SA519401004B1 - بلورات من مشتق أمين حلقي واستخدامها الصيدلاني - Google Patents
بلورات من مشتق أمين حلقي واستخدامها الصيدلاني Download PDFInfo
- Publication number
- SA519401004B1 SA519401004B1 SA519401004A SA519401004A SA519401004B1 SA 519401004 B1 SA519401004 B1 SA 519401004B1 SA 519401004 A SA519401004 A SA 519401004A SA 519401004 A SA519401004 A SA 519401004A SA 519401004 B1 SA519401004 B1 SA 519401004B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- compound
- crystal
- pain
- crystal according
- powder
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 111
- -1 Cyclic Amine Chemical class 0.000 title claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 31
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims abstract description 23
- QUTKDCYSTKFFEU-LBPRGKRZSA-N (3S)-1-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]-3-hydroxy-3-(1-methylimidazol-2-yl)propan-1-one Chemical compound CN(C1CCN(CC1)C(C[C@@H](C=1N(C=CN=1)C)O)=O)C QUTKDCYSTKFFEU-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims abstract 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 53
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 47
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 claims description 14
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 11
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 229920005830 Polyurethane Foam Polymers 0.000 claims 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 110
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 35
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 30
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 9
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 8
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 6
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 5
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 5
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 4
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 4
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 3
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- JNJKVYBFLDJCIT-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-n,n-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound CCN1CCC(N(C)C)CC1 JNJKVYBFLDJCIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000078006 Shaka Species 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRQDCDQDOPSGBR-UHFFFAOYSA-M sodium;octane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCS([O-])(=O)=O HRQDCDQDOPSGBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOPYFVNSJJDURW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound CN(C)C1CCN(C(C)=O)CC1 MOPYFVNSJJDURW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyoctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000252067 Megalops atlanticus Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002380 aminotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXGWBKCOOBHTPT-UHFFFAOYSA-N benzene;chlorobenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1.ClC1=CC=CC=C1 YXGWBKCOOBHTPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N biperiden Chemical compound C1C(C=C2)CC2C1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003003 biperiden Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N chloroform;dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClC(Cl)Cl RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 231100000858 damage to nervous tissue Toxicity 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000000119 electrospray ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDOUIRSXTJAWOV-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.CCCOC(C)=O UDOUIRSXTJAWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNFHZGRFPZTWLQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate;methyl acetate Chemical compound CCOC=O.COC(C)=O QNFHZGRFPZTWLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 101150015940 gL gene Proteins 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- QNXIYXGRPXRGOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1CCOC1 QNXIYXGRPXRGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بتوفير بلورات crystals من مركب يظهر تأثير مسكن analgesic action ضد ألم اعتلال عصبي against neuropathic pain و/ أو متلازمة الألم العضلي الليفي fibromyalgia syndrome ، تكون البلورات مفيدة كمواد صيدلانية. يقدم الاختراع الحالي بلورات crystals من (S)-1-(4-(داي ميثيل أمينو) بيبريدين -1-يل)-3- هيدروكسي -3-(1- ميثيل -1H- إيميدازول -2-يل) بروبان -1- أون (S)-1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-3-hydroxy-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)propan-1-one أو ملح مقبول صيدلانياً منه. شكل 1.
Description
بلورات من مشتق أمين حلقي واستخدامها الصيدلاني Crystals of Cyclic Amine Derivative and Pharmaceutical Use Thereof الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالى ببلورة Crystal من مشتق أمين حلقى cyclic amine واستخدامها الصيدلانى. يشير الألم إلى تجرية حسية وعاطفية غير سارة unpleasant sensory and emotional €Xperience 5 مع تلف فعلي أو (aise بالأنسجة .actual or potential tissue damage يصنف الألم بشكل رئيسي على أنه ألم ضرر (aus ألم اعتلال neuropathic pain uae ٠ أو ألم نفسي بسبب حدوث مسبباته. بالإضافة لذلك؛ تُعرف متلازمة الألم العضلي الليفي fibromyalgia syndrome بأنها ألم غير معروف. يكون ألم الاعتلال العصبي عبارة عن ألم مرضي pathological pain بسبب خلل بوظيفة 0 الجهاز العصبى الطرفى أو المركزي نفسه peripheral or central nervous system itself ٠ حيث يشي إلى ألم ناتج عن التلف أو ضرر مباشر بالنسيج العصبي بالرغم من حقيقة أن مستقبل الأذى لا يكون عرضة لتحفيز مؤذي. يتم استخدام مضادات الاختلاج Anticonvulsants ؛ مضادات antidepressants CY) « مزيلات القلق anxiolytics « ومضادات الصرع antiepileptics مثل جابابنتين gabapentin وبريجابالين pregabalin 5 كعوامل علاجية therapeutic agents لألم الاعتلال العصبى .neuropathic pain تكون متلازمة الألم العضلى الليفى BleFibromyalgia syndrome عن مرض Cus يصاحبه ألم جهازي systemic pain على هيئة العرض main symptom yl) والأعراض الثانوية secondary symptoms بما فى ذلك الأعراض النفسية العصبية والعصبية الإنباتية neuropsychiatric and neurovegetative symptoms بالنسبة للعوامل العلاجية 0 المتلازمة الألم العضلي الليفي fibromyalgia syndrome ؛ يتم استخدام البريجابالين
07 الذي تمت الموافقة عليه في الولايات المتحدة واليابان وديولوكسيتين duloxetine وميلناسيبران milnacipran الذي تمت الموافقة عليه في الولايات المتحدة بشكل أساسي. يتم استخدام العوامل المضادة للالتهاب غير الاستيرويدية Nonsteroidal anti-inflammatory agents ؛ المركبات الأفيونية opioid مضادات الاكتئاب antidepressants « مضادات الاختلاج anticonvulsants ؛ ومضادات الصرع antiepileptics ؛ التي لم يتم الموافقة عليها كعوامل علاجية لمتلازمة الألم العضلي الليفي fibromyalgia syndrome « أيضاً. يلاحظ أن التأثيرات العلاجية للعوامل المضادة للالتهاب غير الاستيرويدية والمركبات الأفيونية تعتبر Bale ضعيفة (وثيقة ليست براءة اختراع 1). في نفس الوقت؛ تكشف وثيقة براءة اختراع 1 عن أنواع معينة من مركبات البيبريدين piperidines 0 التي بها استبدال لها نشاط she للقلب. تكشف وثيقة براءة اختراع 2 عن مشتقات إيميدازول تظهر تأثير تثبيطي 268. تقترح وثيقة براءة الاختراع 3 أن مركبات البيبريدين التي بها استبدال يكون لها فعالية lie قوية مقابل الوزن الزائد أو السمنة. تكشف وثيقة براءة اختراع 4 و5 عن مشتقات إيميدازول لها التأثير المسكن. بالإضافة لذلك» يجب أن تحتفظ المنتجات الصيدلانية بجودتها خلال عمليات طويلة الأجل من 5 التوزيع؛ والتخزين» وما شابه ذلك ومن المطلوب أن يكون للمركبات الكيميائية التي تتضمنها كمكونات فعّالة مستويات عالية من الاستقرار الكيميائي والمادي. لذلك؛ بصفة عامة؛ بالنسبة لمكون فعّال بمنتج صيدلاني» يتم استخدام البلورة التي من المتوقع أن يكون لها استقرار أعلى من مادة غير متبلرة. إذا تم الحصول على هذه البورة؛ يمكن توقع تأثير النقية بواسطة إعادة البلورة أثناء الإنتاج. علاوة على ذلك؛ ويفضل البلورة التي لها استرطابية منخفضة من وجهات نظر حفظ 0 الاستقرار والتداول أثناء الإنتاج؛ التخزين» الصياغة؛ وتحليل sale العقار. وللحصول على بلورة من مركب سيكون عبارة عن مكون Jad بمنتج صيدلاني؛ يكون من الضروري فحص الظروف المختلفة لترسيب البلورات من محلول. وممن المألوف اختيار مذيب حيث لا تكون قابلية ذويان المركب به عند درجة حرارة الغرفة كبيرة Tan ولتنفيذ البورة تحت الظروف التي يتم بها إذابة المركب للحصول على أعلى تركيز متاح.
قائمة الاقتباس وثيقة براءة اختراع وثيقة براءة اختراع 1: براءة J لاختراع الفرنسية رقم 2567885 وثيقة براءة اختراع 2: منشور براءة الاختراع (Kokai) JP رقم 008664-2006 day 5 براءة اختراع 3: المنشور الدولي 031432/2003 وثيقة براءة اختراع 4: المنشور الدولي 147160/2013 وثيقة براءة اختراع 5: المنشور الدولي 046403/2015 وثيقة ليست براءة اختراع وثيقة ليست براءة اختراع 1 : Okifuji et al., Pain and Therapy, 2013, vol. 2, pp. 87-104 10 الوصف العام للاختراع مع ذلك؛ في المعالجة باستخدام عوامل Ladle تقليدية لألم الاعتلال العصبي؛ ومن المتكرر بشكل كبير حدوث الأثار الجانبية بالجهاز العصبي المركزي مثل الدوخة؛ الغثيان أو القيء. وحتى يكون من الممكن الإعطاء igh المدى, فإننا ننتظر تطوير عامل ade جديد لألم الاعتلال 1 العصبي . حتى البريجابالين؛ الديولوكسيتين والميلناسيبران؛ التي تمت الموافقة عليها بعوامل علاجية لمتلازمة الألم العضلي alll لا يكون لها آثار علاجية مرضية سريرياً على متلازمة الألم العضلي الليفي. بالإضافة لذلك» La أن الاختلاف فى الفعالية بين المرضى يكون كبير (liad فإنه من المرغوب فيه تطوير عامل علاجي جديد لمتلازمة الألم العضلي الليفي حيث يكون له نشاط عقاقيري قوي 0 وبقدم تأثيرات علاية على مجموعة متنوعة من المرضى.
علاوة على ذلك؛ عند النظر إلى أحد عبوات الجرعة ذات العوامل الأخرى؛ يكون من المفضل أن تكون العوامل العلاجية الجديدة لألم الاعتلال العصبي والعوامل العلاجية لمتلازمة الألم العضلي all التي يمكن أن das المشاكل أعلاه عبارة عن بلورات يكون لها استرطابية منخفضة وقابلية ذويان ممتازة واستقرار (Sha ومادي؛ والأكثر تفضيلاً أن يتوقع أن يكون لهذه البلورات تأثير النقية أثناء الإنتاج.
تقترح وثيقة براءة الاختراع 1 أن مركبات البيبريدين التي بها استبدال التي تم وصفها تكون للصداع baal ¢ ووثيقة براءة الاختراع 4 و5 تكشف عن أن مشتقات الإيميدازول التي تم وصفها لها التأثير المسكن. مع ذلك؛ فشلت وثيقة براءة الاختراع 1 4؛ و5 في الكشف عن المركب الذي تم الكشف عنه في هذه الوثيقة بأن له التأثير المسكن أو فشلت في اقتراح العلاقة بين التأثير المسكن
0 وينيته الكيميائية. Lad يتعلق بمشتق الإيميدازول الموصوف في وثيقة براءة الاختراع 2 ومركبات البيبريدين التي بها استبدال الموصوفة في وثيقة براءة الاختراع 3؛ لم يتم الكشف عن أو اقتران أن لها على الأقل قابلية معالجة ليكون لها التأثير المسكن. علاوة على ذلك؛ فشلت وثيقة براءة الاختراع 1 إلى 5 في دراسة تبلور المركبات التي تم الكشف عنهاء وفشلت أيضاً في اقتراح إمكانية الحصول على بلورات واعدة على هيئة منتجات صيدلانية.
5 وفقاً لذلك؛ يتمثل هدف الاختراع الحالي في توفير بلورة تكون مفيدة على هيئة منتج صيدلاني من مركب له تأثير مسكن على ألم اعتلال عصبي و/ أو متلازمة الألم العضلي الليفي. 3a المخترعون الحاليون تنفيذ دراسات مكثفة لتحقيق الهدف الحالى. كنتيجة (AN اكتشف المخترعون مركب حيث يكون له تأثير مسكن قوي مقابل ١ لألم ¢ وبالتحديد ‘ ألم اعتلال عصبي و/ أو متلازمة الألم العضلي الليفي؛ واكتشفوا أيضاً بلورة من المركب حيث تكون لها استرطابية
منخفضة وقابلية ذويان ممتازة واستقرار كيميائى ومادي . على وجه التحديد؛ يقدم الاختراع Mal بلورة من (5)-1-(4-(داي ميثيل أمينو) بيبريدين -1- يل)-3- هيدروكسي -3-(1- ميثيل -111- إيميدازول -2-يل) Gln -1- أون -4)-1-(5) (dimethylamino)piperidin—1-yl)-3-hydroxy-3—(1-methyl-1H-imidazol-2-
yl)propan—1-one (يشار إليه هنا فيما يلي ب "المركب (ا)') الممثل بواسطة المعادلة الكيميائية التالية )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ل ا ب N 07م H OH 0 )0 تكون البلورة أعلاه بشكل مفضل عبارة عن بلورة لها قمم عند زوايا اتحراف 02 (*) تبلغ 15.3؛
16.0 19.0 21.8 و23.0 في انحراف أشعة X في مسحوق» ويكون الأكثر تفضيلاً بلورة لها Lad ماصة للحرارة عند 120 درجة مثوية إلى 124 درجة مئوية في تحليل تباين الحرارة - الثقل الحراري المتزامن. تكون البلورة أعلاه عبارة عن بلورة لها استرطابية منخفضة وقابلية ذويان ممتازة واستقرار كيميائي ومادي في صورة منتج صيدلاني؛ ولها تأثير التنقية أثناء الإنتاج.
0 يكون الملح المقبول صيدلانياً أعلاه بشكل مفضل عبارة عن داي سلفونات إيثان. تكون البلورة من داي سلفونات إيثان من المركب (I) بشكل مفضل عبارة عن بلورة لها قمم عند زوايا انحراف 02 )°( تبلغ 12.6« ¢16.0 17.7 18.5 و21.3 في Gast أشعة X في مسحوق؛ ويكون الأكثر تفضيلاً بلورة لها قمة ماصة للحرارة عند 173 درجة مئوية إلى 177 درجة مئوية في تحليل تباين الحرارة - الثقل الحراري المتزامن.
5 تكون البلورة أعلاه عبارة عن بلورة لها استرطابية منخفضة وقابلية ذويان ممتازة واستقرار كيميائي ومادي في صورة منتج صيدلاني؛ ولها تأثير التنقية أثناء الإنتاج. بالإضافة لذلك؛ يقدم الاختراع الحالي دواء يشتمل على بلورة المركب (ا) أو الملح المقبول صيدلانياً منه كمكون فغال. يكون الدواء بشكل مفضل عبارة عن عامل مسكن ويتفضيل أكثر عامل علاجي oY اعتلال
0 عصبي أو متلازمة الألم العضلي الليفي.
يبذل العامل العلاجي للم اعتلال عصبي أو العامل العلاجي لمتلازمة الألم العضلي الليفي تأثير مسكن ممتازء وبالتحديد؛ تأثير علاجي على ألم اعتلال عصبي أو متلازمة الألم العضلي الليفي. يكون للعامل العلاجي الاستقرار المفضل عند التخزين ويمكن إعطاؤه عن طريق الفم أو عن Gob غير معوي مباشرة أو بعد خلطه مع مادة حاملة مقبولة صيد لائياً . بالإضافة AlN يقدم الاختراع الحالي تركيبة صيدلانية تشتمل على بلورة المركب )1( أو الملح المقبول صيدلانياً منه ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً. علاوة على ذلك» يقدم الاختراع الحالي بلورة من المركب )1( أو الملح المقبول صيدلانياً منه للاستخدام على هيئة دواء . علاوة على ذلك أيضاً يقدم الاختراع الحالي بلورة من المركب (ا) أو الملح المقبول صيدلانياً منه 0 للاستخدام في معالجة all وبالتحديد؛ ألم اعتلال عصبي أو متلازمة الألم العضلي الليفي. علاوة على ذلك أيضاًء يقدم الاختراع Jal استخدام بلورة المركب )1( أو الملح المقبول صيدلانياً منه لمعالجة ألم؛ وبالتحديد؛ ألم اعتلال عصبي أو متلازمة الألم العضلي الليفي. علاوة على ذلك load يقدم الاختراع الحالي استخدام بلورة المركب )1( أو الملح المقبول صيدلانياً منه في تصنيع دواء لمعالجة all وبالتحديد؛ ألم اعتلال عصبي أو متلازمة الألم العضلي الليفي. 5 علاوة على ذلك liad يقدم الاختراع الحالي طريقة لعلاج call وبالتحديد؛ ألم اعتلال عصبي أو متلازمة الألم العضلي الليفي» تشتمل على إعطاء كمية فعّالة علاجياً من بلورة المركب (ا) أو الملح المقبول صيدلانياً die إلى مريض بحاجة للمعالجة. التأثيرات المميزة للاختراع : تظهر البلورة وفقاً للاختراع الحالي تأثير مسكن قوي على ألم؛ وبالتحديد؛ ألم اعتلال عصبي و/ أو متلازمة الألم العضلي الليفي؛ لها استرطابية أقل من مادة منها غير متبلرة؛ ولها قابلية ذويان ممتازة واستقرار كيميائي ومادي؛ وبالتالي؛ يمكن استخدامها بشكل مفضل كمكون فعّال بمنتج صيدلاني. شرح مختصر للرسومات
الشكل 1 عبارة عن نمط انحراف أشعة X في مسحوق لصورة بلورة من المركب )1( الشكل 2 عبارة عن منحنى تحليل تباين حراري تم الحصول عليه عن طريق تحليل تباين الحرارة - الثقل الحراري المتزامن لصورة بلورة من المركب (ا). الشكل 3 عبارة عن نمط انحراف أشعة X في مسحوق لبلورة الصورة 8 من داي سلفونات إيثان (ethane disulfonate 5 المركب (I) الشكل 4 عبارة عن منحنى تحليل تباين حراري تم الحصول عليه عن طريق تحليل تباين الحرارة - الثقل الحراري المتزامن لبلورة الصورة 8 من داي سلفونات إيثان من المركب (ا). الشكل 5 Ble عن رسم بياني يوضح تأثير المركب (ا) في جرذان نماذج لريط العصب الشوكي (إعطاء عن طريق (pl . 0 الشكل 6 Ble عن رسم بياني يوضح تأثير المركب (ا) في جرذان نماذج لألم العضلات لليفي (إعطاء عن طريق (pl . الوصف التفصيلي: يتم Sua بلورة الاختراع الحالي بأنها Ble عن بلورة من المركب (ا) أو الملح المقبول صيدلانياً منه. يكون مثال نموذجي لبلورة المركب )1( هو بلورة الصورة A الموصوفة بالتفصيل أدناه. يكون مثال نموذجي لبلورة ملح من المركب (ا) هو بلورة الصورة 8 من داي سلفونات إيثان. يتم تعريف صورة بلورة بناءً على القمم المميزة الموضحة فى نمط انحراف أشعة X في مسحوق و/ أو القمم الماصة للحرارة من منحنى تحليل تباين حراري differential thermal analysis 6 (يشار إليه هنا Lad يلى ب "منحنى (‘DTA تم الحصول عليه عن طريق تحليل تباين الحرارة - الثقل الحراري المتزامن thermogravimetric—differential thermal analysis 0 (شار إليه هنا فيما يلى ب /16-01”). يمكن أن يختلف نمط انحراف أشعة ل في مسحوق powder X-ray diffraction ومنحنى DTA إلى حدٍ ما بناءً على ظروف القياس. على سبيل المثال» يكون من المقبول Bale أن يكون لزاوية انحراف 02 على نمط انحراف أشعة ل فى مسحوق هامش خطأ + 20.2
كما هو موضح في الشكل 1 يتم تمييز صورة البلورة من المركب )1( بأن لها القمم عند زوايا اتحراف 02 (*) تبلغ 15.3 16.0 ¢19.0 21.8 و23.0 في انحراف أشعة X في مسحوق. بالإضافة لذلك» تعطي صورة البلورة من المركب )1( منحنى DTA الموضحة في الشكل 2 ولها dials dad للحرارة عند 122 درجة مئوية» أي» 120 درجة مئوية إلى 124 درجة مثوية.
كما هو موضح في الشكل 3 يتم تمييز بلورة الصورة 8 من داي سلفونات إيثان من المركب (I) بأن لها القمم عند زوايا اتحراف 02 (*) تبلغ 12.6 16.0» 17.7 18.5» و21.3 في اتحراف أشعة X فى مسحوق. بالإضافة cli تعطى بلورة الصورة 8 من داي سلفونات إيثان من المركب )1( منحنى DTA الموضح في الشكل 4 ولها dad ماصة للحرارة عند 175 درجة مثوية؛ أي؛
3 درجة مثوية إلى 177 درجة Asie 0 يمكن تنفيذ انحراف أشعة AX مسحوق للحصول على نمط انحراف أشعة X فى مسحوق لصورة بلورة من المركب )1( باستخدام مقياس انحراف أشعة AX مسحوق تحت الظروف التالية. cla يتم تحديد عينة قياس عن طريق ملء عينة في طبق عينة (المادة: سيليكون؛ العمق: 0.2 مم) وتسوية سطح العينة. ظروف انحراف AX das] مسحوق 5 1 مصدر أشعة X إشعاع Cu Ka * تم استخدام مستوحد gl ببلورة منحنية (جرافيت) المخرجات: 40 كيلو فولط/50 مللي أمبير شق التشعب: 2/1" شق رأسي: 5 مم 0 شق تبعث: 2/1" شق استقبال: 0.15 مم الكاشف: عداد 0
صيغة المسح: مسح 0/02« مسح مستمر نطاق القياس (02): 2* إلى 40" معدل المسح (02): °2[ دقيقة خطوة المسح (02): 0.02" يمكن تنفيذ انحراف أشعة X في مسحوق للحصول على نمط انحراف أشعة X في مسحوق لبلورة
الصورة 8 من داي سلفونات إيثان من المركب )1( باستخدام مقياس انحراف أشعة X في مسحوق تحت الظروف التالية. هناء يتم تحديد عينة قياس عن طريق ملء عينة في طبق عينة (المادة: سيليكون؛ العمق: 0.2 مم) وتسوية سطح العينة. ظروف انحراف أشعة X في مسحوق :
0 مصدر أشعة CuKot glad) :X * تم استخدام مستوحد لوني ببلورة منحنية (جرافيت) المخرجات: 40 كيلو فولط/50 مللي أمبير شق التشعب: 2/1" شق تقييد رأسي: 5 مم
5 شق تبعث: 2/1" شق استقبال: 0.15 مم الكاشف: عداد 0 صيغة المسح: مسح 0/02« مسح مستمر نطاق القياس (02): 2" إلى 30"
0 معدل المسح (02): °4[ دقيقة
— 1 1 —
خطوة المسح )02(: 0.02"
تشير قمة ماصة للحرارة إلى درجة حرارة رأس القمة على منحنى DTA يمكن قياس TG-DTA
للحصول على منحنى DTA باستخدام نظام TG-DTA تحت الظروف التالية.
ظروف 716-018
معدل التسخين: 5 درجة مئوية/ دقيقة
جو: نيتروجين جاف (معدل التدفق: 100 مل/ دقيقة)
خلية العينة: خلية ألومينيوم مفتوحة
وزن العينة: 1 إلى 15 مجم
(Sa الحصول على صورة بلورة من المركب (I) عن طريق إذابة المركب )1( في أي صورة في 0 أسيتات إيثيل عند تركيز 10 إلى 400 مجم/ مل؛ يلي ذلك استمرار الاستقرار أو التقليب عند
درجة حرارة الغرفة.
يمكن تحضير صورة بلورة من المركب )1( عن طريق إذابة المركب (!) في أي صورة في مذيب؛
حيث يكون بشكل مفضل عبارة عن كحول. sale عطرية؛ il كيتون؛ إسترء هالوجين؛ أو مذيب
نيتريل وإضافة صورة بلورة من المركب )1( الذي تم الحصول عليه مقدماً في صورة نواة بلورة؛ يلي 5 ذلك استمرار الاستقرار أو التقليب عند درجة حرارة الغرفة.
تشتمل أمثلة مذيب الكحول على ميثانول إيثانول + 1- برويانول 6 2- برويانول + 1- بيوتانول 6 2-
بيوتانول» 2- ميثيل -1- بروبانول» 1- بنتانول» و3- ميثيل -1- بيوتانول.
تشتمل أمثلة المذيب العطري على بنزين؛ كلورو بنزين» تولوين؛ زبلين» وكومين.
تشتمل أمثلة مذيب الإستر على داي Ji) إيثر» تترا هيدرو فيوران؛ - بيوتيل ميثيل إيثر؛ و1؛ 4- دايوكسان.
تشتمل أمثلة مذيب الكيتون على أسيتون « - بيوتانون» 4- ميثيل -2- بنتانون» و2- هكسانون.
تشتمل أمثلة مذيب الإستر على إيثيل فورمات؛ ميثيل أسيتات؛ أسيتات إيثيل؛ بروبيل أسيتات؛ أيزو dug أسيتات؛ أيزو بيوتيل أسيتات؛ و7- بيوتيل أسيتات. تشتمل أمثلة مذيب الهالوجين على كلورو فورم؛ داي كلورو ميثان» و1 2-داي كلورو إيثان. تشتمل أمثلة مذيب النيتريل على أسيتونيتريل وبروبيونيتريل.
تتضمن أمثلة الملح المقبول صيدلانياً من المركب (ا): أملاح حمض غير عضوية مثل هيدروكلوريد؛ كبريتات؛ نيترات؛ هيدروبروميد؛ وفوسفات؛ أملاح حمض كريوكسيلي عضوية مثل أسيتات؛ تراي فلورو أسيتات؛ لاكتات؛ سيترات؛ ماليات؛ بنزوات؛ أوكسالات؛ مالونات؛ جلوكونات؛ جلوتارات» مالات؛ ترترات؛ ساليكيلات؛ زينافوات؛ أسكوربات؛ أديبات؛ سينامات؛ فيومارات؛ مانديلات؛ سكسينات؛ وياموات؛ وأملاح حمض سلفونيك عضوية مثل ميثان سلفونات؛ م0- تولوين
0 سلفونات؛ كمفور سلفونات؛ وداي سلفونات إيثان. يمكن الحصول على بلورة الصورة 8 من داي سلفونات إيثان من المركب (ا) عن طريق إضافة حمض 1 2- إيثان داي سلفونيك دي هيدرات والتقطير بالماء إلى المركب )1( في أي صورة حتى يتم إذابة المركب (ا)؛ إزالة المذيب عن طريق التجفيد؛ وإضافة أسيتون» يلي ذلك استمرار الاستقرار أو التقليب عند درجة حرارة الغرفة.
5 يمكن تقييم بلورة المركب (I) أو الملح المقبول صيدلانياً منه فيما يتعلق بالتأثير المسكن؛ وبالتحديد؛ تأثير معالجة ألم الاعتلال العصبي و/ أو متلازمة الألم العضلي الليفي باستخدام نماذج حيوانية ملائمة. تشتمل أمثلة حيوان نموذج ملائم لألم اعتلال عصبي على فتران أو جرذان نموذج ربط العصب الشوكي )355-363 (Kim et al., Pain, 1992, vol. 50, pp. أو فئران أو جرذان نموذج ربط العصبي الوركي الجزئي ) ,76 Malmberg et al., Pain, 1998, vol.
(pp. 215-222 0 تشتمل أمثلة حيوان نموذج ملائم لمتلازمة الألم العضلي الليفي على ob أو جرذان نموذج للألم العضلي التليفي ( Sluka et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2002, vol. 302, pp. 1146-1150; Nagakura et al., Pain, 2009, vol. 146, pp. 26-33: Sluka et al., Pain, 2009, vol. 146, (pp. 3-4
— 1 3 —
يكون لبلورة المركب )1( أو الملح المقبول صيدلانياً منه تأثير مسكن ممتاز؛ وبالتحديد؛ تأثير dallas ألم اعتلال عصبي و/ أو متلازمة الألم العضلي الليفي ممتاز وبالتالي يمكن الاستخدام على هيئة دواء. تم استخدامه بشكل مفضل على هيئة عامل مسكن وبالتحديد بشكل مفضل على هيئة عامل علاجي لألم اعتلال عصبي و/ أو عامل علاجي لمتلازمة الألم العضلي الليفي.
تشتمل أمثلة ألم الاعتلال العصبي على ألم السرطان»ء ألم الحزام الناري؛ الألم العصبي ul الألم العصبى المتعلق = (AIDS الاعتلال العصبى السكري «pl gall والتهاب العصب الثالث. تشير متلازمة الألم العضلى الليفى المذكورة أعلاه إلى (bel مشخصة كمتلازمة الألم العضلي بالإشارة إلى التصنيف القياس ل American College of Rheumatology
0 تكون بلورة المركب )1( أو الملح المقبول صيدلانياً منه مفيدة لمعالجة ألم حاد ومزمن. وبلاحظ الألم الحاد Bale فى فترة زمنية قصيرة. تشتمل أمثلة الألم الحاد على ألم بعد عملية جراحية؛ الألم بعد خلع الأسنان؛ والتهاب العصب الثالث. يتم تحديد الألم المزمن بألم يستمر bale لمدة 3 إلى 6 أشهر ويتضمن ألم جسدي ally نفسي. تشتمل أمثلة الألم المزمن على التهاب المفاصل الروماتويدي؛ هشاشة العظام؛ والألم العصبي التالى.
5 في حالة حيث يتم إعطاء بلورة المركب (I) أو الملح المقبول aie Wana إلى على سبيل المثال؛ كائن تديى (على سبيل المثال؛ فأر ؛ جرذء هامسترء cel كلب؛ (Cag A By (yi أو إنسان)؛ فإنه يبذل تأثير مسكن ممتاز؛ وبالتحديد؛ تأثير معالجة ألم اعتلال عصبي و/ أو متلازمة الألم العضلى الليفى ممتاز. في حالة حيث بها يتم استخدام بلورة المركب )1( أو الملح المقبول صيدلانياً aie على هيئة دواء؛
0 يكون من الممكن الإعطاء عن طريق الفم أو عن طريق غير معوي لبلورة المركب (ا) أو الملح المقبول صيدلانياً منه مباشرةً أو بعد الخلط مع مادة حاملة مقبولة صيدلانياً. تشتمل أمثلة صورة الجرعة من دواء يشتمل على بلورة المركب )1( أو الملح المقبول صيدلانياً aie كمكون Jd للإعطاء عن طريق الفم على أقراص (بما في ذلك أقراص مطلية بالسكر وأقراص مطلية برقاقة) ؛» حبات؛ حبيبات؛ مساحيق كبسولات (بما فى ذلك كبسولات dal وكبسولات دقيقة)
— 4 1 — أشرية؛ مستحلبات 3 ومعلقات . تشتمل أمثلة صورة الجرعة من دواء يشتمل على بلورة المركب ) | ( أو الملح المقبول صيدلانياً منه كمكون فعّال للإعطاء عن طريق غير معوي على حقنات؛ تسريبات؛ قطرات» تحاميل» ترسيبات جلدية؛ ورُقع لاصقة. علاوة على ذلك؛ يكون من الفعّال أيضاً تجميع الدواء مع قاعدة مناسبة (على سبيل المثال؛ بوليمر حمض بيوتيريك؛ بوليمر حمض جليكوليك؛ بوليمر مشترك من حمض بيوتيربك- جليكوليك؛ خليط من بوليمر حمض بيوتيريك ويوليمر حمض جليكوليك؛ أو إستر حمض دهني عديد الجليسرول) لتشكيل صياغة إطلاق مستمر. يمكن تحضير الصياغات فى صور الجرعة المذكورة أعلاه وفقاً لطرق تحضير معروفة تستخدم بشكل مألوف فى مجال الصياغات. فى هذه الحالة؛ يمكن تنفيذ عمليات التحضير عن طريق إضافة على سبيل المثال؛ «gn مادة ربطء مادة تشحيم؛ عامل تفتيت» عامل تحلية؛ خافض توتر 0 سطح عامل تعليق؛ أو عامل استحلاب يستخدم بشكل مألوف في مجال عمليات الصياغة حسب الضرورة . يمكن تنفيذ عمليات تحضير الأقراص عن طريق إضافة؛ على سبيل Jbl) سواغ؛ مادة ريط عامل تفتيت؛ أو مادة تشحيم ويمكن تنفذذ عمليات تحضير Glia وحبيبات عن طريق إضافة على سبيل المثال؛ سواغ؛ مادة ربطء أو عامل تفتيت. بالإضافة لذلك؛ يمكن تنفيذ عمليات تحضير 5 مساحيق وكبسولات عن طريق إضافة؛ على سبيل المثال؛ سواغ؛ يمكن تنفيذ عمليات تحضير أشرية عن طريق (ddl) على سبيل المثال» عامل تحلية؛ يمكن تنفيذ عمليات تحضير مستحلبات أو معلقات عن طريق إضافة؛ على سبيل (JE خافض توتر سطحي؛ عامل تعليق؛ أو عامل استحلاب. تشتمل أمثلة السواغات على لاكتوزء جلوكوز» نشاء سكروزء بلورة سيلولوز دقيقة؛ جليكيريزا مسحوقة 3 مانيتول 3 كريونات هيدروجين صوديوم 3 فوسفات كالسيوم 3 وكبريتات كالسيوم تشتمل أمثلة مواد dal على عجينة نشاء محلول صمغ عربي؛ محلول TTD ETN محلول كثيراء ؛ محلول ميثيل سيلولوز كريوكسي؛ محلول صوديوم ألجينات؛ وجليسرين. تشتمل أمثلة عوامل canal) على النشا وكربونات الكالسيوم.
— 5 1 — تشتمل أمثلة عوامل التشحيم على ستيارات ماغنسيوم؛ حمض ستياريك؛ ستيارات كالسيوم؛ وتالك تشتمل أمثلة عوامل التحلية على جلوكوز؛ فركتوز» سكر محول؛ سوربيتول؛ (Jl جليسرين؛ وشراب بسيط. تشتمل أمثلة خوافض التوتر السطحي على صوديوم لاوريل كبريتات بولي سوريات 80 3 Olin gun
إستر حمض أحادي الدهن؛ Jog أوكسيل حمض ستياريك 40. تشتمل أمثلة عوامل التعليق على صمغ عربي؛ ألجينات صوديوم» صوديوم كربوكسي ميثيل سيلولوز؛ ميثيل سيلولوز؛ وبنتونيت. تشتمل أمثلة عوامل الاستحلاب على صمغ عربي » كثيراء» جيلاتين» وبولي سوريات 80
0 علاوة على ذلك؛ في حالة حيث يتم تحضير دواء يشتمل على بلورة المركب )1( أو الملح المقبول صيدلانياً منه كمكون فعّال في أي صورة من صور الجرعة أعلاه؛ يكون من الممكن إضافة عامل تلوين» عامل حفظ؛ عامل تعطير؛ عامل إكساب نكهة؛ مادة مثبتة؛ مادة مثخنة؛ أو ما شابه ذلك؛ حيث يستخدم بشكل مألوف فى مجال الصياغات. يمكن تحديد جرعة بلورة المركب (ا) أو الملح المقبول صيدلانياً منه التي سيتم إعطاؤها على هيئة
5 دواء في ممارسة سريرية بشكل ملائم بناءً على الأعراض؛ العمرء وزن الجسم؛ الجنس» طريقة الإعطاء» وعوامل أخرى. على سبيل المثال؛ في Alla إعطاء عن طريق alll إلى شخص بالغ (وزن الجسم: حوالي 60 كجم)؛ يكون من المفضل إعطاء الدواء في واحدة إلى ثلاث جرعات مقسمة تقابل كمية المكون الفغال في نطاق من 1 إلى 1000 مجم. في حالة ١ لإعطاء عن طريق غير معوي إلى شخص بالغ (وزن الجسم: حوالي 60 كجم)؛ يكون من المفضل إعطاء الدواء عبر
0 الوريد في صورة حقن مقابل لكمية المكون الفعّال في نطاق 0.01 إلى 100 مجم لكل وزن الجسم.
— 6 1 — وحتى يتم استكمال أو تحسين التأثير العلاجي أو الوقائي أو خفض الجرعة؛ يمكن خلط بلورة المركب )1( أو الملح المقبول صيدلانياً منه أو استخدامها في توليفة مع العقاقير الأخرى بنسبة مزج ملائمة. فى هذه الحالة؛ تتضمن أمثلة العقاقير الأخرى: مضادات الاكتئاب Jie أميتريبتيلين» ميلناسيبران» وديولوكسيتين؛ مزيلات القلق Jie ألبرازولام؛
مضادات الاختلاج مثل كاريامازيبين؛ مخدرات موضعية مثل ليدوكاين؛ عوامل مساعدة للإحساس مثل أدرينالين؛ عوامل مضادة لمستقبل NMDA مثل كيتامين؛ مثبطات ترانسميناز Jie GABA قالبروات صوديوم؛ موانع قناة الكالسيوم مثل بريجابالين؛ عوامل مضادة لمستقبل سيروتونين مثل ريسبيربدون 3 معززات لوظيفة مستقبل GABA مثل دايازيبام وعقفاقير مضادة للالتهاب مثل داي كلوفيناك.
الأمثلة هنا Las يلي سوف يتم وصف الاختراع الحالي بالتحديد بالإشارة إلى الأمثلة التالية أدناه. مع ذلك؛ لا يتقيد الاختراع الحالي بها. تم تخليق المركب (ا) والمواد والمركبات الوسيطة من المركب (ا) بواسطة الطريقة الموصوفة في 5 المثال المرجعي Jul يلاحظ أنه يتم استخدام المركبات المتاحة تجارياً على هيئة مركبات تستخدم لتخليق المركبات النموذجية المرجعية؛ التي لم يتم وصف طريقة تخليقها في هذه الوثيقة. فى الوصف التالى؛ تشير أسماء المذيبات الموضحة فى بيانات NMR إلى تلك المستخدمة للقياس. بالإضافة لذلك؛ تم قياس طيف 400 ميجاهرتز NMR باستخدام مقياس طيف بالرنين المغناطيسي النووي مجموعة 400 JNM-AL (مصنّع بواسطة Ltd 01عال.). تم التعبير عن 0 التحولات الكيميائية Lad يتعلق ب 6 (الوحدة: جزء بالمليون) بناءً على تترا ميثيل سيلان كمرجع؛ وتم تمثيل الإشارات بواسطة 5 (أحادي) d« (مندوج) t« (ثلاني) « quint (=) q (خماسي)؛ Sept (سباعي)»؛ M (متعدد)» dd (als) br (مزدوج الازدواج)؛ dt (ثلاثي الازدواج)؛ ddd (مزدوج الازدواج الثنائي)» 00 (رباعي الازدواج)؛ 18 (مزدوج ثلاثي)؛ و (ثلاثي ثلاثي). تم قياس طيف ESI-MS باستخدام ras) G6130A (Agilent Technologies 1200 Series
بواسطة Technologies, Inc 8911601.). تكون كل المذيبات المستخدمة عبارة عن منتجات متاحة تجارياً. بالنسبة لعمود الكروماتوجراف الومضي؛ تم استخدام YFLC W-prep 2XY (مصنْع بواسطة .(Yamazen Corporation (المثال المرجعي 1) تحضير Bale غير متبلرة من المركب (ا):
تمت إضافة كلورو ])8( 5)-1-[2-[2-(4- ميثيل بنزيل أوكسي) إيثيل] أمينو l= 2- داي فينيل إيثيل]-0- تولوين سلفوناميد] روثينيوم (Il) محفز (175 مجم؛ 0.263 مللي مول) إلى كحول أيزو بروبيل )90 مل) محلول من 1-(4-(داي ميثيل أمينو) بيبربدين -1-يل)-3-(1- ميثيل -111- إيميدازول -2-يل) برويان -1؛ 3-دايون (3.0 جم؛ 10.8 مللي مول) في جو من غاز نيتروجين هناء وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة داخلية 80 درجة مئوية لمدة 18
0 ساعة. تم تركيز محلول التفاعل؛ وتم نقل السائل الناتج إلى قمع فصل باستخدام 42.8 جم من ماء مقطر. بعد الاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل؛ تم استخلاص طبقة أسيتات الإيثيل باستخدام الماء المقطْرء وتم تجميع كل الطبقات المائية وتركيزها. بعد «Sl تمت إضافة أسيتات إيثيل وتم تنفيذ إزالة التميؤ الأزيوتروبي باستخدام مبخر. تم استبدال المادة المتبقية باستخدام كلورو فورم؛ وتمم تنقية ناتج التركيز بواسطة عمود كروماتوجراف جل سيليكا NH) جل سيليكاء كلورو فورم).
5 "تم تنفيذ التجفيف تحت ضغط منخفض عند 40 درجة gic أو أقل لمدة 40 ساعة. بالتالي؛ تم الحصول على مادة غير متبلرة من المركب Ae 8.7 an 2.45( (I) مول 91681). تم تنفيذ القياس بواسطة انحراف أشعة ل في مسحوقء وتأكيد هالو غير متبلر من النتائج. تم استخدام كروماتوجراف سائل عالي الكفاءة (يشار ad) هنا Lad يلي ب '1101-0)؛ زمن الاحتجاز: 19.0 دقيقة؛ المعدة: نظام Prominence HPLC مصنّْع بواسطة Shimadzu
¢Corporation 0 الطول الموجي للكشف: 210 نانو متر؛ العمود: 55-018 «Scherzo (القطر الداخلي: 3.0 cae الطول: 150 cae حجم الجسيم: 3 ميكرو متر) ¢(Imtakt Corporation) درجة حرارة العمود: 40 درجة مئوية؛ الطور المتحرك A 10 مللي مول/ لتر محلول بوتاسيوم داي هيدروجين فوسفات مائي/ أسيتونيتريل = 10/90 (حجم/ حجم)؛ الطور المتحرك :B 100 le مول/ لتر محلول بوتاسيوم داي هيدروجين فوسفات مائي/ أسيتونيتريل = 50/50 (حجم/
5 حجم)؛ تركيبة الطور المتحرك 8: 0 إلى 5 دقائق: 9630؛ 5 إلى 15 دقيقة: 30 —« 96100
إلى 25 دقيقة: 96100 25 إلى 25.1 دقيقة: 100 « 9630 25.1 إلى 30 دقيقة: 0 معدل التدفق: 1.0 مل/ دقيقة؛ حجم حقن العينة: 10 ميكرو لتر 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6: 1.32-1.53 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), (TH, m), 2.60-2.72 (1H, m), 2.98-3.23 (3H, m), 3.77 (3H, s), 2.27-2.41 (1H, m), 4.58-4.82 (2H, m), 5.18-5.26 (1H, m), 6.86 (1H,s), 5 3.99-4.08 (1H, s). 6.93 ESI-MS: m/z= 281 (M+H)+. (المثال المرجعي 2( Gals 1-(4-(داي ميثيل أمينو) بيبريدين -1-يل)-3-(1- ميثيل —H1=- إيميدازول -2-يل) برويان -1؛ 3- دايون: وا N HC TT) iB) 07 6 0 تمت إضافة محلول تترا هيدرو فيوران من ليثيوم داي أيزو بروبيل أميد )2.0 se « 7.05 مل؛ 1 مللي مول) بالتقطير إلى محلول تترا هيدرو فيوران (20 مل) من 1-(4- داي ميثيل أمينو بيبريدين -1-يل) إيثانون (1.00 (Use lle 5.87 cpa عند -78 درجة مئوية والتقليب عند نفس درجة الحرارة لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة تترا هيدرو فيوران المحلول (9.0 مل) من إيثيل 5 1- ميثيل -41)- إيميدازول -2- كريوكسيلات (1.09 can 7.05 مللي مول) إلى محلول التفاعل عند نفس درجة الحرارة» والتقليب لمدة ساعة واحدة» والتقليب مرة أخرى عند 0 درجة مئوية لمدة del واحدة. إلى محلول التفاعل؛ تمت إضافة محلول كلوريد أمونيوم مائي مشبع ومحلول كربونات بوتاسيوم مائي بهذا الترتيب؛ يلي ذلك الاستخلاص باستخدام كلورو فورم. تم غسل الطبقة العضوية باستخدام 7010 محلول كلوريد صوديوم مائي؛ والتجفيف فوق كبريتات صوديوم غير dle 0 والترشيح. بعد ذلك؛ تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف ومضي NH) جل سيليكاء هكسان/ أسيتات إيثيل)؛ بالتالي الحصول
— 1 9- على 1-(4-(داي ميثيل أمينو) بيبريدين -1-يل)-3-(1- ميثيل —HI= إيميدازول -2-يل) برويان -1؛ 3-دايون (0.990 جم؛ 3.56 مللي مول %61( على هيئة زبت بلا لون. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) §: 1.32-1.5 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.22-41 (TH, m), 2.60-2.70 (1H, m), 3.03-3.13 (1H, m), 3.80-3.89 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.23 (2H, dd, J=15.6, 36.8 Hz), 4.55-4.67 (IH, 5 m), 7.05 (1H, s), 7.14 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 279 (M+H)+. (المثال المرجعي 3( تخليق 1-(4- داي ميثيل أمينو بيبريدين -1-يل) إيثانون: {Hs _N 0و ب yo 0 0 .تمت إضافة بيريدين )0.922 (Ale 9.75 <a مول) وأنهيدريد أسيتيك )0.946 مل 11.7 مللي مول) عند 0 درجة مئوية إلى محلول داي كلورو ميثان (7.8 مل) من 4- داي ميثيل أمينو بيبربدين (1.00 cpa 7.79 مللي (Use وتم تقليب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 6 ساعة. تمت إضافة محلول كريونات هيدروجين صوديوم le مشبع إلى محلول «Je Laat يلي ذلك الاستخلاص باستخدام كلورو فورم. تم Jud الطبقة العضوية باستخدام 9610 محلول كلوريد صوديوم مائي؛ والتجفيف فوق كبريتات صوديوم غير مائية؛ والترشيح. بعد ذلك؛ تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف ومضي NH) جل سيليكاء كلورو فورم/ ميثانول)؛ بالتالي الحصول على 1-(4- داي ميثيل أمينو بيبريدين -1- يل) إيثانون )0.869 جم؛ 6.78 مللي Use 9687) على هيئة زبت بلا لون. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6: 1.30-1.47 (2H, m), 1.79-1.92 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.25-2.40 (7TH, m), 2.53-2.63 (1H, m), 3.01-3.11 (1H, m), 0 3.81-3.90 (1H, m), 4.58-4.66 (1H, m).
— 0 2 — ESI-MS: m/z= 171 (M+H)+. (المثال المرجعي 4( تخليق إيثيل 1- ميثيل HI= إيميدازول -2- كريوكسيلات: 0و1 MN oo 0 تمت إضافة تراي إيثيل أمين )3.40 مل 24.4 مللي مول) وإيثيل كلورو فورمات (2.34 مل؛ 24.4 مللي مول) عند 0 درجة مئوية إلى محلول أسيتونيتريل (4.0 (Je من 1- ميثيل -011- إيميدازول (1.00 can 12.2 مللي مول)؛ وتم تقليب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 6 ساعة. تم ترشيح محلول التفاعل خلال سيليت؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف ومضي (جل (Shu هكسان/ أسيتات إيثيل)؛ بالتالي الحصول على إيثيل 1 - ميثيل - 1 -H إيميدازول -2- كريوكسيلات )50 . 1 fa 9.73 0 مللي مول؛ %80( على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 1.42 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.01 (3H, s), 4.40 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.01-7.03 (1H, m), 7.13-7.15 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 155 (M+H)+. (المثال 1( إنتاج صورة بلورة من المركب )1( (الطريقة 1): 5 تتم وزن المادة غير المتبلرة (5 مجم) من المركب (I) داخل قارورة زجاجية من بورو سيليكات؛ تمت إضافة أسيتات Ji) (28 ميكرو لتر)ء وتمت إذابة المادة به (التركيز: 180 مجم/ مل). تم هز القارورة عند درجة حرارة الغرفة في Ala منع تسرب الهواء لمدة 6 ساعات ويعد ذلك التسخين عند درجة مثوية لمدة 10 دقائق. بعد ذلك؛ تم هز القارورة مرة اخرى عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 ساعة. بعد ASE الترسيب» تمت إزالة المذيب؛ وتنفيذ التجفيف بالتفريغ باستخدام مضخة 0 تفريغ لمدة 30 دقيقة؛ بالتالي الحصول على مسحوق أبيض. بالنسبة للمسحوق الناتج؛ تم تنفيذ قياس انحراف أشعة X في مسحوق باستخدام مقياس انحراف أشعة X في مسحوق ( Rigaku
TG-DTA 5 (2200/RINT ultima + PC ¢«Corporation باستخدام نظام TG-DTA ¢Rigaku Corporation) 168120). يوضح الشكلين 1 و2 نتائج القياس. زاوية الاتحراف 92: °15.3 16.0 19.0" 21.8“ و23.0* القمة الماصة للحرارة: 122 درجة Liga JBN) 5 2) إنتاج صورة بلورة من المركب )1( (الطريقة 2): تم وزن المادة غير المتبلرة )5 مجم) من المركب )1( داخل قارورة زجاجية من بورو سيليكات؛ تمت إضافة أسيتات إيثيل (17 ميكرو لتر أو 25 ميكرو لتر)؛ وتمت إذابة المادة به (التركيز: 300 مجم/ مل أو 200 مجم/ مل). تم هز القارورة عند درجة حرارة الغرفة في حالة منع تسرب الهواء لمدة 3 أيام. مع تأكيد الترسيب في كل نظام؛ تمت إزالة المذيب؛ وتنفيذ التجفيف بالتفريغ باستخدام 0 مضخة تفريغ لمدة 30 دقيقة؛ بالتالي الحصول على مسحوق أبيض. بالنسبة للمادة الصلبة التي تم الحصول عليهاء تم تنفيذ القياس بواسطة انحراف أشعة X في مسحوق تحت الظروف التالية؛ وتم تأكيد أن النتائج تتوافق مع الشكل 1. ظروف انحراف أشعة ل في مسحوق مصدر أشعة :X إشعاع CuKa 5 * تم استخدام مستوحد لوني ببلورة منحنية (جرافيت) المخرجات: 40 كيلو فولط/50 مللي أمبير شق التشعب: 2/1" شق تقييد رأسي: 5 مم شق تبعث: 2/1" 0 شق استقبال: 0.15 مم الكاشف: عداد 0
— 2 2 — صيغة المسح : مسح 2 6/0 6 مسح مستمر نطاق القياس (02): °2 إلى 30" معدل المسح (02): 220[ دقيقة خطوة المسح (62): 0.04" (المثال 3) إنتاج صورة بلورة من المركب (ا) (الطريقة 3): تم وزن المادة غير المتبلرة (5 مجم) من المركب (ا) داخل قارورة زجاجية من بورو سيليكات؛ تمت إضافة كل مذيب فى الجدول 1 عند كمية الإضافة المقابلة فى الجدول 1 والإذابة به. تمت إضافة بلورة الصورة A (0.1 مجم) من المركب (1) على هيئة نواة بلورة إلى القارورة؛ وبعد ذلك؛ تم هز الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 14 ساعة. مع تأكيد الترسيب في كل plas تمت إزالة 0 المذيب»؛ وتنفيذ التجفيف بالتفريغ باستخدام مضخة تفريغ لمدة 30 دقيقة؛ بالتالي الحصول على مادة صلبة بلون أبيض. بالنسبة لكل sale صلبة تم الحصول عليها؛ تم تنفيذ القياس بواسطة انحراف أشعة X في مسحوق تحت الظروف التالية؛ وتم تأكيد أن النتائج تتوافق مع الشكل 1. [الجدول 1] كمية المذيب تركيز فحص A Sal - مظهر | وجود أو غياب نوع المذيب المضافة البلورة المحلول | الراسب (ميكرو لتر) (مجم/ مل) أ - ْ قابل رسب أسيتون إ: :
— 3 2 — تترا هيدرو فيوران I تولوين م أ j 27 قابل رسب صلب أسيتونيتريل ) ظروف انحراف أشعة ل في مسحوق مصدر أشعة :X إشعاع CuKot * تم استخدام مستوحد لوني ببلورة منحنية (جرافيت) المخرجات: 40 كيلو فولط/50 مللي أمبير شق التشعب: 2/1 شق تقييد رأسي: 5 مم شق تبعث: 2/1" شق استقبال: 0.15 مم الكاشف: عداد 0
— 4 2 — صيغة المسح : مسح 2 6/0 6 مسح مستمر نطاق القياس (02): 2" إلى 30" معدل المسح (02): 220[ دقيقة خطوة المسح )02(: 0.04" Jul) 5 4) تأثير sale) البلورة على تنقية صورة بلورة من المركب )1(
تم وزن صورة بلورة من المركب (ا) )80 مجم) داخل قارورة زجاجية من بورو سيليكات؛ تمت إضافة أسيتات إيثيل )0.8 مل)؛ وتمت إذابة البلورة به مع التسخين إلى 60 درجة Augie (التركيز: 0 مجم/ مل). تم ترك القارورة لتبرد إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب في Ala منع تسرب الهواء لمدة 3 ساعات. تم تجميع الراسب بواسطة الترشيح؛ والغسل باستخدام أسيتات إيثيل» والتجفيف
0 1 تحت ضغط منخفض لمدة deli واحدة باستخد ام مضخة تفريغ ‘ بالتالى الحصول على مسحوق أبيض. تم تعريض المسحوق الناتج إلى القياس بواسطة انحراف أشعة ل في مسحوق باستخدام مقياس انحراف أشعة X في مسحوق «(2200/RINT ultima+PC :Rigaku Corporation) وتم ash أن النتائج تتوافق مع الشكل 1. تم قياس النقاء الكيميائي والنقاء الضوئي قبل وبعد sale] البلورة بواسطة HPLC تحت الظروف التالية. يعرض الجدول 2 النتائج. تم تحضير 20 مللى
_مول/ لتر بوتاسيوم داي هيدروجين فوسفات 5 Ale مول/ لتر محلول صوديوم أوكتان سلفونات مائي (يشار إليه هنا فيما يلي ب "المحلول (X للإستخدام لتحضير HPLC بطور متحرك عن طريق وزب بوتاسيوم داي هيدروجين فوسفات )2 . 8 جم) وصوديوم 1 - أوكتان سلفونات )2 . 3 جم)؛ إضافته إلى الماء المقطّر (3 لتر)؛ وإذابتها مع التقليب. بالإضافة لذلك؛ تم تحضير عينة لتحليل HPLC عن طريق إذابة صورة بلورة من المركب )1( (1 مجم) في 1 مل من ميثانول.
0 ظروف HPLC لقياس النقاء الكيميائي المعدة: نظام LC-30AD مصنْع بواسطة Shimadzu Corporation الطول الموجي للكشف: 210 نانو مترء 300 نانو متر
العمود: Kinetex 1.7 ميكرو متر 018 (القطر الداخلي: 2.1 cae الطول: 100 مم؛ حجم الجسيم: 1.7 ميكرو (.Phenomenex Inc) (sie درجة حرارة العمود: 40 درجة مئوية الطور المتحرك tA المحلول X
الطور المتحرك 8: أسيتونيتريل تركيبة الطور المتحرك 8: 0 إلى 5 دقائق: 5 -> %50 5 إلى 7 دقائق: %50 7 إلى 7.1 دقيقة: 50 —« %S5 7.1 إلى 10 دقائق: 965 معدل التدفق: 0.4 مل/ دقيقة حجم حقن العينة: 2.5 ميكرو لتر
0 ظروف HPLC لقياس النقاء الضوئي المعدة: نظام LC-20AD مصنْع بواسطة Shimadzu Corporation الطول الموجي للكشف: 220 نانو متر العمود: 02-3 CHIRALCEL (القطر الداخلي: 4.6 cae الطول: 250 مم؛ حجم الجسيم: 3 ميكرو متر) (Daicel Corporation) 5 درجة حرارة العمود: 40 درجة مئوية الطور المتحرك: ميثانول/ إثيلين داي أمين (100: 0.1) معدل التدفق: 0.5 مل/ دقيقة حجم حقن العينة: 2 ميكرو لتر [الجدول 2]
— 2 6 —
نك - ض 0 4
قبل إعادة البلورة | %98.4 61
بعد sale] البلورة | %99.8 ee%98.4 كما هو موضح في الجدول 2؛ يتم تحسين صورة بلورة من المركب Lad (I) يتعلق بالنقاء Alas والنقاء الضوئي عن طريق إعادة البلورة. تكشف هذه النتائج عن ale] البلورة لبلورة المركب )1( تكون فعالة للتنقية. (المثال 5) إنتاج بلورة الصورة 8 من داي سلفونات إيثان من المركب (ا):
تمت إضافة حمض 1؛ 2- إيثان داي سلفونيك دي هيدرات )11 مجم) والماء المقطّر (2 مل) إلى المركب )1( )200 مجم) لإذابة المركب (ا). بعد ذلك؛ تم وزن المحلول الناتج )0.25 (Je داخل قارورة زجاجية من بورو سيليكات؛ وتمت إزالة المذيب بالتجفيد. تمت إضافة أسيتون (0.13 مل)» وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة. بعد تأكيد (Cam ill تمت إزالة المذيب بواسطة ماصة Pasteur وتنفيذ التجفيف بالتفريغ باستخدام مضخة تفريغ لمدة 3 ساعات؛ بالتالي الحصول
0 على sale صلبة بلون أبيض. بالنسبة للمادة الصلبة التي تم الحصول عليهاء؛ تم تنفيذ قياس انحراف X dad] في مسحوق باستخدام مقياس انحراف أشعة X في مسحوق ‘Rigaku Corporation) (2200/RINT ultima + PC و16-01/8 باستخدام نظام Rigaku ( TG-DTA «Corporation 168120). يوضح الشكلين 3 و4 نتائج القياس. زاوية الاتحراف 02: °12.6 16.0" °17.7 18.5 و21.3" 5 القمة الماصة للحرارة: 175 درجة مثوية (المثال 6) التأثيرات على جرذان نماذج لألم اعتلال عصبي: تم تقييم التأثيرات المسكنة لبلورة المركب )1( أو الملح المقبول صيدلانياً منه أثناء ألم اعتلال عصبي باستخدام جرذان نماذج لربط العصب الشوكي ( ,1992 Kim and Chung, Pain,
(vol. 50, p. 355 .23 استخدام صورة بلورة من المركب (I) على هيئة بلورة من المركب )1( الملح المقبول Wana منه للتقييم. تم تحضير جرذان النماذج أعلاه كما يلي. في التجارب؛ تم استخدام ذكور جرذان SD بعمر 6 إلى 7 أسابيع ل 5 إلى 7 حالات بكل مجموعة؛ وتم تشريح الجلد والعضلة القطنية بكل جرذ لكشف الأعصاب الوركية LE 5 LS تحت استنشاق مادة مخدرة باستخدام أيزوفلوران. بعد ربط الأعصاب
الشوكية LO 5 LS باستخدام خيط من ual) تم خياطة جرح كل جرذ. بالتالي؛ تم تجهيز كل مجموعة ربط عصب. تم تحديد المجموعة التي بها تم كشف العصب لتكون مجموعة جراحة زائفة. تم قياس آلام جلدية ملاحظة في جرذان نماذج لربط العصب الشوكي باستخدام شعيرات von Frey وفقاً لطريقة موصوفة في منشور معروف ( Chaplan et al., J.
Neurosci.
(Methods, 1994, vol. 53, p. 55 0 وتم تحديد 9650 قيمة حدية للاستجابة (غاز). بعد ثمانية أيام من جراحة الريط» تم قياس آلام Lala بمجموعة ربط العصب قبل إعطاء عن طريق الفم لصورة بلورة من المركب (ا). تعتبر جرذان ذات 70650 قيمة حدية للاستجابة (متوسط قيمة المخلب الخلفي الأيمن والمخلب الخلفي الأيسر) من 2 جم إلى أقل من 6 جم قد طوّرت آلام جلدية. تم تقسيم الجرذان في صورة جرذان نماذج لألم اعتلال عصبي إلى مجموعات بحيث لا
15 يوجد اختلاف كبير في 9650 من القيمة الحدية للاستجابة بين المجموعات. تم قياس الآلام الجلدية بعد 3 ساعات من الإعطاء عن طريق الفم لصورة بلورة من المركب (ا)؛ وتم تقييم التأثير المسكن. تم استخدام البريجابالين كعينة مقارنة موجبة. تمت إذابة صورة بلورة من المركب (ا) في الماء للحقن (الماء (Ghia للحصول على تركيزات 5؛ 0؛ و20 مجم/ cde والإعطاء عبر الفم في حجم جرعة 1 مل لكل كجم من وزن الجسم. تمت
0 إذابة البريجابالين في الماء للحقن (الماء المقطّر) للحصول على تركيز 10 مجم/ مل والإعطاء عبر الفم في حجم جرعة 1 مل لكل كجم من وزن الجسم. تم إعطاء الماء للحقن (الماء المقطر) عبر الفم إلى مجموعة الجراحة الزائفة. تم تعريف مجموعة حيث بها تم إعطاء الماء للحقن (الماء المقطر) عبر الفم إلى الجرذان في مجموعة ربط العصب بمجموعة عينة مقارنة سالبة.
يعرض الشكل 5 النتائج. يمثل المحور الأفقي المحلول الذي سيتم إعطاؤه في كل مجموعة؛ أي؛ مجموعة ربط العصب أو مجموعة الجراحة الزائفة؛ ويمثل المحور الأفقي 9650 من القيمة الحدية للاستجابة (غاز) (المتوسط + Ladd) المعياري؛ © = 5 إلى 7) بالنسبة لتقييم الفعالية؛ تم تنفيذ معالجة إحصائية بواسطة اختبار ؟ على مجموعتين مستفلتين (المجموعة التي تم إعطاؤها بريجابالين) أو اختبار Shirley-Williams (مجموعة تم إعطاؤها صورة بلورة من المركب (ا)) بالنسبة لمجموعة المقارنة السالبة كعينة مقارنة. الرموز AH STF الشكل 5 تشير إلى دلالة إحصائية (*: م > 0.05؛ #: م > 0.025( للمقارنة مع مجموعة المقارنة السالبة do gana) 'ربط العصب - 0 مجم/ كجم' في الشكل 5). كما في حالة إعطاء عن طريق الفم من 10 مجم/ كجم من بريجابالين كمعينة مقارنة موجبة؛ 0 بحث إعطاء عن طريق pill من 5 مجم/ كجم؛ 10 مجم/ كجم؛ و20 مجم/ كجم من صورة بلورة من المركب (ا) التحسين الكبير لآلام جلدية ملاحظة في جرذان نماذج لألم اعتلال عصبي بالمقارنة بمجموعة المقارنة السالبة. تشير النتائج إلى أن بلورة المركب (ا) أو الملح المقبول صيدلانياً منه تكون فعّالة ضد ألم اعتلال عصبي. (المثال 7) التأثيرات على جرذان نماذج لألم العضلات لليفي: 5 تتم تقييم التأثير المسكن لبلورة المركب (I) أو الملح المقبول صيدلانياً منه مقابل متلازمة الألم
Sluka et al., Journal of ) العضلي الليفي باستخدام جرذان نماذج لألم العضلات لليفي
Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2002, vol. 302, pp. 1146- 1150; Nagakura et al., Pain, 2009, vol. 146, pp. 26-33; Sluka et al., على هيئة بلورة (I) استخدام صورة بلورة من المركب a3. (Pain, 2009, vol. 146, pp. 3-4 0 من المركب (I) أو الملح المقبول صيدلانياً منه للتقييم. تم تحضير جرذان النماذج أعلاه كما يلي. في التجارب؛ تم استخدام ذكور جرذان SD بعمر 6 إلى 7 أسابيع لمدة 5 أو 6 حالات لكل مجموعة. تم إعطاء 100 ميكرو لتر من محلول ملحي فسيولوجي حمضي معدلة إلى رقم هيدروجيني 4.0 مرتين إلى عضل الساق بالمخلب الخلفي الأيمن بكل جرذ (تم تحديد يوم إعطاء المحلول الملحي الفسيولوجي الحمضي باليوم 1 بعد بداية
التجرية؛ وتنفيذ إعطاءات deja واحدة في الأيام 1 و6 بعد بداية التجرية) تحت تخدير بالاستنشاق باستخدام أيزوفلوران. تم تحديد المجموعة المحضرة من ذلك لتكون مجموعة محلول ملحي فسيولوجي حمضي. كعينة مقارنة للنموذج؛ تم تحديد مجموعة معالجة باستخدام محلول ملحي فسيولوجي بدلاً من محلول ملحي فسيولوجي حمضي لتكون عبارة عن مجموعة محلول ملحي فسيولوجية. تم قياس الآلام الجلدية الملاحظة في جرذان نماذج لألم العضلات لليفي باستخدام شعيرات VON Frey وفقاً لطريقة موصوفة في منشور معروف ) Chaplan et al., Journal of (Neuroscience Methods, 1994, vol. 53, pp. 55-63 وتحديد %50 قيمة حدية للاستجابة (غاز). في اليوم 7 بعد بداية التجربة؛ تم قياس الآلام الجلدية بعد 3 ساعات إعطاء عن 0 طريق الفم من صورة بلورة من المركب (ا)؛ وتم تقييم التأثير المسكن. تم قياس آلام جلدية بمجموعة المحلول الملحي الفسيولوجية الحمضية قبل إعطاء عن طريق الفم من صورة بلورة من المركب (ا). تم اعتبار جرذان ذات 9650 dad حدية للاستجابة (متوسط قيمة المخلب الخلفي الأيمن والمخلب الخلفي الأيسر) من 6 جم أو أقل عن طريق إعطاء داخل العضلات لمحلول ملحي فسيولوجي حمضي قد طوّرت آلام جلدية. تم تقسيم الجرذان في صورة جرذان نماذج لألم 5 العضلات لليفي إلى مجموعات بحيث لا يوجد اختلاف كبير في %50 من القيمة الحدية للاستجابة بين المجموعات. تم قياس الآلام الجلدية بعد 3 ساعات من الإعطاء عن طريق الفم لبلورة المركب ol) وتم تقييم التأثير المسكن. تم استخدام البريجابالين كعينة مقارنة موجبة. تمت إذابة صورة بلورة من المركب )1( في الماء للحقن (Shad ela) للحصول على تركيزات 1 1 و10 مجم/ cde والإعطاء عبر الفم في حجم جرعة 1 مل لكل كجم من وزن الجسم. 0 .تمت إذابة البريجابالين في الماء للحقن (الماء (Shad) للحصول على تركيز 10 مجم/ مل والإعطاء عبر الفم في حجم جرعة 1 مل لكل كجم من وزن الجسم. يتم تعريف مجموعة حيث بها تم إعطاء الماء للحقن (الماء (Shaka) عبر الفم إلى الجرذان في مجموعة المحلول الملحي الفسيولوجية الحمضية بمجموعة عينة مقارنة سالبة. يعرض الشكل 6 النتائج. يمثل المحور الأفقي المحلول الذي سيتم إعطاؤه في كل مجموعة؛ أي؛ 5 مجموعة المحلول الملحي الفسيولوجية الحمضية أو مجموعة محلول ملحي فسيولوجية؛ ويمثل
المحور الأفقي 9650 من القيمة الحدية للاستجابة (غاز) (متوسط dad المخلب الخلفي الأيمن
والمخلب الخلفي الأيسر) (المتوسط + Lad المعياري؛ =n 5 إلى 6). بالنسبة لتقييم الفعالية؛ تم
تنفيذ معالجة إحصائية بواسطة tla) على مجموعتين مستفلتين (المجموعة التي تم إعطاؤها
بريجابالين) أو اختبار Williams (المجموعة التي تم إعطاؤها بلورة المركب )1( بالنسبة لمجموعة المقارنة السالبة كعينة مقارنة. الرموز + و8 في الشكل 6 تشير إلى دلالة إحصائية pf) <
< 0.025( للمقارنة مع مجموعة المقارنة السالبة (مجموعة 'محلول ملحي فسيولوجي
حمضي - 0 مجم/ كجم" في الشكل 6).
كما في حالة إعطاء عن طريق الفم 10 مجم/ كجم من بريجابالين كمعينة مقارنة موجبة؛ Cony
إعطاء عن طريق الفم من 1 مجم/ كجم و10 مجم/ كجم من صورة بلورة من المركب (ا) التحسين
0 الكبير بالآلام الجلدية الملاحظة في جرذان نماذج لألم العضلات لليفي بالمقارنة بمجموعة المقارنة السالبة. تشير النتائج إلى أن بلورة المركب )1( أو الملح المقبول صيدلانياً منه تكون Aad مقابل متلازمة الألم العضلي الليفي. (المثال المقارن 1) فحص اكتساب بلورات من المركب (I) (اختيار مذيبات البلورة: فحص البلورة المبدئية باستخدام مذيبات مختلفة):
5 تتم وزن المادة غير المتبلرة )10 مجم) من المركب (I) داخل قارورة زجاجية من بورو سيليكات؛ تمت إضافة كل مذيب في الجدول 3 عند كمية المذيب المضافة المقابلة في الجدول 3؛ وتأكيد ما إذا قد تمت إذابة المادة غير المتبلرة أو لا. كنتيجة (UN تمت إذابة المادة غير المتبلرة بالكامل عند 500 مجم/ مل أو أكثر في كل مذيب. نتيجة لذلك» تم هز القارورة عند درجة حرارة الغرفة في حالة منع تسرب الهواء لمدة 7 أيام. مع ذلك؛ لا تترسب مادة صلبة في أي حالة. لم يتم إذابة
0 المادة غير المتبلرة على الإطلاق في سيكلو هكسان وهبتان حتى عند تركيز منخفض (3 مجم/ مل). بالتالي تم الحكم بأنها تكون غير مناسبة على هيئة مذيب بلورة.
[الجدول 3]
٠ 3 1 ٠ كمية المذيب تركيز فحص غياب i ا > مظهر جود نوع المذيب المضافة البلورة فو المحلول الراسب
(J) (مجم/ مل) ميثانول
0.005 2000 قابل للذويان 2- برويانول
0.005 2000 قابل للذويان تولوين
0.005 2000 قابل للذويان تترا هيدرو فيوران أسيتون
— 2 3 — كمية المذيب تركيز فحص fils . مظهر وجود أو غياب نوع المذيب المضافة البلورة المحلول الراسب (مل) (مجم/ مل) 4- ميثيل -2- 0.02 500 قابل للذويان | بدون راسب بنتانون 0.005 2000 قابل للذويان كلورو فورم 0.005 2000 قابل للذويان أسيتونيتريل 0.005 2000 قابل للذويان غير قابل سيكلو هكسان 0.02 500 للذويان
— 3 3 — كمية المذيب تركيز فحص fils . مظهر وجود أو غياب نوع المذيب المضافة البلورة المحلول الراسب (مل) (مجم/ مل) غير قابل 3 3 ٍّ للذويان غير قابل 0.02 500 إ: للذويان هبتان غير قابل 3 3 للذويان تكشف هذه النتائج عن عدم الحصول على أي بلورات من المركب )1( حتى عند تركيزات ذوابة عالية تبلغ 500 مجم/ مل أو أكثر. بالإضافة لذلك؛ بما أن هذه المذيبات تكون عالية بشدة في قابلية الذويان عند درجة حرارة الغرفة؛ يمكن الحكم بأنها لا تكون مناسبة كمذيب بلورة. (المثال 8( تقييم الاسترطابية:
تم تنفيذ قياس رطوية التوازن على بلورة الصورة A والمادة غير المتبلرة من المركب (ا) تحت الظروف التالية باستخدام محلل مج بخار متماتل آلي بالكامل TA Instruments Inc) .؛ -ا آلا SA +). تم ps كمية زيادة الوزن (امتصاص الرطوية) كنتيجة للترطيب مع زيادة في رطوية نسبية من 965 إلى 9670. تمت ملاحظة التغيّر في المظهر أيضاً. يعرض الجدول 4 النتائج. ظروف قياس dish التوازن
0 كمية العينة: 5 إلى 15 مجم درجة حرارة القياس: 30 درجة مئوية
— 4 3 — وزن/ زمن التوازن: 0.01 % بالوزن/5 دقائق أقصى زمن توازن: 180 دقيقة نطاق القياس: رطوية نسبية 965 - Ligh) نسبية 9670 - رطوية نسبية 965 خطوة القياس: رطوية نسبية 765 بالإضافة لذلك؛ حتى يتم تقييم وجود أو غياب التغيّر في صورة البلورة؛ تم تنفيذ قياس انحراف
أشعة X في مسحوق لبلورة الصورة A بعد اختبار تقييم الاسترطابية. لا تواجه صورة بلورة من المركب (ا) أي زيادة في الوزن أثناء الترطيب إلى رطوية نسبية 9665؛ بدون ميوعة؛ ولا يواجه أيضاً تغيّر في صورة البلورة. على الجانب الآخرء تتميع المادة غير المتبلرة عند رطوية نسبية أقل من 965 وتتحول إلى مادة
0 زبتية. تكشف هذه النتائج عن أن بلورة المركب (ا) أو الملح المقبول صيدلانياً منه يكون لها استقرار مادي ممتاز . [الجدول 4]
حفظ المسحوق الأبيض بلورة الصورة A 1 .%0 (بدون ميوعة)
الرمز "]" يمثل كمية زيادة الوزن أثناء الترطيب مع زيادة في dash نسبية من 965 إلى 9665. (المثال 9) تقييم قابلية الذويان:
5 "تم وزن صورة بلورة من المركب )1( )100 مجم) داخل قارورة زجاجية من بورو سيليكات؛ وإضافة المائع الأول لاختبار التفكك/المائع الأول لإذابة المحلول وفقاً لدستور الأدوية الياباني الإصدار رقم 6 (الرقم الهيدروجيني 1()1.2 (de أو المائع الثاني لاختبار التفكك وفقاً لدستور الأدوية الياباني الإصدار رقم 16 (الرقم الهيدروجيني 1()6.8 (de في غرفة اختبار درجة hall والرطوية
— 5 3 — (Amefrec Co., Ltd.; NO DOOR) معدلة إلى 37 درجة مثوية؛ يلي ذلك التقليب. تم وزن بلورة الصورة 8 من داي سلفونات إيثان من المركب )1( (10 مجم) داخل قارورة زجاجية من بورو سيليكات؛ وإضافة المائع الثاني لاختبار التفكك وفقاً لدستور الأدوية الياباني الإصدار رقم 16 (الرقم الهيدروجيني 6.8( )0.1 مل) في غرفة اختبار درجة الحرارة والرطوية ( Amefrec Co., (Ltd; NO 0008©» 5 معدلة إلى 37 درجة مئوية؛ يلى ذلك التقليب. بعد 30 دقيقة؛ تم إجراء الفحص البصري للحيز الداخلي بكل قارورة؛ وتم تأكيد أن كل بلورة تكون مذابة بالكامل. ded] 10 5] قابلية الذويان نوع المذيب (37 درجة مئوية) المائع الأول لاختبار التفكك/المائع الأول لإذابة ٍ : > 100 مجم/ المحلول وفقا لدستور J لادوية اليابانى الإصدار رقم ملل بلورة ا( As 16 (الرقم Sg gl جيني 2 1 المائع الثاني لاختبار التفكك وفقاً لدستور الأدوية > 100 مجم/ الياباني الإصدار رقم 16 (الرقم الهيدروجيني )6.8 | مل بلورة الصورة 8 من | المائع الثاني لاختبار التفكك وفقاً لدستور الأدوية > 100 مجم/ داي سلفونات إيثان الياباني الإصدار رقم 16 (الرقم الهيدروجيني 8 .6( مل
— 6 3 — كما هو موضح في الجدول 5؛ يكون لصورة بلورة من المركب )1( وبلورة الصورة 8 من داي سلفونات إيثان من المركب (ا) قابلية ذويان 100 مجم/ مل أو أكثر. تكشف هذه النتائج عن بلورة المركب (ا) أو الملح المقبول صيدلانياً منه تكون ممتازة بشكل كبير في قابلية الذويان. Jul) 10) تقييم الاستقرار عند التخزين: تم تخزين بلورة الصورة A ومادة غير متبلرة من المركب (I) عند 40 درجة مئوية في حالة منع
تسرب الهواء لمدة 8 أسابيع أو عند 60 درجة مئوية في حالة منع تسرب الهواء لمدة 4 أسابيع. تم قياس النقاء Alas والنقاء الضوئي قبل وبعد التخزين بواسطة HPLC تحت الظروف التالية. يعرض الجدول 6 النتائج ٠. بالإضافة لذلك ؛ تم تحضير عينة لتحليل HPLC عن طريق إذاية صورة بلورة من المركب (ا) (1 مجم) أو sald) غير المتبلرة من المركب )1( (1 مجم) في 1 مل من
0 ميثانول. HPLC ag la لقياس النقاء الكيميائى المعدة: نظام LC-30AD مصنْع بواسطة Shimadzu Corporation الطول الموجي للكشف: 210 نانو «sie 300 نانو متر
5 العمود: Kinetex C18 (القطر الداخلي: 2.1 ae الطول: 100 cae حجم الجسيم: 1.7 ميكرو متر) (.Phenomenex Inc) درجة حرارة العمود: 40 درجة مئوية الطور المتحرك :A المحلول الطور المتحرك 8: أسيتونيتريل
0 تركيبة الطور المتحرك 8: 0 إلى 5 دقائق: 5 -ه 9650؛ 5 إلى 7 دقائق: 9650 7 إلى 7.1 دقيقة: 50 —« 965؛ 7.1 إلى 10 دقائق: %5
معدل التدفق: 0.4 مل/ دقيقة حجم حقن العينة: 2.5 ميكرو لتر ظروف HPLC لقياس النقاء الضوئي المعدة: نظام LC-20AD مصنْع بواسطة Shimadzu Corporation الطول الموجي للكشف: 220 نانو متر العمود: 02-3 CHIRALCEL (القطر الداخلي: 4.6 (ae الطول: 250 (ae حجم الجسيم: 3 ميكرو متر) (Daicel Corporation) درجة حرارة العمود: 40 درجة مئوية الطور المتحرك: ميثانول/ إثيلين داي أمين (100: 0.1) معدل التدفق: 0.5 مل/ دقيقة حجم حقن العينة: 2 ميكرو لتر [الجدول 6]
ا سس ل ا a درجة الحرارة 0 day منوية
Lie] Ase مئوية
- كنا نك I
نوع التعبئة تسرب الهواء | تسرب الهواء | تسرب الهواء . | تسرب الهواء
٠ 3 8 ٠ منتج تحلل زائد بمقدار لا يزيد 4 منتجات 7 منتجات الايوجد لا يوجد
عن 960.15 بعد التخزين مختلفة1) مختلفة2)
ِ ً وي 1( كانت الزيادات في كميات منتجات التحلل الخاصة كما يلي بالنسبة لزمن الاحتجاز النسبي (يشار إليه هنا Led يلي ب ¢RRT" يتم احتساب RRT من زمن الاحتجاز لمخطط استشرابي لوني HPLC لمنتج تحلل/ زمن الاحتجاز لمخطط استشر ابي لوني HPLC للمركب) : منتج تحلل ل RRT يبلغ 0.8: ¢%0.40 منتج تحلل لذ RRT يبلغ 0.8: 9760.60؛ منتج تحلل ذ RRT يبلغ
0.9: ¢%1.47 ومنتج تحلل ل RRT يبلغ 1.1: 960.21.
)2 كانت الزيادات في كميات منتجات التحلل الخاصة كما يلي: منتج تحلل ل RRT يبلغ 0.7: ¢%0.16 منتج تحلل ل RRT يبلغ 0.8: ¢%0.63 منتج تحلل ل RRT يبلغ 0.6: 2 منتج تحلل ل RRT يبلغ 0.9: ¢%3.71 منتج تحلل ل RRT يبلغ 1.1: ¢%0.17 منتج تحلل ل RRT يبلغ 1.1: 960.59؛ ومنتج تحلل ل RRT يبلغ 1.2: 960.45.
0 كما هو موضح في الجدول 6؛ لا يتغير نقاء بلورة المركب (ا) أو الملح المقبول صيدلانياً منه بالمقارنة بالقيمة المبدئية بعد التخزين فى حالة منع تسرب الهواء تحت ظروف معجلة وتم اكتشاف أن بلورة المركب (ا) أو الملح المقبول صيدلانياً منه تكون ممتازة بشكل كبير في الاستقرار الكيميائي بالمقارنة بالمادة غير lial) Jl) 11) تقييم الاستقرار عند تخزين بلورة الصورة tA
5 .تم تخزين صورة بلورة من المركب (ا) تحت ثلاث ظروف تخزين (اختبار التخزين 1: 25 درجة مثوية؛ رطوية نسبية 9660 فى Ala مفتوحة لمدة 6 أشهر ¢ اختبار التخزين 2: 40 درجة مثوية؛
— 9 3 — رطوية نسبية 9675؛ في حالة منع تسرب الهواء لمدة 6 أشهر؛ اختبار التخزين 3: 60 درجة مئوية؛ في حالة منع تسرب الهواء لمدة 6 أشهر)؛ وتم قياس النقاء الكيميائي والنقاء الضوئي قبل ويعد التخزين بواسطة HPLC تم HPLC ag la “ag أدناه . تم تحضير 5 مللى مول/ لتر محلول بوتاسيوم داي هيدروجين فوسفات مائي (يشار إليه هنا فيما يلي ب 'المحلول 7) للاستخدام لتحضير HPLC بطور متحرك عن طريق وزن بوتاسيوم داي هيدروجين فوسفات (1.4 جم)؛ إضافته إلى الماء المقطّر (2.1 8 of وإذابته بالتقليب. بالإضافة لذلك؛ تم تحضير 200 مللى مول/ لتر محلول بوتاسيوم داي هيدروجين فوسفات مائي (يشار إليه هنا فيما يلي ب 'المحلول (Z عن طريق وزن بوتاسيوم داي هيدروجين فوسفات )40.8 جم)؛ إضافته إلى الماء المقطر (1.5 لتر)؛ وإذابته بالتقليب. تم تحضير كل العينات لتحليل HPLC عن طريق وزن البلورة )10 مجم) 0 من المركب (I) في دورق حجمي سعة 10 مل وإضافة خليط سائل من المحلول JY أسيتونيتريل = HPLC ag la لقياس النقاء الكيميائى المعدة: نظام LC-10ADVP مصنْع بواسطة Shimadzu Corporation الطول الموجي للكشف: 210 نانو متر 5 العمود: 55-018 Scherzo (القطر الداخلي: 4.6 مم؛ الطول: 150 مم؛ حجم الجسيم: 3 ميكرو متر) (Imtakt Corporation) درجة حرارة العمود: 30 درجة مئوية الطور المتحرك ‘A المحلول [Y أسيتونيتريل = 70: 30 (حجم/ حجم) الطور المتحرك :B المحلول /Z أسيتونيتريل = 50 : 50 (حجم/ حجم) 0 تركيبة الطور المتحرك 8: 0 إلى 5 دقائق: 960؛ 5 إلى 50 دقيقة: 0 —« 9635 50 إلى 60 دقيقة: 35 —« 96100؛ 60 إلى 83 دقيقة: 96100 83 إلى 83.1 دقيقة: 100 -+ 960 1 إلى 95 دقيقة: 960
معدل التدفق: 1.0 مل/ دقيقة حجم حقن العينة: 10 ميكرو لتر ظروف HPLC لقياس النقاء الضوئي المعدة: نظام LC-10ADVP مصنْع بواسطة Shimadzu Corporation الطول الموجي للكشف: 220 نانو متر العمود: 02-3 CHIRALCEL (القطر الداخلي: 4.6 (ae الطول: 250 (ae حجم الجسيم: 3 ميكرو متر) (Daicel Corporation) درجة حرارة العمود: 30 درجة مئوية الطور المتحرك: ميثانول/1- بروبانول/ إثيلين داي أمين (60: 40: 0.1( معدل التدفق: 0.3 مل/ دقيقة حجم حقن العينة: 20 ميكرو لتر بالإضافة لذلك؛ تم تنفيذ قياس انحراف أشعة ل في مسحوق 5 TG-DTA لتقييم وجود أو غياب التغيّر في صورة البلورة بواسطة التخزين. يعرض الجدول 7 النتائج. [الجدول 7] I ol ) رذ حالة منع تسرب | Alla منع تسرب EEE
— 1 4 — قيمة مبدئية 99.8 99.8 99.8 النقاء الكيميائي | بعد )%( 99.8 99.8 99.8 6 أشهر تحلل زائد بمقدار لا يزيد عن : لا يوجد لا يوجد لا يوجد بعد6 أشهر نقاء ضوئي أبعد (ee %) 6 أشهر صورة بلورة بعد الصورة A الصورة A الصورة A 6 أشهر كما هو موضح في الجدول 7 في أي من اختبارات التخزين من 1 إلى 3؛ لا يتغير نقاء صورة بلورة من المركب ol) ولم يلاحظ أي تغيير في صورة البلورة. تكشف هذه النتائج عن أن بلورة المركب )1( أو الملح المقبول صيدلانياً منه تكون ممتازة بشكل كبير في الاستقرار الكيميائي والفيزيائي.
Claims (1)
- عناصر الحماية 1 - بلورة من (5)-1-(4- (داي ميثيل أمينو) بيبريدين -1-يل)-3- هيدروكسي -3-(1- dine -111- إيميدازول -2-يل) برويان -1- Ol (S)—-1-(4-(dimethylamino)piperidin—1-yl)-3-hydroxy-3—(1-methyl-1H- imidazol-2-yl)propan—1-one ؛ والتي لها قمم عند زوايا انحراف 02 )°( تبلغ 15.3 +0.2؛ 16.0 + 0.2 19.0 + 0.2؛ 21.8 + 0.2 و23.0 + 0.2 في انحراف أشعة في مسحوق .powder X-ray diffraction 2- البلورة crystal وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تكون لها قمة ماصة للحرارة endothermic peak عند 120 درجة مئوية إلى 124 درجة مئوية في تحليل تباين الحرارة - الثقل الحراري 0 المتزامن .simultaneous thermogravimetric 3- بلورة crystal من داي سلفونات إيثان من (5)-1-(4- (داي ميثيل أمينو) بيبريدين -1- يل)-3- هيدروكسي -3-(1- ميثيل -111- إيميدازول -2-يل) برويان -1- أون -4)-1-(8) (dimethylamino)piperidin—1-yl)-3-hydroxy-3—(1-methyl-1H-imidazol-2- 5 000080-1-008 (الا ؛ والتي لها قمم عند زوايا انحراف 02 )°( تبلغ 12.6 + 0.2« 16.0 + 2 17.7 + 0.2 18.5 + 21.3,5¢0.2 + 0.2 في انحراف أشعة 4X مسحوق powder X-ray diffraction . 4- البلورة crystal وفقاً لعنصر الحماية 3 حيث تكون لها قمة ماصة للحرارة endothermic peak 0 عند 173 درجة مئوية إلى 177 درجة مئوية في تحليل تباين الحرارة - الثقل الحراري المتزامن simultaneous thermogravimetric . 5- دواء medicine يشتمل على البلورة crystal وفقاً لأي من عناصر الحماية 1 إلى 4 كمكون .active ingredient Jad— 3 4 — 6- عامل مسكن analgesic agent يشتمل على البلورة crystal وفقاً لأي من عناصر الحماية 1 إلى 4 كمكون .active ingredient Jd 7- عامل علاجى therapeutic agent لألم اعتلال عصبى neuropathic pain أو متلازمة الألم العضلى الليفى fibromyalgia syndrome يشتمل على البلورة crystal وفقاً لأي من عناصر الحماية 1 إلى 4 كمكون فغّال .active ingredient 8- تركيبة صيدلانية تشتمل على البلورة crystal وفقاً لأي من عناصر الحماية 1 إلى 4 ومادة حاملة carrier مقبولة صيدلانياً9- بلورة crystal وفقا لأي من عناصر الحماية 1 إلى 4 للاستخدام كدواء medicine 0- البلورة crystal وفقا لعنصر الحماية 9 للاستخدام في علاج الألم treatment of pain 5 11- البلورة crystal وفقا لعنصر الحماية 10( حيث يكون الألم pain عبارة عن ألم اعتلال عصبى Neuropathic pain أو متلازمة الألم العضلى الليفى fibromyalgia syndromeFans qd ve. oul 3 للta. : ض ب 1 TA EAN Pye 2 RE vo va 1. (درجة) +¥ ١ شكلKG a Vers ب oes BR _ سس % 2 5 ا { 1 7 به 0 3 / = = Youn via } Yom em 4 ول ven ٍُ Conn 7 درجة منوية سدم بع ١ fom PU foam المع Eas Rast نيك Rasy رعق lias لعجا YA يجا انيع ve a . a 4g gia dan 33 الحرارة/ da ya Y شكلم 3 Yer | ْ أ 9 | ! ١ | !' . ب شا الاي 5 0 لمان » iE lA i JR x AR 0 بال = Y (درجة) +¥ ب I< =+ ع a a Fie 0 ار« _ Yay 3 ) , ١ ْ: bs sm = LAN reve “dy Yo سه bo 1 " 4 TY 7 f+ مم 23 : = ~~ : LI 2 py Ye, محف | N I) 4T= 1 2 Yo, rna ما r= ل A i: + - Armسراي 4 ءا درجة مدوية = SR4 YePP أت SON FON SO SS SE SN WY SO | VEL.URI SE ادها كا بيطا 0 .#ج الج بعك Tan ارط جع دك درجة الحرارة/ درجة منوية شكل + a ES 3 7 = وح اثماء المقطر 1 لط ٍ {ition مقارلة Age} الماء المقطّر 8 مقارنة موجبة) & | ل Ale) بربجابالين 8 1 | ® " I مركب النقال # هي Ir 1] ml id . | Z | {t (اختبار DW + مجموعة الربط Jia «v2 2p 4 » « 1. 3 أ Ya sag fama {Shirley Williams (اختبان DW + مقايل مجموعة الربط 75 sp iH 3 a شكل ه— 9 4 —وجح plalt المقظر 3 الما المقطر (عينة مقارنة سالبةع ً 5 بريجابالين (عينة مقارلة موجبة) 5 t 3 SOE مركب المثال 0 متم re . NN | ل i n= ] 21 7 وج ١# مقابل dallas بحنش-مادة ABU (اختيار {t 0 7 . 1 8« : مقابل معالجة بض مادة ams Ai) AS كل ١ ١١ 1 شكل +لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا Sued Authority for intallentual Property RE .¥ + \ ا 0 § 8 Ss o + < م SNE اج > عي كي الج TE I UN BE Ca a ةا ww جيثة > Ld Ed H Ed - 2 Ld وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. Ad صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب 101١ .| لريا 1*١ v= ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2016165437 | 2016-08-26 | ||
| PCT/JP2017/030528 WO2018038255A1 (ja) | 2016-08-26 | 2017-08-25 | 環状アミン誘導体の結晶及びその医薬用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA519401004B1 true SA519401004B1 (ar) | 2021-10-06 |
Family
ID=61244990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA519401004A SA519401004B1 (ar) | 2016-08-26 | 2019-01-31 | بلورات من مشتق أمين حلقي واستخدامها الصيدلاني |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10961217B2 (ar) |
| EP (1) | EP3505515B1 (ar) |
| JP (1) | JP6610793B2 (ar) |
| KR (1) | KR102235994B1 (ar) |
| CN (1) | CN109563072B (ar) |
| AU (1) | AU2017314560B2 (ar) |
| CA (1) | CA3035161A1 (ar) |
| DK (1) | DK3505515T3 (ar) |
| ES (1) | ES2905733T3 (ar) |
| HU (1) | HUE057370T2 (ar) |
| IL (1) | IL264673B (ar) |
| MX (1) | MX2019001380A (ar) |
| PH (1) | PH12019500287A1 (ar) |
| PL (1) | PL3505515T3 (ar) |
| PT (1) | PT3505515T (ar) |
| RU (1) | RU2719384C1 (ar) |
| SA (1) | SA519401004B1 (ar) |
| TW (1) | TWI702210B (ar) |
| WO (1) | WO2018038255A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA201901263B (ar) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6800492B2 (ja) * | 2018-06-29 | 2020-12-16 | ＭｉＺ株式会社 | 水素を含む癌性疼痛の抑制もしくは軽減のための組成物 |
| CN111039984B (zh) * | 2018-10-15 | 2022-06-07 | 上海盟科药业股份有限公司 | 康泰唑胺酯的药物晶体及其制备方法和应用 |
| EP3903784A4 (en) * | 2018-12-26 | 2022-09-07 | Toray Industries, Inc. | CYCLIC AMINE DERIVATIVE PROMOTER OF ADVILLIN FUNCTION AND NOVEL CYCLIC AMINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6137765A (ja) * | 1984-07-19 | 1986-02-22 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | ３‐アミノプロポキシアリール誘導体 |
| GB2163150B (en) | 1984-07-19 | 1988-05-25 | Sandoz Ltd | 3-aminopropoxyaryl derivatives |
| DE3524955A1 (de) * | 1984-07-19 | 1986-01-30 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| JP2567885Y2 (ja) | 1991-03-15 | 1998-04-08 | ソニー株式会社 | ビデオモニタ装置 |
| US6627646B2 (en) * | 2001-07-17 | 2003-09-30 | Sepracor Inc. | Norastemizole polymorphs |
| JP4563675B2 (ja) | 2001-10-12 | 2010-10-13 | ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー | 置換ピペリジン類、およびヒスタミンｈ３受容体関連疾患の治療のためのその使用 |
| FR2862647B1 (fr) * | 2003-11-25 | 2008-07-04 | Aventis Pharma Sa | Derives de pyrazolyle, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et de compositions pharmaceutiques les renfermant |
| JP2006008664A (ja) | 2004-05-21 | 2006-01-12 | Takeda Chem Ind Ltd | イミダゾール誘導体、その製造法及び用途 |
| TW201350119A (zh) * | 2012-03-29 | 2013-12-16 | Toray Industries | 環狀胺衍生物及其醫藥用途 |
| TWI652264B (zh) * | 2013-09-26 | 2019-03-01 | 東麗股份有限公司 | Cyclic amine derivatives and their medical uses |
| KR102488848B1 (ko) | 2015-02-27 | 2023-01-17 | 도레이 카부시키가이샤 | 환상 아민 유도체 및 그 의약용도 |
| JP6767011B2 (ja) * | 2015-09-18 | 2020-10-14 | ヤマサ醤油株式会社 | 抗ｄｎａウィルス活性などの生理活性を有するヌクレオシド誘導体 |
-
2017
- 2017-08-25 RU RU2019108061A patent/RU2719384C1/ru active
- 2017-08-25 PL PL17843731T patent/PL3505515T3/pl unknown
- 2017-08-25 EP EP17843731.5A patent/EP3505515B1/en active Active
- 2017-08-25 US US16/326,580 patent/US10961217B2/en active Active
- 2017-08-25 MX MX2019001380A patent/MX2019001380A/es unknown
- 2017-08-25 CN CN201780051578.1A patent/CN109563072B/zh active Active
- 2017-08-25 PT PT178437315T patent/PT3505515T/pt unknown
- 2017-08-25 CA CA3035161A patent/CA3035161A1/en active Pending
- 2017-08-25 JP JP2018535784A patent/JP6610793B2/ja active Active
- 2017-08-25 TW TW106128883A patent/TWI702210B/zh active
- 2017-08-25 ES ES17843731T patent/ES2905733T3/es active Active
- 2017-08-25 DK DK17843731.5T patent/DK3505515T3/da active
- 2017-08-25 HU HUE17843731A patent/HUE057370T2/hu unknown
- 2017-08-25 KR KR1020197005849A patent/KR102235994B1/ko active IP Right Grant
- 2017-08-25 WO PCT/JP2017/030528 patent/WO2018038255A1/ja unknown
- 2017-08-25 AU AU2017314560A patent/AU2017314560B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-31 SA SA519401004A patent/SA519401004B1/ar unknown
- 2019-02-05 IL IL26467319A patent/IL264673B/en active IP Right Grant
- 2019-02-11 PH PH12019500287A patent/PH12019500287A1/en unknown
- 2019-02-27 ZA ZA2019/01263A patent/ZA201901263B/en unknown
-
2021
- 2021-02-10 US US17/172,240 patent/US11834431B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20190034609A (ko) | 2019-04-02 |
| CN109563072A (zh) | 2019-04-02 |
| AU2017314560A1 (en) | 2019-02-21 |
| EP3505515B1 (en) | 2021-11-24 |
| RU2719384C1 (ru) | 2020-04-17 |
| IL264673B (en) | 2019-11-28 |
| HUE057370T2 (hu) | 2022-05-28 |
| JPWO2018038255A1 (ja) | 2019-02-28 |
| CN109563072B (zh) | 2021-05-11 |
| US10961217B2 (en) | 2021-03-30 |
| US20200172507A1 (en) | 2020-06-04 |
| EP3505515A4 (en) | 2020-02-12 |
| PH12019500287A1 (en) | 2019-10-28 |
| US20210198236A1 (en) | 2021-07-01 |
| KR102235994B1 (ko) | 2021-04-05 |
| US11834431B2 (en) | 2023-12-05 |
| WO2018038255A1 (ja) | 2018-03-01 |
| AU2017314560B2 (en) | 2021-06-03 |
| TW201808932A (zh) | 2018-03-16 |
| EP3505515A1 (en) | 2019-07-03 |
| PT3505515T (pt) | 2022-02-11 |
| JP6610793B2 (ja) | 2019-11-27 |
| DK3505515T3 (da) | 2022-01-24 |
| ZA201901263B (en) | 2021-06-30 |
| PL3505515T3 (pl) | 2022-04-04 |
| CA3035161A1 (en) | 2018-03-01 |
| MX2019001380A (es) | 2019-05-20 |
| ES2905733T3 (es) | 2022-04-11 |
| TWI702210B (zh) | 2020-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6946194B2 (ja) | キナーゼを調節する化合物の固体形態 | |
| US10703724B2 (en) | Crystalline forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl] amino} acetic acid and processes for preparation thereof | |
| EA016904B1 (ru) | Новый холиновый сокристалл эпалрестата | |
| SA519401004B1 (ar) | بلورات من مشتق أمين حلقي واستخدامها الصيدلاني | |
| EA020024B1 (ru) | Новые кристаллические формы и способ получения 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты | |
| CN112142679B (zh) | 一种吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法 | |
| US11020374B2 (en) | Sulcardine salts | |
| BR122022018214A2 (pt) | Formas cristalinas de um composto farmacêutico | |
| EP3274332B1 (en) | Crystalline forms of cabozantinib phosphate and cabozantinib hydrochloride | |
| CN113754596A (zh) | 一种吉非替尼的共晶体 | |
| WO2021153743A1 (ja) | 環状アミン誘導体の結晶及びその医薬用途 | |
| KR20190090729A (ko) | 토파시티닙의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
| EP3470062A1 (en) | Pharmaceutical tablet composition comprising bilastine and magnesium aluminometasilicate | |
| WO2021153744A1 (ja) | 環状アミン誘導体の結晶及びその医薬用途 | |
| ES2944857T3 (es) | Sales del compuesto 5,6-dihidro-4H-tieno[2,3-c]pirrol-4-ona como inhibidores de ERK | |
| EP3517529B1 (en) | Salt of quinazoline derivative, preparation method therefor and application thereof | |
| CN104945381B (zh) | 一种盐酸法舒地尔化合物、其制备方法及其药物组合物 | |
| KR20240050372A (ko) | 수용성 알로프레그나놀론 유도체 및 이의 제조 방법과 용도 | |
| CN116239598A (zh) | 一种酮咯酸与哌嗪共晶及其制备方法 | |
| CN111918869A (zh) | 甘草酸衍生物的结晶、其结晶组合物、药物组合物及用途 | |
| BR112013008664B1 (pt) | Forma cristalina ii de [cloridrato de 4-metilbenzoato de 4-[2-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclohexil)etil]fenila], seus métodos de preparação e seu uso, e composição farmacêutica | |
| TW201518276A (zh) | 吲哚衍生物之鹽及其結晶 |