TW201518276A - 吲哚衍生物之鹽及其結晶 - Google Patents

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Kazumichi Jo
Hideki Takeuchi
Kazuo Shimizu
Hideki Fujikura
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Kissei Pharmaceutical
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Abstract

本發明之課題係提供一種具有黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase)抑制活性，作為由血清尿酸值異常引起之疾病之預防或治療藥有用的4-(3-氰基吲哚-1-基)-2-羥基苯甲酸之不同之形態。本發明提供一種具有優異之溶解性及其他物性、作為醫藥品原體較有用、並且適於醫藥品之工業生產的4-(3-氰基吲哚-1-基)-2-羥基苯甲酸．鈉鹽及其製造方法。

Description

吲哚衍生物之鹽及其結晶
本發明係關於一種具有黃嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase)抑制活性，作為由血清尿酸值異常引起之疾病之預防或治療藥有用的式：
所表示之化合物(化學名：4-(3-氰基吲哚-1-基)-2-羥基苯甲酸．鈉鹽；以下，稱為化合物(A))及其製造方法。
於專利文獻1中揭示有一種具有黃嘌呤氧化酶抑制活性，作為由血清尿酸值異常引起之疾病之預防或治療藥有用的式：
所表示之化合物(以下，稱為化合物(B))。然而，關於其鈉鹽，僅 作為通常之鹽而進行記載，對化合物(A)之特性未進行任何報告。
專利文獻1：國際公開第2008/126898號說明書
作為醫藥品原體，通常期待結晶。然而，本發明者進行專心研究，結果得知，於專利文獻1中記載之化合物(B)之結晶如下述試驗例1(溶解度試驗)中所記載，對水之溶解性方面存在問題。對水之溶解性較差之情形時，多數情況下其藥物吸收性成為問題。又，為了用作醫藥品，亦存在需要製劑手段之情形。因此，為了將化合物(B)用作醫藥品原體，而要求溶解性之改良。
本發明之課題在於提供一種具有較高之溶解性，且適於用作醫藥品原體之上述化合物(B)之不同之形態。
本發明者等人鑒於上述課題，進行專心研究，結果發現，4-(3-氰基吲哚-1-基)-2-羥基苯甲酸．鈉鹽具備極優異之溶解性，並且具有極好之結晶性及保存穩定性，因此係適合作為醫藥品原體之化合物，從而完成本發明。
即，用以解決上述課題之手段如下所述。
(1)一種化合物，其係以下式表示，
(2)如上述(1)之化合物，其為結晶性。
(3)如上述(2)之化合物，其係於13C固體核磁共振(NMR，Nuclear Magnetic Resonance)光譜圖中，於作為化學位移值(δ(ppm))之120.0±0.2、116.9±0.2及109.4±0.2處具有波峰之A形結晶。
(4)如上述(2)或(3)之化合物，其係由選自由以下之(a1)~(a3)所組成之群中之1~3個物理特性而被賦予特徵之A形結晶：(a1)包含6.8±0.2、13.2±0.2及16.2±0.2之繞射角(2θ(°))處之波峰之粉末X射線繞射圖案；(a2)包含2228±1、1535±1及1516±1之波數(cm-1)處之波峰之傅立葉變換(FT，Fourier Transform)-拉曼光譜；及(a3)於316℃附近具有吸熱波峰之起始溫度之示差熱分析光譜。
(5)如上述(2)之化合物，其係於13C固體NMR光譜圖中，於作為化學位移值(δ(ppm))之162.4±0.2、135.2±0.2及116.2±0.2處具有波峰之B形結晶。
(6)如上述(2)或(5)之化合物，其係由選自由以下之(b1)~(b3)所組成之群中之1~3個物理特性而被賦予特徵之B形結晶：(b1)包含6.2±0.2及12.4±0.2之繞射角(2θ(°))處之波峰之粉末X射線繞射圖案；(b2)包含2238±1、1601±1、1540±1及1516±1之波數(cm-1)處之波峰之FT-拉曼光譜；及(b3)於60℃及284℃附近具有吸熱波峰之起始溫度之示差熱分析光譜。
(7)如上述(2)之化合物，其係於13C固體NMR光譜圖中，於作為化學位移值(δ(ppm))之140.1±0.2、134.3±0.2及122.0±0.2處具有波峰之 C形結晶。
(8)如上述(7)之化合物，其係由選自由以下之(c1)~(c3)所組成之群中之1~3個物理特性而被賦予特徵之C形結晶：(c1)包含5.4±0.2、11.9±0.2及14.2±0.2之繞射角(2θ(°))處之波峰之粉末X射線繞射圖案；(c2)包含2235±1、1535±1及1509±1之波數(cm-1)處之波峰之FT-拉曼光譜；及(c3)於285℃附近具有吸熱波峰之起始溫度之示差熱分析光譜。
(9)如上述(2)之化合物，其係於13C固體NMR光譜圖中，於作為化學位移值(δ(ppm))之127.3±0.2、118.0±0.2及112.3±0.2處具有波峰之D形結晶。
(10)如上述(9)之化合物，其係由選自由以下之(d1)~(d3)所組成之群中之1~3個物理特性而被賦予特徵之D形結晶：(d1)包含5.5±0.2、13.7±0.2及14.2±0.2之繞射角(2θ(°))處之波峰之粉末X射線繞射圖案；(d2)包含2230±1、1532±1及1508±1之波數(cm-1)處之波峰之FT-拉曼光譜；及(d3)於279℃附近具有吸熱波峰之起始溫度之示差熱分析光譜。
(11)如上述(2)之化合物，其係於13C固體NMR光譜圖中，於作為化學位移值(δ(ppm))之176.4±0.2、163.3±0.2、141.2±0.2、136.5±0.2、132.4±0.2、126.8±0.2、123.5±0.2、120.0±0.2、116.9±0.2、111.4±0.2、109.4±0.2及85.5±0.2處具有波峰之A形結晶。
(12)如上述(2)之化合物，其係於13C固體NMR光譜圖中，於作為化學位移值(δ(ppm))之176.6±0.2、174.4±0.2、163.6±0.2、162.4±0.2、 141.0±0.2、135.2±0.2、132.5±0.2、128.6±0.2、126.5±0.2、123.6±0.2、121.5±0.2、118.6±0.2、116.2±0.2、109.7±0.2及86.7±0.2處具有波峰之B形結晶。
(13)如上述(2)之化合物，其係於13C固體NMR光譜圖中，於作為化學位移值(δ(ppm))之176.5±0.2、163.4±0.2、139.4±0.2、133.0±0.2、127.3±0.2、123.1±0.2、121.4±0.2、118.0±0.2、112.3±0.2、109.9±0.2及88.9±0.2處具有波峰之D形結晶。
(14)如上述(1)至(13)中任一項之化合物，其用作藥劑。
(15)如上述(1)至(13)中任一項之化合物，其用於預防或治療由血清尿酸值異常引起之疾病。
(16)一種由血清尿酸值異常引起之疾病之預防或治療方法，其特徵在於：投予有效量之如上述(1)至(13)中任一項之化合物。
(17)一種醫藥組成物，其含有如上述(1)至(15)中任一項之化合物及藥理學上所容許之醫藥品添加物。
作為本發明之其他態樣，係關於以下之(18)至(27)等。
(18)如上述(2)之化合物，其中，於粉末X射線繞射圖中，於作為繞射角(2θ(°))之6.8、13.2、16.2、26.2及27.8處具有特徵性波峰。
(19)如上述(2)之化合物，其中，於13C固體NMR光譜圖中，於作為化學位移值(δ(ppm))之176.37、163.32、141.18、136.46、132.42、126.81、123.47、119.95、116.88、111.44、109.43及85.54處具有特徵性波峰。
(20)如上述(2)之化合物，其中，於示差熱分析圖中，於314℃附近具有吸熱波峰。
(21)如上述(2)之化合物，其中，於粉末X射線繞射圖中，於作為 繞射角(2θ(°))之6.2、12.4、14.4、19.1及28.9處具有特徵性波峰。
(22)如上述(2)之化合物，其中，於13C固體NMR光譜圖中，於作為化學位移值(δ(ppm))之176.59、174.36、163.61、162.42、140.98、135.24、132.47、128.64、126.54、123.55、121.53、118.55、116.21、109.73及86.73處具有特徵性波峰。
(23)如上述(2)之化合物，其中，於示差熱分析圖中，於78℃及292℃附近具有吸熱波峰。
(24)如上述(2)之化合物，其中，於粉末X射線繞射圖中，於作為繞射角(2θ(°))之13.7、24.1、27.0、27.5及28.9處具有特徵性波峰。
(25)如上述(2)之化合物，其中，於13C固體NMR光譜圖中，於作為化學位移值(δ(ppm))之176.54、163.42、139.43、133.02、127.27、123.11、121.41、118.03、112.30、109.86及88.90處具有特徵性波峰。
(26)如上述(2)之化合物，其中，於示差熱分析圖中，於290℃附近具有吸熱波峰。
(27)一種醫藥組成物，其含有如上述(18)至(26)中任一項之化合物作為有效成分。
本發明之化合物(A)具有極好之溶解性、結晶性及保存穩定性。又，化合物(A)之結晶之流動性優異，係例如於製劑化時容易處理之結晶。
圖1係實施例1中所獲得之A形結晶之粉末X射線繞射圖。縱軸表示X射線之繞射強度，橫軸表示繞射角(2θ(°))。
圖2係實施例2中所獲得之B形結晶之粉末X射線繞射圖。縱軸表示X射線之繞射強度，橫軸表示繞射角(2θ(°))。
圖3係實施例3中所獲得之D形結晶之粉末X射線繞射圖。縱軸表示X射線之繞射強度，橫軸表示繞射角(2θ(°))。
圖4係實施例1中所獲得之A形結晶之TG-DTA測定圖。縱軸(左)表示熱重(TG)曲線中之重量(%)，縱軸(右)表示示差熱分析(DTA)曲線中之熱通量(μV)，橫軸表示溫度(℃)。
圖5係實施例2中所獲得之B形結晶之TG-DTA測定圖。縱軸(左)表示熱重(TG)曲線中之重量(%)，縱軸(右)表示示差熱分析(DTA)曲線中之熱通量(μV)，橫軸表示溫度(℃)。
圖6係實施例3中所獲得之D形結晶之TG-DTA測定圖。縱軸(左)表示熱重(TG)曲線中之重量(%)，縱軸(右)表示示差熱分析(DTA)曲線中之熱通量(μV)，橫軸表示溫度(℃)。
圖7係實施例1中所獲得之A形結晶之13C固體NMR光譜圖。縱軸表示強度，橫軸表示化學位移值(δ(ppm))。
圖8係實施例2中所獲得之B形結晶之13C固體NMR光譜圖。縱軸表示強度，橫軸表示化學位移值(δ(ppm))。
圖9係實施例3中所獲得之D形結晶之13C固體NMR光譜圖。縱軸表示強度，橫軸表示化學位移值(δ(ppm))。
圖10係實施例4中所獲得之C形結晶之粉末X射線繞射圖。縱軸表示X射線之繞射強度，橫軸表示繞射角(2θ(°))。
圖11係實施例4中所獲得之C形結晶之TG-DTA測定圖。縱軸(左)表示熱重(TG)曲線中之重量(%)，縱軸(右)表示示差熱分析(DTA)曲線中之熱通量(μV)，橫軸表示溫度(℃)。
圖12係實施例4中所獲得之C形結晶之13C固體NMR光譜圖。縱軸表示強度，橫軸表示化學位移值(δ(ppm))。
圖13係實施例1中所獲得之A形結晶之FT-拉曼光譜圖。縱軸表示強度，橫軸表示波數(cm-1)。
圖14係實施例2中所獲得之B形結晶之FT-拉曼光譜圖。縱軸表示強度，橫軸表示波數(cm-1)。
圖15係實施例4中所獲得之C形結晶之FT-拉曼光譜圖。縱軸表示強度，橫軸表示波數(cm-1)。
圖16係實施例3中所獲得之D形結晶之FT-拉曼光譜圖。縱軸表示強度，橫軸表示波數(cm-1)。
圖17係比較例1中所獲得之化合物(B)之結晶之粉末X射線繞射圖。縱軸表示X射線之繞射強度，橫軸表示繞射角(2θ(°))。
圖18係比較例2中所獲得之苄星(benzathine)鹽之結晶之粉末X射線繞射圖。縱軸表示X射線之繞射強度，橫軸表示繞射角(2θ(°))。
圖19係A形結晶之水分吸附脫附等溫線。實線表示吸附等溫線，虛線表示脫附等溫線。縱軸表示質量變化(%)，橫軸表示相對濕度(%RH)。
圖20係化合物(B)之結晶之水分吸附脫附等溫線。實線表示吸附等溫線，虛線表示脫附等溫線。縱軸表示質量變化(%)，橫軸表示相對濕度(%RH)。
本發明之化合物(A)例如可藉由以下之方法而製造。
例如，將可根據專利文獻1中記載之方法或依據其之方法而製造之游離態的化合物(B)與等量(1.0當量)或稍過量的鹼於有機溶劑/水之 混合溶劑中加以混合及加熱，並濾取冷卻後所析出之固體。視需要將所獲得之固體於實驗室環境下(約25℃/50%相對濕度)藉由風乾、加熱、或(及)減壓而進行乾燥，以及乾燥後視需要於加濕條件下加以保存，藉此可製造化合物(A)。作為鹼，可列舉：氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉等，較佳為氫氧化鈉。作為有機溶劑，可列舉：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃等。於有機溶劑與水之混合溶劑中，於獲得A形結晶之情形時，較佳為增大有機溶劑之比率，於獲得B形結晶之情形時，較佳為增大水之比率。作為結晶之乾燥條件，於獲得B形結晶之情形時，較佳為於實驗室環境下(約25℃/50%相對濕度)進行風乾或乾燥，其後於加濕條件下加以保存。又，D形結晶例如亦可藉由如下方法而製造：於可根據上述中記載之方法或依據其之方法而製造之化合物(A)中，添加水與1,4-二烷之混合液並加熱溶解，進行熱過濾(hot filtration)而獲得溶液，將所獲得之溶液冷凍乾燥後，對所獲得之固體添加乙腈並加以混合，自混合物中取出固體，並進行乾燥。
本發明之化合物(A)亦包含與水合物或作為醫藥品所容許之溶劑之溶劑合物。
本發明之化合物(A)具有尿酸生成抑制作用，作為由血清尿酸值異常引起之疾病之預防或治療藥較有用。
藉由將本發明之化合物(A)與慣用之製劑載體加以混合，可製備固體醫藥組成物。
該等醫藥組成物可藉由如下方式製造：依據通常之調劑學方法，根據其劑形而將適當之賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑等醫藥品添加物適當混合，並依據常法進行調劑。
例如，散劑係於有效成分中視需要添加適當之賦形劑、潤滑劑等，充分混合而製成散劑。例如，錠劑係於有效成分中添加適當之賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑等，依據常法進行打錠而製成錠劑，進而視需要適當實施包衣，而製成膜衣錠、糖衣錠、腸溶性衣錠等。例如，膠囊劑係於有效成分中添加適當之賦形劑、潤滑劑等，充分混合後、或依據常法製成顆粒或細粒後，填充於適當之膠囊中而製成膠囊劑。進而，於此種經口投予製劑之情形時，亦可根據預防或治療方法，製成速釋性或者緩釋性製劑。
於將本發明之醫藥組成物用於實際之預防或治療之情形時，作為其有效成分之化合物(A)之投予量係根據患者之年齡、性別、體重、疾病及治療的程度等來適當決定，例如，於經口投予之情形時，成人每天可於約1~2000mg之範圍內，可依一次或分成數次投予。
[實施例]
使用以下之實施例及試驗例，更詳細地說明本發明之內容，但本發明並不限定於該等內容。
(實施例1) A形結晶
將化合物(B)(1168.9mg)與乙醇(17.5mL)及水(1.6mL)混合，並於80℃下進行加熱。於混合物中添加1mol/L氫氧化鈉水溶液(4.2mL)，於相同溫度下攪拌約1小時，於室溫下攪拌3天。自混合物中取出固體，利用乙醇與水之混合液(混合有3體積乙醇與1體積水之溶液)(500μL)進行洗淨。將所獲得之固體於70℃下進行3小時減壓乾燥，而獲得A形結晶(產量1179mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)(δ(ppm))：6.79-6.85(2H,m),7.33-7.41(2H,m),7.65-7.67(1H,m),7.72-7.74(1H,m),7.82-7.86(1H,m),8.57(1H,s)
(實施例2) B形結晶
將化合物(B)(2035mg)與1mol/L氫氧化鈉水溶液7.31mL、以及乙醇與水之混合液(混合有1體積乙醇與1體積水之溶液)(120mL)混合，並於70℃下進行加熱溶解。將溶液熱過濾，將所獲得之溶液於室溫下攪拌約2小時。濾取所析出之固體，利用乙醇與水之混合液(混合有1體積乙醇與1體積水之溶液)(1mL)洗淨2次。將所獲得之固體於實驗室環境下(約25℃/50%相對濕度)進行約3小時風乾，而獲得B形結晶(產量1.85g)。再者，B形結晶為水合物。
1H-NMR(DMSO-d6)(δ(ppm))：6.80-6.85(2H,m),7.34-7.41(2H,m),7.65-7.67(1H,m),7.72-7.74(1H,m),7.83-7.87(1H,m),8.57(1H,s)
(實施例3) D形結晶
將化合物(A)(2000mg)及水與1,4-二烷混合液(體積比1：1)100mL混合，並於70℃下進行加熱溶解。一面利用水與1,4-二烷混合液(體積比1：1)20mL充分清洗所獲得之溶液，一面利用玻璃過濾器進行過濾。利用乾冰-丙酮浴將所獲得之濾液急遽冷卻而製成固體。其後，取出所獲得之固體，對該固體進行約1天減壓乾燥(產量1956mg)。將所獲得之固體之一部分(1100mg)取出，於室溫下添加乙腈20mL，立即利用70℃之熱水浴加熱1分鐘，並於室溫下攪拌10分鐘。自混合物 中取出固體，利用乙腈1mL充分清洗，於室溫下進行約1小時減壓乾燥，而獲得D形結晶(產量923mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)(δ(ppm))：6.81-6.83(2H,m),7.34-7.41(2H,m),7.65-7.67(1H,m),7.73-7.75(1H,m),7.84-7.86(1H,m),8.57(1H,s)
對所獲得之A、B及D形結晶，於以下之條件下測定粉末X射線繞射、熱分析及13C固體NMR光譜，獲得各資料。
關於粉末X射線繞射，輕輕地對結晶進行研缽粉碎而將粗大粒子粉碎後，使用粉末X射線繞射裝置X' Pert Pro MPD(Spectris股份有限公司PANalytical事業部)，藉由反射法進行測定。
測定條件
放射線源：CuKα射線
管電壓：45kV
管電流：40mA
將所獲得之A、B及D形結晶之繞射圖分別示於圖1~3，將代表性繞射波峰之繞射角(2θ(°))及繞射波峰之相對強度(%)分別示於表1~3。
A形結晶之鑑定例如可使用以下之波峰組。作為一波峰組，為6.8±0.2、13.2±0.2及16.2±0.2。作為另一波峰組，為6.8±0.2、13.2±0.2、16.2±0.2、26.2±0.2及27.8±0.2。作為又一波峰組，為6.8±0.2、13.2±0.2、16.2±0.2、17.2±0.2、23.7±0.2、24.4±0.2、25.0±0.2、26.2±0.2、27.6±0.2、27.8±0.2及28.4±0.2。
B形結晶之鑑定例如可使用以下之波峰組。作為一波峰組，為6.2±0.2及12.4±0.2。作為另一波峰組，為6.2±0.2、12.4±0.2、14.4±0.2、19.1±0.2及28.9±0.2。作為又一波峰組，為6.2±0.2、12.4±0.2、14.4±0.2、14.8±0.2、19.1±0.2、20.2±0.2、27.7±0.2及28.9±0.2。
D形結晶之鑑定例如可使用以下之波峰組。作為一波峰組，為5.5±0.2、13.7±0.2及14.2±0.2。作為另一波峰組，為5.5±0.2、13.7±0.2、14.2±0.2、24.1±0.2、27.0±0.2、27.5±0.2及28.9±0.2。作為又一波峰組，為5.5±0.2、13.7±0.2、14.2±0.2、16.9±0.2、24.1±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2、26.4±0.2、27.0±0.2、27.5±0.2及28.9±0.2。作為又一波峰組，為4.3±0.2、5.5±0.2、13.0±0.2、13.7±0.2、14.2±0.2、16.9±0.2、17.3±0.2、18.9±0.2、20.2±0.2、22.2±0.2、24.1±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2、26.4±0.2、27.0±0.2、27.5±0.2、28.1±0.2、28.9±0.2、29.3±0.2、30.0±0.2、30.5±0.2、 30.9±0.2及32.5±0.2。進而，作為又一波峰組，為13.7±0.2、24.1±0.2、27.0±0.2、27.5±0.2及28.9±0.2。
通常，眾所周知，X射線繞射圖案之相對強度有可能根據試樣條件或測定條件而發生變動。再者，由粉末X射線繞射所獲得之繞射圖案之2θ值存在根據試樣條件或測定條件而發生稍許變動之情形。典型之2θ值之變動為約±0.2(°)。
關於熱分析，使用微分型示差熱天平TG-DTA TG8120(Rigaku股份有限公司)，於氮氣環境下進行測定。
測定條件
升溫速度：10℃/分鐘
基準物質：氧化鋁
將所獲得之A、B及D形結晶之圖分別示於圖4~6。
A形結晶之吸熱波峰：314℃附近(峰頂之溫度)：316℃附近(起始之溫度)
B形結晶之吸熱波峰：78℃附近及292℃附近(峰頂之溫度)：60℃附近及284℃附近(起始之溫度)
B形結晶之重量減少(約50~100℃附近)：約9%
D形結晶之吸熱波峰：290℃附近(峰頂之溫度)：279℃附近(起始之溫度)
再者，熱分析中之重量變化及吸熱變化存在根據試樣條件或測定條件而發生變動之情形。
關於13C固體NMR光譜，將檢體填充於4mm之氧化鋯製之轉子中，使用Avance DRX500(Bruker公司)，藉由交叉極化/魔角旋轉(CP/MAS，Cross Polarization/Magic Angle Spinning)法進行測定。 又，作為外部標準，將甘胺酸之羰基碳調至176.42ppm。
測定條件
旋轉速度：10kHz
接觸時間(P15)：3.0m秒
重複時間(d1)：5.0秒
將所獲得之A、B及D形結晶之光譜圖分別示於圖7~9，並將代表性波峰之至小數點後第1位之化學位移值(δ(ppm))(至小數點後第2位之化學位移值(δ(ppm)))分別示於表4~6。
A形結晶之鑑定例如可使用以下之波峰組。作為一波峰組，為120.0±0.2、116.9±0.2及109.4±0.2。作為另一波峰組，為163.3±0.2、141.2±0.2、136.5±0.2、132.4±0.2、126.8±0.2、123.5±0.2、120.0±0.2、116.9±0.2、111.4±0.2及109.4±0.2。作為又一波峰組，為176.4±0.2、163.3±0.2、141.2±0.2、136.5±0.2、132.4±0.2、126.8±0.2、123.5±0.2、120.0±0.2、116.9±0.2、111.4±0.2、109.4±0.2及85.5±0.2。
[表5]
B形結晶之鑑定例如可使用以下之波峰組。作為一波峰組，為162.4±0.2、135.2±0.2及116.2±0.2。作為另一波峰組，為163.6±0.2、162.4±0.2、141.0±0.2、135.2±0.2、132.5±0.2、128.6±0.2、126.5±0.2、123.6±0.2、121.5±0.2、118.6±0.2、116.2±0.2及109.7±0.2。作為又一波峰組，為176.6±0.2、174.4±0.2、163.6±0.2、162.4±0.2、141.0±0.2、135.2±0.2、132.5±0.2、128.6±0.2、126.5±0.2、123.6±0.2、121.5±0.2、118.6±0.2、116.2±0.2、109.7±0.2及86.7±0.2。
D形結晶之鑑定例如可使用以下之波峰組。作為一波峰組，為127.3±0.2、118.0±0.2及112.3±0.2。作為另一波峰組，為163.4±0.2、139.4±0.2、133.0±0.2、127.3±0.2、123.1±0.2、121.4±0.2、118.0±0.2、112.3±0.2及109.9±0.2。作為又一波峰組，為176.5±0.2、163.4±0.2、139.4±0.2、133.0±0.2、127.3±0.2、123.1±0.2、121.4±0.2、118.0±0.2、112.3±0.2、109.9±0.2及88.9±0.2。
再者，由13C固體NMR光譜所獲得之化學位移值存在根據試樣條件或測定條件而發生稍許變動之情形。典型之化學位移值之變動為約±0.2(δ(ppm))。
(實施例4) C形結晶
將實施例2中所獲得之B形結晶之一部分(1.006g)於80℃下徹夜進行減壓乾燥，而獲得C形結晶(產量：0.8936g)。
藉由與A、B及D形結晶同樣之方法，對所獲得之C形結晶測定粉末X射線繞射、熱分析及13C固體NMR光譜，獲得各資料。
將所獲得之代表性繞射波峰之繞射角(2θ(°))及繞射波峰之相對強度(%)示於表7，將代表性波峰之至小數點後第1位之化學位移值(δ(ppm))(至小數點後第2位之化學位移值(δ(ppm)))示於表8，並將各圖分別示於圖10~12。
C形結晶之吸熱波峰：295℃附近(峰頂之溫度)：285℃附近(起始之溫度)
[表7]C形結晶
C形結晶之鑑定例如可使用以下之波峰組。作為一波峰組，為5.4±0.2、11.9±0.2及14.2±0.2。作為另一波峰組，為5.4±0.2、11.9±0.2、12.7±0.2、13.4±0.2、13.7±0.2、14.2±0.2、16.6±0.2、18.2±0.2、19.6±0.2、20.1±0.2、27.0±0.2及27.5±0.2。作為又一波峰組，為5.4±0.2、11.9±0.2、12.7±0.2、13.4±0.2、13.7±0.2、14.2±0.2、16.5±0.2、16.6±0.2、17.2±0.2、18.2±0.2、19.6±0.2、20.1±0.2、27.0±0.2、27.5±0.2、28.1±0.2及31.5±0.2。
C形結晶之鑑定例如可使用以下之波峰組。作為一波峰組，為140.1±0.2、134.3±0.2及122.0±0.2。作為另一波峰組，為163.3±0.2、140.1±0.2、134.3±0.2、132.8±0.2、127.2±0.2、124.8±0.2、122.0±0.2、118.7±0.2及110.1±0.2。作為又一波峰組，為176.6±0.2、175.4±0.2、163.3±0.2、140.1±0.2、134.3±0.2、132.8±0.2、127.2±0.2、124.8±0.2、122.0±0.2、118.7±0.2、110.1±0.2、89.0±0.2及87.2±0.2。
傅立葉變換-拉曼分光之測定
針對A、B、C及D形結晶，使用附RAM II FT-拉曼模組之Vertex70傅立葉變換紅外光譜(FT-IR，Fourier Transform Infrared spectroscopy)分光器(Bruker公司)，使用樣品轉子(Ventacon，UK)，測定傅立葉變換-拉曼分光(FT-Raman)。
測定條件
近紅外雷射：1064nm
檢測器：液氮冷卻型鍺檢測器
雷射輸出：200mW(A、B及C形結晶)：100mW(D形結晶)
將A、B、C及D形結晶之所獲得之代表性波峰分別示於以下之表9~12，將光譜圖分別示於圖13~16。關於強度，將最強之波峰強度設為1，並以s=較強(強度1~0.51)、m=中間(強度0.5~0.25)、w=較弱(強度<0.25)進行表示。
A形結晶之鑑定例如可使用以下之波峰組。作為一波峰組，為2228±1、1535±1及1516±1。
B形結晶之鑑定例如可使用以下之波峰組。作為一波峰組，為2238±1、1601±1、1540±1及1516±1。
C形結晶之鑑定例如可使用以下之波峰組。作為一波峰組，為2235±1、1535±1及1509±1。
D形結晶之鑑定例如可使用以下之波峰組。作為一波峰組，為2230±1、1532±1及1508±1。
再者，由傅立葉變換-拉曼分光光譜所獲得之波數存在根據試樣條件或測定條件而發生稍許變動之情形。典型之波數之變動為約±1(cm-1)。
例如，錠劑中之各晶形之13C固體NMR光譜、粉末X射線繞射及FT-拉曼光譜可於利用微小之壓力將錠劑粉碎後，藉由與上述方法同樣之方法進行測定。
(比較例1) 化合物(B)之結晶
對藉由專利文獻1之實施例188中記載之方法而獲得之化合物(B)之結晶，與A、B、C及D形結晶同樣地測定粉末X射線繞射。將所獲得之繞射圖示於圖17。
(比較例2) 化合物(B)之苄星鹽之結晶(以下，稱為苄星鹽之結晶)
將化合物(B)100mg與N,N'-二苄基乙二胺43.2mg及乙醇/水之混合溶劑(體積比1/1)2mL混合，加熱至80℃，並攪拌1小時。將混合物於室溫下放置冷卻，並徹夜攪拌。自混合物中取出固體，利用乙醇/水之混合溶劑(體積比1/1)100μL洗淨2次。將所獲得之固體風乾30分鐘，其後於70℃下進行3小時減壓乾燥，而獲得苄星鹽之結晶(產量109.0mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)(δ(ppm))：3.04(2H,s),4.05(2H,s),6.95-6.98(2H,m),7.35-7.46(7H,m),7.67-7.75(2H,m),7.88-7.90(1H,m),8.61(1H,s)
對比較例2中所獲得之苄星鹽之結晶，與A、B、C及D 形結晶同樣地測定粉末X射線繞射。將所獲得之繞射圖示於圖18。
於本發明中，化合物(A)之A形結晶亦可將粉末X射線繞射、13C固體NMR光譜及FT-拉曼分光之上述波峰加以組合而進行鑑定。
作為鑑定化合物(A)之A形結晶之態樣，例如可列舉以下之(A-1)~(A-3)態樣。
(A-1)包含120.0±0.2、116.9±0.2及109.4±0.2之化學位移值(δ(ppm))處之波峰之13C固體NMR光譜；及包含2228±1、1535±1及1516±1之波數(cm-1)處之波峰之FT-拉曼光譜。
(A-2)包含120.0±0.2、116.9±0.2及109.4±0.2之化學位移值(δ(ppm))處之波峰之13C固體NMR光譜；及包含6.8±0.2、13.2±0.2及16.2±0.2之繞射角(2θ(°))處之波峰之粉末X射線繞射圖案。
(A-3)包含6.8±0.2、13.2±0.2及16.2±0.2之繞射角(2θ(°))處之波峰之粉末X射線繞射圖案；包含120.0±0.2、116.9±0.2及109.4±0.2之化學位移值(δ(ppm))處之波峰之13C固體NMR光譜；及包含2228±1、1535±1及1516±1之波數(cm-1)處之波峰之FT-拉曼光譜。
作為鑑定化合物(A)之B形結晶之態樣，例如可列舉以下之(B-1)~(B-3)態樣。
(B-1)包含162.4±0.2、135.2±0.2及116.2±0.2之化學位移值(δ(ppm))處之波峰之13C固體NMR光譜；及包含2238±1、1601±1、1540±1及1516±1之波數(cm-1)處之波峰之FT-拉曼光譜。
(B-2)包含162.4±0.2、135.2±0.2及116.2±0.2之化學位移值(δ(ppm))處之波峰之13C固體NMR光譜；及包含6.2±0.2及12.4±0.2之繞射角(2θ(°))處之波峰之粉末X射線繞射圖案。
(B-3)包含6.2±0.2及12.4±0.2之繞射角(2θ(°))處之波峰之粉末X射線繞射圖案；包含162.4±0.2、135.2±0.2及116.2±0.2之化學位移值(δ(ppm))處之波峰之13C固體NMR光譜；及包含2238±1、1601±1、1540±1及1516±1之波數(cm-1)處之波峰之FT-拉曼光譜。
作為鑑定化合物(A)之C形結晶之態樣，例如可列舉以下之(C-1)~(C-3)態樣。
(C-1)包含140.1±0.2、134.2±0.2及122.0±0.2之化學位移值(δ(ppm))處之波峰之13C固體NMR光譜；及包含2235±1、1535±1及1509±1之波數(cm-1)處之波峰之FT-拉曼光譜。
(C-2)包含140.1±0.2、134.2±0.2及122.0±0.2之化學位移值(δ(ppm))處之波峰之13C固體NMR光譜；及包含5.4±0.2、11.9±0.2及14.2±0.2之繞射角(2θ(°))處之波峰之粉末X射線繞射圖案。
(C-3)包含5.4±0.2、11.9±0.2及14.2±0.2之繞射角(2θ(°))處之波峰之粉末X射線繞射圖案；包含140.1±0.2、134.2±0.2及122.0±0.2之化學位移值(δ(ppm))處之波峰之13C固體NMR光譜；及包含2235±1、1535±1及1509±1之波數(cm-1)處之波峰之FT-拉曼光譜。
作為鑑定化合物(A)之D形結晶之態樣，例如可列舉以下之(D-1)~(D-3)態樣。
(D-1)包含127.3±0.2、118.0±0.2及112.3±0.2之化學位移值(δ(ppm))處之波峰之13C固體NMR光譜；及包含2230±1、1532±1及1508±1之波數(cm-1)處之波峰之FT-拉曼光譜。
(D-2)包含127.3±0.2、118.0±0.2及112.3±0.2之化學位移值(δ(ppm))處之波峰之13C固體NMR光譜；及包含5.5±0.2、13.7±0.2及14.2±0.2之繞射角(2θ(°))處之波峰之粉末X射線繞射圖案。
(D-3)包含5.5±0.2、13.7±0.2及14.2±0.2之繞射角(2θ(°))處之波峰之粉末X射線繞射圖案；包含127.3±0.2、118.0±0.2及112.3±0.2之化學位移值(δ(ppm))處之波峰之13C固體NMR光譜；及包含2230±1、1532±1及1508±1之波數(cm-1)處之波峰之FT-拉曼光譜。
(試驗例1) 溶解度試驗
分別使A、B、C及D形結晶、化合物(B)及苄星鹽之結晶懸浮於水中，於37℃下進行振盪。此時，對於各結晶20mg添加水2mL，或對於各結晶30mg添加水6mL，而製備懸浮液。將各懸浮液之一部分過濾，藉由高效液相層析儀(HPLC，High Pressure Liquid Chromatograph)測定所獲得之濾液。於同樣之條件下，藉由HPLC測定另外製備之已知濃度之標準溶液，根據所獲得之面積值製作校準曲線。根據所獲得之校準曲線計算各結晶之溶解度並進行比較。利用HPLC之測定條件如下所述。
關於苄星鹽之結晶以外之測定條件，使用溶解度試驗HPLC條件(1)，關於苄星鹽之結晶之測定條件，使用溶解度試驗HPLC條件(2)。
溶解度試驗HPLC條件(1)
檢測器：紫外可見吸光光譜儀/波長：225nm
管柱：L-column2 ODS、3μm、4.6×150mm(一般財團法人化學物質評價研究機構製造)
管柱溫度：40℃附近一定溫度
流量：1.0mL/分鐘
流動相A：混合有10mmol之磷酸二氫鉀、10mmol之磷酸氫二鉀及水1000mL之溶液
流動相B：乙腈
流動相比率
0~7.5分鐘：流動相A/流動相B=60/40
溶解度試驗HPLC條件(2)
檢測器：紫外可見吸光光譜儀/波長：225nm
管柱：L-column2 ODS、3μm、4.6×150mm(一般財團法人化學物質評價研究機構製造)
管柱溫度：40℃附近一定溫度
流量：1.0mL/分鐘
流動相A：混合有10mmol之磷酸二氫鉀、10mmol之磷酸氫二鉀及水1000mL之溶液
流動相B：乙腈
流動相比率
0~17分鐘：流動相A/流動相B=70/30
將水中之A、B、C及D形結晶、化合物(B)及苄星鹽之結晶之溶解度值示於表13。比較試驗開始2小時後之各結晶之溶解度。相對於化合物(B)之結晶，苄星鹽之結晶為約4倍之溶解度，相對於此，關於A、B、C及D形結晶，相對於化合物(B)之結晶分別確認到約400倍、約100倍、約135倍、約434倍之溶解度。根據上述情況，A、B、C及D形結晶相對於化合物(B)確認到顯著之溶解性之提高。
[表13]
(試驗例2) 穩定性試驗1
於40℃、75%相對濕度下將A、B及D形結晶於開放下加以保存，調查研究各晶形之物理穩定性及化學穩定性。對檢體之試驗開始時與2個月後之試樣，與上述同樣地測定粉末X射線繞射而確認晶形之物理穩定性，使用下述HPLC測定條件測定類似物質(analog)之量而確認化學穩定性。將結果示於表14。於40℃、75%相對濕度開放保存下，任一結晶均未觀察到晶形之變化。又，A、B及D形結晶均化學性穩定。
HPLC條件
檢測器：紫外可見吸光光譜儀/波長：225nm
管柱：L-column2 ODS、3μm、4.6×150mm(一般財團法人化學物質評價研究機構製造)
管柱溫度：40℃附近一定溫度
流量：1.0mL/分鐘
流動相A：於20mmol/L之磷酸二氫鉀溶液中添加1mol/L氫氧化鈉溶液將pH調整為6.0而成之溶液
流動相B：乙腈
流動相比率
0~10分鐘：流動相A/流動相B=70/30
10~20分鐘：流動相A/流動相B=70/30~25/75(梯度)
20~30分鐘：流動相A/流動相B=25/75
注入量：5μL
試樣溶液：於檢體中添加流動相A與流動相B之混合液，而製備成約0.5mg/mL之溶液。
除源自空白樣品之波峰以外，藉由自動積分法測定各峰面積，並藉由面積百分率法求出該等之值。
(試驗例3) 穩定性試驗2
於40℃下保存A、B、C及D形結晶，調查研究各晶形之物理穩定性及化學穩定性。藉由與試驗例2同樣之方法進行確認。將結果示於表15。於40℃保存下，任一結晶均未觀察到晶形之變化。又，任一結晶均於化學上穩定。
(試驗例4) 水分吸附脫附試驗
對化合物(A)之A形結晶及化合物(B)，於以下之條件下進行水分吸附脫附之測定。將結果示於表16，將水分吸附脫附等溫線示於圖19~20。
(使用設備)
水分吸附脫附測定裝置IGAsorp(Hiden Isochema公司)
(操作) <用於測定之檢體及量>
化合物(B)之結晶：約5mg
A形結晶：約17mg
<預處理：乾燥>
將各檢體置於水分吸附脫附測定裝置內，將溫濕度設定為60℃/0%RH，乾燥60分鐘以上。乾燥後，將溫濕度設定為25℃/0%RH，使質量穩定30分鐘以上。
<測定>
針對於經乾燥之上述檢體，吸附係一面自10%RH至90%RH每10%RH地控制相對濕度一面連續地測定檢體質量，脫附係一面自 90%RH至0%RH每10%RH地控制相對濕度一面連續地測定檢體質量。水分吸附脫附測定裝置之測定條件設定如下所述。
<測定條件>
初始條件(Initial Conditions)：首先進行吸附掃描(begin with Adsorption scan)
初始濕度(First Humidity)：10%RH
流速(Flowrate)：250mL/min
模式(Mode)：F1
最小時間(Min Time)：30分鐘
逾時(Timeout)：60分鐘
等待至(Wait Until)：99%
再者，重量%係以乾燥試樣作為基準，以質量百分率表示吸附(或脫附)前後之質量變化。
於上述條件中，化合物(A)之A形結晶與化合物(B)之結晶相比，為1/3之水分變動。
如上所述，本發明之化合物(A)表現出極優異之溶解性及穩定性。進而，A形結晶之水分變動亦較少，作為醫藥品原體更佳。
(產業上之可利用性)
本發明之化合物(A)具有優異之溶解性或其他物性，作為醫藥品原體較有用，並且適於醫藥品之工業生產。

Claims (17)

  1. 一種化合物，其係以下式表示，
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為結晶性。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其係於13C固體核磁共振(NMR，Nuclear Magnetic Resonance)光譜圖中，於作為化學位移值(δ(ppm))之120.0±0.2、116.9±0.2及109.4±0.2處具有波峰之A形結晶。
  4. 如申請專利範圍第2或3項之化合物，其係由選自由以下之(a1)~(a3)所組成之群中之1~3個物理特性而被賦予特徵之A形結晶：(a1)包含6.8±0.2、13.2±0.2及16.2±0.2之繞射角(2θ(°))處之波峰之粉末X射線繞射圖案；(a2)包含2228±1、1535±1及1516±1之波數(cm-1)處之波峰之傅立葉變換(FT，Fourier Transform)-拉曼光譜；及(a3)於316℃附近具有吸熱波峰之起始溫度之示差熱分析光譜。
  5. 如申請專利範圍第2項之化合物，其係於13C固體NMR光譜圖中，於作為化學位移值(δ(ppm))之162.4±0.2、135.2±0.2及116.2±0.2處具有波峰之B形結晶。
  6. 如申請專利範圍第2或5項之化合物，其係由選自由以下之(b1)~(b3)所組成之群中之1~3個物理特性而被賦予特徵之B形結晶：(b1)包含6.2±0.2及12.4±0.2之繞射角(2θ(°))處之波峰之粉末X射線 繞射圖案；(b2)包含2238±1、1601±1、1540±1及1516±1之波數(cm-1)處之波峰之FT-拉曼光譜；及(b3)於60℃及284℃附近具有吸熱波峰之起始溫度之示差熱分析光譜。
  7. 如申請專利範圍第2項之化合物，其係於13C固體NMR光譜圖中，於作為化學位移值(δ(ppm))之140.1±0.2、134.3±0.2及122.0±0.2處具有波峰之C形結晶。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其係由選自由以下之(c1)~(c3)所組成之群中之1~3個物理特性而被賦予特徵之C形結晶：(c1)包含5.4±0.2、11.9±0.2及14.2±0.2之繞射角(2θ(°))處之波峰之粉末X射線繞射圖案；(c2)包含2235±1、1535±1及1509±1之波數(cm-1)處之波峰之FT-拉曼光譜；及(c3)於285℃附近具有吸熱波峰之起始溫度之示差熱分析光譜。
  9. 如申請專利範圍第2項之化合物，其係於13C固體NMR光譜圖中，於作為化學位移值(δ(ppm))之127.3±0.2、118.0±0.2及112.3±0.2處具有波峰之D形結晶。
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其係由選自由以下之(d1)~(d3)所組成之群中之1~3個物理特性而被賦予特徵之D形結晶：(d1)包含5.5±0.2、13.7±0.2及14.2±0.2之繞射角(2θ(°))處之波峰之粉末X射線繞射圖案；(d2)包含2230±1、1532±1及1508±1之波數(cm-1)處之波峰之FT-拉曼光譜；及 (d3)於279℃附近具有吸熱波峰之起始溫度之示差熱分析光譜。
  11. 如申請專利範圍第2項之化合物，其係於13C固體NMR光譜圖中，於作為化學位移值(δ(ppm))之176.4±0.2、163.3±0.2、141.2±0.2、136.5±0.2、132.4±0.2、126.8±0.2、123.5±0.2、120.0±0.2、116.9±0.2、111.4±0.2、109.4±0.2及85.5±0.2處具有波峰之A形結晶。
  12. 如申請專利範圍第2項之化合物，其係於13C固體NMR光譜圖中，於作為化學位移值(δ(ppm))之176.6±0.2、174.4±0.2、163.6±0.2、162.4±0.2、141.0±0.2、135.2±0.2、132.5±0.2、128.6±0.2、126.5±0.2、123.6±0.2、121.5±0.2、118.6±0.2、116.2±0.2、109.7±0.2及86.7±0.2處具有波峰之B形結晶。
  13. 如申請專利範圍第2項之化合物，其係於13C固體NMR光譜圖中，於作為化學位移值(δ(ppm))之176.5±0.2、163.4±0.2、139.4±0.2、133.0±0.2、127.3±0.2、123.1±0.2、121.4±0.2、118.0±0.2、112.3±0.2、109.9±0.2及88.9±0.2處具有波峰之D形結晶。
  14. 如申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物，其係為了作為藥劑使用。
  15. 如申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物，其使用於預防或治療由血清尿酸值異常引起之疾病。
  16. 一種由血清尿酸值異常引起之疾病之預防或治療方法，其特徵在於：投予有效量之申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物。
  17. 一種醫藥組成物，其含有申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物及藥理學上所容許之醫藥品添加物。
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