ES2905733T3 - Cristales de derivado de amina cíclica y uso farmacéutico de los mismos - Google Patents

Abstract

Un cristal de (S)-1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-hidroxi-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona, que tiene picos en ángulos de difracción 2θ (°) de 15,3 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 21,8 ± 0,2 y 23,0 ± 0,2 en difracción de rayos X en polvo.

Description

DESCRIPCIÓN

Cristales de derivado de amina cíclica y uso farmacéutico de los mismos

Campo técnico

[0001] La presente invención se refiere a un cristal de un derivado de amina cíclica y un uso farmacéutico del mismo. TÉCNICA ANTERIOR

[0002] El dolor se refiere a una experiencia sensorial y emocional desagradable con daño tisular real o potencial. El dolor se clasifica principalmente como dolor nociceptivo, dolor neuropático o dolor psicógeno debido a su causa. Además, el síndrome de fibromialgia se conoce como un dolor de causa desconocida.

[0003] El dolor neuropático es un dolor patológico debido a una disfunción del propio sistema nervioso periférico o central, que se refiere a un dolor causado por daño directo u opresión del tejido nervioso a pesar del hecho de que el nociceptor no se somete a una estimulación nociva. Los anticonvulsivos, antidepresivos, ansiolíticos y antiepilépticos como la gabapentina y la pregabalina se utilizan como agentes terapéuticos para el dolor neuropático.

[0004] El síndrome de fibromialgia es una enfermedad que se acompaña de dolor sistémico como síntoma principal y síntomas secundarios que incluyen síntomas neuropsiquiátricos y neurovegetativos. Como agentes terapéuticos para el síndrome de fibromialgia, se utilizan principalmente pregabalina aprobada en los Estados Unidos y Japón y duloxetina y milnaciprán aprobados en los Estados Unidos. También se utilizan agentes antiinflamatorios no esteroides, compuestos opioides, antidepresivos, anticonvulsivos y antiepilépticos, que no están aprobados como agentes terapéuticos para el síndrome de fibromialgia. Tenga en cuenta que los efectos terapéuticos de los agentes antiinflamatorios no esteroideos y los compuestos opioides generalmente se consideran débiles (literatura no de patente 1).

[0005] Mientras tanto, la literatura de patente 1 describe que ciertos tipos de piperidinas sustituidas tienen actividad cardiotónica. La literatura de patentes 2 describe que los derivados de imidazol muestran la acción inhibidora de FXa. La literatura de patentes 3 sugiere que las piperidinas sustituidas tienen una eficacia farmacológica potencial contra el sobrepeso o la obesidad. La literatura de patentes 4 y 5 describe que los derivados de imidazol tienen acción analgésica.

[0006] Además, los productos farmacéuticos necesitan mantener la calidad de los procesos a largo plazo de distribución, almacenamiento, y similares, y compuestos químicos a estar contenidos ya que se requieren ingredientes activos para tener altos niveles de estabilidad química y física. Por lo tanto, en general, para un ingrediente activo de un producto farmacéutico, se emplea el cristal que se espera que tenga mayor estabilidad que una materia amorfa. Si se obtiene tal cristal, se puede esperar el efecto de purificación por recristalización tras la producción. Además, es preferible el cristal que tiene baja higroscopicidad desde el punto de vista de mantener la estabilidad y la manipulación durante la producción, el almacenamiento, la formulación y el análisis de una sustancia farmacéutica.

[0007] Con el fin de obtener un cristal de un compuesto para ser un ingrediente activo de un producto farmacéutico, es necesario examinar las diversas condiciones para la precipitación de cristales a partir de una solución. Es común seleccionar un disolvente en donde la solubilidad del compuesto a temperatura ambiente no sea tan grande y realizar la cristalización en condiciones en las que el compuesto se disuelve para dar como resultado una posible concentración más alta.

LISTA DE REFERENCIAS DOCUMENTACIÓN DE PATENTES

[0008]

Documentación de patentes 1: Patente francesa N° 2567885

Documentación de patentes 2: Publicación de patente JP (Kokai) N° 2006-008664

Documentación de patentes 3: Publicación internacional WO 2003/031432

Documentación de patentes 4: Publicación internacional WO 2013/147160

Documentación de patentes 5:Publicación Internacional WO 2015/046403

DOCUMENTACIÓN NO DE PATENTES

[0009] Documentación no de patentes 1: Okifuji et al, Pain and Therapy, 2013, vol. 2, págs. 87-104

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

PROBLEMA TÉCNICO

[0010] Sin embargo, en el tratamiento con agentes terapéuticos convencionales para el dolor neuropático, es muy frecuente que se produczan efectos secundarios del sistema nervioso central como mareos, náuseas o vómitos. Para permitir la administración a largo plazo, se ha esperado el desarrollo de un nuevo agente terapéutico para el dolor neuropático.

[0011] Incluso pregabalina, duloxetina y milnacipran, que son aprobados como agentes terapéuticos para el síndrome de fibromialgia, no tienen efectos terapéuticos clínicamente satisfactorios sobre el síndrome de fibromialgia. Además, al ser la diferencia de eficacia entre los pacientes también grande, se ha deseado el desarrollo de un nuevo agente terapéutico para el síndrome de fibromialgia que tenga una fuerte actividad farmacológica y ejerza efectos terapéuticos en una amplia variedad de pacientes.

[0012] Además, en consideración de un envase de dosis con otros agentes, es preferible que los agentes terapéuticos novedosos para el dolor neuropático y agentes terapéuticos para el síndrome de fibromialgia que pueden resolver los problemas anteriores sean cristales que tienen una baja higroscopicidad y una excelente solubilidad y estabilidad química y física, y es más preferible que se pueda esperar que tales cristales tengan el efecto de purificación tras la producción.

[0013] Documentación de patentes 1 sugiere que las piperidinas descritas sustituidas son eficaces para la migraña, y la documentación de patentes 4 y 5 describen que los derivados de imidazol descritos tienen la acción analgésica. Sin embargo, la documentación de patentes 1, 4 y 5 no describe el compuesto que se revela en el presente documento que tiene la acción analgésica o sugiere la relación entre la acción analgésica y la estructura química del mismo. Con respecto al derivado de imidazol descrito en la documentación de patentes 2 y las piperidinas sustituidas descritas en la documentación de patentes 3, no se describe ni sugiere que tengan al menos una posibilidad de tener la acción analgésica.

[0014] Además, la documentación de patentes 1 a 5 no describen la cristalización de los compuestos descritos, y tampoco sugieren una posibilidad de adquirir cristales prometedores como productos farmacéuticos.

[0015] Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar un cristal que sea útil como producto farmacéutico de un compuesto que tenga acción analgésica sobre el dolor neuropático y/o el síndrome de fibromialgia. SOLUCIÓN AL PROBLEMA

[0016] Los presentes inventores llevaron a cabo estudios intensivos para conseguir el objeto anterior. Como resultado, los inventores encontraron un compuesto que tiene una fuerte acción analgésica contra el dolor y, en particular, el dolor neuropático y/o el síndrome de fibromialgia, y encontraron además un cristal del compuesto que tiene baja higroscopicidad y excelente solubilidad y estabilidad química y física.

[0017] Específicamente, la presente invención proporciona un cristal de (S)-1 -(4-(dimetilamino)piperidin-1 -il)-3-hidroxi-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona (en lo sucesivo denominado "compuesto (I)") representado por la siguiente fórmula química (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

[0018] El cristal de arriba es un cristal que tiene picos a ángulos de difracción 20 (°) de 15,3, 16,0, 19,0, 21,8, y 23,0 en polvo de difracción de rayos X, y es preferiblemente un cristal que tiene un pico endotérmico a 120°C a 124°C en análisis térmico termogravimétrico-diferencial simultáneo.

[0019] El cristal anterior es un cristal que tiene una baja higroscopicidad y una excelente solubilidad y estabilidad química y física como un producto farmacéutico, y tiene el efecto de purificación en la producción.

[0020] La presente invención también se refiere a un cristal de disulfonato de etano del compuesto (I) que tiene picos a ángulos de difracción 20 (°) de 12,6, 16,0, 17,7, 18,5, y 21,3 en polvo de difracción de rayos X, y es preferiblemente un cristal que tiene un pico endotérmico a 173°C a 177°C en análisis térmico termogravimétrico-diferencial simultáneo.

[0021] El cristal anterior es un cristal que tiene una baja higroscopicidad y una excelente solubilidad y estabilidad química y física como un producto farmacéutico, y tiene el efecto de purificación en la producción.

[0022] Además, la presente invención proporciona un medicamento que comprende el cristal del compuesto (I) o del disulfonato de etano del mismo como ingrediente activo.

[0023] El medicamento es preferiblemente un agente analgésico y más preferiblemente un agente terapéutico para el dolor neuropático o el síndrome de la fibromialgia.

[0024] El agente terapéutico para el dolor neuropático o el agente terapéutico para el síndrome de fibromialgia ejerce una excelente acción analgésica y, en particular, un efecto terapéutico sobre el dolor neuropático o el síndrome de la fibromialgia. El agente terapéutico tiene una estabilidad de almacenamiento favorable y puede administrarse por vía oral o parenteral directamente o después de mezclarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0025] Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el cristal del compuesto (I) o del disulfonato de etano del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0026] Además, la presente invención proporciona un cristal del compuesto (I) o del disulfonato de etano del mismo para uso como una medicina.

[0027] Aún más, la presente invención proporciona un cristal del compuesto (I) o del disulfonato de etano del mismo para uso en el tratamiento del dolor, y, en particular, dolor neuropático o el síndrome de la fibromialgia.

[0028] Sin embargo, la presente invención proporciona el uso del cristal del compuesto (I) o del disulfonato de etano del mismo para el tratamiento del dolor, y, en particular, dolor neuropático o el síndrome de la fibromialgia.

[0029] Sin embargo, la presente invención proporciona el uso del cristal del compuesto (I) o del disulfonato de etano mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, y, en particular, dolor neuropático o el síndrome de la fibromialgia.

[0030] Sin embargo, la presente invención proporciona un método para tratar el dolor, y, en particular, dolor neuropático o el síndrome de la fibromialgia, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del cristal del compuesto (I) o del disulfonato de etano mismo a un paciente que necesita el tratamiento.

EFECTOS VENTAJOSOS DE LA INVENCIÓN

[0031] El cristal de acuerdo con la presente invención muestra una fuerte acción analgésica en el dolor, y, en particular, dolor neuropático y/o síndrome de fibromialgia, tiene higroscopicidad más baja que una materia amorfa de los mismos, y tiene una excelente solubilidad y estabilidad química y física y, por lo tanto, puede usarse favorablemente como ingrediente activo de un producto farmacéutico.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0032]

[Figura 1] La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal de Forma A del compuesto (I).

[Figura 2] La Figura 2 es una curva de análisis térmico diferencial obtenida por análisis térmico termogravimétricodiferencial simultáneo del cristal de Forma A del compuesto (I).

[Figura 3] La Figura 3 es un patrón de difracción de rayos X en polvo de un cristal de Forma B de disulfonato de etano del compuesto (I).

[Figura 4] La Figura 4 es una curva de análisis térmico diferencial obtenida por análisis térmico termogravimétricodiferencial simultáneo del cristal de Forma B de disulfonato de etano del compuesto (I).

[Figura 5] La Figura 5 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto (I) en ratas modelo de ligadura del nervio espinal (administración oral).

[Figura 6] La Figura 6 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto (I) en ratas modelo de fibromialgia (administración oral).

DESCRIPCIÓN DE LAS FORMAS DE REALIZACIÓN

[0033] El cristal de la presente invención se caracteriza porque se trata de un cristal del compuesto (I) o de la sal farmacológicamente aceptable del mismo. Un ejemplo representativo del cristal del compuesto (I) es el cristal de Forma A que se describe en detalle a continuación. Un ejemplo representativo del cristal de la sal del compuesto (I) es el cristal de forma B de disulfonato de etano.

[0034] Una forma cristalina se identifica sobre la base de los picos característicos que se muestran en un patrón de difracción de rayos X en polvo y/o picos endotérmicos de una curva de análisis térmico diferencial (en lo sucesivo denominado "curva DTA") obtenido por análisis térmico termogravimétrico diferencial simultáneo (en lo sucesivo denominado "TG-DTA"). Un patrón de difracción de rayos X en polvo y una curva DTA pueden diferir hasta cierto punto dependiendo de las condiciones de medición. Por ejemplo, normalmente es aceptable que un ángulo de difracción 20 en un patrón de difracción de rayos X en polvo tenga un margen de error de ± 0,2°.

[0035] Como se muestra en la Figura 1, el cristal de Forma A del compuesto (I) se caracteriza porque tiene picos de difracción a ángulos 20 (°) de 15,3, 16,0, 19,0, 21,8 y 23,0 en polvo de difracción de rayos X. Además, el cristal de Forma A del compuesto (I) da la curva DTA mostrada en la Figura 2 y tiene un pico endotérmico a 122°C, es decir, 120°C a 124°C.

[0036] Como se muestra en la Figura 3, el cristal de Forma B de disulfonato de etano del compuesto (I) se caracteriza porque tiene picos de difracción a ángulos 20 (°) de 12,6, 16,0, 17,7, 18,5, y 21,3 en difracción de rayos X en polvo. Además, el cristal de Forma B de disulfonato de etano del compuesto (I) da la curva DTA mostrada en la Figura 4 y tiene un pico endotérmico a 175°C, es decir, de 173°C a 177°C.

[0037] La difracción de rayos X en polvo para obtener un patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal de Forma A del compuesto (I) se puede realizar usando un difractómetro de rayos X en polvo en las siguientes condiciones. Aquí, se prepara una muestra de medición llenando una muestra en una placa de muestra (material: silicio; profundidad: 0,2 mm) y nivelando la superficie de la muestra.

«Condiciones de difracción de rayos X en polvo>>

[0038]

Fuente de rayos X: radiación CuKa

* Se utilizó un monocromador de cristal curvo (grafito)

Salida: 40 kV/50 mA

Rendija de divergencia: 1/2°

Rendija vertical: 5 mm

Rendija de dispersión: 1/2°

Rendija receptora: 0,15 mm

Detector: Contador de centelleo

Modo de escaneo: escaneo 20/0, escaneo continuo

Intervalo de medición (20): 2° a 40°

Velocidad de escaneo (20): 2°/min

Paso de escaneo (20): 0,02°

[0039] La difracción de rayos X en polvo para obtener un patrón de difracción de rayos X en polvo de cristal de Forma B de disulfonato de etano del compuesto (I) se puede realizar usando un difractómetro de rayos X en polvo en las siguientes condiciones. Aquí, se prepara una muestra de medición llenando una muestra en una placa de muestra (material: silicio; profundidad: 0,2 mm) y nivelando la superficie de la muestra.

«Condiciones de difracción de rayos X en polvo»

[0040]

Fuente de rayos X: radiación CuKa

* Se utilizó un monocromador de cristal curvo (grafito)

Salida: 40 kV/50 mA

Rendija de divergencia: 1/2°

Rendija de limitación vertical: 5 mm

Rendija de dispersión: 1/2°

Rendija de recepción: 0,15 mm

Detector: Contador de centelleo

Modo de escaneo: escaneo 20/0, escaneo continuo

Intervalo de medición (20): 2° a 30°

Velocidad de escaneo (20): 4°/min

Paso de escaneo (20): 0,02°

[0041] Un pico endotérmico se refiere a la temperatura de la parte superior del pico en una curva DTA. El TG-DTA para obtener una curva DTA se puede medir usando un sistema TG-DTA en las siguientes condiciones.

«Condiciones TG-DTA»

[0042]

Velocidad de calentamiento: 5°C/min

Atmósfera: Nitrógeno seco (velocidad de flujo: 100 mL/min)

Célula de muestra: Célula abierta de aluminio

Peso de la muestra: 1 a 15 mg

[0043] Cristal de Forma A del compuesto (I) puede obtenerse disolviendo el compuesto (I) en cualquier forma en acetato de etilo a una concentración de 10 a 400 mg/ml, seguido de reposo o agitación a temperatura ambiente.

[0044] Cristal de Forma A del compuesto (I) se puede preparar disolviendo el compuesto (I) en una forma cualquiera en un disolvente, que es preferiblemente un alcohol, aromático, éter, cetona, éster, disolvente de halógeno, o nitrilo y añadir un cristal de Forma A del compuesto (I) obtenido de antemano como un cristal semilla, seguido de reposo o agitación a temperatura ambiente.

[0045] Los ejemplos del disolvente alcohólico incluyen metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil-1-propanol, 1-pentanol y 3-metil-1-butanol.

[0046] Los ejemplos del disolvente aromático incluyen benceno, clorobenceno, tolueno, xileno y cumeno.

[0047] Los ejemplos del disolvente de éter incluyen éter dietílico, tetrahidrofurano, t-butilmetiléter y 1,4-dioxano.

[0048] Los ejemplos del disolvente de cetona incluyen acetona, 2-butanona, 4-metil-2-pentanona y 2-hexanona.

[0049] Los ejemplos del disolvente éster incluyen formato de etilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo y acetato de n-butilo.

[0050] Los ejemplos del disolvente halógeno incluyen cloroformo, diclorometano y 1,2-dicloroeteno.

[0051] Los ejemplos del disolvente de nitrilo incluyen acetonitrilo y propionitrilo.

[0052] Los ejemplos de la sal farmacológicamente aceptable del compuesto (I) incluyen: sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, sulfato, nitrato, bromhidrato y fosfato; sales de ácidos carboxílicos orgánicos tales como acetato, trifluoroacetato, lactato, citrato, maleato, benzoato, oxalato, malonato, gluconato, glutarato, malato, tartrato, salicilato, xinafoato, ascorbato, adipato, cinamato, fumarato, mandelato, succinato y pamoato; y sales de ácido sulfónico orgánico tales como metanosulfonato, p-toluensulfonato, canforsulfonato y disulfonato de etano.

[0053] Cristal de Forma B de disulfonato de etano del compuesto (I) se puede obtener añadiendo ácido 1,2-etanodisulfónico dihidratado y agua destilada al compuesto (I) en cualquier forma para disolver el compuesto (I), eliminar el disolvente por liofilización y añadir acetona, seguido de reposo o agitación a temperatura ambiente.

[0054] El cristal del compuesto (I) o de la sal farmacológicamente aceptable del mismo puede ser evaluado en términos de la acción analgésica y, en particular, el efecto de dolor y/o tratamiento del síndrome de fibromialgia neuropático usando animales modelo apropiados. Ejemplos de un modelo animal apropiado para el dolor neuropático incluyen ratones o ratas modelo de ligadura del nervio espinal (Kim et al., Pain, 1992, vol. 50, págs. 355-363) o ratones o ratas modelo de ligadura parcial del nervio ciático (Malmberg et al., Pain, 1998, vol. 76, págs. 215-222). Ejemplos de un modelo animal apropiado para el síndrome de fibromialgia incluyen ratones o ratas modelo de fibromialgia (Sluka et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2002, vol. 302, págs. 1146-1150; Nagakura et al., Pain, 2009, vol 146, págs. 26-33; Sluka et al., Pain, 2009, vol. 146, págs. 3-4).

[0055] El cristal del compuesto (I) o de la sal farmacológicamente aceptable del mismo tiene una excelente acción analgésica y, en particular, un excelente dolor neuropático y/o efecto del tratamiento de síndrome de fibromialgia y de este modo se puede utilizar como una medicina. Se usa preferiblemente como un agente analgésico y particularmente preferiblemente como un agente terapéutico para el dolor neuropático y/o un agente terapéutico para el síndrome de fibromialgia.

[0056] Los ejemplos del dolor neuropático incluyen dolor por cáncer, dolor por herpes, neuralgia posherpética, neuralgia relacionada con el SIDA, neuropatía diabética dolorosa y neuralgia del trigémino.

[0057] El síndrome de fibromialgia mencionado anteriormente se refiere a los síntomas diagnosticados como síndrome de fibromialgia por un médico especialista. El diagnóstico por parte de un médico especialista generalmente se realiza con referencia al estándar de clasificación del Colegio Americano de Reumatología.

[0058] El cristal del compuesto (I) o de la sal farmacológicamente aceptable del mismo es útil para el tratamiento de dolor agudo y crónico. El dolor agudo generalmente se observa en un período corto de tiempo. Los ejemplos de dolor agudo incluyen dolor posoperatorio, dolor después de la extracción de un diente y neuralgia del trigémino. El dolor crónico se define como un dolor que suele durar de 3 a 6 meses e incluye dolor somatógeno y dolor psicógeno. Los ejemplos de dolor crónico incluyen artritis reumatoide, osteoartritis y neuralgia posherpética.

[0059] En un caso en el que el cristal del compuesto (I) o de la sal farmacológicamente aceptable del mismo se administra a, por ejemplo, un mamífero (p. ej., un ratón, rata, hámster, conejo, perro, mono, bovino, oveja, o humano), ejerce una excelente acción analgésica, y en particular, un excelente efecto de tratamiento del dolor neuropático y/o síndrome de fibromialgia.

[0060] En un caso en el que el cristal del compuesto (I) o de la sal farmacológicamente aceptable del mismo se usa como una medicina, es posible administrar por vía oral o parenteral del cristal del compuesto (I) o de la sal farmacológicamente aceptable del mismo directamente o después de mezclarlo con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0061] Los ejemplos de la forma de dosificación de un medicamento que comprende el cristal del compuesto (I) o de la sal farmacológicamente aceptable del mismo como ingrediente activo para administración oral incluyen tabletas (incluidas tabletas recubiertas de azúcar y tabletas recubiertas con película), píldoras, gránulos, polvos, cápsulas (incluidas cápsulas blandas y microcápsulas), jarabes, emulsiones y suspensiones. Ejemplos de la forma de dosificación de un medicamento que comprende el cristal del compuesto (I) o de la sal farmacológicamente aceptable del mismo como ingrediente activo para administración parenteral incluyen inyecciones, infusiones, gotas, supositorios, linimentos endérmicos y parches adhesivos. Además, también es eficaz combinar el medicamento con una base adecuada (p. ej., un polímero de ácido butírico, un polímero de ácido glicólico, un copolímero de ácido butírico-ácido glicólico, una mezcla de un polímero de ácido butírico y un polímero de ácido glicólico, o un éster de ácido graso de poliglicerol) para formar una formulación de liberación sostenida.

[0062] Las formulaciones en las formas de dosificación mencionadas anteriormente se pueden preparar de acuerdo con métodos de preparación conocidos usados comúnmente en el campo de las formulaciones. En tal caso, las preparaciones se pueden realizar añadiendo, p. ej., un excipiente, un aglutinante, un lubricante, un agente desintegrante, un agente edulcorante, un tensioactivo, un agente de suspensión o un agente emulsionante comúnmente utilizado en el campo de las formulaciones, si es necesario.

[0063] Las preparaciones de comprimidos se pueden realizar añadiendo, p. ej., un excipiente, un aglutinante, un desintegrante o un lubricante, y las preparaciones de comprimidos y gránulos se pueden realizar añadiendo, p. ej., un excipiente, un aglutinante o un agente desintegrante. Además, se pueden realizar preparaciones de polvos y cápsulas añadiendo, p. ej., un excipiente, se pueden realizar preparaciones de jarabes añadiendo, p. ej., un edulcorante, se pueden realizar preparaciones de emulsiones o suspensiones añadiendo, p. ej., un tensioactivo, un agente de suspensión o un agente emulsionante.

[0064] Los ejemplos de excipientes incluyen lactosa, glucosa, almidón, sacarosa, celulosa microcristalina, glicirriza en polvo, manitol, hidrogenocarbonato de sodio, fosfato de calcio y sulfato de calcio.

[0065] Los ejemplos de aglutinantes incluyen pasta de almidón, una solución de goma arábiga, una solución de gelatina, una solución de tragacanto, una solución de carboximetilcelulosa, una solución de alginato de sodio y glicerina.

[0066] Los ejemplos de agentes desintegrantes incluyen almidón y carbonato cálcico.

[0067] Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de calcio y talco purificado.

[0068] Los ejemplos de agentes edulcorantes incluyen glucosa, fructosa, azúcar invertido, sorbitol, xilitol, glicerina y jarabe simple.

[0069] Los ejemplos de tensioactivos incluyen laurilsulfato de sodio, polisorbato 80, éster de ácido mongraso de sorbitán y polioxil 40 de ácido esteárico.

[0070] Los ejemplos de agentes de suspensión incluyen goma arábiga, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa y bentonita.

[0071] Los ejemplos de agentes emulsionantes incluyen goma árabe, goma de tragacanto, gelatina y polisorbato 80.

[0072] Además, en un caso en el que un medicamento que comprende el cristal del compuesto (I) o de la sal farmacológicamente aceptable del mismo como un ingrediente activo se prepara en cualquiera de las formas de dosificación anteriores, es posible añadir un agente colorante, un agente conservante, una fragancia, un agente aromatizante, un estabilizador, un espesante o similar, que se usa comúnmente en el campo de las formulaciones.

[0073] La dosis del cristal del compuesto (I) o de la sal farmacológicamente aceptable del mismo para ser administrada como medicamento en la práctica clínica se puede determinar apropiadamente dependiendo de los síntomas, la edad, peso corporal, sexo, método de administración, y otros factores. Por ejemplo, en el caso de la administración oral a un adulto (peso corporal: aproximadamente 60 kg), es preferible administrar el medicamento en una a tres dosis divididas correspondientes a una cantidad de ingrediente activo en un intervalo de 1 a 1.000 mg. En el caso de la administración parenteral a un adulto (peso corporal: alrededor de 60 kg), es preferible administrar el medicamento por vía intravenosa en forma de inyección correspondiente a una cantidad de ingrediente activo en un rango de 0,01 a 100 mg por peso corporal.

[0074] Con el fin de complementar o mejorar el efecto terapéutico o profiláctico o para reducir la dosificación, el cristal del compuesto (I) o de la sal farmacológicamente aceptable del mismo puede mezclarse o usarse en combinación con otros fármacos en una relación de mezcla apropiada. En tal caso, los ejemplos de otros medicamentos incluyen: antidepresivos como amitriptilina, milnaciprán y duloxetina; ansiolíticos como alprazolam; anticonvulsivos como carbamazepina; anestésicos locales como lidocaína; agonistas simpáticos como la adrenalina; antagonistas del receptor de NMDA tales como ketamina; inhibidores de la transaminasa g A bA tales como valproato de sodio; bloqueadores de los canales de calcio como la pregabalina; antagonistas del receptor de serotonina como risperidona; potenciadores de la función del receptor GABA tales como diazepam; y fármacos antiinflamatorios como diclofenaco.

EJEMPLOS

[0075] En lo sucesivo, la presente invención se describirá específicamente con referencia a los siguientes ejemplos a continuación. Sin embargo, la presente invención no se limita a ello.

[0076] El compuesto (I) y los materiales y productos intermedios del compuesto (I) se sintetizaron por el método descrito en el siguiente Ejemplo de referencia. Nótese que los compuestos disponibles comercialmente se usaron como compuestos usados para la síntesis de los compuestos de ejemplo de referencia, para lo cual no se describe en este documento el método de síntesis.

[0077] En la siguiente descripción, los nombres de los disolventes que se muestran en los datos de RMN indican que se utilizan para la medición. Además, los espectros de RMN de 400 MHz se midieron usando un espectrómetro de resonancia magnética nuclear de la serie JNM-AL 400 (fabricado por JEOL Ltd.). Los desplazamientos químicos se expresan en términos de ó (unidad: ppm) basado en tetrametilsilano como referencia, y las señales están representadas por s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), quint (quinteto), sept (septeto), m (multiplete), br (ancho), dd (doble doblete), dt (doble triplete), ddd (doble doble doblete), dq (doble cuarteto), td (triple doblete) y tt (triple triplete). Los espectros ESI-MS se midieron utilizando Agilent Technologies 1200 Series, G6130A (fabricado por Agilent Technologies, Inc.). Todos los disolventes utilizados aquí eran productos disponibles comercialmente. Para la cromatografía en columna flash, se usó YFLC W-prep 2XY (fabricado por Yamazen Corporation).

(EJEMPLO DE REFERENCIA 1) Preparación de la materia amorfa del compuesto (I):

[0078] Se añadió el catalizador de cloro[(S,S)-N-[2-[2-(4-metilbenciloxi)etil]amino-1,2-difeniletil]-ptoluenosulfonamida]rutenio (II) (175 mg, 0,263 mmol) a una solución de alcohol isopropílico (90 ml) de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propano-1,3-diona (3,0 g, 10,8 mmol) en una atmósfera de gas nitrógeno y la solución se agitó a una temperatura interior de 80°C durante 18 horas. La solución de reacción se concentró y el líquido resultante se transfirió a un embudo de decantación con 42,8 g de agua destilada. Después de la extracción con acetato de etilo, la capa de acetato de etilo se extrajo con agua destilada y todas las capas acuosas se combinaron y concentraron. Después de la concentración, se añadió acetato de etilo y se llevó a cabo una deshidratación azeotrópica con un evaporador. El residuo se reemplazó con cloroformo y el concentrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice NH, cloroformo). El secado se realizó a presión reducida a 40°C o menos durante 40 horas. Por tanto, se obtuvo una materia amorfa del compuesto (I) (2,45 g, 8,7 mmol, 81%). Se llevó a cabo la medición por difracción de rayos X en polvo y se confirmó un halo amorfo a partir de los resultados.

[0079] Cromatografía líquida de alta resolución (en lo sucesivo, "HPLC"); Tiempo de retención: 19,0 min; Sistema de HPLC Aparato: Prominencia fabricado por Shimadzu Corporation; Longitud de onda de detección: 210 nm; Columna: Scherzo SS-C18, (diámetro interior: 3,0 mm, longitud: 150 mm, tamaño de partícula: 3 pm) (Imtakt Corporation); Temperatura de la columna: 40°C; Fase móvil A: 10 mmol/L de solución acuosa de dihidrogenofosfato de potasio/acetonitrilo = 90/10 (v/v); Fase móvil B: 100 mmol/L de solución acuosa de dihidrogenofosfato de potasio/acetonitrilo = 50/50 (v/v); Composición de la fase móvil B: 0 a 5 min: 30%, 5 a 15 min: 30^100% , 15 a 25 min: 100%, 25 a 25,1 min: 100^30%, 25,1 a 30 min: 30%; Velocidad de flujo: 1,0 ml/min; Volumen de inyección de muestra: 10 pL

1H-RMN (400 MHz, CDCla) ó: 1,32-1,53 (2H, m), 1,82-1,92 (2H, m), 2,27-2,41 (7H, m), 2,60-2,72 (1H, m), 2,98-3,23 (3H, m), 3,77 (3H, s), 3,99-4,08 (1H, m), 4,58-4,82 (2H, m), 5,18-5,26 (1H, m), 6,86 (1H, s), 6,93 (1 H, s). ESI-MS: m/z = 281 (M+H)+.

(EJEMPLO DE REFERENCIA 2) Síntesis de 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1,3-diona:

[0080]

[0081] Se añadió gota a gota una solución de tetrahidrofurano de diisopropilamida de litio (2,0 M, 7,05 ml, 14,1 mmol) a una solución de tetrahidrofurano (20 ml) de 1-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)etanona (1,00 g, 5,87 mmol) a -78°C y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió una solución en tetrahidrofurano (9,0 ml) de 1-metil-1H-imidazol-2-carboxilato de etilo (1,09 g, 7,05 mmol) a la solución de reacción a la misma temperatura, se agitó durante 1 hora y se agitó adicionalmente a 0°C durante 1 hora. A la solución de reacción, se le añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución acuosa de carbonato de potasio en ese orden, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio al 10%, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. A continuación, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice NH, hexano/acetato de etilo), obteniendo así 1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-ilo)propan-1,3-diona (0,990 g, 3,56 mmol, 61%) como un aceite incoloro. 1H-R^m N (400 MHz, CDCb) ó: 1,32-1,5 (2H, m), 1,80-1,94 (2H, m), 2,22-41 (7H, m), 2,60-2,70 (1H, m), 3,03-3,13 (1H, m), 3,80-3,89 (1H, m), 4,01 (3H, s), 4,23 (2H, dd, J = 15,6, 36,8 Hz), 4,55-4,67 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7,14 (1 H, s). ESI-MS: m/z = 279 (M+H)+.

(EJEMPLO DE REFERENCIA 3) Síntesis de 1-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)etanona:

[0082]

[0083] Se añadieron piridina (0,922 ml, 9,75 mmol) y anhídrido acético (0,946 ml, 11,7 mmol) a 0°C a una solución de diclorometano (7,8 ml) de 4-dimetilaminopiperidina (1,00 g, 7,79 mmol) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la solución de reacción, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio al 10%, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. A continuación, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice NH, cloroformo/metanol), obteniendo así 1-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)etanona (0,869 g, 6,78 mmol, 87%) como un aceite incoloro. 1H-RMN (400 MHz, CDCb) ó: 1,30­ 1,47 (2H, m), 1,79-1,92 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,25-2,40 (7H, m), 2,53-2,63 (1H, m), 3,01-3,11 (1H, m), 3,81-3,90 (1H, m), 4,58-4,66 (1H, m). ESI-MS: m/z = 171 (M+H)+.

(EJEMPLO DE REFERENCIA 4) Síntesis de 1-metil-1H-imidazol-2-carboxilato de etilo:

[0084]

[0085] Se añadieron trietilamina (3,40 ml, 24,4 mmol) y cloroformiato de etilo (2,34 ml, 24,4 mmol) a 0°C a una solución de acetonitrilo (4,0 ml) de 1-metil-1H-imidazol (1,00 g, 12,2 mmol), y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice, hexano/acetato de etilo), obteniendo así 1-metil-1H-imidazol-2-carboxilato de etilo (1,50 g, 9,73 mmol, 80%) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCb) ó: 1,42 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,01 (3 H, s), 4,40 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,01-7,03 (1 H, m), 7,13-7,15 (1 H, m). ESI-MS: m/z = 155 (M+H)+.

(EJEMPLO 1) Producción de cristal de Forma A del compuesto (I) (Método 1):

[0086] La materia amorfa (5 mg) del compuesto (I) se pesó en un vial de vidrio de borosilicato, acetato de etilo (28 pl) se se añadió y la materia se disolvió en el mismo (concentración: 180 mg/mL). El vial se agitó a temperatura ambiente en un estado hermético durante 6 horas y luego se calentó a 55°C durante 10 minutos. Posteriormente, el vial se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Una vez confirmado el precipitado, se eliminó el disolvente y se llevó a cabo el secado al vacío utilizando una bomba de vacío durante 30 minutos, obteniendo así un polvo blanco. Con respecto al polvo obtenido, se realizó la medición de la difracción de rayos X del polvo usando un difractómetro de rayos X en polvo (Rigaku Corporation; 2200/RINT ultima PC) y TG-DTA usando un sistema TG-DTA (Rigaku Corporation; TG8120). Las figuras 1 y 2 muestran los resultados de la medición.

Ángulo de difracción 20: 15,3°, 16,0°, 19,0°, 21,8° y 23,0°

Pico endotérmico: 122°C

(EJEMPLO 2) Producción del cristal de Forma A del compuesto (I) (Método 2):

[0087] Se pesó la materia amorfa (5 mg) del compuesto (I) en un vial de vidrio de borosilicato, se añadió acetato de etilo (17 pl o 25 pl) y la materia se disolvió en el mismo (concentración: 300 mg/ml o 200 mg/ml). El vial se agitó a temperatura ambiente en un estado hermético durante 3 días. A medida que se confirmó el precipitado en cada sistema, se eliminó el disolvente, y se llevó a cabo el secado al vacío utilizando una bomba de vacío durante 30 minutos, obteniendo así un polvo blanco. Con respecto al sólido, la medición obtenida mediante difracción de polvo de rayos X se llevó a cabo bajo las siguientes condiciones, y se confirmó que los resultados fueron consistentes con la Figura 1.

«Condiciones de difracción de rayos X en polvo>>

[0088]

Fuente de rayos X: radiación CuKa

* Se utiliza un monocromador de cristal curvo (grafito)

Salida: 40 kV/50 mA

Rendija de divergencia: 1/2°

Rendija de limitación vertical: 5 mm

Rendija de dispersión: 1/2°

Rendija de recepción: 0,15 mm

Detector: Contador de centelleo

Modo de escaneo: escaneo 20/0, escaneo continuo

Intervalo de medición (20): 2° a 30°

Velocidad de escaneo (20): 20°/min

Paso de escaneo (20): 0,04°

(EJEMPLO 3) Producción de cristal de Forma A del compuesto (I) (Método 3):

[0089] La materia amorfa (5 mg) del compuesto (I) se pesó en un vial de vidrio de borosilicato, se añadió cada disolvente en la Tabla 1 en la cantidad de adición correspondiente en la Tabla 1 y se disolvió en el mismo. Se añadió al vial un cristal de forma A (0,1 mg) del compuesto (1) como un cristal de siembra, y luego, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. A medida que se confirmó el precipitado en cada sistema, se eliminó el disolvente y se llevó a cabo el secado al vacío utilizando una bomba de vacío durante 30 minutos, obteniendo así un sólido blanco. Con respecto a cada sólido obtenido, la medición por difracción de rayos X en polvo se realizó en las siguientes condiciones, y se confirmó que los resultados eran consistentes con la Figura 1.

[Tabla 1]

«Condiciones de difracción de rayos X en polvo>>

[0090]

Fuente de rayos X: radiación CuKa

* Se utiliza un monocromador de cristal curvo (grafito)

Salida: 40 kV/50 mA

Rendija de divergencia: 1/2°

Rendija de limitación vertical: 5 mm

Rendija de dispersión: 1/2°

Rendija de recepción: 0,15 mm

Detector: Contador de centelleo

Modo de escaneo: escaneo 20/0, escaneo continuo

Intervalo de medición (20): 2° a 30°

Velocidad de barrido (20): 20°/min

Paso de barrido (20): 0,04°

(EJEMPLO 4) Efectos de la recristalización sobre la purificación del cristal de Forma A del compuesto (I)

[0091] El cristal de Forma A del compuesto (I) (80 mg) se pesó en un vial de vidrio de borosilicato, se añadió acetato de etilo (0,8 ml) y el cristal se disolvió en el mismo calentando a 60°C (concentración: 100 mg/ml). Se dejó enfriar el vial a temperatura ambiente y se agitó en un estado hermético durante 3 horas. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó a presión reducida durante 1 hora usando una bomba de vacío, obteniendo así un polvo blanco. El polvo obtenido se sometió a medición por difracción de rayos X en polvo utilizando un difractómetro de rayos X en polvo (Rigaku Corporation; 2200/RINT ultima+PC), y se confirmó que los resultados eran consistentes con la Figura 1. Se midieron la pureza química y pureza óptica antes y después de la recristalización mediante HPLC en las siguientes condiciones. La Tabla 2 muestra los resultados. Se preparó una solución acuosa de octanosulfonato de sodio de 20 mmol/L de dihidrogenofosfato de potasio 5 mmol/L (en lo sucesivo denominada "Solución X") para la preparación de una fase móvil de HPLC pesando dihidrogenofosfato de potasio (8,2 g) y sulfonato de sodio de 1 octano (3,2 g), agregarlos a agua destilada (3 L) y disolverlos con agitación. Además, se preparó una muestra para análisis por HPLC disolviendo el cristal de Forma A del compuesto (I) (1 mg) en 1 ml de metanol.

«Condiciones HPLC para la medición de la pureza química»

[0092]

Aparato: sistema de CL-30AD fabricado por Shimadzu Corporation

Detección de longitud de onda: 210 nm, 300 nm

Columna: Kinetex 1,7 pm C18 (diámetro interno: 2,1 mm, longitud: 100 mm,

tamaño de partícula: 1,7 pm) (Phenomenex Inc.)

Temperatura de la columna: 40°C

Fase móvil A: Solución X

Fase móvil B: Acetonitrilo

Composición de la fase móvil B: 0 a 5 min: 5^50% , 5 a 7 min: 50%, 7 a 7,1 min: 50^5% , 7,1 a 10 min: 5% Velocidad de flujo: 0,4 ml/min

Volumen de inyección de muestra: 2,5 pl

«Condiciones de HPLC para la medición de la pureza óp tica»

[0093]

Aparato: Sistema CL-20AD fabricado por Shimadzu Corporation

Longitud de onda de detección: 220 nm

Columna: CHIRALCEL OZ-3 (diámetro interior: 4,6 mm, longitud: 250 mm,

tamaño de partícula: 3 pm) (Daicel Corporation)

Temperatura de la columna: 40°C

Fase móvil: Metanol/etilendiamina (100:0,1)

Caudal: 0,5 ml/min

Volumen de inyección de muestra: 2 pl

[Tabla 2]

[0094] Como se muestra en la Tabla 2, el cristal de Forma A del compuesto (I) se mejoró en términos de pureza química y pureza óptica mediante recristalización. Estos resultados revelaron que la recristalización del cristal del compuesto (I) fue eficaz para la purificación.

(EJEMPLO 5) Producción del cristal de Forma B de disulfonato de etano del compuesto (I):

[0095] Dihidrato de ácido 1,2-etanodisulfónico (11 mg) y agua destilada (2 ml) se añadieron al compuesto (I) (200 mg) para disolver el compuesto (I). A continuación, se pesó la solución resultante (0,25 ml) en un vial de vidrio de borosilicato y se eliminó el disolvente por liofilización. Se añadió acetona (0,13 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Una vez confirmado el precipitado, se eliminó el disolvente mediante una pipeta Pasteur y se llevó a cabo el secado al vacío utilizando una bomba de vacío durante 3 horas, obteniendo así un sólido blanco. Con respecto al sólido obtenido, se realizaron mediciones de difracción de rayos X en polvo usando un difractómetro de rayos X en polvo (Rigaku Corporation; 2200/RINT ultima PC) y TG-DTA usando un sistema TG-DTA (Rigaku Corporation; TG8120). Las FiGS. 3 y 4 muestran los resultados de la medición.

Ángulo de difracción 20: 12,6°, 16,0°, 17,7°, 18,5° y 21,3°

Pico endotérmico: 175°C

(EJEMPLO 6) Efectos sobre ratas modelo de dolor neuropático:

[0096] Los efectos analgésicos del cristal del compuesto (I) o de la sal farmacológicamente aceptable del mismo tras el dolor neuropático se evaluaron usando ratas modelo de ligadura del nervio espinal (Kim y Chung, Pain, 1992, vol. 50, p.

355). El cristal de Forma A del compuesto (I) se usó como un cristal del compuesto (I) o de la sal farmacológicamente aceptable del mismo para evaluación.

[0097] Las ratas modelo anteriores se prepararon de la siguiente manera. En los experimentos, se utilizaron ratas macho SD de 6 a 7 semanas de edad para 5 a 7 casos por grupo, y se disecaron la piel y el músculo lumbar de cada rata para exponer los nervios ciáticos L5 y L6 bajo anestesia por inhalación con isoflurano. Después de ligar los nervios espinales L5 y L6 con sutura de seda, se suturó la herida de cada rata. Por tanto, se preparó un grupo de ligadura de nervios. Se determinó que el grupo en donde el nervio estaba expuesto pero no ligado era un grupo de cirugía simulada.

[0098] La alodinia observada en ratas modelo de ligadura del nervio espinal se midió usando filamentos de von Frey de acuerdo con un método descrito en una publicación conocida (Chaplan et al., J. Neurosci. Methods, 1994, vol. 53, p. 55) y se determinó un umbral de respuesta al 50% (g). Ocho días después de la cirugía de ligadura, se midió la alodinia del grupo de ligadura de nervios antes de la administración oral del cristal de Forma A del compuesto (I). Se consideró que las ratas con un umbral de respuesta del 50% (valor medio de la pata trasera derecha y la pata trasera izquierda) de 2 g a menos de 6 g habían desarrollado alodinia. Las ratas se dividieron como ratas modelo de dolor neuropático en grupos de modo que no hubo diferencia significativa en el umbral de respuesta del 50% entre los grupos. Se midió la alodinia 3 horas después de la administración oral del cristal de Forma A del compuesto (I) y se evaluó el efecto analgésico. Se utilizó pregabalina como control positivo.

[0099] Cristal de Forma A del compuesto (I) se disolvió en agua para inyección (agua destilada) para resultar en concentraciones de 5, 10 y 20 mg/ml, y se administró oralmente en un volumen de dosis de 1 ml por kg de peso corporal. La pregabalina se disolvió en agua para inyección (agua destilada) para dar como resultado una concentración de 10 mg/ml y se administró por vía oral en un volumen de dosis de 1 ml por kg de peso corporal. Se administró por vía oral agua para inyección (agua destilada) al grupo de cirugía simulada. Un grupo en donde se administró por vía oral agua para inyección (agua destilada) a ratas en el grupo de ligadura de nervios se definió como un grupo de control negativo.

[0100] La figura 5 muestra los resultados. El eje horizontal representa la solución a administrar en cada grupo, es decir, el grupo de ligadura de nervios o el grupo de simulación de cirugía, y el eje vertical representa el umbral de respuesta del 50% (g) (± error estándar medio, n = 5 a 7) Para la evaluación de la eficacia, el procesamiento estadístico se llevó a cabo mediante la prueba t independiente de dos grupos (grupo al que se administró pregabalina) o la prueba de Shirley-Williams (grupo al que se administró el cristal de Forma A del compuesto (I)) con respecto al grupo de control negativo como control. Los símbolos "*" y "#" en la Figura 5 indican significación estadística (*: p < 0,05; #: p < 0,025) para la comparación con el grupo de control negativo (grupo "ligadura de nervios - 0 mg/kg" en la Figura 5).

[0101] Como en el caso de la administración oral de 10 mg/kg de pregabalina como un control positivo, la administración oral de 5 mg/kg, 10 mg/kg, y 20 mg/kg del cristal de Forma A del compuesto (I) indujo la mejora significativa de la alodinia observada en ratas modelo de dolor neuropático en comparación con el grupo de control negativo. Los resultados indican que el cristal del compuesto (I) o de la sal farmacológicamente aceptable del mismo es eficaz contra el dolor neuropático.

(EJEMPLO 7) Efectos en ratas modelo de fibromialgia:

[0102] El efecto analgésico de los cristales del compuesto (I) o de la sal farmacológicamente aceptable del mismo contra el síndrome de la fibromialgia se evaluó usando ratas modelo de fibromialgia (Sluka et al, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2002, vol. 302, págs. 1146-1150; Nagakura et al., Pain, 2009, vol. 146, págs. 26-33; Sluka et al., Pain, 2009, vol. 146, págs. 3-4). El cristal de Forma A del compuesto (I) se usó como un cristal del compuesto (I) o de la sal farmacológicamente aceptable del mismo para evaluación.

[0103] Las ratas modelo anteriores se prepararon como sigue. En los experimentos, se utilizaron ratas macho SD de 6 a 7 semanas de edad para 5 o 6 casos por grupo. Se administraron dos veces 100 pl de solución salina fisiológica ácida ajustada a pH 4,0 en el músculo gastrocnemio de la pata trasera derecha de cada rata (el día de la administración de solución salina fisiológica ácida se definió como el Día 1 después del inicio del experimento, y las administraciones de dosis única se llevaron a cabo los días 1 y 6 después del inicio del experimento) bajo anestesia por inhalación con isoflurano. Se determinó que el grupo así preparado era un grupo salino fisiológico ácido. Como control para el modelo, se determinó que un grupo tratado con una solución salina fisiológica en lugar de una solución salina fisiológica ácida era un grupo de solución salina fisiológica.

[0104] La alodinia observada en ratas modelo de fibromialgia se midió usando filamentos de von Frey de acuerdo con un método descrito en una publicación conocida (Chaplan et al., Journal of Neuroscience Methods, 1994, vol. 53, págs. 55­ 63) y se determinó el umbral de respuesta (g) del 50%. El día 7 después del comienzo del experimento, se midió la alodinia 3 horas después de la administración oral del cristal de Forma A del compuesto (I) y se evaluó el efecto analgésico. Se midió la alodinia del grupo de solución salina fisiológica ácida antes de la administración oral del cristal de Forma A del compuesto (I). Se consideró que las ratas con un umbral de respuesta del 50% (valor medio de la pata trasera derecha y la pata trasera izquierda) de 6 g o menos por administración intramuscular de solución salina fisiológica ácida habían desarrollado alodinia. Las ratas se dividieron como ratas modelo de fibromialgia en grupos de modo que no hubo diferencia significativa en el umbral de respuesta del 50% entre los grupos. Se midió la alodinia 3 horas después de la administración oral del cristal del compuesto (I) y se evaluó el efecto analgésico. Se utilizó pregabalina como control positivo.

[0105] Cristal de Forma A del compuesto (I) se disolvió en agua para inyección (agua destilada) para resultar en concentraciones de 0,1, 1 y 10 mg/ml, y se administró oralmente en un volumen de dosis de 1 ml por cada kg de peso corporal. La pregabalina se disolvió en agua para inyección (agua destilada) para dar como resultado una concentración de 10 mg/ml y se administró por vía oral en un volumen de dosis de 1 ml por kg de peso corporal. Un grupo en el que se administró por vía oral agua para inyección (agua destilada) a ratas en el grupo de solución salina fisiológica ácida se definió como un grupo de control negativo.

[0106] La figura 6 muestra los resultados. El eje horizontal representa la solución a administrar en cada grupo, es decir, el grupo de solución salina fisiológica ácida o el grupo de solución salina fisiológica, y el eje vertical representa el umbral de respuesta del 50% (g) (valor promedio de la pata trasera derecha y de la pata trasera izquierda) (error estándar medio ±, n = 5 a 6). Para la evaluación de la eficacia, el procesamiento estadístico se llevó a cabo mediante la prueba t independiente de dos grupos (grupo al que se administró pregabalina) o la prueba de Williams (grupo al que se administró el cristal del compuesto (I)) con respecto al grupo de control negativo como control. Los símbolos $ y $ en la Figura 6 indican significación estadística ($: p<0,05; $: <0,025) para la comparación con el grupo de control negativo (grupo "solución salina fisiológica ácida - 0 mg/kg" en la Figura 6).

[0107] Como en el caso de la administración oral de 10 mg/kg de pregabalina como un control positivo, la administración oral de 1 mg/kg y 10 mg/kg del cristal de Forma A del compuesto (I) indujo la mejora significativa de la alodinia observada en ratas modelo de fibromialgia en comparación con el grupo de control negativo. Los resultados indican que el cristal del compuesto (I) o de la sal farmacológicamente aceptable del mismo es eficaz contra el síndrome de fibromialgia.

(EJEMPLO COMPARATIVO 1) Examen de la adquisición de los cristales del compuesto (I) (Selección de disolventes de cristalización: Examen de la cristalización inicial usando diversos disolventes):

[0108] La materia amorfa (10 mg) del compuesto (I) se pesó en un vial de vidrio de borosilicato, se añadió cada disolvente de la Tabla 3 en la cantidad correspondiente de disolvente añadida en la Tabla 3, y se confirmó si la materia amorfa se disolvió o no. Como resultado, la materia amorfa se disolvió completamente a 500 mg/ml o más en cada disolvente. Posteriormente, el vial se agitó a temperatura ambiente en un estado hermético durante 7 días. Sin embargo, no precipitó ningún sólido en ninguno de los casos. La materia amorfa no se disolvió en absoluto en ciclohexano y heptano incluso a una concentración baja (3 mg/ml). Por tanto, se consideró que no eran adecuados como disolvente de cristalización.

[Tabla 3]

[0109] Estos resultados revelaron que no se pueden obtener cristales del compuesto (I) incluso a altas concentraciones de soluto de 500 mg/ml o más. Además, como estos disolventes tienen una solubilidad extremadamente alta a temperatura ambiente, se puede juzgar que no son adecuados como disolvente de cristalización.

(EJEMPLO 8) Evaluación de higroscopicidad:

[0110] La medición de la humedad de equilibrio se realizó en el cristal de Forma A y la materia amorfa del compuesto (I) en las siguientes condiciones usando un analizador de sorción de vapor simétrico completamente automatizado (TA Instruments Inc.; VTI- SA ). Se evaluó la cantidad de aumento de peso (capacidad de absorción de humedad) como resultado de la humidificación con un aumento de la humedad relativa del 5% al 70%. También se observó el cambio de apariencia. La Tabla 4 muestra los resultados.

«Condiciones de medición de humedad de equilibrio»

[0111]

Cantidad de muestra: 5 a 15 mg

Temperatura de medición: 30°C

Peso/tiempo de equilibrio: 0,01% en peso/5 minutos

Tiempo máximo de equilibrio: 180 minutos

Intervalo de medición: Humedad relativa del 5% - Humedad relativa del 70%

Humedad relativa del 5%

Paso de medición: Humedad relativa del 5%

[0112] Además, para evaluar la presencia o ausencia de cambio en la forma del cristal, la medición de la difracción de rayos X en polvo se llevó a cabo para el cristal de Forma A después de la prueba de evaluación de la higroscopicidad.

[0113] Cristal de Forma A del compuesto (I) no experimentan un aumento de peso sobre humidificación hasta una humedad relativa de 65%, no delicuescencia, y también no experimentar un cambio en la forma cristalina. Por otro lado, la materia amorfa se licuó a una humedad relativa inferior al 5% y se transformó en materia oleosa. Estos resultados revelaron que el cristal del compuesto (I) o de la sal farmacológicamente aceptable del mismo tiene una excelente estabilidad física.

[Tabla 4]

El símbolo " f" representa la cantidad de aumento de peso tras la humidificación con un aumento de la humedad relativa del 5% al 65%.

(EJEMPLO 9) Evaluación de la solubilidad:

[0114] Cristal de Forma A del compuesto (I) (100 mg) se pesó en un vial de vidrio de borosilicato, y el primer fluido para ensayo de desintegración/primer fluido para ensayo de disolución de la Farmacopea Japonesa 16a edición (pH 1,2) (1 mL) o el segundo fluido para la prueba de desintegración de la 16a edición de la Farmacopea Japonesa (pH 6,8) (1 mL) en una cámara de prueba de temperatura y humedad (Amefrec Co., Ltd.; NO DOORa) ajustado a 37°C, seguido de agitación. Se pesó el cristal de forma B de disulfonato de etano del compuesto (I) (10 mg) en un vial de vidrio de borosilicato, y se añadió el segundo fluido para la prueba de desintegración de la Farmacopea Japonesa 16a edición (pH 6,8) (0,1 ml) en una temperatura y cámara de prueba de humedad (Amefrec Co., Ltd.; NO DOORa) ajustada a 37°C, seguido de agitación. Después de 30 minutos, se revisó visualmente el interior de cada vial y se confirmó que cada cristal estaba completamente disuelto.

[Tabla 5]

[0115] Como se muestra en la Tabla 5, el cristal de Forma A del compuesto (I) y el cristal de Forma B de disulfonato de etano del compuesto (I) tenía solubilidades de 100 mg/ml o más. Estos resultados revelaron que el cristal del compuesto (I) o de la sal farmacológicamente aceptable del mismo es extremadamente excelente en solubilidad.

(EJEMPLO 10) Evaluación de la estabilidad en almacenamiento:

[0116] El cristal de Forma A y la materia amorfa del compuesto (I) se almacenaron a 40°C en un estado hermético durante 8 semanas o a 60°C en un estado hermético durante 4 semanas. La pureza química y la pureza óptica antes y después del almacenamiento se midieron mediante HPLC en las siguientes condiciones. La Tabla 6 muestra los resultados. Además, se preparó una muestra para análisis por HPLC disolviendo el cristal de Forma A del compuesto (I) (1 mg) o la materia amorfa del compuesto (I) (1 mg) en 1 ml de metanol.

«Condiciones de HPLC para la medición de la pureza química»

[0117]

Aparato: Sistema CL-30AD fabricado por Shimadzu Corporation

Longitud de onda de detección: 210 nm, 300 nm

Columna: Kinetex C18 (diámetro interior: 2,1 mm, longitud: 100 mm, tamaño de partícula: 1,7 pm) (Phenomenex Inc.)

Temperatura de la columna: 40°C

Fase móvil A: Solución X

Fase móvil B: Acetonitrilo

Composición de la fase móvil B: 0 a 5 min: 5^-50%, 5 a 7 min: 50%, 7 a 7,1 min: 50^-5%, 7,1 a 10 min: 5% Velocidad de flujo: 0,4 ml/min

Volumen de inyección de muestra: 2,5 pl

«Condiciones de HPLC para la medición de la pureza óp tica»

[0118]

Aparato: Sistema CL-20AD fabricado por Shimadzu Corporation

Longitud de onda de detección: 220 nm

Columna: CHIRALCEL OZ-3 (diámetro interior: 4,6 mm, longitud: 250 mm, tamaño de partícula: 3 pm) (Daicel Corporation)

Temperatura de la columna: 40°C

Fase móvil: Metanol/etilendiamina (100:0,1)

Velocidad de flujo: 0,5 ml/min

Volumen de inyección de la muestra: 2 pl

[Tabla 6]

1) Los aumentos en las cantidades de los respectivos productos de descomposición fueron los siguientes en relación con el tiempo de retención relativo (en lo sucesivo denominado "RRT"; RRT se calcula a partir del tiempo de retención del cromatograma de HPLC para un producto de descomposición/tiempo de retención del cromatograma de HPLC para el compuesto): un producto de descomposición para RRT de 0,8: 0,40%; un producto de descomposición para TRR de 0,8: 0,60%; un producto de descomposición para TRR de 0,9: 1,47%; y un producto de descomposición para RRT de 1,1: 0,21%.

2) Los incrementos en las cantidades de los respectivos productos de descomposición fueron los siguientes: un producto de descomposición para RRT de 0,7: 0,16%; un producto de descomposición para TRR de 0,8: 0,63%; un producto de descomposición para TRR de 0,8: 2,22%; un producto de descomposición para TRR de 0,9: 3,71%; un producto de descomposición para TRR de 1,1: 0,17%; un producto de descomposición para TRR de 1,1: 0,59%; y un producto de descomposición para RRT de 1,2: 0,45%.

[0119] Como se muestra en la Tabla 6, la pureza del cristal del compuesto (I) o de la sal farmacológicamente aceptable del mismo no cambió en comparación con el valor inicial después del almacenamiento en un estado hermético bajo condiciones aceleradas, y se encontró que el cristal del compuesto (I) o de la sal farmacológicamente aceptable del mismo tiene una estabilidad química extremadamente excelente en comparación con la materia amorfa.

(EJEMPLO 11) Evaluación de la estabilidad de almacenamiento del cristal de Forma A:

[0120] Cristal de Forma A del compuesto (I) se almacenó bajo tres condiciones de almacenamiento (ensayo de almacenamiento 1: 25°C, humedad relativa de 60%, en un estado abierto durante 6 meses; prueba de almacenamiento 2: 40°C, humedad relativa del 75%, en estado hermético durante 6 meses; prueba de almacenamiento 3: 60°C, en estado hermético durante 6 meses), y la pureza química y la pureza óptica antes y después del almacenamiento se midieron mediante HPLC. Las condiciones de HPLC se describen a continuación. Se preparó una solución acuosa de dihidrogenofosfato de potasio de 5 mmol/L (en lo sucesivo denominada "solución Y") para la preparación de una fase móvil de HPLC pesando dihidrogenofosfato de potasio (1,4 g), añadiéndola a agua destilada (2,1 L) y disolviéndolo con agitación. Además, se preparó una solución acuosa de dihidrogenofosfato de potasio de 200 mmol/L (en lo sucesivo, "solución Z") pesando dihidrogenofosfato de potasio (40,8 g), añadiéndola a agua destilada (1,5 L) y disolviéndola con agitación. Las muestras para análisis de HPLC se prepararon cada una pesando el cristal (10 mg) del compuesto (I) en un matraz aforado de 10 ml y agregando una mezcla líquida de solución Y/acetonitrilo = 70:30 (v/v) para ajustar el volumen total a 10 mL.

<<Condiciones de HPLC para la medición de la pureza química>>

[0121]

Aparato: Sistema LC-10ADvp fabricado por Shimadzu Corporation

Longitud de onda de detección: 210 nm

Columna: Scherzo SS-C18 (diámetro interior: 4,6 mm, longitud: 150 mm, tamaño de partícula: 3 pm) (Imtakt Corporation)

Temperatura de la columna: 30°C

Fase móvil A: Solución Y/acetonitrilo = 70:30 (v/v)

Fase móvil B: Solución Z/acetonitrilo = 50:50 (v/v)

Composición de la fase móvil B: 0 a 5 min: 0%, 5 a 50 min: 0^35% , 50 a 60 min: 35^100%, 60 a 83 min: 100%, 83 a 83,1 min: 100^-0%, 83,1 a

95 min: 0%

Velocidad de flujo: 1,0 ml/min

Volumen de inyección de muestra: 10 pl

«Condiciones de HPLC para la medición de la pureza óp tica»

[0122]

Aparato: Sistema LC-10ADvp fabricado por Shimadzu Corporation

Longitud de onda de detección: 220 nm

Columna: CHIRALCEL OZ -3 (diámetro interior: 4,6 mm, longitud: 250 mm,

tamaño de partícula: 3 pm) (Daicel Corporation)

Temperatura de la columna: 30°C

Fase móvil: Metanol/1-propanol/etilendiamina (60:40:0,1)

Velocidad de flujo: 0,3 ml/min

Volumen de inyección de muestra: 20 pl

[0123] Además, se realizaron mediciones de difracción de rayos X en polvo y TG-DTA para evaluar la presencia o ausencia de cambio en la forma cristalina por almacenamiento. La Tabla 7 muestra los resultados.

[Table 7]

[0124] Como se muestra en la Tabla 7, en cualquiera de las pruebas de almacenamiento 1 a 3, la pureza del cristal de Forma A del compuesto (I) no cambió, y no se observó ningún cambio en la forma cristalina. Estos resultados revelaron que el cristal del compuesto (I) o de la sal farmacológicamente aceptable del mismo tenía una estabilidad química y física extremadamente excelente.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Un cristal de (S)-1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-hidroxi-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propan-1-ona, que tiene picos en ángulos de difracción 20 (°) de 15,3 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 21,8 ± 0,2 y 23,0 ± 0,2 en difracción de rayos X en polvo.

2. El cristal según la reivindicación 1, que tiene un pico endotérmico de 120°C a 124°C en análisis térmico termogravimétrico-diferencial simultáneo.

3. Un cristal de disulfonato de etano de (S)-1-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-hidroxi-3-(1-metil-1H-imidazol-2- il)propan-1-ona, que tiene picos en ángulos de difracción 20 (°) de 12,6 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,5 ± 0,2 y 21,3 ± 0,2 en difracción de rayos X en polvo.

4. El cristal de acuerdo con la reivindicación 3, que tiene un pico endotérmico a 173°C a 177°C en análisis térmico termogravimétrico-diferencial simultáneo.

5. Un medicamento que comprende el cristal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como ingrediente activo.

6. Un agente analgésico que comprende el cristal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como ingrediente activo.

7. Un agente terapéutico para el dolor neuropático o el síndrome de fibromialgia que comprende el cristal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como ingrediente activo.

8. Una composición farmacéutica que comprende el cristal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Un cristal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso como medicamento.

10. El cristal para su uso de acuerdo con la reivindicación 9 para su uso en el tratamiento del dolor.

11. El cristal para su uso según la reivindicación 10, en donde el dolor es dolor neuropático o síndrome de fibromialgia.