CN116239598A - 一种酮咯酸与哌嗪共晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物结晶技术领域，具体涉及一种酮咯酸与哌嗪共晶晶型及其制备方法。所述共晶，使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在8.0±0.2°、9.8±0.2°、13.5±0.2°、16.1±0.2°、17.0±0.2°、18.3±0.2°、19.5±0.2°、19.6±0.2°、19.9±0.2°、28.7±0.2°处有特征峰；本发明所提供的共晶制备工艺简单，过程易控制，稳定性好，显著改善了酮咯酸在水中的溶解度，且在处方相同的条件下，以其为活性成分制备而成的片剂，溶出速度更快，溶出度更高，更适合做成口服制剂。

Description

一种酮咯酸与哌嗪共晶及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物结晶技术领域，具体涉及一种酮咯酸与哌嗪共晶及其制备方法。
背景技术
酮咯酸(Ketorolac)是一种强效镇痛、中度抗炎作用的非甾体抗炎药，该药镇痛作用同吗啡相当，强于阿司匹林、消炎痛及萘普生。酮铬酸几乎不溶于水，目前上市的药物为酮咯酸氨丁三醇，其在体内转化为酮咯酸发挥疗效，但酮咯酸氨丁三醇对光、热、酸、碱均不稳定，易发生脱羧氧化反应产生杂质，在一定程度上影响了临床用药安全。
目前关于酮咯酸的相关报道较多，但主要关于其制备、衍生物、制剂、理化性质及药理等性质的报道。比如中国专利CN108191876A公开了一种酮咯酸的合成工艺，文献“Solid Dispersion of Hydroxypropylβ-Cyclodextrin and Ketorolac:Enhancement ofIn-vitro Dissolution Rates,Improvement in Anti-inflammatory Activity andReduction in Ulcerogenicity in Rats”使用β环糊精与酮咯酸制备固体分散体以改善酮咯酸的溶解度，但其制备工艺复杂，且稳定性较差。
酮咯酸存在多晶型现象，文献Crystal Forms of Ketorolac(Arch Pharm Res,2004,27,357-360)公开了酮咯酸晶型I,晶型II,晶型III,晶型IV的晶型表征数据和制备方法，并对晶型Ⅰ～Ⅳ的溶解度和稳定性进行了研究。结果表明，晶型I的溶解度最高，但10mg晶型Ⅰ在1L蒸馏水完全溶解需要3小时左右，晶型Ⅱ～Ⅳ不能完全溶解，尤其是晶型Ⅳ，5小时后仅能溶解64％；晶型I和晶型Ⅲ稳定性好，但晶型Ⅱ和晶型Ⅳ会出现转晶现象。文献Crystal Structure of(±)-5-Benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolidine-1-carboxylicacid,Ketorolac(Analytical Science,2008,24,205-206)使用乙醇溶解后缓慢蒸发结晶，并对所获酮咯酸晶型进行了晶体学表征，但并未对晶体的性质进行研究。文献“光活性酮咯酸衍生物的拆分及绝对构型的测定”公开了一种酮咯酸脯氨酸苄酯酰胺单晶，但也未研究其理化性质。中国专利CN110540542A公开了一种S-酮咯酸钠盐及其制备方法，但所得S-酮咯酸钠盐得收率较低，不适合工业生产。
整体而言，现有技术制备的酮咯酸溶解性和稳定性还有待进一步提高。本发明通过药物结晶方法制备得到一种酮咯酸与哌嗪共晶，该晶型能够显著改善酮咯酸的溶解度和稳定性等特性。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本申请提供了一种酮咯酸与哌嗪共晶。酮咯酸作为本发明的药物成分，化学名为(+/-)-5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸，为白色结晶或白色粉末。CAS号：74103-06-3，分子式为C15H13NO3，其结构式如a所示,本发明中所选择的结晶形成物为哌嗪，分子式为C4H10N2，其结构式如b所示。
Figure BDA0003399742930000021
本发明第一方面提供了酮咯酸与哌嗪共晶，所述酮咯酸与哌嗪共晶，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在8.0±0.2°、9.8±0.2°、13.5±0.2°、16.1±0.2°、17.0±0.2°、18.3±0.2°、19.5±0.2°、19.6±0.2°、19.9±0.2°、28.7±0.2°处有特征峰。
优选的，所述酮咯酸与哌嗪共晶，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在8.0±0.2°、9.8±0.2°、12.5±0.2°、13.5±0.2°、16.1±0.2°、17.0±0.2°、18.3±0.2°、19.5±0.2°、19.6±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、20.3±0.2°、23.1±0.2°、24.2±0.2°、25.7±0.2°、28.7±0.2°、32.1±0.2°处有特征峰。
优选的，所述酮咯酸与哌嗪共晶使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合图1所示的X射线粉末衍射图谱。
优选的，所述酮咯酸与哌嗪共晶，其分子式为C19H23N3O3，晶体学参数是：正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：
Figure BDA0003399742930000022
α＝90°、β＝90°、γ＝90°，晶胞体积/>
Figure BDA0003399742930000023
优选的，所述酮咯酸与哌嗪共晶的DSC图谱在164.66～198.34℃范围内出现吸热峰，对应吸热峰的峰值为189.42℃。
本发明第二方面，提供一种酮咯酸与哌嗪共晶晶型的制备方法，其具体步骤包括：将酮咯酸与哌嗪充分混合，研磨，得混合粉末；将混合粉末加入溶剂中，加热搅拌溶解，溶液澄清后，室温静置析晶，过滤干燥后得酮咯酸与哌嗪共晶。
优选的，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈和水的一种或几种；进一步优选的，所述溶剂选自甲醇、丙酮、乙腈中的一种或两种。
优选的，所述酮咯酸与溶剂的质量体积比为4.0～6.5：1，其中质量以mg计，体积以ml计。
优选的，所述酮咯酸与哌嗪的摩尔比为1:1～2；进一步优选为1：1.0～1.2。
优选的，所述加热溶解的温度为40～60℃；进一步优选为50℃。
优选的，所述加热时间为1-3h。
优选的，所述析晶时间为24-48h。
本申请的第三方面提供一种药物组合物，该组合物包含上述制备的酮咯酸与哌嗪共晶晶型，并包含其它药学上可接受的组分。
优选的，本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成可用剂型。
优选的，所述其它药学上可接受组分包括可联合使用的其它活性成分、填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等；进一步优选的，所述稀释剂选自淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；所述粘合剂选自甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素钠、乙基纤维素和聚维酮中的一种或几种；所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠和交联聚维酮中的一种或几种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和十二烷基硫酸钠中的一种或几种。
优选的，所述的药物组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂和丸剂等。
本发明第四方面，还提供了酮咯酸与哌嗪共晶在制备治疗消炎镇痛药物中的用途。
晶体结构的确认
X射线晶体数据在日本理学XtaLAB Synergy型号仪器上收集，测试温度293(2)K，用CuKa辐射，以ω扫描方式收集数据并进行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的酮咯酸与哌嗪共晶结晶形式的晶体学数据(如表1)是:其晶体学参数是：正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：
Figure BDA0003399742930000031
Figure BDA0003399742930000032
α＝90°、β＝90°、γ＝90°，晶胞体积
Figure BDA0003399742930000033
表1酮咯酸与哌嗪共晶主要晶体学数据
Figure BDA0003399742930000034
/>
Figure BDA0003399742930000041
本发明的酮咯酸与哌嗪共晶的ORTEP图表明，该结晶形式中一分子酮咯酸结和一分子哌嗪，如附图3所示。本发明的酮咯酸与哌嗪共晶的氢键图，如附图4所示。依据上述晶体学数据，其对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图1及表2。
表2酮咯酸与哌嗪共晶的PXRD峰
Figure BDA0003399742930000042
/>
Figure BDA0003399742930000051
本发明中TGA/DSC热分析测试仪及测试条件：TGA/DSC热分析仪:METTLER TOLEDOTGA/DSC3+；动态温度段：30～300℃；加热速率：10℃/min；程序段气体N2；气体流量：50mL/min；坩埚：铝坩埚40μl。
本发明制备的酮咯酸与哌嗪共晶的TGA/DSC测试结果如图2所示，DSC图谱在164.66～198.34℃范围内出现吸热峰，对应吸热峰的峰值为189.42℃，其热重分析(TGA)只存在一个失重台阶，表明该酮咯酸与哌嗪共晶不存在溶剂，且结构稳定。
本发明提供的酮咯酸与哌嗪共晶相对于现有酮咯酸晶型具有以下优势：
(1)酮咯酸与哌嗪共晶晶型在高温试验和高湿环境放置后，HPLC纯度仍然高于99％，且加速条件下储存6个月后，晶型没有发生转变，稳定性好。
(2)明显改善了酮咯酸晶型在水中的溶解度，而且在处方相同的条件下，以其为活性成分制备而成的片剂，溶出速度更快，溶出度更高，更适合做成口服制剂。
(3)制备方法操作简单，结晶过程易于控制，重现性好，适合工业化生产。
附图说明
图1.酮咯酸与哌嗪共晶的PXRD谱图。
图2.酮咯酸与哌嗪共晶的TGA/DSC图。
图3.酮咯酸与哌嗪共晶的ORTEP图。
图4.酮咯酸与哌嗪共晶的氢键图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。本发明所用的原料和试剂均为市售。
实施例1
将255.27mg酮咯酸和86.13mg哌嗪混合后研磨，将混合粉末加入40mL丙酮中，超声助溶，然后40℃加热搅拌2h，过滤，滤液室温静置析晶36h，晶体析出后，过滤干燥即得酮咯酸与哌嗪共晶，收率86.3％，HPLC99.91％。
实施例2
将255.27mg酮咯酸和86.13mg混合后研磨，将混合粉末加入40mL乙腈中，超声助溶，然后50℃加热搅拌2h，过滤，滤液室温静置析晶36h，晶体析出后，过滤干燥得酮咯酸与哌嗪共晶，收率88.2％，HPLC99.84％。
实施例3
将255.27mg酮咯酸和94.74mg哌嗪混合后研磨，将混合粉末加入20mL丙酮和20mL甲醇的混合溶剂中，超声助溶，然后50℃加热搅拌3h，过滤，滤液室温静置析晶24h，晶体析出后，过滤干燥得酮咯酸与哌嗪共晶，收率82.6％，HPLC99.86％
实施例4
将255.27mg酮咯酸和103.35mg哌嗪混合后研磨，将混合粉末加入60mL甲醇中，超声助溶，然后50℃加热搅拌1h，过滤，滤液室温静置析晶48h，晶体析出后，过滤干燥得酮咯酸与哌嗪共晶，收率83.7％，HPLC99.83％。
实施例5
将255.27mg酮咯酸和103.35mg哌嗪混合后研磨，将混合粉末加入20mL乙醇和20mL甲醇的混合溶剂中，超声助溶，然后50℃加热搅拌2h，过滤，滤液室温静置析晶48h，晶体析出后，过滤干燥得酮咯酸与哌嗪共晶,收率78.6％，HPLC99.85％。
实施例6
将255.27mg酮咯酸和172.26mg哌嗪混合后研磨，将混合粉末加入20mL四氢呋喃和20mL水的混合溶剂中，超声助溶，然后50℃加热搅拌2h，过滤，滤液10-15℃降温析晶48h，晶体析出后，过滤干燥得酮咯酸与哌嗪共晶，收率72.5％，HPLC：99.82％。
实施例7
将255.27mg酮咯酸和103.35mg哌嗪加入20mL乙腈和15mL水的混合溶剂中，超声助溶，然后50℃加热搅拌2h，过滤，滤液室静置温析晶72h，晶体析出后，过滤干燥得酮咯酸与哌嗪共晶，收率71.7％，纯度99.80％。
对比例1
将255.27mg酮咯酸溶解于40mL乙醇，过滤，然后室温静置析晶，晶体析出后，过滤干燥，获得酮咯酸晶型，收率65.32％，纯度99.86％。
对比例2酮咯酸晶型Ⅰ
将255.27mg酮咯酸溶解于40mL甲醇，过滤，然后室温静置析晶，晶体析出后，过滤干燥，获得酮咯酸晶型，收率64.50％，纯度99.89％。
验证实施例
1、稳定性试验
(1)试验材料：实施例1制得的酮咯酸与哌嗪共晶、对比例1晶型以及对比例2晶型。
(2)试验方法：参照《中国药典》(2020年版)第四部附录<9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则>的方法进行试验，高温试验条件：60℃；强光照射试验条件：4500lx±500lx；高湿试验条件：温度25℃，相对湿度90％±5％。纯度用HPLC法进行检测，分别进行三次平行试验，结果取平均值。
(3)试验结果：试验结果见表3。
表3稳定性试验测定结果
Figure BDA0003399742930000071
注：本发明实施例制备的酮咯酸与哌嗪共晶具有与实施例1晶型相同的稳定性。
实验结果表明，本发明制备的酮咯酸与哌嗪共晶纯度高，且在高温、高湿、强光条件下样品纯度变化较小，具有较好的稳定性。此外，本发明制备的酮咯酸与哌嗪共晶体在相对湿度75±5％、25℃的条件下储存60天，其PXRD表明晶型稳定，没有发生转晶现象。
2、溶解度试验
(1)试验材料：实施例1制得的酮咯酸与哌嗪共晶、对比例1晶型、对比例2晶型。
(2)试验方法：溶解度试验参考《中国药典》(2020年版)有关内容。分别量取900ml的介质(水)于反应瓶中，加入过量的药物，将反应瓶密封置37℃水浴恒温搅拌1小时，经0.2μm滤膜过滤，取续滤液在313nm的波长处分别测定吸光度，通过测试标准对照品的吸光度来计算其溶解度。
(3)试验结果：溶解度试验结果见表4。
表4不同酮咯酸晶型在水中的溶解度
样品 溶解度(mg/mL)
实施例1制备的酮咯酸与哌嗪共晶 0.96
对比例1晶型 0.15
对比例2晶型 0.10
注：本发明实施例制备的酮咯酸与哌嗪共晶具有与实施例1晶型相同的溶解性。
实验结果表明，本发明制备的酮咯酸与哌嗪共晶，与其它酮咯酸晶型相比，在水中的溶解度有明显改善，有助于提高其生物利用度。
3、口服制剂的溶出度考察
分别将酮咯酸与哌嗪共晶、对比例1晶型、以及对比例2晶型作为活性成分，按下述方法制备片剂100片(规格10mg/片)：
重量组分(％)：酮咯酸1g，乳糖9g，羧甲基淀粉钠1.8g，硬脂酸镁0.18g，二氧化硅0.05g。
制备方法：将活性成分过80目筛，然后与其他辅料混合均匀，压片即得。
溶出度的测定：分别取上述制备的片剂，依照溶出度测定方法(2015年版第4部通则0931溶出度测定第二法)进行检测，溶出介质600mL水，转数50r/min，依法操作，并在5、10、15、30、45、60min时分别取样测定不同时间的累计溶出度。溶出度结果见表5。
表5不同晶型制备的片剂的累计溶出度
Figure BDA0003399742930000081
结果表明，酮咯酸与哌嗪共晶在制备成普通片剂后，溶出速度更快，溶出度更高，相比于其它酮咯酸晶型，更适合做成口服制剂。

Claims (10)

1.一种酮咯酸与哌嗪共晶，其特征在于，所述共晶使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在8.0±0.2°、9.8±0.2°、13.5±0.2°、16.1±0.2°、17.0±0.2°、18.3±0.2°、19.5±0.2°、19.6±0.2°、19.9±0.2°、28.7±0.2°处有特征峰。
2.如权利要求1所述的酮咯酸与哌嗪共晶，其特征在于，所述共晶使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在8.0±0.2°、9.8±0.2°、12.5±0.2°、13.5±0.2°、16.1±0.2°、17.0±0.2°、18.3±0.2°、19.5±0.2°、19.6±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、20.3±0.2°、23.1±0.2°、24.2±0.2°、25.7±0.2°、28.7±0.2°、32.1±0.2°处有特征峰。
3.如权利要求1所述的酮咯酸与哌嗪共晶，其特征在于，所述共晶使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合图1所示的X射线粉末衍射图谱。
4.如权利要求1所述的酮咯酸与哌嗪共晶，其特征在于，所述共晶属于正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：
Figure FDA0003399742920000011
α＝90°、β＝90°、γ＝90°，晶胞体积/>
Figure FDA0003399742920000012
5.一种权利要求1-4任一项所述酮咯酸与哌嗪共晶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将酮咯酸与哌嗪充分混合，研磨，得混合粉末；将混合粉末加入溶剂中，加热搅拌溶解，溶液澄清后，室温静置析晶，过滤干燥后得酮咯酸与哌嗪共晶。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述酮咯酸与溶剂的质量体积比为4.0～6.5：1，其中质量以mg计，体积以mL计。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈和水的一种或几种。
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述酮咯酸与哌嗪的摩尔比为1：1～2，优选为1：1.0～1.2。
9.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述加热溶解的温度为40～60℃，优选为50℃。
10.一种药用组合物，其特征在于：所述药用组合物包含权利要求1-3任一项所述的酮咯酸与哌嗪共晶及其它药学上可接受的赋形剂。
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