CN104370810B - 孟鲁司特钠化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及孟鲁司特钠水合物及其制备方法，本发明得到的孟鲁司特钠水合物纯度高，稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。本发明还涉及使用这种孟鲁司特钠水合物的组合物在制造治疗哮喘和/或季节性变态反应药物中的应用。

Description

孟鲁司特钠化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及孟鲁司特钠水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种孟鲁司特钠水合物组合物治疗哮喘和/或季节性变态反应。
背景技术
支气管哮喘是最常见的慢性呼吸道疾病，其发病在全球呈上升趋势。 哮喘也是儿童最常见的慢性疾病，在美国，有5百万18岁以下儿童患有哮喘，我国儿童哮喘患病率约为2％。对支气管哮喘治疗现状的调查表明，很多哮喘患者没
有得到合理的治疗，患者的症状没有得到有效的控制。
支气管哮喘是由多种炎症细胞参与的气道慢性炎症性疾患，半胱氨酰白三烯是哮喘发病过程中最重要的炎症介质之一，在哮喘发生发展过程中起重要作用。白三烯受体拮抗剂-孟鲁司特钠(Montelukast sodium) 以商品名SINGULAIR(Merk公司)上市销售。作为新型抗哮喘药，对重要的器官或系统无明显毒副作用。单独或与较低剂量吸入型糖皮质激素合用，对于轻、中度哮喘患儿疗效肯定，并可用于糖皮质激素治疗效果不佳的患儿。对于运动、阿司匹林以及病毒感染诱发的哮喘有效，可改善患儿生活质量，且较为安全。服用方便，耐受性好，为成功控制儿童哮喘发作开辟了新途径。同时，为儿童睡眠呼吸障碍疾病的治疗，提供了除手术以外的更广泛的治疗方法。用法与用量，一日1次服用，剂量规格有适用于15岁及15岁以上患者的10mg片剂和分别适用于2-5岁儿童、6-14岁儿童的4mg和5mg樱桃味咀嚼片。
孟鲁司特钠，化学名称为[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基]丙基]硫基]甲基]环丙烷乙酸钠，CASR:158966-92-8，其具有下式（Ⅰ）结构：
（Ⅰ）
分子式：C35H35ClNO3S.Na
分子量：608.17
孟鲁司特钠，白色至灰白色粉末，易溶于甲醇，乙醇和水，几乎不溶于乙腈。易吸湿。
孟鲁司特钠有多种制备方法，如US 5,565,473，EP0480717，US6320052,
中国专利200980138228.X，01134866.6，01136946.6，200780026378.7等等。
在研究过程中，重复上述专利文献的方法，得到的孟鲁司特钠均具有较大的吸湿性，不利于药品质量控制；另外，得到的孟鲁司特钠常常含有较多的杂质，为了药品的品质，必须纯化，但去除这些杂质是具有挑战性的。
本发明得到的孟鲁司特钠水合物，具有的优点：纯度高，最大杂质小于0.5‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种孟鲁司特钠水合物。
本发明的另一个目的，公开了孟鲁司特钠水合物的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了包含孟鲁司特钠水合物的药物组合物。
本发明还公开了孟鲁司特钠水合物在制造治疗哮喘和/或季节性变态反应药物中的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种孟鲁司特钠水合物（式Ⅰ所示），
（Ⅰ）
卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。
经6个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在9.28%—9.50%(重量百分比)之间。孟鲁司特钠三个半水合物中水的理论含量为9.39%，可以认定发明化合物含有三个半结晶水。
批次 水分（%） 批次 水分（%）
1 9.40 2 9.41
3 9.28 4 9.30
5 9.50 6 9.36
该孟鲁司特钠水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下(相对强度I/I0不小于5的峰)，见图1：
谱线号 2θ（度） 晶面间距（d） I/I0
1 9.900 8.9270 16
2 13.800 6.4117 9
3 15.320 5.7788 10
4 16.080 5.5073 100
5 16.360 5.4137 9
6 17.340 5.1099 10
7 18.740 4.7312 13
8 19.160 4.6284 12
9 19.420 4.5670 12
10 19.760 4.4892 11
11 21.220 4.1835 6
12 24.040 3.6988 5
13 29.020 3.0744 12
14 32.200 2.7776 42
X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下（全部峰），见图1：
谱线号 2θ（度） 晶面间距（d） I/I0
1 5.120 17.2455 2
2 9.900 8.9270 16
3 11.340 7.7965 4
4 13.800 6.4117 9
5 14.300 6.1886 3
6 15.320 5.7788 10
7 16.080 5.5073 100
8 16.360 5.4137 9
9 16.760 5.2854 2
10 17.340 5.1099 10
11 18.740 4.7312 13
12 19.160 4.6284 12
13 19.420 4.5670 12
14 19.760 4.4892 11
15 20.520 4.3246 1
16 21.220 4.1835 6
17 21.780 4.0772 2
18 22.920 3.8769 3
19 23.220 3.8275 4
20 24.040 3.6988 5
21 24.360 3.6509 4
22 25.940 3.4320 1
23 26.340 3.3808 4
24 27.000 3.2996 2
25 27.740 3.2133 2
26 28.120 3.1707 4
27 28.740 3.1037 2
28 29.020 3.0744 12
29 29.520 3.0234 3
30 29.840 2.9917 3
31 30.760 2.9043 2
32 31.420 2.8448 2
33 32.200 2.7776 42
34 33.000 2.7121 2
35 33.980 2.6361 3
36 34.940 2.5658 2
37 35.360 2.5363 1
38 36.000 2.4927 1
39 37.320 2.4075 1
40 37.920 2.3708 1
41 38.740 2.3225 2
42 39.740 2.2663 2
43 40.080 2.2478 3
44 40.260 2.2382 3
45 41.640 2.1672 2
46 42.180 2.1407 2
47 42.440 2.1281 2
48 43.380 2.0842 1
49 44.720 2.0248 2
50 48.820 1.8639 3
51 49.540 1.8385 1
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
钠原子吸收光谱测定钠的含量，结果表明：3.41%(理论量3.43%)。
本发明的另外一个目的，公开了孟鲁司特钠水合物晶体的制备方法，通过将孟鲁司特钠在硝基甲烷-乙醇-水溶液中加热溶解，分阶段降温得到。
该制备方法是从大量的单一或混合溶剂中筛选出来的，没有方法可以教导得出。实验过的部分溶剂有，水；C1-C4的醇，如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，丙二醇等；C3-C6的酮，如丙酮，甲基乙基酮等；醚类，如乙醚，石油醚等；酯类，如乙酸乙酯，乙酸甲酯等；乙腈；烷烃或取代烷烃，芳烃，如二氯甲烷，三氯甲烷，己烷，庚烷，硝基甲烷，甲苯，四氢呋喃等等。使用它们的单一或混合溶剂，混合溶剂可以是两种，三种或四种溶剂混合，混合溶剂中各种溶剂的比例不同。
具体包括下列步骤：孟鲁司特钠加入10-12倍（重量—体积比）硝基甲烷—乙醇—水=8-9：2-1：0.1-0.2的混合液中，加热至60℃-65℃，搅拌20分钟，趁热过滤，38℃-41℃，保温放置3-4小时，然后降温，17℃-22℃保温放置9-11小时，过滤，经干燥即得到上述孟鲁司特钠三个半水合物晶体。
所用孟鲁司特钠，根据文献US 5,565,473提供的方法合成，合成的孟鲁司特钠的化学结构经元素分析，钠原子吸收光谱等证明化学结构是正确的。
本发明的又一个目的，提供了包含孟鲁司特钠水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的孟鲁司特钠水合物的组合物。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～20％（重量）。
初步受体结合试验表明：孟鲁司特钠和孟鲁司特钠水合物对白三烯受体的拮抗作用相同。
本发明还提供了孟鲁司特钠水合物晶体在制造治疗哮喘和/或季节性变态反应药物中的应用。
稳定性试验1
发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），考察指标为外观，含量及有关物质。
结果：在强光、高温条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，高湿条件下也表现出同样的结果，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
稳定性试验2
在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下,孟鲁司特钠和孟鲁司特钠水合物晶体中水分的测定：
结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，孟鲁司特钠水合物水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存；而孟鲁司特钠有吸湿增重，对湿不稳定性。
说明书附图：
图1，孟鲁司特钠水合物晶体的X射线衍射图；
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
本发明中所用的孟鲁司特钠，根据文献US 5,565,473提供的方法合成，纯度95.3%(HPLC归一化法)，精制3次，纯度98.1%(HPLC归一化法)，纯度不再提高。元素分析结果：
实测值（计算值），C:69.10(69.12),H:5.79(5.80),N:2.33(2.30), Cl:5.85(5.83)；证明化学结构是正确的。
钠原子吸收光谱测定钠的含量，结果表明：3.76%(理论量3.78%)。
用卡尔费休法测得的水分为0.21%。
实施例1
在反应瓶中，加入10克孟鲁司特钠和110ml的硝基甲烷-乙醇-水（8：2：0.2）的混合液中，加热至61℃-64℃，搅拌20分钟，趁热过滤，38℃-40℃，保温放置3小时，然后降温，17℃-21℃保温放置9小时，过滤，经干燥即得到上述孟鲁司特钠三个半水合物晶体，纯度99.94%。经卡尔费休法测定，含有9.40%(重量百分比)的水分。
元素分析结果：
实测值（计算值），C:62.64(62.63),H:6.32(6.31),N:2.08(2.09), Cl:5.26(5.28)。
钠原子吸收光谱测定钠的含量，结果表明：3.41%(理论量3.43%)。
该结晶的X射线衍射图见图1。仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪； CuKa 40Kv 100mA; 2θ扫描范围：0－50°。
实施例2
含有孟鲁司特钠水合物的片剂
处方：孟鲁司特钠水合物4.41克，乳糖195克，45克PEG-4000，硬脂酸镁18克，交联羧甲基纤维素钠48克，蒸馏水适量，制成1000片。
工艺：PEG-4000与孟鲁司特钠水合物共同粉碎，过80目筛，与其它物料混匀后用蒸馏水制软材，16目筛制颗粒，置干燥箱中于40-45℃干燥，16目筛整粒，硬脂酸镁加入干颗粒中混匀，压片。

Claims (4)

1.式（Ⅰ）所示孟鲁司特钠的水合物，
（Ⅰ）
用卡尔费休法测定，所述水合物含有9.28%—9.50% (重量百分比)的水分；
所述孟鲁司特钠水合物，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和晶面间距（d），相对强度（I/I0）不小于5的峰为，
谱线号 2θ（度） 晶面间距（d） I/I0 1 5.120 17.2455 2 2 9.900 8.9270 16 3 11.340 7.7965 4 4 13.800 6.4117 9 5 14.300 6.1886 3 6 15.320 5.7788 10 7 16.080 5.5073 100 8 16.360 5.4137 9 9 16.760 5.2854 2 10 17.340 5.1099 10 11 18.740 4.7312 13 12 19.160 4.6284 12 13 19.420 4.5670 12 14 19.760 4.4892 11 15 20.520 4.3246 1 16 21.220 4.1835 6 17 21.780 4.0772 2 18 22.920 3.8769 3 19 23.220 3.8275 4 20 24.040 3.6988 5 21 24.360 3.6509 4 22 25.940 3.4320 1 23 26.340 3.3808 4 24 27.000 3.2996 2 25 27.740 3.2133 2 26 28.120 3.1707 4 27 28.740 3.1037 2 28 29.020 3.0744 12 29 29.520 3.0234 3 30 29.840 2.9917 3 31 30.760 2.9043 2 32 31.420 2.8448 2 33 32.200 2.7776 42 34 33.000 2.7121 2 35 33.980 2.6361 3 36 34.940 2.5658 2 37 35.360 2.5363 1 38 36.000 2.4927 1 39 37.320 2.4075 1 40 37.920 2.3708 1 41 38.740 2.3225 2 42 39.740 2.2663 2 43 40.080 2.2478 3 44 40.260 2.2382 3 45 41.640 2.1672 2 46 42.180 2.1407 2 47 42.440 2.1281 2 48 43.380 2.0842 1 49 44.720 2.0248 2 50 48.820 1.8639 3 51 49.540 1.8385 1
2θ衍射角的误差为±0.2。
2.权利要求1的方法，其特征在于包括下列步骤：孟鲁司特钠加入10-12倍硝基甲烷-乙醇-水8-9：2-1：0.1-0.2的混合液中，加热至60℃-65℃，搅拌20分钟，趁热过滤，38℃-41℃，保温放置3-4小时，然后降温，17℃-22℃保温放置9-11小时，过滤，经干燥即得到。
3.一种含有权利要求1所述孟鲁司特钠的水合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的孟鲁司特钠水合物的组合物。
4.权利要求1所述孟鲁司特钠水合物在制造治疗哮喘和/或季节性变态反应药物中的应用。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1061407A (zh) * 1990-10-12 1992-05-27 麦克弗罗斯特(加拿大)有限公司 用作白细胞三烯拮抗物的不饱和羟烷基喹啉羧酸
CA2554789A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Montelukast sodium polymorphs
CN101323589A (zh) * 2008-03-06 2008-12-17 台耀化学股份有限公司 新化合物及孟鲁司特钠的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1061407A (zh) * 1990-10-12 1992-05-27 麦克弗罗斯特(加拿大)有限公司 用作白细胞三烯拮抗物的不饱和羟烷基喹啉羧酸
CA2554789A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Montelukast sodium polymorphs
CN101323589A (zh) * 2008-03-06 2008-12-17 台耀化学股份有限公司 新化合物及孟鲁司特钠的制备方法

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