo que ayuda en el tratamiento del dolor.
Parece que se han alcanzado mejoras/ventajas especialmente deseables de la nueva forma farmacológica como se requiere anteriormente -como la mejora de las propiedades fisicoquímicas. Las propiedades fisicoquímicas probadas incluyen higroscopicidad y solubilidad.
35 Por consiguiente, el objeto principal de la invención es una forma cristalina de pregabalina con al menos un ca-formador.
En una realización (condición) se excluye la forma cristalina de la sal de clorhidrato de
pregabalina.
En una realización adicional (condición) se excluye la forma cristalina de la sal de (S)
mandelato de pregabalina.
En una realización adicional (condición) se excluye el co-cristal de (S)-pregabalina y ácido (S)
mandélico.
En una realización adicional (condición) se excluye la forma cristalina de las sales de adición
de ácido de pregabalina siendo las sales de clorhidrato, bromhidrato, hidrosulfato.
En una realización adicional (condición) se excluye la forma cristalina de la sal de sodio,
potasio y magnesio de pregabalina.
En otra realización (condición) se excluyen
- •
- la forma cristalina de la sal de clorhidrato de pregabalina,
- •
- la forma cristalina de la sal de (S)-mandelato de pregabalina,
- •
- el co-cristal de (S)-pregabalina y ácido (S)-mandélico,
- •
- la forma cristalina de las sales de adición de ácido de pregabalina siendo las sales de clorhidrato, bromhidrato, hidrosulfato,
- •
- la forma cristalina de la sal de sodio, potasio y magnesio de pregabalina.
En una realización de la forma cristalina según la invención la forma cristalina es la forma cristalina de una salo es un ca-cristal.
En otra realización de la forma cristalina según la invención el co-formador se selecciona entre el grupo que consiste en ácido tartárico, ácido benzoico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido láurico, ácido maleico, L-prolina, nicotina mida, ácido málico, urea o sus estereoisómeros. En una realización preferida el co-formador se selecciona entre el grupo que consiste en ácido tartárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido láurico, ácido maleico, L-prolina.
En otra realización de la forma cristalina según la invención la forma cristalina es la forma cristalina de una sal de pregabalina y un co-formador que es un co-formador de sal. Preferiblemente, la pregabalina es (S)-pregabalina.
En otra realización de la forma cristalina según la invención la forma cristalina es la forma cristalina de una sal de pregabalina y un co-formador que es un co-formador de sal, el coformador de sal se selecciona entre el grupo que consiste en ácido tartárico, ácido benzoico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido láurico, ácido maleico, L-prolina, nicotinamida, ácido málico, urea o sus estereoisómeros. Preferiblemente el co-formador que es un co-formador de sal se selecciona entre el grupo que consiste en ácido tartárico, ácido málico, ácido maleico, o sus estereoisómeros. Incluso más preferiblemente, el co-formador que es un co-formador de sal se selecciona entre el grupo que consiste en ácido L-(+)-tartárico, ácido L-málico o ácido maleico.
En otra realización de la forma cristalina según la invención la forma cristalina es la forma cristalina de una sal de pregabalina y un co-formador que es un co-formador de sal, la sal se selecciona entre el grupo que consiste en (S)-pregabalina -ácido L-(+ )-tartárico (1: 1), (S)pregabalina -ácido L-(+)-tartárico -H20 (1:1:1), (S)-pregabalina -ácido L-málico (1:1), (S)pregabalina -ácido maleico (1:1), (S)-pregabalina -ácido maleico -H20 (1:1 :0,5) o (S)pregabalina -ácido maleico anhidro (1:1). Preferiblemente la sal se selecciona entre el grupo que consiste en (S)-pregabalina -ácido L-(+)-tartárico -H20 (1:1:1), (S)-pregabalina -ácido Lmálico (1:1) o (S)-pregabalina -ácido maleico (1:1).
En una realización de la forma cristalina según la invención la forma cristalina es la forma cristalina de una sal de (S)-pregabalina -ácido L-(+)-tartárico (1 :1).
En una realización la forma cristalina de una sal de (S)-pregabalina -ácido L-( + )-tartárico (1: 1) muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [28] en 7,1, 14,2, 17,5,21,3 Y 23,8 [0]; preferiblemente en 7,1, 14,2, 17,1, 17,5, 20,6, 20,8, 21,3, 22,0, 23,8, 24,0, 24,8, 25,1, 25,4,26,0 Y 27,4 [0]; más preferiblemente en 7,08, 14,16, 17,13, 17,51,20,60,20,81,21,29, 21,96, 23,84, 24,03, 24,81, 25,08, 25,36, 26,01 Y27,43 [0]. Se obtuvieron los valores 28 usando radiación de cobre (CUKa)' En una realización la forma cristalina de una sal de (S)-pregabalinaácido L-( + )-tartárico (1 : 1) muestra un pico endotérmico que corresponde al punto de fusión que tiene un inicio en 128°C o 127,7°C o 127,70°C.
En una realización de la forma cristalina según la invención la forma cristalina es la forma cristalina de una sal de (S)-pregabalina -ácido L-(+)-tartárico -H20 (1:1:1).
En una realización la forma cristalina de una sal de (S)-pregabalina -ácido L-(+)-tartárico H20 (1:1:1) muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [28] en 9,2, 12,0, 14,0,14,2,15,3,16,0, 17,9,18,4,19,9, 20,5,24,0, 24,7, 24,8 Y 27,1 [0]; preferiblemente en 9,2, 12,0,14,0, 14,2,15,3, 16,0,17,9,18,4,19,4,19,9, 20,5, 21,9, 24,0, 24,7, 24,8, 25,4, 26,0, 27,1, 28,2,28,7, 29,5,31,0,32,2,33,1,34,9,36,1,36,5,37,4 Y 39,1 [0]; más preferiblemente en 9,16, 11,95, 14,04, 14,23, 15,26, 15,99, 17,86, 18,41, 19,44, 19,90,20,52,21,88,23,97,24,67, 24,76, 25,35,26,00,27,06,28,19,28,71,29,47, 30,98, 32,16, 33,11, 34,93, 36,11 , 36,45, 37,39 y 39,06 [O). Se obtuvieron los valores 29 usando radiación de cobre (CUKa)' En una realización la forma cristalina de una sal de (S)-pregabalina -ácido L-( + )-tartárico -H20 (1: 1:1) muestra un pico endotérmico que corresponde al punto de fusión que tiene un inicio en 103°C o 102,8°C
o 102,79°C. En una realización la forma cristalina de una sal de (S)-pregabalina -ácido L-(+)tartárico -H20 (1: 1: 1) cristaliza en un sistema cristalino monoclínico con las siguientes dimensiones de celda unitaria:
- •
- a = 7,45 A
- •
- b=11,61A
- •
- c = 9,75 A
- •
- ángulo 13 de 98,14°.
En una realización de la forma cristalina según la invención la forma cristalina es la forma cristalina de una sal de (S)-pregabalina -ácido L-málico (1:1).
En una realización la forma cristalina de una sal de (S)-pregabalina -ácido L-málico (1: 1) muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [28] en 6,7,13,3,17,7 Y 23,3 [0); preferiblemente en 6,7, 13,3, 15,4, 16,8, 17,7, 19,3,20,1, 20,4, 21,3, 23,3, 25,5, 26,1, 26,5, 26,8, 27,1, 28,1 Y 28,8 [0]; más preferiblemente en 6,65, 13,32, 15,36, 16,84, 17,74, 19,33, 20,05,20,40,21,28,23,25,25,50,26,09,26,46,26,84, 27,09, 28,13 Y 28,81 [0]. Se obtuvieron los valores 28 usando radiación de cobre (CUKa). En una realización la forma cristalina de una sal de (S)-pregabalina -ácido L-málico (1:1) muestra un pico endotérmico que corresponde al punto de fusión que tiene un inicio en 81°C u 80,6°C u 80,58°C. En una realización la forma cristalina de una sal de (S)-pregabalina -ácido L-málico (1 : 1) cristaliza en un sistema cristalino ortorrómbico con las siguientes dimensiones de celda unitaria:
- •
- a = 7,56 A
- •
- b =7,60 A
- •
- c =26,48 A
En una realización de la forma cristalina según la invención la forma cristalina es la forma cristalina de una sal de (S)-pregabalina -ácido maleico (1: 1).
En una realización la forma cristalina de una sal de (S)-pregabalina -ácido maleico (1: 1 ) muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [28] en 4,6, 9,3, 17,9 Y 25,63 [0]; preferiblemente en 4,6, 9,3,12,1,13,8,14,9,16,3,17,4,17,9,18,4,18,6,18,8, 19,6,20,3,20,8, 22,0, 23,8, 24,9, 25,0, 25,6, 26,5, 27,2 Y 29,2 [0); más preferiblemente en 4,64, 9,26, 12,14, 13,80, 14,89, 16,33, 17,40, 17,87, 18,40, 18,59, 18,76, 19,61, 20,29, 20,82, 21,98, 23,77, 24,86, 24,98, 25,63, 26,47, 27,20 Y 29,16 [0]. Se obtuvieron los valores 28 usando radiación de cobre (CUKa)' En una realización la forma cristalina de una sal de (S)-pregabalina -ácido maleico (1:1) muestra un pico endotérmico que corresponde al punto de fusión que tiene un inicio en 82°C u 82,5°C u 82,53°C. En una realización la forma cristalina de una sal de (S)pregabalina -ácido maleico (1:1) cristaliza en un sistema cristalino ortorrómbico con las siguientes dimensiones de celda unitaria:
- •
- a =7,42 A
- •
- b =10,27 A
- •
- c =38,22 A
En una realización de la forma cristalina según la invención la forma cristalina es la forma cristalina de una sal de (S)-pregabalina -ácido maleico -H20 (1:1:0,5).
En una realización la forma cristalina de una sal de (S)-pregabalina -ácido maleico -H20
(1: 1 :0,5) muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [28] en 5,9, 11,9, 18,7, 23,3, 23,8, 29,8 Y 29,9 [0] o en 5,93, 11,85, 18,65, 23,32, 23,82, 29,87 Y 29,92 [0]; preferiblemente en 5,9, 6,9, 11 ,9,12,6,13,8,17,0,17,5,18,1,18,4,18,7,19,3, 19,5, 19,8,21,0, 21,7, 22,5, 23,3, 23,8, 24,8, 25,2, 25,3, 25,9, 26,2, 29,8, 29,9, 31,3 Y 36,1 [0]; más preferiblemente en 5,93, 6,94,11,85,12,62,13,76,17,02,17,50,18,14,18,35, 18,65, 19,31, 19,45, 19,84, 21,00, 21,71 , 22,50, 23,32, 23,82, 24,78, 25,21, 25,33, 25,87, 26,22, 29,87, 29,92, 31,29 Y 36,05 [0]. Se obtuvieron los valores 28 usando radiación de cobre (CUKa)' En una realización la forma cristalina de una sal de (S)-pregabalina -ácido maleico -H20 (1:1 :0,5) muestra un pico endotérmico que corresponde al punto de fusión que tiene un inicio en 58°C o 58,4°C o 58,54°C. En una realización la forma cristalina de una sal de (S)-pregabalina -ácido maleico -H20 (1:1 :0,5) cristaliza en un sistema cristalino monoclínico con las siguientes dimensiones de celda unitaria:
- •
- a = 30,48 A
- •
- b = 5,62 A
- •
- c=17,98A
• ángulo~de101,71°.
En una realización de la forma cristalina según la invención la forma cristalina es la forma cristalina de una sal de (S)-pregabalina -ácido maleico anhidro (1: 1).
En una realización la forma cristalina de una sal de (S)-pregabalina -ácido maleico anhidro
(1:1) muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [28] en 7,7, 15,4, 16,8,
17,7,19,5,23,1 Y 24,0 [O] o en 7,7,11,3, 15,4,16,0, 16,8, 17,0,17,7,19,5, 20,7,22,6,23,1 , 24,0,25,1 Y 25,9 [O]; preferiblemente en 7,7,10,6,11,3, 15,4,15,6,16,0,16,8,17,0,17,7, 19,5, 20,7,21,3,22,6,23,1,23,5,24,0, 24,4,25,1,25,9, 27,2, 30,2, 31,0, 31,5, 34,0, 36,2 Y 39,1 [O]; más preferiblemente en 7,66,10,57,11,25,15,36,15,57,16,02, 16,79,16,95, 17,67, 19,47,
5 20,69, 21,25, 22,62, 23,13, 23,45, 23,97, 24,44, 25,05, 25,86, 27,19, 30,17, 30,99, 31,52, 33,99, 36,17 Y 39,05 [O]. Se obtuvieron los valores 28 usando radiación de cobre (CUKa). En una realización la forma cristalina de una sal de (S)-pregabalina -ácido maleico anhidro (1 : 1) muestra un pico endotérmico que corresponde al punto de fusión que tiene un inicio en 73°C o 73,5°C o 73,47°C.
10 En una realización muy preferida de la forma cristalina según la invención el compuesto es un ca-cristal que comprende pregabalina como base libre o como su sal farmacéuticamente aceptable y al menos un ca-formador que es un formador de ca-cristal.
15 En una realización de la forma cristalina que es un ca-cristal la pregabalina es (S)-pregabalina.
En una realización de la forma cristalina que es un ca-cristal el formador de ca-cristal se selecciona entre el grupo que consiste en ácido tartárico, ácido benzoico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido láurico, ácido maleico, prolina o sus estereoisómeros;
20 más preferiblemente el ca-formador se selecciona entre el grupo que consiste en ácido tartárico, ácido benzoico, ácido maleico, prolina, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico o sus este reo isómeros; lo más preferiblemente el ca-formador se selecciona entre el grupo que consiste en ácido benzoico, L-prolina, ácido caprílico, ácido cáprico o ácido láurico.
25 En una realización de la forma cristalina que es un ca-cristal el ca-cristal se selecciona entre (S)-pregabalina -ácido L-tartárico (1: 1), (S)-pregabalina -ácido benzoico (1 :1), (S)-pregabalina -L-prolina -HCI (1 :1:1), (S)-pregabalina -ácido maleico -H20 (1:1 :0,5), (S)-pregabalina ácido caprílico (1 : 1), (S)-pregabalina -ácido cáprico (1 : 1), (S)-pregabalina -ácido maleico
30 anhidro (1:1) o (S)-pregabalina -ácido láurico (1:1); más preferiblemente el co-cristal se selecciona entre (S)-pregabalina -ácido benzoico (1 :1), (S)-pregabalina -L-prolina -HCI (1:1 :1), (S)-pregabalina -ácido caprílico (1:1), (S)pregabalina -ácido cáprico (1: 1); o (S)-pregabalina -ácido láurico (1 :1).
35 En una realización de la forma cristalina según la invención la forma cristalina es la forma cristalina de un ca-cristal de (S)-pregabalina -ácido L -(+)-tartárico (1: 1).
En una realización la forma cristalina de un co-cristal de (S)-pregabalina -ácido L-( +)-tartárico
(1 : 1) muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [28] en 7,1, 14,2, 17,5, 21,3 y 23,8 [O]; preferiblemente en 7,1,14,2,17,1 , 17,5,20,6,20,8,21,3,22,0,23,8, 24,0, 24,8, 25,1, 25,4,26,0 Y 27,4 [0]; más preferiblemente en 7,08, 14,16, 17,13, 17,51,20,60,20,81,21,29, 21 ,96, 23,84, 24,03, 24,81 , 25,08, 25,36, 26,01 Y 27,43 [O]. Se obtuvieron los valores 28 usando radiación de cobre (CUKa)' En una realización la forma cristalina de un co-cristal de (S)pregabalina -ácido L-(+)-tartárico (1:1) muestra un pico endotérmico que corresponde al punto de fusión que tiene un inicio en 128°C o 127,rC o 127,70°C.
En una realización de la forma cristalina según la invención la forma cristalina es la forma cristalina de un co-cristal de (S)-pregabalina -ácido benzoico (1 : 1).
En una realización la forma cristalina de un co-cristal de (S)-pregabalina -ácido benzoico (1: 1) muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [28] en 5,5, 18,5, 21,4 Y 23,7 [O]; preferiblemente en 5,5, 14,2, 15,8, 16,7, 17,4, 18,0, 18,5, 19,5,21,4,22,3,23,2, 23,7,24,4, 24,5 Y 27,0 [O]; más preferiblemente en 5,53, 14,15, 15,75, 16,67, 17,40, 18,02, 18,48, 19,51, 21,43, 22,30, 23,15, 23,67, 24,37, 24,49 Y 26,96 [0] . Se obtuvieron los valores 29 usando radiación de cobre (CUKIl)' En una realización la forma cristalina de un co-cristal de (S)pregabalina -ácido benzoico (1 : 1) muestra un pico endotérmico que corresponde al punto de fusión que tiene un inicio en 128°C o 128,3°C o 128,30°C. En una realización la forma cristalina de un co-cristal de (S)-pregabalina -ácido benzoico (1: 1) cristaliza en un sistema cristalino ortorrómbico con las siguientes dimensiones de celda unitaria:
- •
- a = 6,61 A
- •
- b = 7,73 A
- •
- c=31 ,82A
En una realización de la forma cristalina según la invención la forma cristalina es la forma cristalina de un co-cristal de (S)-pregabalina -L-prolina -HCI (1: 1: 1).
En una realización la forma cristalina de un co-cristal de (S)-pregabalina -L-prolina -HCI
(1:1:1) muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [28] en 8,1,16,3, 17,4, 21,2,22,2,25,9,27,2 y 30,3 [0]; preferiblemente en 8,1,12,9,14,1,14,6,16,3,17,4,19,2,20,2, 21,2, 22,2, 24,6, 25,5, 25,9, 26,3, 27,2, 28,3, 29,1, 30,3, 32,1, 34,2 y 35,7 [O]; más preferiblemente en 8,05, 12,88, 14,08, 14,57, 16,25, 17,40, 19,15, 20,16, 21 ,24, 22,22, 24,59, 25,54, 25,94, 26,32, 27,15, 28,29, 29,06, 30,25, 32,13, 34,20 Y 35,72 [0]. Se obtuvieron los valores 28 usando radiación de cobre (CUKa)' En una realización la forma cristalina de un cocristal de (S)-pregabalina -L-prolina -HCI (1:1:1) muestra un pico endotérmico que corresponde al punto de fusión que tiene un inicio en 107°C o 107,3°C o 107,32°C.
En una realización de la forma cristalina según la invención la forma cristalina es la forma cristalina de un co-cristal de (S)-pregabalina -ácido maleico -H20 (1:1 :0,5)
En una realización la forma cristalina de un co-cristal de (S)-pregabalina -ácido maleico -H20 (1:1:0,5) muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [28] en 5,9,11,9,18,7, 23,3, 23,8, 29,8 Y 29,9 [0] o en 5,93, 11,85, 18,65, 23,32, 23,82, 29,87 Y 29,92 [0]; preferiblemente en 5,9, 6,9,11,9,12,6,13,8,17,0,17,5,18,1,18,4,18,7,19,3, 19,5, 19,8,21,0, 21,7, 22,5, 23,3, 23,8, 24,8, 25,2, 25,3, 25,9, 26,2, 29,8, 29,9, 31,3 Y 36,1 [0]; más preferiblemente en 5,93, 6,94, 11 ,85, 12,62, 13,76, 17,02, 17,50, 18,14, 18,35, 18,65, 19,31, 19,45, 19,84, 21,00, 21,71, 22,50, 23,32, 23,82, 24,78, 25,21 , 25,33, 25,87, 26,22, 29,87, 29,92, 31,29 Y 36,05 (0]. Se obtuvieron los valores 28 usando radiación de cobre (CUK,,). En una realización la forma cristalina de un ca-cristal de (S)-pregabalina -ácido maleico -H20 (1:1:0,5) muestra un pico endotérmico que corresponde al punto de fusión que tiene un inicio en 58°C o 58,5°C o 58,54°C. En una realización la forma cristalina de un ca-cristal de (S)pregabalina -ácido maleico -H20 (1:1:0,5) cristaliza en un sistema cristalino monoclínico con las siguientes dimensiones de celda unitaria:
- •
- a = 30,48 A
- •
- b=5,61A
- •
- e = 17,98 A
- •
- ángulo 13 de 101,71°.
En una realización de la forma cristalina según la invención la forma cristalina es la forma cristalina de un ca-cristal de (S)-pregabalina -ácido caprílico (1: 1).
En una realización la forma cristalina de un co-cristal de (S)-pregabalina -ácido caprílico (1: 1) muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [28] en 4,7, 20,0, 21,3, 21,4 Y 23,0 (0]; preferiblemente en 4,7, 9,5, 12,3, 13,4, 16,5, 17,9, 18,2, 19,0, 20,0, 21,3, 21,4, 23,0, 23,4, 24,0 Y 25,4 [0]; más preferiblemente en 4,74, 9,50, 12,31, 13,42, 16,45, 17,92, 18,24, 18,99,20,02,21,29,21,44,22,97, 23,35, 23,98 y 25,42 [0]. Se obtuvieron los valores 28 usando radiación de cobre (CUKa). En una realización la forma cristalina de un ca-cristal de (S)pregabalina -ácido caprílico (1: 1) muestra un pico endotérmico que corresponde al punto de fusión Que tiene un inicio en 116°C o 116,3°C o 116,30°C. En una realización la forma cristalina de un co-cristal de (S)-pregabalina -ácido caprílico (1: 1) cristaliza en un sistema cristalino ortorrómbico con las siguientes dimensiones de celda unitaria:
- •
- a =6,62 A
- •
- b=7,77A
- •
- e =37,00 A.
5 En una realización de la forma cristalina según la invención la forma cristalina es la forma cristalina de un co-cristal de (S)-pregabalina -ácido cáprico (1: 1).
En una realización la forma cristalina de un co-cristal de (S)-pregabalina -ácido cáprico (1: 1) muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [28] en 4,3, 8,6, 19,6,20,7, 21,9 10 Y 22,9 [0]; preferiblemente en 4,3, 8,6,12,2,13,1,13,5,14,9,17,2,17,7,18,1,18,6, 19,6,20,2, 20,7, 21,9, 22,9, 23,3, 23,7, 26,9, 27,5 y 37,3 [0]; más preferiblemente en 4,31, 8,59, 12,15, 13,07, 13,54, 14,85, 17,22, 17,72, 18,12, 18,64, 19,60, 20,20, 20,66, 21,89, 22,94, 23,25, 23,73, 26,93, 27,46 Y 37,29 [0]. Se obtuvieron los valores 28 usando radiación de cobre (CUKa)' En una realización la forma cristalina de un co-cristal de (S)-pregabalina -ácido cáprico (1 :1)
15 muestra un pico endotérmico que corresponde al punto de fusión que tiene un inicio en 117°C o 117,1°C o 117 ,08°C. En una realización la forma cristalina de un co-cristal de (S)-pregabalina ácido cáprico (1: 1) cristaliza en un sistema cristalino ortorrómbico con las siguientes dimensiones de celda unitaria:
• a =6,61 A 20 • b = 7,79 A
• c =40,99 A.
En una realización de la forma cristalina según la invención la forma cristalina es la forma cristalina de un co-cristal de (S)-pregabalina -ácido maleico anhidro (1 : 1 ).
25 En una realización la forma cristalina de un co-cristal de (S)-pregabalina -ácido maleico anhidro (1: 1) muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [28] en 7,7, 15,4, 16,8,17,7, 19,5,23,1 Y 24,0 [0] o en 7,7,11,3, 15,4,16,0,16,8, 17,0, 17,7, 19,5,20,7, 22,6, 23,1, 24,0,25,1 Y 25,9 [0]; preferiblemente en 7,7,10,6, 11,3,15,4, 15,6, 16,0, 16,8, 17,0, 17,7, 19,5,20,7,21,3,22,6,23,1,23,5,24,0,24,4,25,1, 25,9, 27,2, 30,2, 31,0, 31,5, 34,0, 36,2 Y 39,1
30 [0]; más preferiblemente 7,66,10,57, 11,25, 15,36, 15,57, 16,02, 16,79, 16,95, 17,67, 19,47, 20,69, 21,25, 22,62, 23,13, 23,45, 23,97, 24,44, 25,05, 25,86, 27,19, 30,17, 30,99, 31 ,52, 33,99, 36,17 Y 39,05 [0]. Se obtuvieron los valores 29 usando radiación de cobre (CUKcJ En una realización la forma cristalina de un co-cristal de (S)-pregabalina -ácido maleico anhidro (1:1) muestra un pico endotérmico que corresponde al punto de fusión que tiene un inicio en 73°C o
35 73,5°C o 73,4JOC.
En una realización de la forma cristalina según la invención la forma cristalina es la forma cristalina de un co-cristal de (S)-pregabalina -ácido láurico (1: 1).
En una realización la forma cristalina de un co-cristal de (S)-pregabalina -ácido láurico (1 :1)
5 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [29] en 4,0, 8,0, 20,1, 20,8, 21,2 Y 23,0 [0] o en 4,0, 8,0,12,9,17,9,19,2,20,1,20,8, 21,2,22,5,23,0 Y 23,3 [0]; preferiblemente en 4,0, 8,0,12,1,12,9,13,7,14,4,16,5,17,4,17,9, 18,4, 19,2, 20,1, 20,8, 21 ,2, 22,5, 23,0, 23,3, 23,7, 24,2, 25,2, 26,7, 27,1, 27,7, 29,3 Y 32,2 [0]; más preferiblemente en 4,02, 8,03, 12,07, 12,87, 13,69, 14,43, 16,54, 17,44, 17,85, 18,42, 19,19, 20,12, 20,84, 21 ,22, 22,45,
10 22,97, 23,25, 23,69, 24,16, 25,24, 26,65, 27,06, 27,68, 29,30 Y 32,23 [0]. Se obtuvieron los valores 28 usando radiación de cobre (CUKa). En una realización la forma cristalina de un cocristal de (S)-pregabalina -ácido láurico (1:1) muestra un pico endotérmico que corresponde al punto de fusión que tiene un inicio en 122°C o 122,O°C o 121,99°C. En una realización la forma cristalina de un co-cristal de (S)-pregabalina -ácido láurico (1 : 1) cristaliza en un sistema
15 cristalino ortorrómbico con las siguientes dimensiones de celda unitaria:
- •
- a =6,76 A
- •
- b =7,76 A
- •
- c =43,80 A.
20 En una realización de la forma cristalina según la invención la forma de cristal se selecciona entre formas de (S)-pregabalina -ácido L-(+)-tartárico (1 :1), (S)-pregabalina -ácido maleicoH20 (1:1 :0,5) o (S)-pregabalina -ácido maleico anhidro (1 :1).
En una realización de la forma cristalina según la invención la forma cristalina es de (S)
25 pregabalina -ácido L-(+ )-tartárico (1: 1). En una realización la forma cristalina de (S)-pregabalina -ácido L-(+)-tartárico (1:1) muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [29] en 7,1, 14,2, 17,5, 21,3 Y 23,8 [0]; preferiblemente en 7,1,14,2, 17,1, 17,5, 20,6, 20,8, 21 ,3, 22,0,23,8,24,0,24,8,25,1,25,4, 26,0 Y 27,4 [0]; más preferiblemente en 7,08, 14,16, 17,13,17,51, 20,60, 20,81,21,29,21,96,
30 23,84, 24,03, 24,81 , 25,08, 25,36, 26,01 Y 27,43 n. Se obtuvieron los valores 28 usando radiación de cobre (CUKa). En una realización la forma cristalina de (S)-pregabalina -ácido L(+)-tartárico (1: 1) muestra un pico endotérmico que corresponde al punto de fusión que tiene un inicio en 128°C o 127,7°C o 127,70°C.
35 En una realización de la forma cristalina según la invención la forma cristalina es de (S)pregabalina -ácido maleico -H20 (1:1 :0,5).
En una realización la forma cristalina de (S)-pregabalina -ácido maleico -H20 (1 :1:0,5) muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [28] en 5,9, 11,9, 18,7,23,3, 23,8, 29,8 y 29,9 [0] o en 5,93, 11,85, 18,65, 23,32, 23,82, 29,87 Y 29,92 [0]; preferiblemente en 5,9,6,9, 11,9,12,6, 13,8, 17,0,17,5, 18,1 , 18,4,18,7,19,3,19,5,19,8,21,0,21,7,22,5, 23,3, 5 23,8, 24,8, 25,2, 25,3, 25,9, 26,2, 29,8, 29,9, 31,3 Y 36,1 [0]; más preferiblemente 5,93, 6,94, 11,85, 12,62, 13,76, 17,02, 17,50, 18,14, 18,35, 18,65, 19,31, 19,45, 19,84,21,00,21,71, 22,50, 23,32, 23,82, 24,78, 25,21, 25,33, 25,87, 26,22, 29,87, 29,92, 31,29 Y 36,05 [0] . Se obtuvieron los valores 28 usando radiación de cobre (CUKa)' En una realización la forma cristalina de (S)-pregabalina -ácido maleico -H2 0 (1 :1:0,5) muestra un pico endotérmico que
\O corresponde al punto de fusión que tiene un inicio en 58°C o 58,5°e o 58,54°C. En una realización la forma cristalina de (S)-pregabalina -ácido maleico -H20 (1 :1 :0,5) cristaliza en un sistema cristalino monoclínico con las siguientes dimensiones de celda unitaria:
• a =30,48 A
• b =5,61 A 15 • e =17,98 A
• ángulo f3 de 101,71°.
En una realización de la forma cristalina según la invención la forma cristalina es de (S)
pregabalina -ácido maleico anhidro (1 :1).
20 En una realización la forma cristalina de (S)-pregabalina -ácido maleico anhidro (1 :1) muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [28] en 7,7,15,4, 16,8,17,7, 19,5,23,1 Y 24,0 [0] o en 7,7,11,3,15,4,16,0,16,8,17,0,17,7,19,5,20,7,22,6, 23,1, 24,0, 25,1 Y 25,9 [0]; preferiblemente en 7,7,10,6,11,3, 15,4, 15,6,16,0,16,8,17,0,17,7,19,5, 20,7, 21,3, 22,6, 23,1, 23,5, 24,0, 24,4, 25,1, 25,9, 27,2, 30,2, 31,0, 31,5, 34,0, 36,2 y 39,1 [0]; más
25 preferiblemente 7,66, 10,57, 11,25, 15,36, 15,57, 16,02, 16,79, 16,95, 17,67, 19,47, 20,69, 21,25,22,62,23,13,23,45,23,97,24,44,25,05, 25,86, 27,19, 30,17, 30,99, 31,52, 33,99, 36,17 y 39,05 [0]. Se obtuvieron los valores 28 usando radiación de cobre (CUKa)' En una realización la forma cristalina de (S)-pregabalina -ácido maleico anhidro (1: 1) muestra un pico endotérmico que corresponde al punto de fusión que tiene un inicio en 73°C o 73,5°C o
30 73,47°C.
En una realización adicional de la forma cristalina según la invención en general la razón entre pregabalina y co-formador se escoge de tal manera que si se compara con o bien pregabalina sola y/o bien con una mezcla de pregabalina y co-formador
35 • la solubilidad del co-cristal aumenta; y/o
- •
- la dosis-respuesta del co-cristal aumenta; y/o
- •
- la eficacia del co-cristal aumenta; y/o
- •
- la disolución del ca-cristal aumenta; y/o
- •
- la biodisponibilidad del ca-cristal aumenta; y/o
- •
- la estabilidad del co-cristal aumenta; y/o
• la higroscopicidad del co-cristal disminuye; y/o
5 • la diversidad de forma del co-cristal disminuye; y/o
• la morfología del ca-cristal se modula.
La pregabalina es un producto farmacéutico muy conocido ya usado desde hace tiempo a nivel mundial. Debido al interés terapéutico en pregabalina en el tratamiento de los síntomas del
10 dolor, o ansiedad, un objeto adicional de la presente invención es un medicamento o composición farmacéutica que comprende al menos una forma cristalina de pregabalina con al menos una pregabalina co-formadora y co-formador (o bien como una salo bien como un cocristal).
15 Por tanto, la invención se refiere también a un medicamento (o composición farmacéutica) que comprende al menos una forma cristalina, o bien como una salo bien como un ca-cristal, según esta invención y opcionalmente uno o más excipientes farmacéutica mente aceptables.
El medicamento o composición farmacéutica según la presente invención puede estar en
20 cualquier forma adecuada para la aplicación a seres humanos y/o animales, preferiblemente seres humanos incluyendo lactantes, niños y adultos y puede producirse mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. El medicamento puede producirse mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo del índice de "Pharmaceutics: The Science of Dosage Forms", segunda
25 edición, Aulton, M.E. (ED. Churchill Lívingstone, Edimburgo (2002); "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", segunda edición, Swarbrick, J. y Boylan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York (2002); "Modern Pharmaceutics", cuarta edición, Banker G.S. y Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. Nueva York 2002 y "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman L., Líeberman H. y Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Filadelfia
30 (1986). Las respectivas descripciones se incorporan por el presente documento como referencia y forman parte de la descripción. La composición del medicamento puede variar dependiendo de la vía de administración.
El medicamento o composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse por
35 ejemplo por vía parenteral en combinación con vehículos líquidos inyectables convencionales, tales como agua o alcoholes adecuados. Excipientes farmacéuticos convencionales para inyección, tales como agentes estabilizantes, agentes solubilizantes y tampones, pueden incluirse en tales composiciones inyectables. Estos medicamentos o composiciones farmacéuticas pueden inyectarse por ejemplo por vía intramuscular, por vía intraperitoneal o por vía intravenosa.
5 Los medicamentos o composiciones farmacéuticas según la presente invención también pueden formularse en composiciones administrables por vía oral que contienen uno o más excipientes o vehículos fisiológicamente compatibles, en forma líquida o sólida. Estas composiciones pueden contener componentes convencionales tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes y agentes humectantes aceptables. Las composiciones
10 pueden adoptar cualquier forma conveniente, tal como comprimidos, microgránulos, gránulos, cápsulas, pastillas para chupar, disoluciones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones, o formas en polvo seco adecuadas para su reconstitución con agua u otro medio líquido adecuado antes de su uso, para liberación controlada o inmediata. Las formas multiparticuladas, tales como microgránulos o gránulos, pueden llenarse por ejemplo en una
15 cápsula, comprimirse para dar comprimidos o suspenderse en un líquido adecuado.
Formulaciones de liberación controlada adecuadas, materiales y métodos para su preparación se conocen de la técnica anterior, por ejemplo del índice de "Modified-Release Drug Delivery Technology", Rathbone, M.J. Hadgraft, J. y Roberts, M.S. (Eds.), Marcel Dekker, Inc., Nueva 20 York (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York, (2000); "Controlled Drug Delivery", Vol, 1, Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRD Press Inc., Boca Ratón (1983) y de Takada, K. y Yoshikawa, H., "Oral Drug Delivery", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol. 2, 728-742; Fix, J., "Oral drug delivery, small intestine and
25 colon", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol. 2, 698-728. Las respectivas descripciones se incorporan por el presente documento como referencia y forman parte de la descripción.
Los medicamentos o composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden
30 comprender también un recubrimiento entérico, de modo que su disolución depende del valor de pH. Debido a dicho recubrimiento el medicamento puede pasar por el estómago sin disolverse y la respectiva composición farmacéutica y su(s) componente(s) se libera(n) en el tracto intestinal. Preferiblemente el recubrimiento entérico es soluble a un valor de pH de 5 a 7,5. Materiales y métodos adecuados para la preparación se conocen de la técnica anterior.
35 Normalmente, los medicamentos o composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden contener el 1-60% en peso de la combinación de pregabalina y co-formador como se
preferiblemente dolor neuropático, fibromialgia o lesión de la médula espinal o de trastorno de ansiedad generalizada. El dolor mencionado anteriormente puede ser también dolor crónico, pero también dolor de moderado a grave.
Otro objeto de la presente invención es un método de tratamiento del dolor, preferiblemente dolor neuropático, fibromialgia o lesión de la médula espinal, o de trastorno de ansiedad generalizada, proporcionando a un paciente que lo necesite una cantidad suficiente de la forma cristalina de pregabalina con al menos un co-formador, o el medicamento (o composición farmacéutica) según la invención tal como se describe anteriormente. El dolor mencionado anteriormente puede ser también dolor crónico, pero también dolor de moderado a grave.
El dolor mencionado anteriormente puede ser dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, hiperalgesia, alodinia o dolor por cáncer, incluyendo neuropatía diabética, fibromialgia u osteoartritis; así como dolor de moderado a grave; incluyendo también artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, ciática y hombro rígido. El dolor mencionado anteriormente puede ser también dolor agudo, dolor crónico (dolor crónico y agudo), dolor neuropático, dolor nociceptivo (dolor visceral y/o somático), dolor suave y de moderado a grave, hiperalgesia, dolor relacionado con la sensibilización central, alodinia o dolor por cáncer, incluyendo neuropatía diabética o neuropatía periférica diabética y osteoartritis, fibromialgia; artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, hombro rígido o ciática.
"Ciática" o "neuritis ciática" se define en el presente documento como un conjunto de síntomas que incluyen dolor que deriva de la irritación del nervio ciático o sus raíces.
"Hombro rígido" o "capsulitis adhesiva" se define en el presente documento como un síntoma en el que el tejido conjuntivo que rodea la articulación del hombro o la propia cápsula articular del hombro provoca dolor crónico, pasando a estar inflamado y rígido.
"Espondilitis anquilosante" o "enfermedad de Bechterew" es una enfermedad autoinmunitaria y artritis inflamatoria crónica. Principalmente afecta a las articulaciones en la columna y la articulación sacroilíaca en la pelvis, provocando la eventual fusión de la columna.
"Dolor relacionado con la sensibilización central" / "síndrome del dolor central" se define dentro de esta solicitud como un estado neurológico provocado por daño a o disfunción del sistema nervioso central (SNC), que incluye el cerebro, el tronco encefálico y la médula espinal. Este síndrome puede estar provocado, entre otros, por accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, tumores, epilepsia, traumatismo de la médula espinal o cerebro o enfermedad de Parkinson.
"Dolor nociceptivo" se define como un tipo de dolor provocado por la activación de
5 nociceptores. Puede dividirse en dolor visceral y somático. "Dolor visceral" es dolor que generalmente se origina desde los órganos, mientras que "dolor somático (profundo)" se origina desde los ligamentos, tendones, huesos, vasos sanguíneos, fascia y músculos.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un procedimiento para la producción de una 10 forma cristalina según la invención que comprende las etapas de:
- (a)
- disolver o suspender pregabalina y co-formador en un disolvente o mezcla de disolventes,
- (b)
- opcionalmente mezclar o agitar la disolución o suspensión,
(c) opcionalmente antes, durante o después de la etapa (b) enfriar hasta o mantener la 15 disolución/suspensión mezclada a temperatura ambiental o inferior;
- (d)
- opcionalmente eliminar por filtración y/o lavar el sólido resultante con un disolvente, y
- (e)
- secar el sólido opcionalmente a temperatura ambiental y/o a vacío.
20 La presente invención se ilustra a continuación con la ayuda de los siguientes ejemplos y se ilustra mediante las siguientes figuras. Éstas se proporcionan solamente a modo de ejemplo y no limitan la invención.
25 Breve descripción de las figuras:
Figura 1:
Breve descripción de las figuras:
30 Figura 1: Análisis de calorimetría diferencial de barrido (OSC) de (S)-pregabalina -ácido L-(+)tartárico (1 : 1) (EJEMPLO 1) Figura 2: Análisis termogravimétrico (TGA) de (S)-pregabalina -ácido L -( + )-tartárico (1 : 1) (EJEMPLO 1) Figura 3: Patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPO) de (S)-pregabalina -ácido L-(+)
35 tartárico (1:1) (EJEMPLO 1)
Figura 4: Análisis de calorimetría diferencial de barrido (OSC) de (S)-pregabalina -ácido L-(+)
tartárico -H20 (1 :1:1) (sal) (EJEMPLO 2)
Figura 5: Análisis termogravimétrico (TGA) de (S)-pregabalina -ácido L-(+)-tartárico -H20
(1:1:1) (sal) (EJEMPLO 2)
Figura 6: Patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPO) de (S)-pregabalina -ácido L-(+)
tartárico -H20 (1:1:1) (sal) (EJEMPLO 2)
Figura 7: Estructura cristalina de (S)-pregabalina -ácido L-(+)-tartárico -H20 (1:1:1) (sal)
(EJEMPLO 2)
Figura 8: Calorimetría diferencial de barrido (OSC) de (S)-pregabalina -ácido L-málico (1 :1)
(sal) (EJEMPLO 3)
Figura 9: Análisis termogravimétrico (TGA) de (S)-pregabalina -ácido L-málico (1:1) (sal)
(EJEMPLO 3)
Figura 10: Patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPO) de (S)-pregabalina -ácido L-
málico (1:1) (sal) (EJEMPLO 3)
Figura 11: Estructura cristalina de (S)-pregabalina -ácido L-málico (1:1) (sal) (EJEMPLO 3)
Figura 12: Análisis de calorimetría diferencial de barrido (OSC) de (S)-pregabalina -ácido
maleico (1:1) (sal) (EJEMPLO 4)
Figura 13: Análisis termogravimétrico (TGA) de (S)-pregabalina -ácido maleico (1:1) (sal)
(EJEMPLO 4)
Figura 14: Patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPO) de (S)-pregabalina -ácido
maleico (1:1) (sal) (EJEMPLO 4)
Figura 15: Estructura cristalina de (S)-pregabalina -ácido maleico (1:1) (sal) (EJEMPLO 4)
Figura 16: Análisis de calorimetría diferencial de barrido (OSC) de (S)-pregabalina -ácido
benzoico (1:1) (co-cristal) (EJEMPLO 5)
Figura 17: Análisis termogravimétrico (TGA) de (S)-pregabalina -ácido benzoico (1:1) (co
cristal) (EJEMPLO 5)
Figura 18: Patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPO) de (S)-pregabalina -ácido
benzoico (1:1) (co-cristal) (EJEMPLO 5)
Figura 19: Estructura cristalina de (S)-pregabalina -ácido benzoico (1: 1) (ca-cristal)
(EJEMPLO 5)
Figura 20: Análisis de calorimetría diferencial de barrido (OSC) de (S)-pregabalina -L-prolina HCI (1: 1: 1) (ca-cristal) (EJEMPLO 6)
Figura 21: Análisis termogravimétrico (TGA) de (S)-pregabalina -L -prolina -Hel (1 :1:1) (co
cristal) (EJEMPLO 6)
Figura 22: Patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPO) de (S)-pregabalina -L-prolina -
Hel (1:1:1) (co-cristal) (EJEMPLO 6)
Figura 23: Análisis de calorimetría diferencial de barrido (OSe) de (S)-pregabalina -ácido
maleico -H20 (1 :1:0,5) (EJEMPLO 7)
Figura 24: Análisis termogravimétrico (TGA) de (S)-pregabalina -ácido maleico -H20
(1 :1:0,5) (EJEMPLO 7)
Figura 25: Patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de (S)-pregabalina -ácido
maleico -H20 (1:1:0,5) (EJEMPLO 7)
Figura 26: Estructura cristalina de (S)-pregabalina -ácido maleico -H20 (1:1 :0,5) (EJEMPLO
7)
Figura 27: Análisis de calorimetría diferencial de barrido (OSe) de (S)-pregabalina -ácido
caprílico (1:1) (EJEMPLO 8)
Figura 28: Análisis termogravimétrico (TGA) de (S)-pregabalina -ácido caprílico (1: 1) (co
cristal) (EJEMPLO 8)
Figura 29: Patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPO) de (S)-pregabalina -ácido
caprílico (1: 1) (co-cristal) (EJEMPLO 8)
Figura 30: Estructura cristalina de (S)-pregabalina -ácido caprílico (1 : 1) (co-cristal)
(EJEMPLO 8)
Figura 31: Análisis de calorimetría diferencial de barrido (OSe) de (S)-pregabalina -ácido
cáprico (1:1) (co-cristal) (EJEMPLO 9)
Figura 32: Análisis termogravimétrico (TGA) de (S)-pregabalina -ácido cáprico (1: 1) (co
cristal) (EJEMPLO 9)
Figura 33: Patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPO) de (S)-pregabalina -ácido cáprico
(1:1) (co-cristal) (EJEMPLO 9)
Figura 34: Estructura cristalina de (S)-pregabalina -ácido cáprico (1:1) (co-cristal) (EJEMPLO
9)
Figura 35: Análisis de calorimetría diferencial de barrido (OSe) de (S)-pregabalina -ácido
maleico anhidro (1:1) (EJEMPLO 10)
Figura 36: Análisis termogravimétrico (TGA) de (S)-pregabalina -ácido maleico anhidro (1: 1)
(EJEMPLO 10)
Figura 37: Patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPO) de (S)-pregabalina -ácido
maleico anhidro (1 :1) (EJEMPLO 10)
Figura 38: Análisis de calorimetría diferencial de barrido (OSC) de (S)-pregabalina -ácido
láurico (1:1) (ca-cristal) (EJEMPLO 11)
Figura 39: Análisis termogravimétrico (TGA) de (S)-pregabalina -ácido láurico (1 : 1) (ca-cristal)
(EJEMPLO 11)
Figura 40: Patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPO) de (S)-pregabalina -ácido láurico
(1:1 ) (ca-cristal) (EJEMPLO 11)
Figura 41: Estructura cristalina de (S)-pregabalina -ácido láurico (1 :1) (ca-cristal) (EJEMPLO
11)
Como una observación general, los átomos de hidrógeno en los diagramas de estructura cristalina se han omitido para mayor claridad. El programa usado: Mercury 2.2 -C. F. Macrae, 1.
J. Bruno, J. A. Chisholm, P. R. Edgington, P. McCabe, E. Pidcock, lo Rodriguez-Monge, R. Taylor, J. van de Streek y P. A. Wood, J. Appl. Cryst. 2008,41,466-470.
EJEMPLOS
En general, las nuevas formas cristalinas de pregabalina según la invención se sometieron a prueba para conocer su higroscopicidad y solubilidad. La higroscopicidad de sales y cocristales de pregabalina en estado sólido se sometió a prueba en condiciones de almacenamiento de ambiente y humedad (40 C, 85-95% HR). Específicamente, se preparó un ca-cristal de pregabalina-L-prolina·HCI como un material cristalino sólido, que es muy soluble en agua, pero se encontró que tiene tendencias higroscópicas, particularmente en condiciones húmedas, hasta tal grado que se licuó. Sin embargo, el ca-cristal de pregabalina-ácido láurico dio como resultado una forma cristalina no higroscópica.
También se sometió a prueba la solubilidad de las sales formadas. Todas las sales de pregabalina en estado sólido aisladas eran solubles en agua en el intervalo de concentración deseado. La solubilidad de la mayoría de las sales de pregabalina era menor que la de la base libre.
Ejemplo 1: (S)-Pregabalina -ácido L-(+)-tartárico (1:1) (co-cristal o sal) Evaporación de etanol y usando una suspensión en dietil éter Se añadió etanol (1 mi) a un matraz de fondo redondo equipado con agitador magnético que contenía (S)-pregabalina (41 mg, 0,26 mmol) y ácido L-(+)-tartárico (39 mg, 0,26 mmol, 1,0 eq.). Se concentró la disolución resultante a vacío en un evaporador rotatorio hasta sequedad. Entonces, se añadió dietil éter (0,5 mi) a este sólido secado y se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 3 h Y a O-5°C durante 1 h. Se filtró el sólido con un embudo sinterizado (de porosidad 4), se lavó con dietil éter frío (2 x 0,5 mi) y se secó a vacío a temperatura ambiente para dar (S)-pregabalina -ácido L-( + )-tartárico (1: 1) (co-cristal o sal) como un sólido blanco (64 mg, 82%).
Se registró el análisis de resonancia magnética nuclear de protones en metanol deuterado (d4MeOH) en un espectrómetro Varian Mercury 400, equipado con una sonda de banda ancha ATB 1H/19F/X de 5 mm. Se obtuvo el espectro disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 mi de disolvente deuterado.
El espectro de 1H-RMN en d4-MeOO a 400 MHz muestra picos en 4,44 (s, 2H); 2,96 (dd, J = 5,1 Hz, J = 12,9 Hz, 1H); 2,91 (dd, J = 7,0 Hz, J = 12,9 Hz, 1H); 2,45 (dd, J = 4,7 Hz, J = 16,0 Hz, 1H); 2,34 (dd, J= 7,4 Hz, J= 16,0 Hz, 1H); 2,21-2,09 (m, 1H); 1,75-1,63 (m, 1H); 1,32-1,17 (m, 2H); 0,95 (d, J =6,6 Hz, 3H); 0,93 (d, J =6,6 Hz, 3H) ppm.
IR
Se registró el espectro FTIR usando un FT-IR Thermo Nicolet Nexus 870, equipado con un sistema KBr de divisor de haz, un láser He-Ne de 35 mW como la fuente de excitación y un detector KBr OTGS. Se obtuvo el espectro en 32 barridos a una resolución de 4 cm-1.
La muestra (pastillas de KBr) muestra un espectro infrarrojo de transformada de Fourier con bandas de absorción en 3498,0 (s), 3321 ,1 (s, a), 3154,9 (s), 2956,4 (s), 1699,7 (s), 1498,0 (m),
1410,7 (m), 1265,3 (m), 1130,1 (m), 1068,4 (s), 679,0 (s), 484,2 (m) cm-.
DSe
Se registró el análisis de OSC con un Mettler OSC822e. Se pesó una muestra de 1,5240 mg en un crisol de aluminio de 40 ¡.tI con una tapa perforada y se calentó, bajo nitrógeno (50 ml/min), a 10°C/min desde 30 hasta 200°C. El tipo de cristal novedoso de la presente invención se caracteriza porque el pico endotérmico estrecho que corresponde al punto de fusión tiene un inicio en 127,70°C (entalpía de fusión -124,13 J/g), se midió mediante análisis de ose (10°C/min) (véase la figura 1).
disolución resultante con heptano (0,9 mi) y se agitó a O-5°C durante 2 h. Se formó un precipitado blanco. Se filtró el sólido con un embudo sinterizado (de porosidad 4) y se secó a vacío a temperatura ambiente para dar sal de (S)-pregabalina -ácido L-málico (1: 1) como un polvo blanco (22 mg, 32% de rendimiento).
Cristalización en EtOH/heptano Se añadió EtOH (0,4 mi) a un tubo de ensayo equipado con agitador magnético que contenía (S)-pregabalina (37 mg, 0,23 mmol) y ácido L-málico (63 mg, 0,47 mmol, 2,0 eq.). Se diluyó la disolución resultante con heptano (0,9 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se formó un precipitado blanco. Se filtró el sólido con un embudo sinterizado (de porosidad 4) y se secó a vacío a temperatura ambiente para dar forma a la sal de (S)-pregabalina -ácido Lmálico (1:1) como un polvo blanco (55 mg, 81% de rendimiento).
Precipitación en acetona Se añadió acetona (1,1 mi) a un tubo de ensayo equipado con agitador magnético que contenía (S)-pregabalina (37 mg, 0,23 mmol) y ácido L-málico (70 mg, 0,52 mmol, 2,3 eq.). Se agitó la disolución resultante a O-5°C durante 2 h. Se formó un precipitado blanco. Se filtró el sólido con un embudo sinterizado (de porosidad 4), se lavó con acetona fría (0,4 mi) y se secó a vacío a temperatura ambiente para dar sal de (S)-pregabalina -ácido L-málico (1:1) como un polvo blanco (32 mg, 47% de rendimiento).
Cristalización en EtOH/heptano (ampliación a escala de 1 g) Se añadió EtOH (6 mi) a un matraz de fondo redondo equipado con un agitador magnético que contenía (S)-pregabalina (559 mg, 3,51 mmol) y ácido L-málico (941 mg, 7,02 mmol, 2,0 eq.). Se diluyó la disolución resultante con heptano (13,5 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se formó un precipitado blanco. Se filtró el sólido con un embudo sinterizado (de porosidad 4), se lavó con heptano (3 mi) y se secó a vacío a temperatura ambiente para dar sal de (S)-pregabalina -ácido L-málico (1:1) como un polvo blanco (888 mg, 86% de rendimiento ).
Se registró el análisis de resonancia magnética nuclear de protones en metanol deuterado (d4MeOH) en un espectrómetro Varian Mercury 400, equipado con una sonda de banda ancha ATB 1 H/19F/X de 5 mm. Se obtuvo el espectro disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 mi de disolvente deuterado.
El espectro de 1H-RMN en d4-MeOO a 400 MHz muestra picos en 4,35 (dd, J =5,1 Hz, J =7,4 Hz, 1 H); 2,96 (dd, J =4,7 Hz, J =12,9 Hz, 1 H); 2,90 (dd, J =7,4 Hz, J =12,9 Hz, 1 H); 2,79 (dd, J =5,1 Hz, J =16,0 Hz, 1H); 2,56 (dd, J =7,4 Hz, J =16,0 Hz, 1H); 2,44 (dd, J =4,7 Hz, J = 16,0 Hz, 1H); 2,33 (dd, J = 7,8 Hz, J= 16,0 Hz, 1H); 2,21-2,09 (m, 1H); 1,76-1,62 (m, 1H); 1,321,16 (m, 2H); 0,94 (d, J =6,6 Hz, 3H); 0,92 (d, J =6,6 Hz, 3H) ppm.
13C_RMN CPMAS
Se registró el análisis de resonancia magnética nuclear en estado sólido CPMAS en un espectrómetro Bruker 400 MHz WB a 20°C usando una sonda 1 H/BB. La muestra se empaquetó cuidadosamente en un rotor de circonia cilíndrico de 4 mm de diámetro con
tapones de extremo de Kel-F. Las condiciones operativas implicaban pulsos de 4,5 IJ.s 90° 1 H Y una fuerza de campo de desacoplamiento de 83,3 kHz mediante la secuencia SPINAL64. Se estableció una referencia externa de los espectros de 13C con una muestra de adamantano y entonces volvieron a calcularse los desplazamientos químicos con respecto al Me4Si. Los parámetros de obtención típicos para 13C-CPMAS fueron: anchura espectral, 50 kHz; retraso de recirculación, 2 s; tiempo de obtención, 40 ms; tiempo de contacto, 2,5 ms; y velocidad de rotación, 10kHz.
13C-RMN CPMAS: ó =18,9; 23,5; 30,3; 32,7; 38,6; 42,5; 43,8; 72,8; 178,6; 180,8; 182,7 ppm.
IR
Se registró el espectro FTIR usando un FT-IR Thermo Nicolet Nexus 870, equipado con un sistema KBr de divisor de haz, un láser He-Ne de 35 mW como la fuente de excitación y un detector KBr OTGS. Se obtuvo el espectro en 32 barridos a una resolución de 4 cm-1.
La muestra (pastillas de KBr) muestra un espectro infrarrojo de transformada de Fourier con bandas de absorción en 3388,3 (s), 3199,7 (m), 2952,6 (m), 2908,5 (m), 1703,1 (m), 1522,8 (m), 1414,7 (m), 1306,6 (m), 1257,8 (m), 1204,0 (m), 1081,1 (m), 950,4 (m), 884,2 (m), 664,5
(m), 567,8 (m), 465,8 (m) cm-.
OSC
Se registró el análisis de OSC con un Mettler DSC822e. Se pesó una muestra de 4,2790 mg en
un crisol de aluminio de 40 IJ.I con tapa perforada y se calentó, bajo nitrógeno (50 ml/min), a
100C/min desde 30 hasta 200°C.
El tipo de cristal novedoso de este ejemplo se caracteriza porque el pico endotérmico estrecho que corresponde al punto de fusión tiene un inicio en 80,58°C (entalpía de fusión -103,82 J/g), medido mediante análisis de OSC (10°C/min) (véase la figura 8).
Realizar una suspensión en AcOEt Se añadió AcOEt (0,5 mi) a un tubo de ensayo equipado con agitador magnético que contenía (S)-pregabalina (58 mg, 0,36 mmol) y ácido maleico (42 mg, 0,36 mmol, 1,0 eq.). Se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró el sólido con un
5 embudo sinterizado (de porosidad 3), se lavó con AcOEt frío (0,3 mi) y se secó a vacío a temperatura ambiente para dar sal de (S)-pregabalina -ácido maleico (1 : 1) como un polvo blanco (89 mg, 90% de rendimiento).
Molienda en húmedo con AcOiBu (molienda asistida por disolvente)
10 Se añadió una gota de AcOiBu a un tubo eppendorf de 2 mi que contenía (S)-pregabalina (57 mg, 0,36 mmol), ácido maleico (42 mg, 0,36 mmol, 1,0 eq.) y tres esferas de molienda de acero inoxidable de 4 mm. Se agitó el reactor 45 minutos a una velocidad de 30 Hz (3 x 15 minutos). Se secó el producto a vacío a temperatura ambiente durante la noche. Se obtuvo sal de (S)pregabalina -ácido maleico (1 : 1) como un polvo blanco con un rendimiento cuantitativo.
15 Se llevó a cabo el mismo experimento con ACN con los mismos resultados.
Realizar una suspensión en AcOiBu (escala de 1 g)
Se añadió AcOiBu (10 mi) a un matraz de fondo redondo equipado con agitador magnético que
contenía (S)-pregabalina (566 mg, 3,55 mmol) y ácido maleico (434 mg, 3,74 mmol, 1,05 eq.).
20 Se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró el sólido con un embudo sinterizado (de porosidad 4), se lavó con AcOiBu (2 x 3 mi) y se secó a vacío a temperatura ambiente para dar sal de (S)-pregabalina -ácido maleico (1 :1) como un polvo blanco (954 mg, 98% de rendimiento).
25 1H-RMN Se registró el análisis de resonancia magnética nuclear de protones en metanol deuterado (d4MeOH) en un espectrómetro Varian Mercury 400, equipado con una sonda de banda ancha ATB 1H/19F/X de 5 mm. Se obtuvo el espectro disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 mi de disolvente deuterado.
30 El espectro de 1H-RMN en d4-MeOD a 400 MHz muestra picos en 6,25 (s, 2H); 3,01-2,90 (m, 2H); 2,45 (dd , J = 5,5 Hz, J = 16,4 Hz, 1 H); 2,38 (dd, J =7,0 Hz, J =16,4 Hz, 1 H); 2,25-2,13 (m, 1H); 1,76-1,62 (m, 1H); 1,33-1,19 (m, 2H); 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H)
ppm.
Se registró el análisis de resonancia magnética nuclear en estado sólido CPMAS en un espectrómetro Bruker 400 MHz WB a 20°C usando una sonda 1 H/BB. La muestra se empaquetó cuidadosamente en un rotor de circonia cilíndrico de 4 mm de diámetro con tapones de extremo de Kel-F. Las condiciones operativas implicaban pulsos de 4,5 ¡..ts 90° 1 H Y una fuerza de campo de desacoplamiento de 83,3 kHz mediante la secuencia SPINAL64. Se estableció una referencia externa del espectro de 13C con una muestra de adamantano y entonces volvieron a calcularse los desplazamientos químicos con respecto al Me4Si. Los parámetros de obtención típicos para l3C-CPMAS fueron: anchura espectral, 50 kHz; retraso de recirculación, 2 s; tiempo de obtención, 40 ms; tiempo de contacto, 2,5 ms; y velocidad de rotación, 10kHz.
13C_RMN CPMAS: ó = 19,7; 21,1; 24,0; 24,4; 25,3; 29,6; 31,1; 37,4; 39,5; 41,5; 42,4; 45,6; 133,9; 135,6; 137,8; 169,8; 170,3; 171,1; 172,5; 173,3; 175,7 ppm.
IR
Se registró el espectro FTIR usando un FT-IR Thermo Nicolet Nexus 870, equipado con un sistema KBr de divisor de haz, un láser He-Ne de 35 mW como la fuente de excitación y un detector KBr DTGS. Se obtuvo el espectro en 32 barridos a una resolución de 4 cm-l.
La muestra (pastillas de KBr) muestra un espectro infrarrojo de transformada de Fourier con bandas de absorción en 3189,7 (m, a), 2957,3 (m), 1745,6 (m), 1725,1 (m), 1699,8 (m), 1629,1 (m, a), 1498,0 (m), 1242,4 (m), 1195,6 (m), 1140,2 (m), 1055,9 (m), 1002,7 (m), 956,7 (m), 933,0 (m), 891,1 (m), 858,1 (s), 770,5 (m), 652,5 (m) cm-l.
ose
Se registró el análisis de OSC con un Mettler OSC822e. Se pesó una muestra de 4,4760 mg en un crisol de aluminio de 40 ¡..tI con tapa perforada y se calentó, bajo nitrógeno (50 ml/min), a 10°C/min desde 30 hasta 200°C.
El tipo de cristal novedoso de la presente invención se caracteriza porque el pico endotérmico estrecho que corresponde al punto de fusión tiene un inicio en 82,53°C (entalpía de fusión -110,71 J/g), medido mediante análisis de OSC (10oC/min) (véase la figura 12).
TGA
Se registró el análisis termogravimétrico en un analizador termogravimétrico Mettler TGAlSOTA851 e. Se pesó una muestra de 6,3775 mg en un crisol de alúmina de 70 ¡..tI con tapa perforada y se calentó a 10°C/min desde 30 hasta 200°C, bajo nitrógeno (50 ml/min).
El análisis TGA de la forma cristalina según la invención no muestra pérdida de peso a temperaturas inferiores al punto de fusión (véase la figura 13).
recirculación, 2 s; tiempo de obtención, 40 ms; tiempo de contacto, 2,5 ms; y velocidad de rotación, 10kHz.
l3C-RMN CPMAS: ó = 19,4; 24,5; 25,5; 31,5; 38,5; 41,3; 42,4; 128,1; 129,8; 131,8; 132,9; 167,7; 181,5 ppm.
IR Se registró el espectro FTIR usando un FT-IR Thermo Nicolet Nexus 870, equipado con un sistema KBr de divisor de haz, un láser He-Ne de 35 mW como la fuente de excitación y un detector KBr DTGS. Se obtuvo el espectro en 32 barridos a una resolución de 4 cm-l.
La muestra (pastillas de KBr) muestra un espectro infrarrojo de transformada de Fourier con bandas de absorción en 2847,4 (s, a), 2147,4 (m, a), 1722,8 (s), 1643,5 (m), 1550,1 (m, a), 1385,3 (m), 1339,4 (m), 1242,0 (m, a), 1113,8 (s), 1097,8 (s), 1068,8 (s), 1024,2 (s), 874,5 (s), 852,1 (s), 782,8 (s), 707,3 (s), 653,6 (s) cm-l.
Dse
Se registró el análisis de DSC con un Mettler DSC822e. Se pesó una muestra de 0,4090 mg en un crisol de aluminio de 40 ¡.tI con tapa perforada y se calentó, bajo nitrógeno (50 ml/min), a 10°C/min desde 30 hasta 300°C.
El tipo de cristal novedoso de la presente invención se caracteriza porque el pico endotérmico estrecho que corresponde al punto de fusión tiene un inicio en 128,30°C (fusión y entalpía de descomposición -277,50 J/g), medido mediante análisis de DSC (10°C/min) (véase la figura 16).
TGA
Se registró el análisis termogravimétrico en un analizador termogravimétrico Mettler TGAlSDTA851 e. Se pesó una muestra de 3,6686 mg en un crisol de alúmina de 70 ¡.tI con tapa perforada y se calentó a 10oC/min desde 30 hasta 200°C, bajo nitrógeno (50 ml/min).
El análisis TGA de esta forma cristalina según la invención no muestra pérdida de peso a temperaturas inferiores al punto de fusión. Después de la fusión el compuesto empieza a descomponerse (véase la figura 17).
Se registró el análisis de resonancia magnética nuclear de protones en metanol deuterado (d4MeOH) en un espectrómetro Varian Mercury 400, equipado con una sonda de banda ancha ATB 1H/19F/X de 5 mm. Se obtuvo el espectro disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 mi de disolvente deuterado.
El espectro de lH-RMN en d4-MeOD a 400 MHz muestra picos idénticos a aquéllos de la forma del ejemplo 4.
Se registró el análisis de resonancia magnética nuclear en estado sólido CPMAS en un espectrómetro Bruker 400 MHz WB a 20°C usando una sonda 1 H/BB. La muestra se empaquetó cuidadosamente en un rotor de circonia cilíndrico de 4 mm de diámetro con tapones de extremo de Kel-F. Las condiciones operativas implicaban pulsos de 4,5 ~s 90° 1 H pulses y una fuerza de campo de desacoplamiento de 83,3 kHz mediante la secuencia SPINAL64. Se estableció una referencia externa del espectro de l3C con una muestra de adamantano y entonces volvieron a calcularse los desplazamientos químicos con respecto al Me4Si. Los parámetros de obtención típicos para l3C-CPMAS fueron: anchura espectral, 50 kHz; retraso de recirculación, 2 s; tiempo de obtención, 40 ms; tiempo de contacto, 2,5 ms; y velocidad de rotación, 10kHz.
13C-RMN CPMAS : ó = 22,3; 24,0; 26,0; 31,6; 33,2; 41,5; 43,9; 136,1; 137,1; 170,0; 171,3; 178,9 ppm.
IR
Se registró el espectro FTIR usando un FT-IR Thermo Nicolet Nexus 870, equipado con un sistema KBr de divisor de haz, un láser He-Ne de 35 mW como la fuente de excitación y un detector KBr DTGS. Se obtuvo el espectro en 32 barridos a una resolución de 4 cm-l .
La muestra (pastillas de KBr) muestra un espectro infrarrojo de transformada de Fourier con bandas de absorción en 3505,8 (m, a), 3164,8 (m, a), 2958,9 (m), 2874,9 (m), 1701,7 (s), 1577,1 (m), 1476,7 (m, a), 1364,1 (s), 1307,8 (m), 1260,4 (m), 1249,2 (m), 1002,9 (m), 985,0 (m), 877,4 (s), 867,8 (s), 758,3 (m), 688,3 (m), 654,2 (m) cm-l.
OSC
Se registró el análisis de OSC con un Mettler DSC822e. Se pesó una muestra de 7,6580 mg en un crisol de aluminio de 40 ~I con tapa perforada y se calentó, bajo nitrógeno (50 ml/min), a 10°C/min desde 30 hasta 200°C.
Monge, R. Taylor, J. van de Streek y P.A. Wood, J. Appl. Cryst. , 41 , 2008,466-470).
Las posiciones de los picos en el difractograma XRPD simulado a partir de los datos del
monocristal son casi idénticas a aquéllas en el experimental presentado anteriormente.
Ejemplo 8: (S)-Pregabalina -ácido caprílico (1:1) (co-cristal)
Molienda en húmedo con TBME (molienda asistida por disolvente)
Se añadió una gota de TBME a un tubo eppendorf de 2 mi que contenía (S)-pregabalina (53
mg, 0,33 mmol), ácido caprílico (52,2 ¡JI, d=0,91 g/mi, 0,33 mmol, 1,0 eq.) y tres esferas de
10 molienda de acero inoxidable de 4 mm. Se agitó el reactor 45 minutos a una velocidad de 30 Hz (3 x 15 minutos). Se secó el producto a vacío a temperatura ambiente durante la noche. Se obtuvo el ca-cristal de (S)-pregabalina -ácido caprílico (1: 1) como un polvo blanco con un rendimiento cuantitativo.
15 1H-RMN Se registró el análisis de resonancia magnética nuclear de protones en metanol deuterado (d4MeOH) en un espectrómetro Varian Mercury 400, equipado con una sonda de banda ancha ATB 1 H/19F/X de 5 mm. Se obtuvo el espectro disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 mi de disolvente deuterado.
20 El espectro de lH-RMN en d4-MeOD a 400 MHz muestra picos en 2,96 (dd, J = 3,9 Hz, J = 12,9 Hz, 1 H); 2,85 (dd, J = 7,8 Hz, J = 12,9 Hz, 1 H); 2,44 (dd, J = 3,9 Hz, J = 16,0 Hz, 1 H); 2,27 (dd, J = 8,6 Hz, J = 16,0 Hz, 1 H); 2,25 (t, J = 7,4 Hz, 2H); 2,14-2,03 (m, 1 H); 1,77-1,63 (m, 1 H); 1,65-1,53 (m, 2H); 1,39-1,13 (m, 8+2H); 0,94 (d, J= 6,6 Hz, 3H); 0,92 (d, J= 6,6 Hz, 3H); 0,90
25 (t, J = 7,0 Hz, 2H) ppm.
IR
Se registró el espectro FTIR usando un FT-IR Thermo Nicolet Nexus 870, equipado con un
sistema KBr de divisor de haz, un láser He-Ne de 35 mW como la fuente de excitación y un
30 detector KBr DTGS. Se obtuvo el espectro en 32 barridos a una resolución de 4 cm-'.
La muestra (pastillas de KBr) muestra un espectro infrarrojo de transformada de Fourier con bandas de absorción en 2953,9 (s, a), 2157,9 (m, a), 1732,8 (s), 1642,8 (m), 1531,9 (m, a), 1432,8 (m), 1396,7 (m), 1174,9 (m), 1097,2 (m), 1015,8 (m), 851 ,6 (s), 818,7 (s), 723,2 (m),
35 695,5 (s), 560,9 (m) cm-l.
Se añadió una gota de TBME a un tubo eppendorf de 2 mi que contenía (S)-pregabalina (48 mg, 0,30 mmol), ácido cáprico (52 mg, 0,30 mmol, 1,0 eq.) y tres esferas de molienda de acero inoxidable de 4 mm. Se agitó el reactor 45 minutos a una velocidad de 30 Hz (3 x 15 minutos). Se secó el producto a vacío a temperatura ambiente durante la noche. Se obtuvo co-cristal (S)pregabalina -ácido cáprico (1: 1) como un polvo blanco con un rendimiento cuantitativo.
Se registró el análisis de resonancia magnética nuclear de protones en metanol deuterado (d4MeOH) en un espectrómetro Varian Mercury 400, equipado con una sonda de banda ancha ATB 1 H/19F/X de 5 mm. Se obtuvo el espectro disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 mi de disolvente deuterado.
El espectro de lH-RMN en d4-MeOO a 400 MHz muestra picos en 2,96 (dd , J =3,5 Hz, J = 12,9 Hz, 1H); 2,84 (dd, J =7,8 Hz, J =12,9 Hz, 1H); 2,45 (dd, J =3,1 Hz, J = 16,0 Hz, 1H); 2,33-2,21 (m, 1H); 2,26 (t, J= 7,4 Hz, 2H); 2,15-2,01 (m, 1H); 1,77-1,63 (m, 1H); 1,65-1,52 (m, 2H); 1,42-1,12 (m, 12+2H); 0,94 (d, J =6,6 Hz, 3H); 0,92 (d, J =6,6 Hz, 3H); 0,90 (t, J =6,6 Hz, 2H) ppm.
IR
Se registró el espectro FTIR usando un FT-IR Thermo Nicolet Nexus 870, equipado con un sistema KBr de divisor de haz, un láser He-Ne de 35 mW como la fuente de excitación y un detector KBr OTGS. Se obtuvo el espectro en 32 barridos a una resolución de 4 cm-l.
La muestra (pastillas de KBr) muestra un espectro infrarrojo de transformada de Fourier con bandas de absorción en 2925,9 (s), 2852,3 (s), 2682,1 (m, a), 2162,0 (m, a), 1731,1 (s), 1641,5 (m), 1533,2 (s, a), 1467,6 (m), 1432,8 (m), 1397,4 (s), 1175,9 (s), 1097,9 (m), 851,9 (m), 819,0 (m), 695,5 (m), 561,0 (m) cm-l.
ose
Se registró el análisis de OSC con un Mettler OSC822e. Se pesó una muestra de 6,0580 mg en un crisol de aluminio de 40 ¡..tI con tapa perforada y se calentó, bajo nitrógeno (50 ml/min), a 10°C/min desde 30 hasta 300°C.
El tipo de cristal novedoso de la presente invención muestra múltiples transiciones de fase antes de la fusión. El pico endotérmico estrecho que corresponde al punto de fusión tiene un inicio en 117,08°C (fusión y entalpía de descomposición -154,27 J/g), medido mediante análisis de OSC (10°C/min) (véase la figura 31).
a temperatura ambiente con P20 S durante dos semanas para dar (S)-pregabalina -ácido maleico (1: 1) (ca-cristal o sal) como un polvo blanco con un rendimiento cuantitativo.
5 Se registró el análisis de resonancia magnética nuclear de protones en metanol deuterado (d4MeOH) en un espectrómetro Varian Mercury 400, equipado con una sonda de banda ancha ATB 1H/19F/X de 5 mm. Se obtuvo el espectro disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 mi de disolvente deuterado.
10 El espectro de 1H-RMN en d4-MeOD a 400 MHz muestra picos idénticos a los de la forma obtenida en el ejemplo 4.
Se registró el análisis de resonancia magnética nuclear en estado sólido CPMAS en un 15 espectrómetro Bruker 400 MHz WB a 20°C usando una sonda 1 H/BB. La muestra se empaquetó cuidadosamente en un rotor de circonia cilíndrico de 4 mm de diámetro con tapones de extremo de Kel-F. Las condiciones operativas implicaban pulsos de 4,5 J-ls 90° 1 H Y una fuerza de campo de desacoplamiento de 83,3 kHz mediante la secuencia SPINAL64. Se estableció una referencia externa del espectro de 13C con una muestra de adamantano y
20 entonces volvieron a calcularse los desplazamientos químicos con respecto al Me4Si. Los parámetros de obtención típicos para 13C-CPMAS fueron: anchura espectral, 50 kHz; retraso de recirculación, 2 s; tiempo de obtención, 40 ms; tiempo de contacto, 2,5 ms; y velocidad de rotación, 10kHz.
25 13C-RMN CPMAS: 5 = 23,1; 24,8; 26,5; 32,2; 33,8; 42,2; 44,6; 136,8; 137,5; 170,8; 171,8; 179,3 ppm.
IR
Se registró el espectro FTIR usando un FT-IR Thermo Nicolet Nexus 870, equipado con un 30 sistema KBr de divisor de haz, un láser He-Ne de 35 mW como la fuente de excitación y un 1
detector KBr DTGS. Se obtuvo el espectro en 32 barridos a una resolución de 4 cm-.
La muestra (pastillas de KBr) muestra un espectro infrarrojo de transformada de Fourier con bandas de absorción en La muestra (pastillas de KBr) muestra un espectro infrarrojo de 35 transformada de Fourier con bandas de absorción en 3166,2 (m, a), 2964,2 (m), 1705,6 (m), 1579,9 (m), 1488,9 (m, a), 1387,9 (s), 1353,3 (m), 1320,0 (m), 1260,8 (m), 1232,4 (m), 865,4
(m), 808,8 (m), 751 ,1 (s), 697,4 (s), 658,2 (s) cm-.
Molienda en húmedo con IPA (molienda asistida por disolvente)
Se añadió una gota de IPA a un tubo eppendorf de 2 mi que contenía (S)-pregabalina (44 mg, 0,28 mmol), ácido láurico (56 mg, 0,28 mmol, 1,0 eq.) y tres esferas de molienda de acero inoxidable de 4 mm. Se agitó el reactor 90 minutos a una velocidad de 30 Hz (6 x 15 minutos). Se secó el producto a vacío a temperatura ambiente durante la noche. Se obtuvo ca-cristal de (S)-pregabalina -ácido láurico (1: 1) como un polvo blanco con un rendimiento cuantitativo.
Cristalización en IPA/agua (escala de 1,5 g) Se añadió una mezcla de IPA/agua (10/90 vol/vol) (12 mi) a un matraz de fondo redondo equipado con agitador magnético que contenía (S)-pregabalina (664 mg, 4,17 mmol) y ácido láurico (835 mg, 4,17 mmol, 1,0 eq.). Se calentó la suspensión resultante a reflujo durante 30 min ((S)-pregabalina es soluble a esta temperatura y el ácido láurico se funde), se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se formó un precipitado blanco. Se filtró el sólido con un embudo sinterizado (de porosidad 3) y se secó a vacío a temperatura ambiente para dar el co-cristal de (S)-pregabalina -ácido láurico (1 :1) como un polvo blanco (659 mg, 44% de rendimiento).
Se registró el análisis de resonancia magnética nuclear de protones en metanol deuterado (d4MeOH) en un espectrómetro Varian Mercury 400, equipado con una sonda de banda ancha ATB 1H/19F/X de 5 mm. Se obtuvo el espectro disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 mi de disolvente deuterado.
El espectro de lH-RMN en d4-MeOD a 400 MHz muestra picos en 2,96 (dd, J =3,9 Hz, J = 12,9 Hz, 1 H); 2,84 (dd, J =7,8 Hz, J =12,9 Hz, 1 H); 2,44 (dd, J =3,5 Hz, J =15,6 Hz, 1 H); 2,27 (dd, J =8,6 Hz, J =16,0 Hz, 1H); 2,25 (t, J =7,4 Hz, 2H); 2,15-2,02 (m, 1H); 1,77-1,63 (m, 1H); 1,64-1,53 (m, 2H); 1,40-1,13 (m, 16+2H); 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 0,89 (t, J =7,0 Hz, 2H) ppm.
IR
Se registró el espectro FTIR usando un FT-IR Thermo Nicolet Nexus 870, equipado con un sistema KBr de divisor de haz, un láser He-Ne de 35 mW como la fuente de excitación y un detector KBr DTGS. Se obtuvo el espectro en 32 barridos a una resolución de 4 cm-l.
La muestra (pastillas de KBr) muestra un espectro infrarrojo de transformada de Fourier con bandas de absorción en 2851 ,7 (m), 2156,4 (m, a), 1731,4 (m), 1644,0 (m), 1530,7 (m, a),
Los contenidos de la celda unitaria de esta estructura cristalina se representan en la figura 41 (los átomos de hidrógeno se han omitido para mayor claridad; programa usado: Mercury 2.3,
C.F. Macrae, I.J. Bruno, J.A. Chisholm, P.R. Edgington, P. McCabe, E. Pidcock, L. Rodriguez-Monge, R. Taylor, J. van de Streek y P.A. Wood, J. Appl. Cryst., 41,2008,466-470).
Las posiciones de los picos en el difractograma XRPD simulado a partir de los datos del monocristal son casi idénticas a aquéllas en el experimental presentado anteriormente.
Ejemplo 12: Determinación de la higroscopicidad de los co-cristales y forma cristalina (co-cristal o sal) según la invención:
El objetivo era medir la higroscopicidad de algunas formas cristalinas de la presente invención. Se calculó el porcentaje de aumento de masa con el fin de evaluar la adsorción de agua en las muestras.
Materiales y métodos: El análisis de sorción dinámica de vapor (DVS) es una técnica específicamente diseñada para proporcionar información relacionada con la respuesta del material a cambios en la humedad relativa y TOC. Se usó un equipo 05000 SA DVS de TA Instruments para ejecutar el experimento. Se evaluó la adsorción de agua aumentando la humedad por etapas en un intervalo amplio de desde el 15 hasta el 95% de HR, en temperatura constante. Un programa previo al 5% de HR I 60°C se ejecutó hasta el peso constante de la muestra con el fin de empezar el análisis con la muestra seca.
Se analizaron tres muestras:
Muestra 1: 5 mg del ca-cristal de (S)-pregabalina -L -prolina -HCI (1 :1: 1) del ejemplo 6,
Muestra 2: 8 mg de la forma cristalina (S)-pregabalina -ácido maleico -H20 (1:1 :0,5) (cocristal o sal) del ejemplo 7.
Muestra 3: 11 mg del co-cristal de (S)-pregabalina -ácido láurico (1: 1) del ejemplo 11.
Resultados:
Se controla la variación del peso y se calcula el siguiente porcentaje:
.0. %peso =(Pn-P1)/P1 x 100 en el que: P1 es el peso inicial, Pnes el peso medido para la muestra. Los resultados se resumen en la siguiente tabla 1:
Claims (12)
- Reivindicaciones1. Forma cristalina de pregabalina con al menos un co-formador con las condiciones de que se excluyen
- •
- la forma cristalina de la sal de clorhidrato de pregabalina,
- •
- la forma cristalina de la sal de (S)-mandelato de pregabalina,
- •
- el co-cristal de (S)-pregabalina y ácido (S)-mandélico,
- •
- la forma cristalina de las sales de adición de ácido de pregabalina que son sales de clorhidrato, bromhidrato, hidrosulfato,
- •
- la forma cristalina de la sal de sodio, potasio y magnesio de pregabalina.
-
- 2.
- Forma cristalina según la reivindicación 1, en la que la forma cristalina es la forma cristalina de una salo es un co-cristal.
-
- 3.
- Forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el co-formador se selecciona entre el grupo que consiste en ácido tartárico, ácido benzoico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido láurico, ácido maleico, L-prolina, nicotinamida, ácido málico, urea o sus estereoisómeros; más preferiblemente en la que el co-formador se selecciona entre el grupo que consiste en ácido tartárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido láurico, ácido maleico, L-prolina.
-
- 4.
- Forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la forma cristalina es la forma cristalina de una sal de pregabalina y un ca-formador que es un coformador de sal.
-
- 5.
- Forma cristalina según la reivindicación 4, en la que la pregabalina es (S)-pregabalina.
-
- 6.
- Forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 5, en la que el coformador de sal se selecciona entre el grupo que consiste en ácido tartárico, ácido benzoico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido láurico, ácido maleico, L-prolina, nicotinamida, ácido málico, urea o sus estereoisómeros; más preferiblemente en la que el ca-formador se selecciona entre el grupo que consiste en ácido tartárico, ácido málico, ácido maleico o sus estereoisómeros; lo más preferiblemente en la que el ca-formador se selecciona entre el grupo que consiste en ácido L-(+)-tartárico, ácido L-málico o ácido maleico.
-
- 7.
- Forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en la que la sal se selecciona entre el grupo que consiste en (S)-pregabalina-ácido L-(+)-tartárico (1:1), (S)pregabalina-ácido L-( + )-tartárico-H20 (1:1:1), (S)-pregabalina-ácido L-málico (1: 1), (S)pregabalina-ácido maleico (1: 1), (S)-pregabalina-ácido maleico-H20 (1: 1 :0,5) o (S)pregabalina-ácido maleico anhidro (1 :1); preferiblemente en la que la sal se selecciona entre el grupo que consiste en (S)pregabalina-ácido L-(+ )-tartárico-H20 (1: 1: 1), (S)-pregabalina-ácido L-málico (1: 1) o (S)pregabalina-ácido maleico (1 : 1 ).
-
- 8.
- Forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el compuesto es un co-cristal que comprende pregabalina como base libre o como su sal farmacéuticamente aceptable y al menos un co-formador que es un formador de co-cristal.
-
- 9.
- Forma cristalina según la reivindicación 8, en la que la pregabalina es (S)-pregabalina.
-
- 10.
- Forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 8 ó 9, en la que el formador de co-cristal se selecciona entre el grupo que consiste en ácido tartárico, ácido benzoico, ácido cáprico, ácido caprílico. ácido láurico, ácido maleico, prolina o sus estereoisómeros; más preferiblemente en la que el co-formador se selecciona entre el grupo que consiste en ácido tartárico, ácido benzoico, ácido maleico. prolina, ácido caprílico, ácido cáprico. ácido láurico o sus estereoisómeros; lo más preferiblemente en la que el co-formador se selecciona entre el grupo que consiste en ácido benzoico, L-prolina, ácido caprílico, ácido cáprico o ácido láurico.
-
- 11.
- Forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en la que el co-cristal se selecciona entre (S)-pregabalina-ácido L -tartárico (1: 1), (S)-pregabalina-ácido benzoico (1:1), (S)-pregabalina-L-prolina-HCI (1 :1:1), (S)-pregabalina-ácido maleico-H20 (1:1 :0,5), (S)-pregabalina-ácido caprílico (1: 1), (S)-pregabalina-ácido cáprico (1: 1), (S)-pregabalinaácido maleico anhidro (1:1) o (S)-pregabalina-ácido láurico (1:1); más preferiblemente en la que el co-cristal se selecciona entre (S)-pregabalina-ácido benzoico (1: 1), (S)-pregabalina-L-prolina-HCI (1:1: 1), (S)-pregabalina-ácido caprílico (1: 1), (S)-pregabalina-ácido cáprico (1: 1); o (S)-pregabalina-ácido láurico (1: 1).
-
- 12.
- Forma cristalina según la reivindicación 2, en la que la forma de cristal se selecciona entre formas de (S)-pregabalina-ácido L -( + )-tartárico (1: 1), (S)-pregabalina-ácido maleico-H20
(1:1 :0,5) o (S)-pregabalina-ácido maleico anhidro (1:1).
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Citations (5)
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|---|---|---|---|---|
| WO2008138874A1 (en) * | 2007-05-09 | 2008-11-20 | Chemo Ibérica, S.A. | Process for preparing (s)-pregabalin by optical resolution of racemic pregabalin |
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008138874A1 (en) * | 2007-05-09 | 2008-11-20 | Chemo Ibérica, S.A. | Process for preparing (s)-pregabalin by optical resolution of racemic pregabalin |
| WO2009044409A2 (en) * | 2007-10-01 | 2009-04-09 | Natco Pharma Limited | Novel resolution process for pregabalin |
| US20090170945A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Westheim Raymond J H | Pregabalin salts |
| US20110098502A1 (en) * | 2008-01-02 | 2011-04-28 | Zheijiang Jiuzhou Pharmaceutical Co., Ltd. | New process for resolving s-3- (aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
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