CN105669673A - 一种稳定的替格瑞洛化合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及替格瑞洛化合物及其制备方法，本发明得到的替格瑞洛化合物，具有的优点：纯度高，稳定性好，在高湿度条件下吸湿增重也不明显。

Description

一种稳定的替格瑞洛化合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种替格瑞洛化合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种化合物的组合物，及使用这种化合物的组合物治疗心血管系统疾病的应用。

背景技术

替格瑞洛是新一代可逆性抗血小板聚集的口服药物，由阿斯利康开发，2010年获得获得欧盟委员会的批准，与氯吡格雷不同，替格瑞洛无需经细胞色素P450酶系代谢转化即可发挥作用，替格瑞洛的疗效优于氯吡格雷，这可以其药动学性质改善得到解释：替格瑞洛及其主要代谢产物均可直接发挥作用，所以起效更快并能降低个体间的疗效差异，更大程度地降低主要缺血性心血管事件发生率。

化学名：（1S,2S,3R,5S）-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-（丙硫基）-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-（2-羟基乙氧基）环戊烷-1,2-二醇；分子式:C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S；分子量:522.57。

其结构式为：

替格瑞洛在有效性和安全性上具有极大的优势，但在研究过程中，重复现有文献记载的方法，得到的替格瑞洛杂质个数较多，杂质总量较高。本发明得到的替格瑞洛，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。

发明内容

本发明的一个目的，公开了一种替格瑞洛化合物晶体。

本发明的另一个目的，公开了替格瑞洛化合物晶体的制备方法。

本发明的又一个目的，公开了包含替格瑞洛化合物晶体的药物组合物。

本发明还公开了替格瑞洛化合物晶体在制备治疗中的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明提供了一种替格瑞洛化合物（式Ⅰ所示），

（Ⅰ）

卡尔费休法（KarlFischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。

样品恒重后，经6个批次测定，可以认定发明化合物不含有结晶水。

该替格瑞洛无水化合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ），d值和相对强度如下。

本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

本发明的另外一个目的，替格瑞洛化合物晶体的制备方法。

本发明人通过大量的实验，探索精制溶剂与得到的替格瑞洛晶体的关系，通过将替格瑞洛在丙酮—水溶液中加热溶解，然后分阶段降温，得到本发明替格瑞洛化合物晶体的制备方法。

具体包括下列步骤：替格瑞洛加入10-12倍（重量—体积比）丙酮—水=2-3：4.5-6的混合液中，加热至60℃-80℃，趁热过滤，降温至35-40℃，保温3-4小时，然后再降温至25℃-30℃，保温4-5小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。

该方法重复性好，放大到中试规模，光学纯度和晶型均能很好重现。

本发明的又一个目的，提供了包含替格瑞洛化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的替格瑞洛的组合物。

本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～20％（重量）。

本发明还提供了替格瑞洛化合物在制造治疗心血管系统疾病的药物中的应用。

稳定性试验

发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。

结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下,本发明化合物晶体中水分的测定：

结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

在装有搅拌、温度计、冷凝器的3000ml反应瓶中，加入300克替格瑞洛和3000ml的丙酮—水（2:4.5）混合液，开动搅拌，加热升温至75℃，待全部溶清，趁热过滤。降温至35℃，保温3小时；然后，降温至25℃，保温4小时，析出结晶，过滤，经干燥得到高纯度上述替格瑞洛化合物晶体276.1克，光学纯度99.88%。溶剂残留检测符合要求。

使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例2

含有替格瑞洛化合物的片剂

处方：替格瑞洛化合物10克，乳糖50克，微晶纤维素260克，羧甲基淀粉钠50克，硬脂酸镁5克，蒸馏水适量，制成1000片。

工艺：将替格瑞洛化合物粉碎，过60目筛，与其他物料混合后用蒸馏水制软材，16目筛制粒，置干燥箱中于40-45℃干燥，硬脂酸镁加入干颗粒中混匀，压片。

Claims (6)

1.式Ⅰ所示替格瑞洛的化合物，

（Ⅰ）

所述替格瑞洛化合物的分子式为C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和相对强度I/I₀：

2θ衍射角的误差为±0.2。

2.权利要求1所述替格瑞洛化合物晶体的制备方法，通过将替格瑞洛在丙酮—水溶液中加热溶解，然后分阶段降温得到。

3.按照权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤：替格瑞洛加入10-12倍（重量—体积比）丙酮—水=2-3：4.5-6的混合液中，加热至60℃-80℃，趁热过滤，降温至35-40℃，保温3-4小时，然后再降温至25℃-30℃，保温4-5小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。

4.一种含有权利要求1所述的替格瑞洛化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的替格瑞洛的组合物。

5.权利要求4所述的替格瑞洛的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。

6.权利要求1所述替格瑞洛化合物在制造治疗心血管系统疾病的药物中的应用。